DE69820065T2 - Gastrokinetische monocyclische benzamide von 3- oder 4-substituierte 4-(aminomethyl)-piperidinderivative - Google Patents

Gastrokinetische monocyclische benzamide von 3- oder 4-substituierte 4-(aminomethyl)-piperidinderivative Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) mit überlegenen gastrokinetischen Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher neuen Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Medizin.
  • Im Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, S. 4121– 4123 wird 4-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid als wirksamer und selektiver HT4-Rezeptorantagonist offenbart.
  • In der am 18. März 1993 veröffentlichten WO 93/05038 (SmithKline Beecham PLC) werden eine Reihe von substituierten N-(4-Piperidinylmethyl)-8-amino-7-chlor-1,4-benzdioxan-5-carbonsäureamiden mit 5HT4-Rezeptor-antagonistischer Wirkung offenbart.
  • In der am 11. Mai 1994 veröffentlichten WO 94/10174 (SmithKline Beecham PLC) werden eine Reihe von substituierten N-(4-Piperidinylmethyl)-oxazino[3,2-a]indolcarbonsäureamidderivaten mit 5HT4-Rezeptor-antagonistisch Wirkung offenbart.
  • In allen der oben aufgeführten Dokumente aus dem Stand der Technik werden substituierte 4-Piperidinylmethyl-carbonsäureamide und deren Analoga mit 5HT4-Rezeptor-antagonistisch Wirkung offenbart. Es wird gelehrt, daß Verbindungen, die einen 5HT4-Antagonismus zeigen, beispielsweise für die Behandlung von Reizkolon (irritable bowel syndrome), insbesondere den Durchfallerscheinungen bei Reizkolon, von potentiellem Interesse sind, d. h. diese Verbindungen blockieren die Fähigkeit von 5HT (was für 5-Hydroxytryptamin, also Serotonin, steht), die Darmmotilität zu stimulieren (siehe WO-93/05038, Seite 8, Zeilen 12 bis 17). Die vorliegenden gastroprokinetischen Verbindungen entscheiden sich in ihrer Struktur hauptsächlich dadurch, daß am zentralen Piperidinring eine Hydroxyl- oder Alkyloxygruppe vorhanden ist.
  • In der am 19. August 1993 veröffentlichten WO 93/16072 wird 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl)-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carbonsäureamid mit 5HT4-Rezeptor-antagonistischer Wirkung offenbart.
  • In Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, S. 263– 266 und der am 24. Oktober 1996 veröffentlichten WO-96/33186 (Pharmacia S.P.A.) wird 4-Amino-N-(1-butyl-4-piperidinyl)methyl-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuran-carbonsäureamid mit 5HT4-Rezeptor-antagonistisch Wirkung offenbart.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Dokumenten aus dem Stand der Technik dadurch, daß an der 3-Stellung des zentralen Piperidinrings eine Hydroxyl- oder C1-6-Alkyloxygruppe vorhanden ist.
  • In der am 18. Januar 1989 veröffentlichten EP-0,299,566 sind N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)benzamide mit die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften offenbart.
  • In der am 29. März 1989 veröffentlichten EP-0,309,043 sind substituierte N-(1-Alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide mit die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften offenbart.
  • In der am 26. September 1990 veröffentlichten EP-0,389,037 sind N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)(dihydro-benzofuran-, -dihydro-2H-benzopyran- bzw. -dihydro-benzodioxin)carbonsäureamidderivate mit die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften offenbart.
  • In den drei letztgenannten Dokumenten aus dem Stand der Technik werden jeweils Carbonsäureamidderivate offenbart, bei denen die Amidfunktion direkt an den Piperidinring gebunden sind, während die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle eine Amidfunktion aufweisen, wobei sich zwischen dem Carbamoylstickstoff und dem Piperidinring eine Methylengruppe befindet.
  • In der am 21. Mai 1997 veröffentlichten EP-0,774,460 und der am 27. März 1997 veröffentlichten WO-97/11054 sind eine Reihe von Benzoesäureverbindungen als 5-HT4-Agonisten offenbart, die sich zur Behandlung von Störungen der Magenmotilität eignen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den beiden letztgenannten Dokumenten aus dem Stand der Technik dadurch, daß in der 3- oder 4-Stellung des zentralen Piperidinrings eine Hydroxyl- oder C1-6-Alkyloxygruppe vorhanden ist. Weiterhin sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R2 nicht für Wasserstoff steht, auch von der Struktur her von denen aus den Dokumenten aus dem Stand der Technik verschieden.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften, insbesondere mit überlegener magenentleerender Wirkung, bereitzustellen. Die Verbindungen sollten vorzugsweise oral wirksam sein.
  • Die Aufgabe wird gelöst durch die neuen Verbindungen der Formel (I), die sich von den Verbindungen aus dem Stand der Technik unter anderem strukturell durch das Vorhandensein einer Hydroxyl- oder einer C1-6-Alkyloxygruppe an der 3- oder 4-Stellung des zentralen Piperidinrings oder durch das Vorhandensein einer Methylengruppe zwischen der Carbamoylgruppe und dem Piperidinring unterscheiden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00040001
    und deren stereochemisch isomere Formen, N-Oxidformen und pharmazeutisch unbedenklichen Säure- und Basenadditionssalze, wobei
    R1 für C1-6-Alkyloxy C2-6 Alkenyloxy oder C2-6-Alkinyloxy steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy steht;
    R3 für Wasserstoff oder Halogen steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    L für C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkanon oder C2-6-Alkenyl steht,
    oder L für einen Rest der Formel -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) oder -Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4)steht, wobei Alk jeweils für C1-12-Alkandiyl steht; und
    R6 für Wasserstoff, Hydroxyl, Cyano, C1-6-Alkylsulfonylamino, C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkanon oder Het1 steht;
    R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Het2 steht;
    X für O, S, SO2 oder NR8 steht; wobei R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy oder Hydroxyl steht;
    Y für NR10 oder eine direkte Bindung steht; wobei R10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden können, die beide jeweils gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, Amino oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino substituiert sind, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest bilden können, die beide jeweils gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert sind; und
    Het1 und Het2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Furan, durch C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Furan, Tetrahydrofuran, ein durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuran, ein Dioxolan, ein durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan, ein Dioxan, ein durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxan, Tetrahydropyran, ein durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydropyran, Pyrrolidinyl, ein durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Cyano oder C1-6-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes Pyrrolidinyl, Pyridinyl, durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, C1-6-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino und Mono- und Di(C1-6-alkyl)amino ausgewählt sind, substituiertes Pyrimidinyl, Pyridazinyl, durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl oder Halogen ausgewählt sind, substituiertes Pyridazinyl, Pyrazinyl, durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C1-6-alkyl)amino und C1-6-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind, substituiertes Pyrazinyl;
    Het1 kann auch für einen Rest der Formel
    Figure 00060001
    stehen;
    Het1 und Het2 können jeweils unabhängig voneinander auch aus Resten der Formel
    Figure 00060002
    ausgewählt sein;
    R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen.
  • In den vorhergehenden Definitionen bedeutet Halogen allgemein Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl schließt C1-4-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C3-6-Cycloalkyl steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl; C2-6-Alkinyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Atomen, die eine Dreifachbindung enthalten, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl; C1-12-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl, 1,7-Heptandiyl, 1,8-Octandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl, 1,11-Undecandiyl, 1,12-Dodecandiyl und deren verzweigte Isomere. C1-6-Alkandiyl ist analog zu C1-12-Alkandiyl definiert.
  • Der -OR4-Rest befindet sich vorzugsweise in der 3- oder 4-Stellung der Piperidingruppe.
  • Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) annehmen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes erwähnt bzw. angegeben ist, bezeichnet der chemische Name der Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten.
  • Insbesondere können Stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration und Substituenten an zweiwertigen zyklischen (teilweise) gesättigten Resten entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen mit Doppelbindungen können an der Doppelbindung eine E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säure- und Basenadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säure- bzw. Basenadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können einfach durch Behandeln der Basenform mit einer geeigneten Säure erhalten werden. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d. h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandeln mit einer geeigneten Base in die freie Basenform umwandeln.
  • Verbindungen der Formel (I) mit einem aciden Proton können weiterhin durch Behandeln mit den entsprechenden organischen und anorganischen Basen in ihre nichttoxischen Metall- bzw. Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Zu geeigneten Basensalzformen gehören beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkaliund Erdalkalisalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen jedoch in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. So kann beispielsweise, wenn ein aromatischer heterocyclischer Ring hydroxysubstituiert ist, die Ketoform das am häufigsten vorkommende Tautomer sein.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I), die sich nach im Stand der Technik bekannten Verfahren darstellen lassen, umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, bei denen der Piperidinstickstoff N-oxidiert ist.
  • Eine Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), für die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
    • a) R1 steht für C1-4-Alkyloxy; und R2 steht für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyloxy;
    • b) R3 steht für Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor;
    • c) R4 steht für Wasserstoff oder Methyl, und der -OR4-Rest befindet sich in der 3- oder 4-Stellung des Piperidinrings; oder
    • d) R5 steht für Wasserstoff.
  • Besonders interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Methoxy, R2 für Wasserstoff und R3 für Chlor steht.
  • Andere besonders interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Methoxy, R2 für Methyl oder Methoxy und R3 für Chlor steht.
  • Weitere besonders interessante Verbindungen sind die interessanten Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Besondere Verbindungen sind die besonders interessanten Verbindungen, in denen sich der -OR4-Rest in der 3-Stellung der zentralen Piperidingruppierung befindet und die trans-Konfiguration aufweist, d. h. der -OR4-Rest befindet sich, bezogen auf die Methylengruppe an der zentralen Piperidingruppierung, in der trans-Stellung.
  • Ganz besondere Verbindungen sind die Verbindungen, in denen:
    L für C3-6-Cycloalkyl oder C2-6-Alkenyl steht; oder
    L für einen Rest der Formel (b-1) steht, wobei Alk jeweils für C1-6-Alkandiyl steht und R6 für Wasserstoff, Hydroxyl, Cyano, Amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, C3-6-Cycloalkyl oder Het1 steht, wobei Het1 für Tetrahydrofuran, Dioxolan, durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan, Tetrahydropyran, durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen und C1-6-Alkyl, substituiertes Pyridazinyl, oder einen Rest der Formel (c-1), (c-3) oder (c-4) steht, wobei R13 für C1-4-Alkyl steht; oder
    L für einen Rest der Formel (b-2) steht, wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht, X für O steht und R7 für C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl steht; oder
    L für einen Rest der Formel (b-2) steht, wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht, R7 für Het2 steht, wobei Het2 für durch C1-6-Alkyl substituiertes Pyrazinyl steht, und X für NR8 steht, wobei R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder
    L für einen Rest der Formel (b-3) steht, wobei Y für eine direkte Bindung steht und R9 für C1-6-Alkyl, Hydroxyl oder C1-6-Alkyloxy steht; oder
    L für einen Rest der Formel (b-4) steht, wobei Y für eine direkte Bindung steht und R11 und R12 für C1-6-Alkyl stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Pyrrolidinylrest bilden.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen, in denen L für Butyl, durch Methoxy, Methylcarbonyl oder 2-Methyl-1,3-dioxolan substituiertes Propyl, durch 4-Methyl-2-pyridazinon oder Tetrahydropyranyl substituiertes Ethyl oder durch Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl substituiertes Methyl steht.
  • Ganz besonders bevorzugt sind:
    trans-4-Amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-1-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-2,3-dimethoxy-benzamid,
    trans-4-Amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-1-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,3-dimethoxybenzamid und
    trans-4-Amino-5-chlor-N-([3-hydroxy-1-[2-(tetrahydro-2-furanyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-methoxy-3-methylbenzamid, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze, deren stereoisomere Formen und deren N-Oxide.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich allgemein darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder in einigen Fällen auch für eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, und ähnliche reaktive Abgangsgruppen steht, N-alkyliert. Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren erhöht werden. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
  • Figure 00120001
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (I) auch durch reduktive N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel L'=O (IV), wobei L'=O für ein Derivat der Formel L-H steht, in dem zwei geminale Wasserstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sind, nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur reduktiven N-Alkylierung darstellen.
  • Figure 00130001
  • Diese reduktive N-Alkylierung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einer Mischung davon und in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise einem Borhydrid, z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. Es kann weiterhin zweckmäßig sein, Wasserstoff als Reduktionsmittel in Kombination mit einem geeigneten Katalysator wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle zu verwenden. Wird Wasserstoff als Reduktionsmittel verwendet, so kann es vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein wasserziehendes Mittel wie beispielsweise Aluminium-tert.-butanolat zuzusetzen. Zur Verhinderung einer unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktionspartnern und den Reaktionsprodukten kann es weiterhin vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift, z. B. Thiophen oder Chinolin-Schwefel, zuzusetzen. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man die Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reakionsmischung anheben und gegebenenfalls den Wasserstoffgasdruck erhöhen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Carbonsäurederivat der Formel (VI) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon wie beispielsweise Carbonylimidazolderivaten hergestellt werden. Die Bildung der Amidbindung kann durch Rühren der Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumimidazolid, erfolgen.
  • Figure 00140001
  • Weiterhin kann man Verbindungen der Formel (I) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VII), in dem X für Brom oder Iod steht, in Gegenwart eines Zwischenprodukts der Formel (V) carbonyliert.
  • Figure 00140002
  • Die Carbonylierungsreaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base wie einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium(triphenylphosphin)-Komplexe. Kohlenmonoxid wird unter Normaldruck oder unter einem erhöhten Druck zugesetzt. Analoge Carbonylierungsreaktionen sind in Kapitel 8 von „Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, von Richard F. Heck und den darin angeführten Literaturstellen beschrieben.
  • Aus den oben angeführten Literaturstellen ist die Amidbildungsreaktion mit löslichen Metallkatalysatoren wie Palladium(triphenylphosphin)-Komplexen bekannt. Unerwarteterweise wurde gefunden, daß diese Reaktionen auch an unlöslichen oder an einem festen Träger immobilisierten Metallkatalysatoren durchgeführt werden können. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel oder Cu2O. Diese unlöslichen Katalysatoren bzw. an einer Festphase geträgerten Katalysatoren sind wesentlich weniger teuer als die Metallkomplexe und sind häufig wesentlich einfacher zu handhaben, wenn die Synthese im industriellen Maßstab erfolgt.
  • Mit anderen Worten, es wurde ein neuer, einen erfinderischen Schritt umfassender Weg zur Darstellung von Amiden auf folgende Weise gefunden:
  • Figure 00150001
  • In den oben angeführten Formeln steht Rd für einen beliebigen Substituenten, der an einem Phenylrest möglich ist, n steht für eine ganze Zahl von 1 bis 5 und bei R'R''NH kann es sich um ein beliebiges primäres oder sekundäres Amin handeln. Der Ausdruck „Halogenid" bezieht sich geeigneterweise auf Chlor, Brom und Iod. Bevorzugte Halogenide sind Brom und Iod.
  • Als Katalysator wird Palladium auf Aktivkohle bevorzugt.
  • Der CO-Druck, d. h. der Kohlenmonoxiddruck, kann entsprechend der Substrate und Reaktionsteilnehmer variiert werden, und dem Fachmann wird es mit Sicherheit möglich sein, nach einigen unkomplizierten Experimenten einen geeigneten Bereich zu finden. Der bevorzugte CO-Druck, d. h. Kohlenmonoxiddruck, ist 50 kg/cm2 (etwa 4,9 × 106 Pa). Er kann geeigneterweise im Bereich von etwa 1 kg/cm2 (etwa 1 × 105 Pa) bis etwa 100 kg/cm2 (etwa 10 × 106 Pa) liegen.
  • Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegen.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, bei dem es sich um das Amin R'R''NH selbst oder Acetonitril oder Tetrahydrofuran handeln kann.
  • Bei dem Amin R'R''NH handelt es sich vorzugsweise um ein primäres Amin.
  • Geeigneterweise ist auch eine Base vorhanden. Eine interessante geeignete Base ist beispielsweise Triethylamin.
  • Bei den Ausgangsmaterialien und einigen der Zwischenprodukte handelt es sich um bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder nach im Stand der Technik allgemein bekannten herkömmlichen Reaktionsvorschriften dargestellt werden können. So kann man beispielsweise eine Reihe von Zwischenprodukten der Formel (VI) nach im Stand der Technik bekannten Methoden, die in. EP-0,389,037 beschrieben sind, darstellen.
  • Diese Zwischenprodukte der Formel (VI) werden wie in Beispiel A.3 beschrieben dargestellt.
  • Zwischenprodukte der Formel (III) lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (VIII), in dem PG für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise für eine tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzylgruppe oder eine photolytisch abspaltbare Gruppe steht, mit einer Säure der Formel (VI) oder einem geeigneten reaktiven funktionellen Derivat davon wie beispielsweise Carbonylimidazolderivaten und anschließende Entschützung des so gebildeten Zwischenprodukts, d. h. Abspaltung von PG nach im Stand der Technik bekannten Methoden, darstellen.
  • Figure 00170001
  • Zwischenprodukte der Formel (V) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (X) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) dargestellt werden. Das Zwischenprodukt der Formel (X) läßt sich durch Entschützung eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) darstellen.
  • Figure 00170002
  • In einigen Fällen kann es angemessen sein, in der oben beschriebenen Reaktionssequenz die Aminfunktion, die den R5-Rest trägt, zu schützen. Schutzgruppen für Aminfunktionen sind im Stand der Technik bekannt. Diese Schutzgruppen können dann im Verlauf der Synthese zu einem geeigneten Zeitpunkt abgespalten werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII-a), bei denen es sich um Zwischenprodukte der Formel (VIII) handelt, in denen PG1 für eine Schutzgruppe steht, die nicht durch Hydrieren abgespalten werden kann, wie z. B. eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, lassen sich gemäß Schema 1 darstellen.
  • Schema 1
    Figure 00180001
  • In Schema 1 wird ein Zwischenprodukt der Formel (XI-a) in ein Zwischenprodukt der Formel (XII), in dem W1 für eine Abgangsgruppe für Halogen oder Sulfonyloxy steht, umgewandelt. Das Zwischenprodukt (XII) wird anschließend mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIII), in dem PG2 für eine Schutzgruppe steht, die durch Hydrieren abgespalten werden kann, wie z. B. Benzyl, behandelt. Durch Abspalten der Schutzgruppe PG2 aus dem Zwischenprodukt (XIV) erhält man Zwischenprodukte der Formel (VIII-a).
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII-a-1), die als Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) definiert sind, in denen R4 für Methyl steht, lassen sich wie in Schema 2 beschrieben darstellen.
  • Schema 2
    Figure 00180002
  • In Schema 2 wird ein Zwischenprodukt der Formel (XI-a), in dem R4a für Wasserstoff steht, in ein Zwischenprodukt der Formel (XII-1) umgewandelt, indem W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie z. B. eine Tosylatgruppe steht. Anschließend wandelt man die sekundäre Hydroxygruppe im Zwischenprodukt (XII-1), d. h. die -OR4a-Gruppe, unter geeigneten Methylierungsbedingungen wie z. B. Behandlung mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran und Zugabe von Methyliodid in eine Methoxygruppe um. Die Umwandlung von Zwischenprodukt (XX) in Zwischenprodukt (VIII-a-1) kann nach im Stand der Technik bekannten Reaktionsvorschriften erfolgen.
  • Es werden weitere Verbindungen der Formel (IX) bereitgestellt, in denen R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einer Schutzgruppe PG ausgewählt sind und R4 und R5 wie oben definiert sind. Geeignete Schutzgruppen PG sind z. B. C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethylcarbonyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder Arylmethyl, wobei Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch bis zu zwei aus C1-4-Alkyloxy und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist. Zu den Verbindungen der Formel (IX) gehören die Zwischenprodukte der Formel (VIII), (X) und (XIV).
  • Figure 00190001
  • Zwischenprodukte der Formel (XI-a), in denen PG1 für eine Schutzgruppe steht, die nicht durch Hydrierung abgespalten werden kann, wie z. B. eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, können unter Anwendung einer geeigneten Entschützungs-Schützungs-Reaktionssequenz in Zwischenprodukte der Formel (XI-b) umgewandelt werden, in denen PG2 für eine Schutzgruppe steht, die durch Hydrierung abgespalten werden kann, wie z. B. Benzyl. Umgekehrt kann man Zwischenprodukte der Formel (XI-b) auch in Zwischenprodukte der Formel (XI-a) umwandeln.
  • Figure 00200001
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (XI-b), in dem die -OR4-Gruppe in der 3-Stellung der Piperidingruppierung steht, R4 für Wasserstoff und PG2 für eine Benzylgruppe steht, und das die trans-Konfiguration aufweist, ist aus J. Med. Chem., 16, S. 156–159 (1973) bekannt. In diesem Artikel wird weiterhin ein Zwischenprodukt der Formel (XIX) beschrieben, in dem die -OR4-Grüppe in der 3-Stellung der Piperidingruppierung steht und R4 für Wasserstoff steht, und das die trans-Konfiguration aufweist.
  • Zwischenprodukte der Formel (XI-1-a) sind als Zwischenprodukte der Formel (XI-a) definiert, in denen die -OR4-Gruppe in der 3-Stellung der Piperidingruppierung steht.
  • Figure 00200002
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XI-1-a), in denen R4 für C1-6-Alkyl steht und die die cis-Konfiguration aufweisen, lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Methoden durch Hydrieren eines Zwischenprodukts der Formel (XVI) darstellen. Das Zwischenprodukt (XVI), in dem PG1 und PG2 wie oben definiert sind, kann durch Umsetzung eines geschützten Piperidons der Formel (XV) mit einem Phosphoniumreagens der Formel [(Aryl)3P-CH2-O-PG2]+-halogenid unter für die Durchführung einer Reaktion vom Wittig-Typ geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Durch anschließendes Abspalten von PG2 erhält man Zwischenprodukte der Formel (XI-1-a) mit der cis-Konfiguration.
  • Figure 00210001
  • Es wurde ein neuer Weg zur Darstellung von Zwischenprodukten der Formel (XI-1-b) mit der trans-Konfiguration gefunden. Bei dieser neuen Darstellung geht man von einem Zwischenprodukt der Formel (XI-1-b) mit der cis-Konfiguration oder von einem Zwischenprodukt der Formel (XVII) mit der cis-Konfiguration auf. Bei den Zwischenprodukten der Formel (XI-1-b) und (XVII) ist PG2 wie oben definiert und R4a steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder eine Schutzgruppe wie beispielsweise Benzyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Figure 00210002
  • Diese Inversionsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart von CuO·Cr2O3 unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Calciumoxid durchgeführt.
  • Der bevorzugte Wasserstoffdruck und die bevorzugte Reaktionstemperatur hängen vom Ausgangsmaterial ab. Dient cis-(XI-1-b) als Ausgangsmaterial, so liegt der Wasserstoffdruck vorzugsweise im Bereich von 900 bis 2000 kPa (gemessen bei Raumtemperatur) und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis zu 200°C; vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur etwa 120°C.
  • Handelt es sich bei dem Ausgangsmaterial um cis-(XVII), so liegt der bevorzugte Wasserstoffdruck im Bereich von 1500 kPa bis 2200 kPa, vorzugsweise zwischen 1800 kPa und 2000 kPa. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 100°C und 200°C, vorzugsweise bei etwa 125°C. Es scheint sich ein Gleichgewicht einzustellen, typischerweise mit einem (gaschromatographisch bestimmten) diastereomeren Verhältnis von etwa 65 : 35 (trans : cis). Es ist jedoch möglich, das gewünschte trans-Isomer durch Umkristallisieren zu reinigen. Für die Umkristallisierung geeignete Lösungsmittel sind Ether, z. B. Diisopropylether.
  • Das reine Zwischenprodukt der Formel trans-(XI-1-b) mit der trans-Konfiguration läßt sich auch durch chromatographische Verfahren wie beispielsweise Schwerkraftchromatographie oder (H)PLC erhalten, wobei von der cis/trans-Mischung des Zwischenprodukts (XI-1-b) ausgegangen wird.
  • Noch ein weiterer neuer Weg zur Darstellung von Zwischenprodukten der Formel trans-(XI-1-b) ist die Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XVIII) mit Boran oder einem Boranderivat. Boran selbst ist im Handel als Boran-Tetrahydrofuran-Komplex erhältlich. Boranderivates, insbesondere chirale Boranderivate, sind ebenfalls im Handel erhältlich. Die Reaktion mit Boran wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, durchgeführt. Während der Zugabe des Borans bzw.
  • Boranderivats wird die Reaktionsmischung auf einer Temperatur unter 0°C, interessanterweise bei einer Temperatur unter –30°C, gehalten. Nach Zugabe des Borans bzw. Boranderivats zur Reaktionsmischung läßt man die Mischung unter Rühren erwärmen. Die Mischung wird mehrere Stunden lang gerührt. Anschließend setzt man ein Hydroxid, z. B. Natriumhydroxid, sowie ein Peroxid, z. B. Wasserstoffperoxid, zu, und die Reaktionsmischung wird mehrere Stunden bei erhöhter Temperatur gerührt. Nach dieser Behandlung wurde das Reaktionsprodukt auf im Stand der Technik bekannte Weise isoliert.
  • Figure 00230001
  • Zwischenprodukte der Formel (XVIII) lassen sich durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXI), in dem PG2 wie oben definiert ist und W für eine wie oben definierte Abgangsgruppe steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXII) und anschließende Reduktion des so erhaltenen Zwischenprodukts (XXIII) mit Natriumborhydrid erhalten, was Zwischenprodukte der Formel (XVIII) ergibt.
  • Figure 00230002
  • Diese Reaktionsvorschrift kann auch zur Darstellung von Zwischenprodukten der Formel (V) angewendet werden. Dementsprechend setzt man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXII) um und reduziert das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXIV) mit Natriumborhydrid zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXV). Die Zwischenprodukte der Formel (XXV) werden anschließend unter Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsvorschrift zur Umwandlung von Zwischenprodukten (XVIII) in Zwischenprodukte der Formel trans-(XI-b) in Zwischenprodukte der Formel (XXVI) umgewandelt.
  • Figure 00240001
  • Zwischenprodukte der Formel (XXVI) können unter Anwendung der oben in Schema 1 oder 2 beschriebenen Reaktionsvorschrift in Zwischenprodukte der Formel (V) mit der trans-Konfiguration umgewandelt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) sind als Zwischenprodukte der Formel (VIII) definiert, in denen die -OR4-Gruppe sich in der 4-Stellung der Piperidingruppierung befindet und R4 für Wasserstoff steht.
  • Figure 00240002
  • Diese Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XXVII) mit Nitromethan unter geeigneten Reaktionsbedingungen wie z. B. Natriummethanolat in Methanol und anschließende Umwandlung der Nitrogruppe in eine Amingruppe darstellen, wodurch man die Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) erhält.
  • Figure 00250001
  • Zwischenprodukte der Formel (V-a), die als Zwischenprodukte der Formel (V) definiert sind, in denen R5 für Wasserstoff steht, können wie folgt dargestellt werden:
  • Figure 00250002
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (II) wird mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXIX), in dem PG3 für eine geeignete Schutzgruppe wie p-Toluolsulfonyl steht, umgesetzt, und das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXX) wird mit Natriumborhydrid zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXXI) reduziert. Anschließend. werden die Zwischenprodukte der Formel (XXXI) unter Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsvorschrift für die Umwandlung von Zwischenprodukten (XVIII) in Zwischenprodukte der Formel trans-(XI-b) in Zwischenprodukte der Formel (XXXII) umgewandelt. Durch anschließendes Abspalten der Schutzgruppe PG3 aus den Zwischenprodukten (XXXII) erhält man die Zwischenprodukte der Formel (V-a).
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Salze und stereoisomere Formen besitzen günstige, die Darmmotilität stimulierende Eigenschaften. Insbesondere haben die in Rede stehenden Verbindungen eine wesentliche magenentleerende Wirkung, was durch das pharmakologische Beispiel C-1, den „Magenentleerung einer akalorischen, flüssigen, durch Verabreichung von Lidamidin verzögerten Mahlzeit in wachen Hunden"-Test, belegt wird.
  • Es wurde weiterhin gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) eine günstige Wirkung haben und beispielsweise den Basaldruck des unteren Ösophagussphinkters (uÖS) erhöhen.
  • Für die meisten der Zwischenprodukte der Formel (III) konnte gezeigt werden, daß sie eine den Endprodukten der Formel (I) analoge Wirkung haben.
  • Angesichts der Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die gastrointestinale Motilität zu verbessern und insbesondere die Magenentleerung zu aktivieren, eignen sich die in Rede stehenden Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer behinderten bzw. gestörten Entleerung des Magens in Zusammenhang stehen, und allgemeiner zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer behinderten bzw. gestörten Passage durch den Magen-Darm-Trakt in Zusammenhang stehen.
  • Angesichts der Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) folgt, daß die vorliegende Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich des Menschen (im Folgenden allgemein als Patienten bezeichnet), die an Erkrankungen, die mit einer behinderten bzw. gestörten Entleerung des Magens in Zusammenhang stehen, und allgemeiner an Erkrankungen, die mit einer behinderten bzw. gestörten Passage durch den Magen-Darm-Trakt in Zusammenhang stehen, leiden, bereitstellt. Es wird somit ein Behandlungsverfahren bereitgestellt, das Patienten hilft, die an Erkrankungen wie beispielsweise gastroösophagealem Rückfluß, Dyspepsie, Gastroparese, Verstopfung, postoperativem Ileus und intestinaler Pseudoobstruktion leiden. Eine Gastroparese kann durch eine Anomalität im Magen oder als Komplikation bei Krankheiten wie Diabetes, progressiver systemischer Sklerose, Anorexia nervosa und myotonischer Dystrophie eintreten. Eine Verstopfung kann das Resultat von Erkrankungen wie einem fehlenden intestinalen Muskeltonus oder intestinaler Spastizität sein. Bei postoperativem Ileus handelt es sich um eine Obstruktion oder kinetische Störung im Darm aufgrund einer Unterbrechung des Muskeltonus nach einer Operation. Intestinale Pseudoobstruktion ist eine Erkrankung, die durch Verstopfung, kolikartige Schmerzen und Erbrechen gekennzeichnet ist, ohne daß jedoch Anhaltspunkte für eine physikalische Obstruktion vorhanden sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich somit entweder zur Beseitigung der eigentlichen Ursache der Erkrankung oder zur Linderung der Krankheitssymptome beim Patienten einsetzen. Bei Dyspepsie handelt es sich um eine Störung der Verdauungsfunktion, die als Symptom einer primären gastrointestinalen Dysfunktion, insbesondere einer mit einem erhöhten Muskeltonus in Zusammenhang stehenden oder als Komplikation aufgrund anderer Erkrankungen wie Blinddarmentzündung, Gallenblasenstörungen oder Unterernährung eintretenden gastrointestinalen Dysfunktion, auftreten kann.
  • Symptome von Dyspepsie können auch auf die Einnahme von chemischen Substanzen, z. B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonine Re-uptake Inhibitors, SSRIs), wie Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin und Sertralin zurückzuführen sein.
  • Einige der Verbindungen zeigen darüber hinaus eine stimulierende kinetische Wirkung auf den Dickdarm.
  • Es wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Arzneimittel bereitgestellt, und insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen, bei denen die gastrointestinale Motilität, insbesondere die Magenentleerung vermindert ist. Sowohl eine prophylaktische als auch eine therapeutische Behandlung sind vorgesehen.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag (Spot-on) oder Salbe. Aufgrund ihrer im Vergleich zur entsprechenden Basenform erhöhten Wasserlöslichkeit sind die Säureadditionssalze von (I) eindeutig besser zur Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet. Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form fester Dosierungsformen, beispielsweise als Tabletten (sowohl Formen, die ausschließlich zum Schlucken bestimmt sind, als auch kaubaren Formen), Kapseln oder Gelkapseln vorliegen, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselgel), Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren beschichtet sein.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder hydrierten eßbaren Fetten), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwäßrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure).
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Süßstoffe umfassen vorzugsweise wenigstens einen Intensivsüßstoff wie Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, einen Dihydrochalconsüßstoff, Monellin, Steviosid oder Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose), vorzugsweise Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, und gegebenenfalls einen Massensüßstoff wie Sorbit, Mannit, Fruktose, Saccharose, Maltose, Isomalt, Glukose, hydrierten Glukosesirup, Xylit, Karamel oder Honig.
  • Intensivsüßstoffe werden zweckmäßigerweise in niedrigen Konzentrationen verwendet. Im Fall von Natriumsaccharin beispielsweise kann die Konzentration im Bereich von 0,04% bis 0,1% (w/v), bezogen auf das Gesamtvolumen der Endformulierung, liegen, und beträgt vorzugsweise etwa 0,06% in den niedrigdosierten Formulierungen und etwa 0,08% in den hochdosierten Formulierungen. Der Massensüßstoff kann wirksam in größeren Mengen im Bereich von etwa 10% bis etwa 30% eingesetzt werden, vorzugsweise von etwa 10% bis etwa 15% (w/v).
  • Bei den pharmazeutisch unbedenklichen Geschmacksstoffen, die die bitter schmeckenden Inhaltsstoffe in den niedrigdosierten Formulierungen maskieren können, handelt es sich vorzugsweise um Fruchtgeschmack wie Kirsch-, Himbeer-, Schwarze-Johannisbeer- oder Erdbeergeschmack. Sehr gute Ergebnisse kann man mit einer Kombination von zwei Geschmacksstoffen erhalten. Bei den hochdosierten Formulierungen können stärkere Geschmacksstoffe erforderlich sein, beispielsweise Karamel-Schokolade-Geschmack, Coolmint-Geschmack, Fantasy-Geschmack und ähnliche pharmazeutisch unbedenkliche starke Geschmacksstoffe. Jeder Geschmacksstoff kann in der Endzusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,05% bis 1% (w/v) vorhanden sein. Vorteilhaft verwendet man Kombinationen der aufgeführten starken Geschmacksstoffe. Als Geschmacksstoffe werden vorzugsweise die verwendet, die sich unter den sauren Bedingungen der Formulierung nicht verändern und die nicht an Geschmack und Farbe verlieren.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls ein Antiflatulenzmittel wie Simethicon, Alpha-D-Galactosidase und dergleichen enthalten.
  • Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Depotzubereitungen zu formulieren. Solche Formulierungen mit langanhaltender Wirkung können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So kann man die Verbindungen beispielsweise mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem unbedenklichen Öl) oder als Ionenaustauscherharze, oder als Derivate mit geringer Löslichkeit, beispielsweise als ein Salz mit geringer Löslichkeit, formulieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für eine parenterale Verabreichung durch Injektion, zweckmäßigerweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, beispielsweise durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, z. B. in Ampullen, oder in Behältnissen, die eine Mehrzahl von Dosen umfassen, mit Konservierungsstoffzusatz vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel wie Isotonisierungsmittel, Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, das vor Gebrauch mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, zubereitet wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin als Rektalzusammensetzungen wie Zäpfchen oder Retentionsklistierer formuliert werden, die z. B. herkömmliche Zäpfchenbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Zur intranasalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als flüssiges Spray, als Pulver oder in Form von Tropfen angewendet werden.
  • Allgemein ist vorgesehen, daß eine therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,02 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht beträgt. Bei einer Behandlungsmethode kann man den Wirkstoff nach einem Dosierungsschema von zwei bis vier Gaben pro Tag verabreichen.
  • Experimenteller Teil
  • Bei den unten beschriebenen Vorschriften wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: „ACN" bedeutet Acetonitril, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „DCM" bedeutet Dichlormethan, „DIPE" bedeutet Diisopropylether, „EtOAc" bedeutet Essigsäureethylester, „NH4OAc" bedeutet Ammoniumacetat, „HOAc" bedeutet Essigsäure, „MIK" bedeutet Methylisobutylketon.
  • Bei einigen Chemikalien wurde die chemische Formel verwendet, z. B. NaOH für Natriumhydroxid, K2CO3 für Kaliumcarbonat, H2 für Wasserstoffgas, MgSO4 für Magnesiumsulfat, CuO·Cr2O3 für Kupferchromid, N2 für Stickstoffgas, CH2Cl2 für Dichlormethan, CH3OH für Methanol, NH3 für Ammoniak, HCl für Salzsäure, NaH für Natriumhydrid, CaCO3 für Calciumcarbonat, CO für Kohlenmonoxid und KOH für Kaliumhydroxid.
  • Bei einigen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als „A" und die zweite als „B" bezeichnet, ohne daß weiter auf die eigentliche stereochemische Konfiguration bezug genommen wurde.
  • A. Herstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
    • a) Eine Lösung von Benzylchlorid (2,2 mol) in ACN (100 ml) wurde mit einer Lösung von 4-Pyridinmethanol (1,84 mol) in ACN (1000 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert, filtriert und getrocknet, wodurch man 1-(Phenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinylchlorid (411 g, 97%) erhielt.
    • b) 1-(Phenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinylchlorid (0,87 mol) wurde in Methanol (2200 ml) gelöst und auf –20°C abgekühlt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde portionsweise Natriumborhydrid (1,75 mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und tropfenweise mit Wasser (200 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde teilweise eingedampft, Wasser wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: DCM) gereinigt, wodurch man 155 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinmethanol erhielt.
  • Beispiel A.2
    • a) Eine Lösung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinmethanol (0,5 mol) in THF (1000 ml) wurde auf –30°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Boran in THF (1 M, 1000 ml) gegeben, wobei die Reaktionsmischung auf einer Temperatur zwischen –20°C und –30°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –10°C abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (25 ml) versetzt. Dann wurden gleichzeitig NaOH (3 M in Wasser, 70 ml) und Wasserstoffperoxid (30%ige Lösung in Wasser, 63,3 ml) zugetropft, wobei die Reaktionsmischung auf einer Temperatur von –10°C gehalten wurde. Es wurde mit weiterem NaOH (50% in Wasser, 140 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der so erhaltene Niederschlag wurde in Wasser (500 ml) und mit K2CO3 gesättigt. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE/CH3CN kristallisiert. Nach mehreren Kristallisationen erhielt man (±)-trans-1-(Phenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (Ausbeute: 50,1%).
    • b) Eine Mischung von (±)-trans-1-(Phenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (17,8 g, 0,085 mol) (bereits in J. Med. Chem., 16, S. 156–159 (1973) beschrieben) in Methanol (250 ml) wurde bei 50°C unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der H2-Aufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 12 g (±)-trans-3-Hydroxy-4-piperidinmethanol (Zwischenpr. 1-a) erhielt (für den nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet). Das entsprechende cis-Isomer ist aus J. Org. Chem., 34, S. 3674–3676 (1969) bekannt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-a) (0,086 mol) in DCM (250 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Dicarbonsäuredi-tert.-butylester (BOC-Anhydrid) (0,086 mol) in DCM (50 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es schied sich ein Öl ab. Methanol (60 ml) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Reaktionslösung wurde 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 13,7 g (68,8%) (trans)-3-Hydroxy-4-(Hydroxymethyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 1-b) erhielt.
    • d) Zwischenprodukt (1-b) (0,087 mol) wurde in Chloroform (400 ml) und Pyridin (7,51 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Im Verlauf von 20 Minuten wurde portionsweise 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (0,091 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Weiteres 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (1,7 g) und Pyridin (1,4 ml) wurden zugegeben, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde gerührt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, mit Citronensäure (10% w/w in H2O) gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 9 g (Zwischenprodukt 1-c) als farbloses Öl erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-c) (0,023 mol) und Benzylamin (0,084 mol) in THF (100 ml) wurde 16 Stunden lang bei 125°C gerührt (im Autoklaven). Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und einer wäßrigen K2CO3-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 15,4 g (trans)-3-Hydroxy-4-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 1-d) erhielt.
    • f) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-d) (max. 0,023 mol roher Rückstand) in Methanol (100 ml) wurde unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle (10%, 1 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE + ACN verfestigt, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40°C), wodurch man 4 g (76%) (trans)-4-(Aminomethyl)-3- hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 1-e, Schmp. 178°C) erhielt.
  • Auf analoge Weise, jedoch ausgehend von cis-3-Hydroxy-4-piperidinmethanol (in J. Org. Chem., 34, S. 3674–3676 (1969) beschrieben) erhielt man (cis)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenpr. 1-f).
  • Beispiel A.3
    • a) Eine Mischung von N-(2,3-Dimethoxyphenyl)acetamid (0,91 mol) beschrieben in Eur. J. Med. Chem. 23(6), S. 501–510, 1988) und 1-Chlor-2,5-pyrrolidindion (0,91 mol) in Acetonitril (2000 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in H2O (2 l) gegossen und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 93,8 g (44,9%) Produkt erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft. Dieser Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet, wodurch man N-(6-Chlor-2,3-dimethoxyphenyl)acetamid (Zwischenpr. 2-a) erhielt.
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (2-a) (0,59 mol) in Salzsäure (20%) (1500 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 50%iger NaOH alkalisch gestellt und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet, wodurch man 110 g (100%). 6-Chlor-2,3-dimethoxybenzolamin (Zwischenpr. 2-b) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2-b) (0,59 mol) und Calciumcarbonat (75 g) in DCM (600 ml) und Methanol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde portionsweise mit N,N,N-Trimethylbenzolmethanaminiumiodid (0,6 mol) versetzt, und die Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit H2O (1,5 l) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde nochmals mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH3OH/H2O 80/20) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 114,16 g (61,7%) 6-Chlor-4-iod-2,3-dimethoxybenzamin (Zwischenpr. 2-c) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2-c) (0,36 mol), Kaliumacetat (45 g) und Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (2 g) in Methanol (450 ml) wurde unter Kohlenmonoxid (4,9 × 106 Pa (50 kg/cm2) CO-Druck) 18 Stunden lang bei 125ºC gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit H2O verdünnt und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 67,1 g (75,9%) 4-Amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoesäuremethylester (Zwischenpr. 2-d) erhielt.
    • e) Eine Mischung vom Zwischenprodukt (2-d) (0,27 mol) und Kaliumhydroxid (2,7 mol) in Wasser (1000 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Salzsäure (36%) angesäuert, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 53 g (84,8%) 4-Amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoesäure (Zwischenpr. 2-e) erhielt.
  • Auf analoge Art wurde 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzoesäure (Zwischenpr. 2-f) dargestellt.
  • Beispiel A.4
  • Eine Mischung von Zwischenpr. (2-e) (0,238 mol) und 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] (0,25 mol) in Acetonitril (750 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit H2O verdünnt und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und dann getrocknet, wodurch man 58,1 g (86,7%) N-[4-Amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoyl]-1H-imidazol (Zwischenprodukt 3-a) erhielt.
  • Auf analoge Art wurde 1-[4-Amino-5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzoyl]-1H-imidazol (Zwischenpr. 3-b) dargestellt.
  • Beispiel A.5
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-e) (0,087 mol) und Zwischenprodukt (3-a) (0,087 mol) in Acetonitril (600 ml) wurde unter Rühren 90 min auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE mit einem Tropfen ACN suspendiert, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40ºC), wodurch man 30,3 g (80%) (±)-trans-4-[[(4-Amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoyl)-amino]methyl]-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenpr. 4) erhielt.
  • Beispiel A.6
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,015 mol) in HCl/2-Propanol (20 ml) und Methanol (200 ml) wurde unter Rühren 30 min auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit NH3/CH3OH alkalisch gestellt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 5,5 g trans-4-Amino-5-chlor-N-[(3-hydroxy-4-piperidinyl)-methyl]-2,3-dimethoxybenzamid (Zwischenpr. 11) erhielt.
  • Beispiel A.7
    • a) Eine gekühlte Mischung von 4-Oxo-1-piperidincarbonsäureethylester (85,5 g) und Nitromethan (33,6 g) in Methanol (240 ml) wird unter Rühren tropfenweise mit Natriummethanolat (10 g) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird noch weitere 2 Stunden lang bei etwa 10°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur eingedampft, der ölige Rückstand wird mit zerstoßenem Eis versetzt und das Ganze wird mit Essigsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert und der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Verreiben mit Petrolether. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man 73 g 4-Hydroxy-4-(nitromethyl)-1-piperidincarbonsäureethylester (Zwischenpr. 5) erhält.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (73 g), Methanol (400 ml) und Essigsäure (150 ml) wird mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 5 g) in einem Parr-Apparat hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit zerstoßenem Eis versetzt, und das Ganze wird mit Kaliumhydroxid alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat ausgesalzt, und das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 63,5 g 4-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1-piperidincarbonsäureethyl-ester (Zwischenpr. 6, Schmp. 82°C) erhält.
  • Beispiel A.8
    • a) Eine Lösung von Zwischenprodukt (1-c) (0,1 mol) in THF (500 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,12 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Methyliodid (0,2 mol) wurde zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 90 Minuten lang gerührt (exothermer Temperaturanstieg auf 40ºC). Etwas Wasser wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 36 g (±)-trans-4-[[[(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy]methyl]-3-methoxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenpr. 19) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (19) (0,22 mol) und Benzylamid (0,84 mol) in THF (350 ml) wurde 16 Stunden lang bei 125ºC (Autoklav) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM gelöst. Die organische Lösung wurde mit einer wäßrigen K2CO3-Lösung (± 50 g in 1 Liter) gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol (150 ml) wurde zugesetzt und am Rotationsverdampfer azeotrop abgezogen, wodurch man ± 120 g (±)-trans-3-Methoxy-4-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenpr. 20) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (20) (0,22 mol) in Methanol (500 ml) wurde bei 50ºC mit Palladium-auf-Aktivkohle (10 g, 10%) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand (52 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 30 g (57%)(±)-trans-4-(Aminomethyl)-3-methoxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenpr. 21) erhielt.
  • Beispiel A.9
    • a) NaH, 60% (0,236 mol), wurde bei Raumtemperatur in DMF (500 ml) gerührt. 3-Amino-4-chlor-2-methylphenol (0,236 mol) wurde portionsweise zugesetzt (exothermer Temperaturanstieg auf 32ºC). Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Iodmethan (0,236 mol) wurde zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben (zunächst langsam). Diese Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 40,5 g 6-Chlor-3-methoxy-2-methylbenzolamin (Zwischenpr. 22) erhielt (quantitative Ausbeute; ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt).
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (22) (0,23 mol), DCM (200 ml), Methanol (70 ml) und CaCO3 (0,3 mol) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde portionsweise N,N,N-Trimethylbenzolmethanaminiumdichloridiodid (0,23 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und dann im Wasser aufgenommen. Diese Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 33,9 g 6-Chlor-4-iod-3-methoxy-2-methylbenzolamin (49,3%) (Zwischenpr. 23) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (23) (0,113 mol), Pd/C, 10% (2 g), KOAc (17,5 g) und Thiophen, 4% (8 ml), in Methanol (250 ml) wurde in einem Autoklaven unter einem CO-Druck von 50 atm 16 Stunden lang bei 125°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen; es bildete sich ein Niederschlag (KOAc), der abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 15 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzoesäuremethylester (57,7% (Zwischenpr. 24) erhielt.
    • d) Zwischenprodukt (24) (0,067 mol) wurde zu KOH (0,67 mol) in H2O (400 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 13,5 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-3-methyl benzoesäure (93,8; Schmp.: 151°C) (Zwischenpr. 25) erhielt.
  • Auf diese und in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:
  • Tabelle I-1:
    Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Tabelle I-2:
    Figure 00450002
  • B. Darstellung der Endverbindungen
  • Beispiel B.1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (12) (0,0072 mol), 1-Chlor-3-methoxypropan (0,008 mol), Na2CO3 (0,029 mol) und KI (katalytische Menge) in 2-Butanon (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE mit einem Tropfen ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,4 g (13,3 g) (±)-trans-4-Amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,3-dimethoxybenzamid (Verbindung 11, Schmp.: 110ºC) erhielt.
  • Beispiel B.2
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (12) (0,007 mol) und 1-Butanal (0,014 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Pt/C (1 g) als Katalysator in Gegenwart von KOAc (1 g) und Thiophen, 4% (1 ml), hydriert. Nach der H2-Aufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und einer wäßrigen K2CO3-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE mit einem Tropfen CH3CN und einem Tropfen Wasser verfestigt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,48 g (53%) (±)-trans-4-Amino-N-[(1-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-5-chlor-2,3-dimethoxy-benzamid-monohydrat (Verbindung 9, Schmp. ±92°C) erhielt.
  • Beispiel B.3
  • Eine Mischung von Verbindung (19) (0,0034 mol) in HCl (3,5 ml) und THF (3,5 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit CH3OH/NH3 + H2O alkalisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE mit einem Tropfen CH3CN und einem Tropfen Wasser verfestigt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40ºC). Ausbeute: 0,92 g (58%) (±)-trans-4-Amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-1-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,3-dimethoxybenzamid-monohydrat (Verbindung 14, Schmp. 86ºC).
  • Beispiel B.4
  • Eine Mischung von Verbindung (3) (38 g), Calciumoxid (10 g) und 2-Methoxyethanol (500 g) wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur mit Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (2 g) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und DCM aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan und einigen Tropfen Wasser suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 25,7 g (73%) cis-4-[[(4-Amino-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]-3-methoxy-N,N-dipropyl-1-piperidin-butanamid (Verbindung 4, Schmp. 133,1ºC) erhielt.
  • In den Tabellen F-1 bis F-2 sind die Verbindungen aufgeführt, die nach einem der oben angeführten Beispiele dargestellt wurden.
  • Tabelle F-1
    Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
    • .C2H2O4
    steht für das Ethandioatsalz
    .(E)-C4H4O4
    steht für das (E)-2-Butendioatsalz
  • Tabelle F-2
    Figure 00530002
  • Figure 00540001
    • „c.C6H11-"
    bedeutet Cyclohexyl und
    „c.C3H5-"
    bedeutet Cyclopropyl
  • C. Pharmakologische Beispiele
  • C.1. Magenentleerung einer akalorischen, flüssigen, durch Verabreichung von Lidamidin verzögerten Testmahlzeit in wachen Hunden
  • Weiblichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 7–14 kg wurde beigebracht, ruhig in Pawlow-Rahmen zu stehen. Unter Vollnarkose und aseptischen Bedingungen wurden ihnen Magenkanülen eingepflanzt. Nach medianer Laparotomie wurde in Längsrichtung zwischen großer und kleiner Magenkurvatur, 2 cm über dem Plexus hypogastricus superior, ein Einschnitt in der Magenwand vorgenommen. Die Kanüle wurde mittels einer doppelten Tabaksbeutelnaht an der Magenwand befestigt und über einen Einstich im linken Quadranten des Hypochondriums herausgeführt. Die Erholungszeit für die Hunde betrug mindestens zwei Wochen. Nach 24 Stunden Fasten bei Wasser ad libitum wurde mit den Versuchen begonnen. Zu Beginn des Experiments wurde die Kanüle geöffnet, um etwa vorhandenen Magensaft bzw. Futterreste zu entfernen.
  • Der Magen wurde mit 40 bis 50 ml lauwarmem Wasser gereinigt. Die Testverbindung wurde i.v. (in einem Volumen von ≤ 3 ml über die Vena cephalica), s.c. (in einem Volumen von ≤ 3 ml) oder p.o. (in einem Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht, intragastrisch über die Kanüle verabreicht, wobei eine Vorrichtung, die das Lumen der Kanüle ausfüllte, verwendet wurde; nach der Injektion der Testverbindung wurden zur Korrektur für das Totvolumen im Injektionssystem 5 ml 0,9%ige NaCl injiziert) verabreicht. Unmittelbar nach der Verabreichung der Testverbindung bzw. deren Lösungsmittel wurden subkutan 0,63 mg/kg Lidamidin gegeben. 30 Minuten später wurde zur Bestimmung der im Magen vorhandenen Menge an Flüssigkeit die Kanüle geöffnet, und die Flüssigkeit wurde dann sofort wieder zurückgeführt. Dann wurde über die Kanüle die Testmahlzeit verabreicht. Diese Testmahlzeit bestand aus 250 ml destilliertem Wasser, das Glukose (5 g/l) als Marker enthielt. Die Kanüle blieb 30 min lang geschlossen, woraufhin der Mageninhalt zur Messung des Gesamtvolumens (t = 30 min) aus dem Magen ablaufen gelassen wurde. Für eine spätere Analyse wurde 1 ml Mageninhalt abgenommen, und das restliche Volumen wurde dann sofort wieder in den Magen zurückgeführt. Diese Sequenz wurde 4mal in 30-min-Abständen (t = 60, 90, 120, 150 min) wiederholt.
  • Die Glukosekonzentrationen in den 1-ml-Proben des Mageninhalts wurden auf einem automatischen Hitachi 717 Analysegerät mittels der Hexokinasemethode (Schmidt, 1961) gemessen. Diese Daten wurden zur Bestimmung der nach der jeweiligen 30-min-Periode noch im Magen verbliebenen absoluten Glukosemenge als Maßstab für das Restvolumen der Mahlzeit selbst, unabhängig von der Säuresekretion, verwendet.
  • Die Kurven wurden unter Anwendung einer gewichteten nichtlinearen Regressionsanalyse an die Meßpunkte (Glukose gegen Zeit) angepaßt. Die Magenentleerung wurde als zur Entleerung von 70% der Mahlzeit (t70%) benötigte Zeit quantifiziert. Die Kontrolleerzeit wurde als mittlere t70% der letzten 5 Lösungsmittelexperimente mit dem selben Hund berechnet. Eine Beschleunigung der verzögerten Magenentleerung (Δt) wurde als Zeitdiffe renz zwischen t70% Verbindung und t70% Lösungsmittel berechnet. Zur Korrektur für Variationen der Entleerungsrate zwischen verschiedenen Hundert wurde Δt als % von t70% Lösungsmittel ausgedrückt (Schuurkes et al., 1992)).
  • Tabelle C-1
  • Die Beschleunigung der Magenentleerung einer flüssigen, durch Verarbreichung von Lidamidin verzögerten Mahlzeit in wachen Hunden wurde für die folgenden Verbindungen bei einer Dosis von 0,01 mg/kg (Spalte ΔT/Ta) und 0,0025 mg/kg (Spalte ΔT/Tb) gemessen.
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Tabelle C-2
  • Die Beschleunigung der Magenentleerung einer flüssigen, durch Verarbreichung von Lidamidin verzögerten Mahlzeit in wachen Hunden wurde für die folgenden Zwischenprodukte bei einer Dosis von 0,01 mg/kg (Spalte ΔT/Ta) und 0,0025 mg/kg (Spalte ΔT/Tb) gemessen.
  • Figure 00570002

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00580001
    und deren stereochemisch isomere Formen, N-Oxidformen und pharmazeutisch unbedenklichen Säure- und Basenadditionssalze, wobei R1 und R2 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4)bilden, wobei in den zweiwertigen Resten ein oder zwei Wasserstoffatome durch C1-6-Alkyl substituiert sein können, R3 für Wasserstoff oder Halogen steht; R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; L für C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkanon oder C2-6-Alkenyl steht, oder L für einen Rest der Formel -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) oder -Alk-Y-C (=O) -NR11R12 (b-4)steht, wobei Alk jeweils für C1-12-Alkandiyl steht; und R6 für Wasserstoff, Hydroxyl, Cyano, C1-6-Alkyl-sulfonylamino, C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkanon oder Het1 steht; R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Het2 steht; X für O, S, SO2 oder NR8 steht; wobei R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy oder Hydroxyl steht; Y für NR10 oder eine direkte Bindung steht; wobei R10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden können, die beide jeweils gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, Amino oder Mono- oder Di (C1-6-alkyl)-amino substituiert sind, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest bilden können, die beide jeweils gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert sind; und Het1 und Het2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Furan, durch C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Furan, Tetrahydrofuran, ein durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuran, ein Dioxolan, ein durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan, ein Dioxan, ein durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxan, Tetrahydropyran, ein durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydropyran, Pyrrolidinyl, ein durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Cyano oder C1-6-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes Pyrrolidinyl, Pyridinyl, durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, C1-6-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino und Mono- und Di(C1-6-alkyl)amino ausgewählt sind, substituiertes Pyrimidinyl, Pyridazinyl, durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl oder Halogen ausgewählt sind, substituiertes Pyridazinyl, Pyrazinyl, durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di (C1-6-alkyl) amino und C1-6-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind, substituiertes Pyrazinyl; Het1 kann auch für einen Rest der Formel
    Figure 00600001
    stehen; Het1 und Het2 können jeweils unabhängig voneinander auch aus Resten der Formel
    Figure 00610001
    ausgewählt sein; R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei sich der -OR4-Rest in der 3-Stellung der zentralen Piperidingruppierung mit trans-Konfigurierung befindet.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei sich der -OR4-Rest in der 4-Stellung der zentralen Piperidingruppierung befindet.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei L für C3-6-Cycloalkyl oder C2-6-Alkenyl steht; oder L für einen Rest der Formel (b-1) steht, wobei Alk jeweils für C1-6-Alkandiyl steht und R6 für Wasserstoff, Hydroxyl, Cyano, Amino, C1-6-Alkylsulfonylamio, C3-6-Cycloalkyl oder Het1 steht, wobei Het1 für Tetrahydrofuran, Dioxolan, durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan, Tetrahydropyran, durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen und C1-6-Alkyl, substituiertes Pyridazinyl, oder einen Rest der Formel (c-1), (c-3) oder (c-4) steht, wobei R13 für C1-4-Alkyl steht; oder L für einen Rest der Formel (b-2) steht, wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht, X für O steht und R7 für C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl steht; oder L für einen Rest der Formel (b-2) steht, wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht, R7 für Het2 steht, wobei Het2 für durch C1-6-Alkyl substituiertes Pyrazinyl steht, und X für NR8 steht, wobei R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder L für einen Rest der Formel (b-3) steht, wobei Y für eine direkte Bindung steht und R9 für C1-6-Alkyl, Hydroxyl oder C1-6-Alkyloxy steht; oder L für einen Rest der Formel (b-4) steht, wobei Y für eine direkte Bindung steht und R11 und R12 für C1-6-Alkyl stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Pyrrolidinylrest bilden.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei L für Butyl, durch Methoxy, Methylcarbonyl oder 2-Methyl-1,3-dioxolan substituiertes Propyl, durch 4-Methyl-2-pyridazinon oder Tetrahydropyranyl substituiertes Ethyl oder durch Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl substituiertes Methyl steht.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um (trans)-(–)-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurancarbonsäureamid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine N-Oxidform davon handelt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff mischt.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Medizin.
  10. Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00630001
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 für Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
  11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert
    Figure 00630002
    b) oder eine geeignete Keton- oder Aldehydzwischenverbindung der Formel L=O (IV), wobei L=O eine Verbindung der Formel L-H ist, in der die beiden geminalen Wasserstoffatome in der C1-12-Alkandiylgruppierung durch =O ersetzt sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt
    Figure 00640001
    c) oder ein Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Carbonsäurederivat der Formel (VI) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon umsetzt
    Figure 00640002
    d) oder ein Zwischenprodukt der Formel (VII), wobei X für Brom oder Iod steht, in Gegenwart eines Zwischenprodukts der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und eines tertiären Amins bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung carbonyliert
    Figure 00640003
    wobei die Reste L, R1, R2, R3, R4 und R5 in den obigen Reaktionsschemata wie in Anspruch 1 definiert sind; e) oder, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt, oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (VIII), wobei PG für eine geeignete Schutzgruppe steht, mit einer Säure der Formel (VI) oder einem geeigneten reaktiven funktionellen Derivat davon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt und anschließend die Schutzgruppe PG abspaltet, wodurch man Verbindungen der Formel (III) erhält
    Figure 00650001
    wobei die Reste L, R1, R2, R3, R4 und R5 in den obigen Reaktionsschemata wie in Anspruch 1 definiert sind; b) oder, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel (III) in ein Säureadditionssalz umwandelt, oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (III) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
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