SK284942B6 - Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukt a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukt a spôsob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK284942B6
SK284942B6 SK1840-99A SK184099A SK284942B6 SK 284942 B6 SK284942 B6 SK 284942B6 SK 184099 A SK184099 A SK 184099A SK 284942 B6 SK284942 B6 SK 284942B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
group
substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
SK1840-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK184099A3 (en
Inventor
Jean-Paul Ren� Marie Andr� Bosmans
Cleyn Michel Anna Jozef De
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK184099A3 publication Critical patent/SK184099A3/sk
Publication of SK284942B6 publication Critical patent/SK284942B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 spoločne tvoria dvojmocnú skupinu vzorca -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-CH2-CH2-, kde v uvedených dvojmocných skupinách môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka substituované C1-6alkylom; R3 je vodík alebo halogén; R4 je vodík alebo C1-6alkyl; R5 je vodík alebo C1-6alkyl; L je C3-6cykloalkyl, C5-6cykloalkanón alebo C2-6alkenyl, alebo je L skupina vzorca -Alk-R6, -Alk-X-R7, -Alk-Y-C(=O)-R9, alebo -Alk-Y-C(=O)-NR11R12, kde každý Alk je C1-12alkándiyl; jeho stereochemicky izomérna forma, N-oxid alebo farmaceuticky prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo bázou. Benzamidy všeobecného vzorca (I) sú vhodné na použitie pri liečbe stavov spojených so zhoršením gastrointestinálneho priechodu. Opisuje sa aj spôsob prípravy benzamidu všeobecného vzorca (I), medziprodukt všeobecného vzorca (III) na jeho prípravu a spôsob prípravy tohto medziproduktu, použitie benzamidu všeobecného vzorca (I) ako liečiva a farmaceutický prostriedok obsahujúci benzamid všeobecného vzorca (I).

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka ďalej definovaného benzamidu 4-(aminometyl)piperídínového derivátu, spôsobu jeho prípravy a použitia ako liečiva, farmaceutického prostriedku s jeho obsahom a medziproduktu na jeho prípravu a spôsobu jeho prípravy. Benzamidy podľa vynálezu majú vynikajúce gastrokinetické vlastnosti.
Doterajší stav techniky
Joumal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, str. 4121-4123 opisuje 4-amino-N-[(l-butyl-4-piperidinyl)metyl]-5-chlór-2-metoxybenzamid, ako silného a selektívneho antagonistu receptora WO 93/05038, publikovaná 18.3.1993 (SmithKline Beecham PLC), opisuje mnoho substituovaných 4-piperidinylmetyl-8-amino-7-chlór-1,4-benzodioxán-5-karboxamidov, majúcich antagonistickú účinnosť proti receptoru 5HT4.
WO 94/10174, publikovaná 11.5.1994 (SmithKline Beecham PLC), opisuje mnoho substituovaných 4-pyridinylmetyl oxazino[3,2-a]-indolkarboxamidových derivátov majúcich antagonistickú účinnosť proti receptoru 5HT4.
Všetky uvedené dokumenty zo stavu techniky opisujú substituované 4-piperidinylmetylkarboxamidy a ich analógy, majúce antagonistickú účinnosť proti receptoru 5HT4. Zlúčeniny majúce antagonizmus proti 5HT4 sú predmetom záujmu pri liečbe napríklad iritabilného syndrómu hrubého čreva, predovšetkým v hnačkových aspektoch iritabilného syndrómu hrubého čreva, to znamená tieto zlúčeniny blokujú schopnosť 5HT4 (ktorý znamená 5-hydroxytryptamín, to znamená serotonín) stimulovať črevnú mobilitu (pozri WO-93/05038. str. 8. riadok 12 až 17).
Predkladané gastroprokinetické zlúčeniny sa odlišujú v štruktúre, predovšetkým v prítomnosti hydroxy- alebo alkoxylovej skupiny na centrálnom piperidínovom kruhu. WO 93/16072, publikovaná 19.8.1993, opisuje 5-amino-N-[(1 -butyl4-piperidinyl)metyl]-6-chlór-3,4dihydro-2H-l-benzopyrán-8-karboxamid, majúci antagonistickú účinnosť proti receptoru 5HT4.
Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, str. 263-266 a WO-96/33186 (Pharmacia S.P.A) publikovaná 24.10.1996, opisujú 4-amino-N-(l-butyl-4-piperidinyl)metyl-5-chlór-2,3-dihydro-7-ben-zofuránkarboxamid, majúci antagonistickú účinnosť proti receptoru 5HT4.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa odlišujú od zlúčenín z dokumentov stavu techniky v prítomnosti hydroxy alebo C|_6,alkyloxylovej skupiny v 3 polohe centrálneho piperidínového kruhu.
EP-0 299 566, publikovaný 18.1.1989, opisuje N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzylamidy, majúce stimulačnú aktivitu vzhľadom na gastrointestinálnu mobilitu.
EP-0 309 043, publikovaný 29.3.1989, opisuje substituované N-( 1 -alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidy, majúce stimulačnú aktivitu vzhľadom na gastrointestinálnu motilitu.
EP-0 389 037, publikovaný 26.9.1990, opisuje N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) (dihydrobenzofurán, dihydro-2H-benzopyrán alebo dihydrobenzodioxínjkarboxamidové deriváty, majúce stimulačnú aktivitu vzhľadom na gastrointestinálnu motilitu.
Neskôr uvedeného 3 dokumenty zo stavu techniky opisujú karboxamidové deriváty, v ktorých je amidová funkcia viazaná priamo na piperidinový kruh, zatiaľ čo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú amidovú funkciu, kde metylénová skupina sa nachádza medzi karbamoylovým dusíkom a piperidínovým kruhom.
EP-0 774 460. publikovaný 21.5.1997 a WO-97/11054, publikovaná 27.3.1997 opisujú mnoho zlúčenín kyseliny benzoovej ako agonistov 5-HT4 užitočných na liečbu chorôb gastrickej mobility.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa odlišujú od posledných dvoch uvádzaných dokumentov zo stavu techniky v prítomnosti hydroxy alebo C:.6alkyloxylovej skupiny v 3- alebo 4-polohe centrálneho piperidínového kruhu. Ďalej tie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde R2 je iný ako vodík, sú tiež štruktúrne odlišné od dokumentov stavu techniky.
Problém, ktorý uvedený vynález rieši, spočíva v poskytnutí zlúčenín majúcich stimulačné vlastnosti na gastrointestinálnu motilitu, predovšetkým majúcich vynikajúcu gastrickú vyprázdňovaciu účinnosť. Výhodne uvedené zlúčeniny budú aktívne pri orálnom podaní.
Riešením predkladaného vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín so všeobecným vzorcom (1), ktoré sa odlišujú štruktúrne od zlúčenín stavu techniky okrem iného prítomnosťou hydroxy alebo Cj^alkyloxylovej skupiny v 2-, 3- alebo 4-polohe centrálneho piperidínového kruhu alebo prítomnosťou metylénovej skupiny medzi karbamoylovou skupinou a piperidínovým kruhom.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je benzamid 4-(aminometyljpiperidínového derivátu všeobecného vzorca (I)
kde R1 a R2 spoločne tvoria dvojmocnú skupinu vzorca
O-CH2-O-(a-l)
O-CH2-CH2-(a-2)
O-CH2-CH2-O-(a-3)
O-CH2-CH2-CH2-(a-4)
O-CH2-CH2-CH2-O-(a-5)
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), kde v uvedených dvoj mocných skupinách môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka substituované C|.6alkylom;
R3 je vodík alebo halogén;
R4 je vodík alebo Cb6alkyl;
R5 je vodík alebo CMalkyl;
L je CwjCykloalkvl, C5.6cykloalkanón alebo C2.6alkenyl, alebo je L skupina vzorca
-Alk-R6
-Alk-X-R7
-Alk-Y-C(=O)-R9
-Alk-Y-C(=O)-NRR12 (b-l) (b-2) (b-3) alebo (b-4), kde každý Alk je C].I2alkándiyl; a
R6 je vodík, hydroxy, kyano, Ci.6alkylsulfonylamino, C3.6cykloalkyl, C5.6cykloalkanón alebo Het1;
R7 je vodík, CMalkyl, hydroxyC1.6alkyl, C3.6cykloalkyl alebo Het2;
X je O, S, SO2 alebo NR8; uvedený R8 je vodík alebo C,.6alkyl;
R9 je vodík, Cj^alkyl, C3.6cykloalkyl, Cb6alkyloxy alebo hydroxy;
Y je NR10 alebo priama väzba; uvedený R10 je vodík alebo C|.6alkyl;
R11 a R12 každý nezávisle znamená vodík, CXalkyl, C3.6cykloalkyl alebo R11 a R12 spoločne s atómom dusíka nesúcim R a R12 môžu tvoriť pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh, pričom obidva môžu byť prípadne substituované C|.6alkylom, amino alebo mono alebo di(Cb6alkyl)amino, alebo uvedené R11 a R12 spoločne s atómom dusíka nesúcim R11 a R12 môžu tvoriť piperazinylovú alebo 4-morfolinylovú skupinu, pričom obidva môžu byť prípadne substituované Cb6alkylom; a
Het1 a Het2 každý nezávisle je vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z furánu, furánu substituovaného Cb6alkylom alebo halogénom; tetrahydrofuránu; tetrahydrofuránu substituovaného Cb6alkylom; dioxolanu; dioxolanu substituovaného C|_6alkylom; dioxánu; dioxánu substituovaného Cb 6alkylom; tetrahydropyránu; tetrahydropyránu substituovaného Cualkylom; pyrolidinylu;, pyrolidinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z halogénu, hydroxy, kyano alebo Cb6alkylu; pyridinylu; pyridinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý pozostáva z halogénu, hydroxy, kyano, Cb6alkylu; pyrimidinylu; pyrimidinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z halogénu, hydroxy, kyano, Cb6alkylu, Cb6alkyloxv, amino a mono a di(Cb6alkyl)amino; pyridazinylu; pyridazinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z hydroxy, C|.6alkoxy, Cb6alkylu alebo halogénu; pyrazinylu; pyrazinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z halogénu, hydroxy, kyano, Cb6alkylu, Cb6alkyloxy, amino, mono- a di(Cb6alkyl) amino a C b6alkyloxykarbonylu;
Het1 tiež môže byť skupina vzorca
Het1 a Het2 každý nezávisle môže byť tiež vybraný zo skupín vzorca
«•1) W-2) (d-3)
R13 a R14 každý nezávisle znamená vodík alebo Cb4alkyl; jeho stereochemicky izoméma forma, N-oxid alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo bázou.
V predchádzajúcich definíciách nasledujúce výrazy znamenajú: halogén je generický výraz pre fluór, chlór, bróm a jód; Cb4alkyl znamená nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl a pod.; Cb6alkyl znamená Cb4alkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-metylbutyl. pentyl, hexyl a pod.; C3.6cykloalkyl je generický výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; C241alkenyl znamená nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetve ným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, ako je etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl alebo hexenyl; Cbl2alkándlyl znamená dvojmocnú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl, 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl, 1,7-heptándiyl, 1,8-oktándiyl, 1,9-nonándiyl, 1,10-dekándiyl, 1,11-ukdekándiyl, 1,12-dodekándiyl a ich rozvetvené izoméry. Cb6alkándiyl je definovaný analogickým spôsobom ako Cbl2alkándiyl.
Skupina -OR4 sa výhodne nachádza v 3- alebo 4 polohe piperidínovej časti.
Pod označením „stereochemicky izomérické formy“ sa v tomto opise rozumejú všetky možné izoméme formy, ktoré môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) nadobúdať. Ak nie je uvedené niečo iné, rozumejú sa pod chemickými názvami zlúčenín zmesi všetkých možných izomerických foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Predovšetkým môžu mať stereogénne centrá konfiguráciu R- alebo S; substituenty na dvojmocných cyklických (čiastočne) nasýtených skupinách môžu mať buď cis alebo transkonfiguráciu. Zlúčeniny obsahujúce dvojité väzby môžu mať E alebo Z-stereochémiu na uvedenej dvojitej väzbe. Stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Pod označením „farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou a bázou“ sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná soľ s kyselinou a bázou, ktoré môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) tvoriť. Farmaceutický vhodné adičné soli sa môžu všeobecne získať tak, že sa pôsobí na bázickú formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; alebo organické kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová (to znamená etándiová), kyselina malónová, kyselina jantárová (to znamená butándiová), kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Opačne, uvedené soli môžu byť prevedené pôsobením vhodnej bázy na voľnú bázickú formu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) obsahujúce kyslý protón môžu byť tiež prevedené na svoje netoxické kovové alebo amínové adičné soli pôsobením vhodnej anorganickej alebo organickej bázy. Vhodné bázické soli napríklad zahrnujú amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a pod., soli s organickými bázami, ako sú napríklad benzatlnové, N-metyl-D-glukamínové, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín a pod.
Výraz „adičné soli“, ako sa tu používa, tiež zahrnuje solváty, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich soli schopné tvoriť. Takéto solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
Niektoré zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) môžu existovať v tautomémej forme. Takéto formy, aj keď to nie je explicitne určené v uvedenom vzorci, sú takisto zahrnuté do rozsahu vynálezu. Napríklad, ak je aromatický hetero cyklický kruh substituovaný hydroxyskupinou. potom môže byť ketoforma prevládajúcim tautomérom.
N-oxidové formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ktoré sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v stave techniky, zahrnujú také zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde je jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidovaných na N-oxid. Najmä tie N-oxidy sú žiadané, kde je N-oxidovaný piperidínový dusík.
Skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde platí jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzení:
a) R1 a R2 spolu tvoria skupinu so vzorcom (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) alebo (a-6), kde sú prípadne jeden alebo dva atómy vodíka nahradené C1.4alkylom;
b) R3 je fluór, chlór alebo bróm; predovšetkým chlór;
c) R4 je vodík alebo metyl a skupina -OR4 je umiestená v 3alebo 4-polohe piperidínového kruhu; alebo
d) R5 je vodík.
Zaujímavejšími zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R1 a R2 spoločne tvoria skupinu (a-2) alebo (a -4), prípadne jeden alebo dva atómy vodíka sú substituované metylom.
Ďalej ešte zaujímavejšími zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R4 je vodík alebo metyl. Zvláštne zlúčeniny sú tie zaujímavejšie zlúčeniny, kde skupina -OR4 je v 3-polohe a centrálna piperidínová časť má konfiguráciu trans, to znamená skupina -OR4 je v transpolohe vzhľadom na metylén na centrálnej piperidínovej časti.
Ďalšie zvláštne zlúčeniny so tie zaujímavejšie zlúčeniny, kde skupina -OR4 je v 4-polohe centrálnej piperidínovej časti.
Veľmi zvláštne sú tie zlúčeniny, kde L je: C3.6cykloalkyl alebo C2.6alkenyl; alebo skupina so vzorcom (b-1), kde každý Alk je C|.6alkándiyl a R6 je vodík, hydroxy, kyano, amino, C^alkylsulfonylamino, C3.6cyklo- alkyl alebo Het1, kde Het1 je tetrahydrofurán; dioxolan; dioxolan substituovaný C|.6alkylom; tetrahydropyrán; pyridazinyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, halo a
C].ealkyl; alebo skupina so vzorcom (c-1), (c-3) alebo (c-4), kde R13 je Ci^alkyl; alebo skupina so vzorcom (b-2), kde Alk je C1.6alkándiyl, X je O a R7 je C|.6alkyl alebo hydroxyCj_6alkyl; alebo skupina so vzorcom (b-2), kde Alk je Cj^alkándiyl, R7 je Het2, kde Het2 je pyrazinyl substituovaný C|.čalkylom a X je NR8, kde R8 jc vodík alebo Ci_6alkyl; alebo skupina so vzorcom (b-3), kde Y je priama väzba a R9 je C|.6alkyl, hydroxy alebo Cj.6alkyloxy, alebo skupina so vzorcom (b-4), kde Y je priama väzba, R11 a R12 sú C|.6alkyl alebo R11 a R12 spolu s atómom dusíka nesúcim R11 a R12 tvoria pyrolidinyl.
Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde L je butyl; propyl substituovaný metoxy, metylkarbonyl alebo 2-metyl-l,3-dioxolan; etyl substituovaný 4-metyl-2-pyridazinónom alebo tetrahydro-pyranylom; alebo metyl substituovaný tetrahydrofuranylom alebo tetrahydropyranylom.
Najvýhodnejšie sú: trans-4-amino-N-[(l-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)metyl]-5-chlór-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-1 -(3-metoxypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chIór-2,3-dihydro-N-[3-hydroxy-l-[(tetrahydro-2-furanylmetyl]-4-piperidinyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[3-hydroxy-1 -[(tetrahydro-2-pyranyl)metyl]-4-piperidinyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-metoxy-l-(3-metoxypropyl)-4-piperldinyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamid. trans-4-amino-5-chlór-2,3-dihydo-N-[[3-metoxy-l-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-metoxy-l-(3-metoxypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-2,2-dimetyl-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-metoxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-5-amino-N-[(l-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)metyl]-6-chlór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-8-karboxamid a ich stereoizoméme formy, ich farmaceutický prijateľné kyslé alebo bázické adičné soli alebo ich N-oxidy; a trans-(-)-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3metoxy-propyl)-4-piperidinyl]metyl]-2,2-dimetyl-7-benzofuránkarboxamid,
Jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ alebo jeho N-oxid.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa všeobecne pripravia N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (III) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (II), kde W je vhodná odchádzajúca skupina, ako je napríklad halo, napríklad fluór, chlór, bróm, jód, alebo v niektorých prípadoch W môže byť sulfonyloxylová skupina, napríklad metánsulfonyloxy, benzénsulfonyloxy, trifluórmetán-sulfonyloxy a podobná reaktívne odstupujúce skupiny. Reakcia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, ktorá je inertná proti reakcii, ako je napríklad acetonitril a prípadne v prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo trietylamín. Miešanie môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa obvykle uskutočňuje medzi teplotou miestnosti a refluxnou teplotou reakčnej zmesi.
OR4 R1 R2
Alternatívne, zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu pripraviť reduktívnou N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (III) s medziproduktom so všeobecným vzorcom Ľ=0 (IV), kde L-0 znamená derivát so všeobecným vzorcom L-H, kde sú dva geminálne atómy vodíka nahradené kyslíkom a nasleduje reduktívna N-alkylácia.
(i)
Uvedená reduktívna N-alkylácia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako je napríklad dichlórmetán, etanol, toluén alebo ich zmesi a v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad borohydrid, napríklad borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný alebo triacetoxyborohydrid. Všeobecne sa môže použiť ako redukčné činidlo vodík v kombinácii s vhodným katalyzátorom, napríklad s paládiom na aktívnom uhlí alebo platinou na aktívnom uhlí. V prípade, že sa použije ako redukčné činidlo vodík, môže byť výhodné pridať k reakčnej zmesi dehyd4 ratačné činidlo, ako je napríklad terc.butoxid hlinitý. S cieľom zabrániť ďalšej nežiaducej hydrogenácii určitých funkčných skupín v reakčných zložkách a reakčných produktoch, môže byť výhodné pridať k reakčnej zmesi katalytický jed, napríklad tiofén alebo sírny analóg chinolínu. S cieľom zvýšiť reakčnú rýchlosť sa môže zvýšiť reakčná teplota na rozsah medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu a prípadne sa môže zvýšiť tlak vodíkového plynu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (V) s derivátom karboxylovej kyseliny so všeobecným vzorcom (VI) alebo jeho reaktívnym funkčným derivátom, ako sú napríklad karbonylimidazolové deriváty. Uvedená tvorba amidovej väzby sa môže uskutočniť miešaním reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti bázy, ako je imidazolid sodný.
(V) (VI)
Ďalej sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu pripraviť karbonyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (VII), kde X je bróm alebo jód, v prítomnosti medziproduktu so všeobecným vzorcom (V).
or* r! Rs + X—4 S—NH1 --—* x___/ 2 II, V—katalyzátor (V) (VII) R
Uvedená karbonylačná reakcia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, ktoré je inertné reakcii, ako je napríklad acetonitril alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti vhodného katalyzátora a vhodnej bázy, ako je terciámy amín, napríklad trietylamín a pri teplote v rozsahu medzi teplotou miestnosti a refluxnou teplotou reakčnej zmesi. Vhodné katalyzátory sú napríklad paládium(trifenylfosfínové) komplexy. Oxid uhličitý sa dodáva pri atmosférickom tlaku alebo pri zvýšenom tlaku. Analogické karbonylačné reakcie sú opísané v kapitole 8 „Palladium reagents in organlc syntheses“. Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, Richard F. Heck; -a v referenciách tu citovaných.
Uvedená reakcia, pri ktorej vzniká amid je známa z uvedených odkazov, s kovovými katalyzátormi, ktoré sú rozpustné, ako sú paládium(trimetylfosfínové) komplexy. Neočakávane sme zistili, že sa tieto reakcie môžu uskutočniť na kovových katalyzátoroch, ktoré sú nerozpustné alebo sú imobilizované na pevnom nosiči. Vhodnými katalyzátormi sú napríklad paládium na uhlíku, Raney nikel alebo Cu2O. Tieto nerozpustné katalyzátory alebo katalyzátory na pevnej fáze sú oveľa lacnejšie ako kovové komplexy a sú často oveľa ľahšie manipulovateľné, keď sa syntéza uskutočňuje v priemyslovom rozsahu.
Inými slovami, našli sme nový spôsob, ktorý je vynálezom, prípravy amidov nasledujúcou cestou:
V uvedených vzorcoch znamená Rd akýkoľvek substituent, ktorý je možný na fenyle, n je celé číslo 1 až 5 a R'RNH môže byť primárny alebo sekundárny amín. Vhodný halogenid zahrnuje chlór, bróm, jód. Výhodnými halogenidmi sú bróm a jód. Výhodným katalyzátorom je paládium na uhlíku.
Tlak CO, to znamená oxidu uhoľnatého, sa môže líšiť v závislosti od substrátov a reakčných zložiek a odborník bude schopný nájsť vhodný rozsah tlaku na základe uskutočňovania pokusov. Výhodný tlak CO, to znamená oxidu uhoľnatého, je okolo 4,9 x 106 Pa. Vhodný rozsah môže ležať medzi 1 x 10= Pa až 10 x 106 Pa).
Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozsahu medzi teplotou miestnosti a refluxnou teplotou reakčnej zmesi. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré môže byť samotný amín R'RNH alebo acetonltril alebo tetrahydrofurán.
Výhodným amínom R'RNH je primárny amín.
Vhodne je tiež prítomná báza. Zaujímavou vhodnou bázou je napríklad trietylamín.
Východiskové materiály a niektoré medziprodukty sú známe zlúčeniny a sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa konvenčných reakčných postupov, známych v stave techniky. Napríklad mnoho medziproduktov so všeobecným vzorcom (VI) sa môže pripraviť podľa metodológií známych v stave techniky a opísaných v EP 0 389 037.
Ale niektoré medziprodukty so všeobecným vzorcom (VI) sú nové a preto vynález poskytuje tiež nové medziprodukty so všeobecným vzorcom (VI), kde R1 je metoxy, R2 je metyl alebo metoxy a R3 je chlór. Uvedené nové medziprodukty so všeobecným vzorcom (VI) sa pripravia tak, ako je opísané v príklade A.3.
Medziprodukt so všeobecným vzorcom (III) sa môže pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom VIII, kde PG znamená vhodnú ochrannú skupinu, ako napríklad terc.butoxykarbonylovú alebo benzylovú skupinu alebo fotoodstraniteľnú skupinu, s kyselinou so všeobecným vzorcom (VI) alebo s jej vhodným reaktívnym funkčným derivátom, ako sú napríklad karbonylimidazolové deriváty, a následným odstránením ochrannej skupiny takto vzniknutého medziproduktu, to znamená odstránením PG spôsobmi známymi v stave techniky.
Medziprodukt so všeobecným vzorcom (V) sa môže pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (X) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (II). Uvedený medziprodukt so všeobecným vzorcom (X) sa môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny medziproduktu so všeobecným vzorcom (VIII).
OR4
2-N-H R5
L-W (11) .
(V)
CO
R'R’NH kovový katalyzátor
V niektorých prípadoch môže byť výhodné chrániť amínovú funkčnú skupinu nesúcu skupinu R3 v uvedenej reakčnej sekvencii. Chrániace skupiny pre amínové funkčné skupiny sú známe v stave techniky. Tieto chrániace skupi5 ny môžu potom byť odstránené vhodnú chvíľu počas ďalších syntéz.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VIII -a), ktoré sú medziproduktmi so všeobecným vzorcom (VIII), kde PG1 je ochranná skupina, ktorá nemôže byť odstránená hydrogenáciou, ako je napríklad terc.butoxykarbonyl, sa môžu pripraviť podľa schémy 1.
Schéma 1
Oiľ
(XIV)
(vm-a)
PC!—nr!h (xm>
V schéme 1 sa medziprodukt so všeobecným vzorcom (ΧΙ-a) prevedie na medziprodukt so všeobecným vzorcom (XII), kde W1 je odstupujúca skupina, ako je halogén alebo sulfonyloxy. Následne sa na medziprodukt (XII) pôsobí, medziproduktom so všeobecným vzorcom (ΧΙΠ), kde PG2 je ochranná skupina, ktorá sa môže odstrániť hydrogenáciou, taká ako je napríklad benzyl. Odstránením ochrannej skupiny PG2 z medziproduktu XIV sa získajú medziprodukty so všeobecným vzorcom (VlII-a).
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VIlI-a-1), definované ako medziprodukty so všeobecným vzorcom (Vlll-a), kde R4 je metyl, sa môžu pripraviť tak, ako je to opísané v schéme 2.
Schéma 2
(XI-a) (ΧΠ-1)
(XX)
V schéme 2 sa medziprodukt so všeobecným vzorcom (XI-a), kde R4a je vodík, prevedie na medziprodukt so všeobecným vzorcom (XII-1), kde W2 je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad tozylátová skupina. Následne sa sekundárna hydroxyskupina medziproduktu (XII-1), to znamená časť -OR4a prevedie na metoxy pri použití vhodných metylačných podmienok, ako jc napríklad spracovanie s hydridom sodným v tetrahydrofuráne a pridanie metyljodídu. Konverzia medziproduktu (XX) na medziprodukt (VIII-a-1) sa môže uskutočniť pri použití postupov známych v stave techniky.
Aspektom predkladaného vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín so všeobecným vzorcom (IX), kde R15 a R16 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo ochrannej skupiny PG a R4 a R5 majú uvedený význam. Vhodné ochranné skupiny PG sú napríklad C1.4alkylkarbonyl, C 4alkyloxykarbonyl, trihalogánmetylkarbonyl, difenylmetyl, trifenylmetyl alebo arylmetyl, kde aryl je fenyl, prípadne substituovaný až dvoma substituentmi vybranými z Ci.4alkyloxy a halogénu. Vhodné nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX) zahrnujú medziprodukty so všeobecnými vzorcami (VIII), (X) a (XIV).
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XI-a), kde PG1 je ochranná skupina, ktorá nemôže byť odstránená hydrogenáciou, ako je napríklad terc.butoxykarbonyl, sa môžu previesť na medziprodukty so všeobecným vzorcom (ΧΙ-b), kde PG2 je ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenáciou, ako je napríklad benzyl, pri použití vhodnej reakčnej sekvencie deprotekcia-protekcia. 0pačne, medziprodukty so všeobecným vzorcom (ΧΙ-b) sa tiež môžu previesť na medziprodukty so všeobecným vzorcom (Xl-a).
(Xl-b)
Medziprodukt so všeobecným vzorcom (ΧΙ-b), kde časť -OR4 je umiestená v 3-polohe piperldínovej časti, R4 je vodík a PG2 je benzylová skupina, majúca transkonfiguráciu, je známy z J. Med. Chem., 16. str. 156-159 (1973). Uvedený článok tiež opisuje medziprodukt so všeobecným vzorcom (XIX), kde časť -OR4 je umiestená v 3-polohe piperidínovej časti a R4 je vodík, majúci trans konfiguráciu.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (ΧΙ-1-a) sú definované ako medziprodukty so všeobecným vzorcom (XI-a), kde časť -OR4 je umiestená v 3-polohe piperidínovej časti.
Tie medziprodukty so všeobecným vzorcom (ΧΙ-1-a), kde R4 je Cj_6alkyl a majúce cis konfiguráciu sa môžu pripraviť hydrogenáciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XVI) podľa spôsobov známych v stave techniky. Medziprodukt so všeobecným vzorcom (XVI), kde PG1 a PG2 majú definovaný význam, sa môže pripraviť reakciou chráneného piperidónu so všeobecným vzorcom (XV) s fosfóniovým činidlom so vzorcom [(aryl)3P-CH2-O-PG2]+-halogeniď, pri vhodných podmienkach na realizáciu reakcie Wittigovho typu. Následným odstránením PG2 sa získajú medziprodukty so všeobecným vzorcom (ΧΙ-1-a), majúce konfiguráciu cis.
Bol nájdený nový spôsob prípravy medziproduktu so všeobecným vzorcom (XI-1-b), s konfiguráciou trans. Uvedený nový spôsob vychádza z medziproduktu so všeobecným vzorcom (XVII) s konfiguráciou cis. V uvedených medziproduktoch so všeobecným vzorcom (XI-1-b) a (XVII) má PG2 uvedený význam, R4a je vodík, C1Ύ. alkyl alebo ochranná skupina, napríklad benzyl, terc.butoxykarbonyl a pod.
cis-(Xl-l-b)
H,
CuO.Cr2O3
trans-(XI-l-b)
(xvni) (XXII) .
(ΧΧΠ1)
COOC^ilkyl cÍs-(XVH)
H;
CuO.CľjOj
trans-(XI-I-b)
Uvedená inverzná reakcia sa uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán v prítomnosti CuO.Cr2O pod atmosférou vodíka a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad oxid vápenatý.
Výhodný tlak vodíka a výhodná reakčná teplota závisí od východiskového materiálu. Ak sa vychádza z cis-(XI-1 -b), leží výhodný tlak vodíka v rozsahu 900 až 2000 kPa (merané pri teplote miestnosti) a reakčná teplota v rozsahu od teploty miestnosti do 200 °C, výhodne je reakčná teplota okolo 120 °C.
Ak sa vychádza z cis-XVlI, leží výhodný tlak vodíka v rozsahu 1500 kPa až 2200 kPa. výhodne 1800 kPa až 2000 kPa. Reakčná teplota leží medzi 100 °C a 200 °C, výhodne okolo 125 °C. Zrejmá rovnováha sa dosiahne s diastereoizomémym pomerom okolo 65 : 35 (trans : cis), ako sa stanoví plynovou chromatografiou. Ale rekryštalizáciou je možné dosiahnuť čistý požadovaný trans-izomér. Vhodné rozpúšťadlo na rekryštalizáciu je éter, napríklad diizopropyléter.
Čistý medziprodukt so všeobecným vzorcom trans-(XI-l-b), majúci transkonfiguráciu, sa tiež môže získať chromatografickými technikami, ako jc napríklad gravitačná chromatografia alebo HPLC. vychádzajúc zo zmesi cis/trans medziproduktu (XI-1 -b).
Ďalší nový spôsob prípravy medziproduktov so všeobecným vzorcom trans-(Xl-l-b) spočíva v reakcii medziproduktu so všeobecným vzorcom (XVIII) s bóranom alebo bóranovým derivátom. Bóran samotný je komerčne dostupný ako bórantetrahydrofuránový komplex. Bóranové deriváty, predovšetkým chirálne bóranová deriváty, sú takisto komerčne dostupné. Reakcia s bóranom sa uskutoční v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, výhodne v éteri, napríklad tetrahydrofuráne. Pri pridávaní bóranu alebo bóranového derivátu sa reakčná zmes udržiava pod 0 °C, výhodne pri teplote okolo -30 °C. Po pridaní bóranu alebo bóranováho derivátu k reakčnej zmesi sa reakčná zmes nechá zahriať a miešanie pokračuje. Zmes sa mieša niekoľko hodín. Potom sa pridá hydroxid, napríklad hydroxid sodný a takisto peroxid, napríklad peroxid vodíka a reakčná zmes sa mieša pri zvýšenej teplote počas niekoľkých hodín. Po tomto spracovaní sa reakčný produkt izoluje spôsobom známym v stave techniky.
Uvedený reakčný produkt sa tiež môže použiť na prípravu medziproduktov so všeobecným vzorcom (V). Potom reaguje medziprodukt so všeobecným vzorcom (II) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XXII) a takto získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (XXIV) sa redukuje na medziprodukt so všeobecným vzorcom (XXV) pri použití borohydridu sodného. Potom sa medziprodukty so všeobecným vzorcom XXV prevedú na medziprodukty so všeobecným vzorcom (XXVI) pri použití uvedených reakčných postupov na konverziu medziproduktov XVIII na medziprodukty so vzorcom trans-(XI-b).
CH,-OH
(XXIV)
txvrii)
BH,
NaOH. HjOj
trans-(XI-l-b)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVIII) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XXI), kde PG2 má definovaný význam a W je odštiepujúca sa skupina, ako je definovaná, s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XXII) a následnou redukciou takto získaného medziproduktu (XXIII) s borohydridom sodným sa získajú medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVIII).
(H) (XXII)
(XXV)
(XXVI)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XXVI) sa môžu previesť na medziprodukty so všeobecným vzorcom (V) majúce konfiguráciu trans, pri použití reakčného postupu, ako je opísané v schéme 1 alebo schéme 2.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VlII-a) sú definované ako medziprodukty so všeobecným vzorcom (VIII), kde -OR4 časť jc umiestená v 4-polohe piperidínovej časti a R4 je vodík.
(VIII-aD
Uvedené medziprodukty so všeobecným vzorcom (VlII-a) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XXVII) s nitrometánom pri vhodných reakčných podmienkach, ako je napríklad metoxid sodný v metanole a následne konverziou nitroskupiny na amínovú skupinu, za vzniku medziproduktov so všeobecným vzorcom (VlII-a).
CHfNOj (XXVn) (xxvm) (vin-i)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (V-a), definovaná ako medziprodukty so všeobecným vzorcom (V), kde R5 je vodík, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
L-W +
(XXX) (II) (XXIX)
(XXXI) (XXXII)
(V-a)
Medziprodukt so všeobecným vzorcom (II) reaguje s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XXIX), kde PG3 je vhodná chrániaca skupina, ako je p-toluénsulfonyl, a takto získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (XXX) sa redukuje na medziprodukt so všeobecným vzorcom (XXXI) pri použití borohydridu sodného. Potom sa medziprodukty so všeobecným vzorcom (XXXI) prevedú na medziprodukty so všeobecným vzorcom (XXXII) pri použití opísaného reakčného postupu na konverziu medziproduktov so všeobecným vzorcom (XVIII) na medziprodukty so všeobecným vzorcom trans-(Xl-b). Nasleduje odstránenie chrániacej skupiny PG3 z medziproduktov so všeobecným vzorcom (XXXII) za získania medziproduktov so všeobecným vzorcom (V-a).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné soli a ich stereoizoméme formy majú cenné vlastnosti pri stimulácii intestinálnej mobility. Predovšetkým predkladané zlúčeniny majú podstatné účinky na gastrické vyprázdňovanie, ako vyplýva z farmakologického príkladu C-l „Gastrické vyprázdňovanie bezkalorickej kvapalnej potravy oneskorené podaním lidamidínu u psov pri vedomí“ (skúška).
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) tiež vykazujú užitočný účinok, ako je bazálny tlak LES, to znamená Lower Esophageal Sphincter.
Väčšina medziproduktov so všeobecným vzorcom (III) vykazuje analogický účinok ako finálne zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I).
Vzhľadom na schopnosti zlúčenín podľa vynálezu zvyšovať gastrointestinálnu motilitu, a predovšetkým aktivovať gastrické vyprázdňovanie, sú predmetné zlúčeniny užitočné pri liečbe stavov spojených so zhoršením gastrointestinálneho priechodu.
Vzhľadom na užitočnosť zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby teplokrvných živočíchov, vrátane ľudí (všeobecne tu nazývaných pacientmi), ktorí trpia stavmi spojenými so zhoršením gastrického vyprázdňovania alebo všeobecnejšie, ktorí trpia stavmi spojenými so zhoršením gastrointestinálneho priechodu. V dôsledku toho spôsob liečby poskytuje pacientom uľahčenie od stavov, ako je napríklad gastroezofageálny reflux, dysepsia, gastroparéza, konstipácia, postoperatívny ileus a intestinálna pseudoobštrukcia. Gastroparéza môže byť spôsobená abnormalitou v žalúdku, alebo v dôsledku komplikácií chorôb, ako je diabetes, progresívna systemická skleróza, anorexná neuróza a myotonická dystropia. Konstipácia je výsledkom stavov, ako je zníženie tonusu intestinálneho svalu alebo intestinálnej spasticity. Postoperatívny ileus je obštrukcia alebo zhoršenie kinetiky v čreve v dôsledku prerušenia svalu po chirurgickom zákroku. Intestinálna pseudoobštrukcia je stav charakterizovaný konstipáciou, kolíkovou bolesťou a zvracaním, ale bez dôkazu fyzikálnej obštrukcie. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tak byť použité buď s cieľom odstrániť aktuálnu príčinu stavov alebo uľahčiť pacientom od symptómov týchto stavov. Disepsia je poškodenie funkcie zažívania, ktorá môže vznikať ako symptóm primárnej gastrointestinálnej dysfunkcie, predovšetkým giastrointestinálnej dysfukcie vztiahnutej na zvýšený tonus svalu alebo ako komplikácia v dôsledku ďalších chorôb, ako je apendicitída, porucha žlčníka alebo zlá výživa.
Symptómy dysepsie sa môžu tiež zvýšiť v dôsledku príjmu chemických látok, napríklad selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSR1), ako je fluoxetín, paroxetín, fluvoxamín a sertralín.
Ďalej, niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú stimulátormi kinetickej aktivity čreva.
Preto sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) používa ako liečivo a predovšetkým sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) používa pri príprave lieku na liečenie stavov zahrnujúcich zníženie gastrointestinálnej motility, predovšetkým pri znížení gastrického vyprázdňovania. Predpokladá sa tak profylaktická, ako aj terapeutická liečba.
Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu je účinné množstvo určitej zlúčeniny, vo forme bázy alebo kyslej adičnej soli, ako aktívna zložka, kombinované v dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, kde nosič môže mať mnoho foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej na podanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme vhodné na orálne, rektálne alebo parenterálne podanie. Napríklad, pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akákoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne v prípade orálnych tekutých prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegrujúce činidlá a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet. Vzhľadom na ľahké podávanie predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu dávkovú formu, ktorá je v prípade pevných farmaceutických nosičov obvykle použitá. Pre parenterálne prostriedky bude nosič obvykle zahrnovať sterilnú vodu, aspoň z väčšej časti, aj keď môžu byť zahrnuté aj iné prísady, napríklad na dosiahnutie rozpustnosti. Môžu byť pripravené napríklad injikovateľné roztoky, v ktorých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Tiež môžu byť pripravené injikovateľné suspenzie, v ktorých môžu byť využité kvapalné nosiče, suspendujúce činidlá a podobne. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie nosič voliteľne obsahuje penetráciu zvyšujúce činidlo a/alebo vhodné navlhčujúce činidlo, prípadne v kombinácii s vhodnými prísadami akéhokoľvek charakteru v malých podieloch, kde tieto prísady nespôsobujú významné poškodenie kože. Uvedené prísady môžu uľahčovať podanie na kožu a/alebo môžu byť užitočné na prípravu požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podávané mnohými spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, ako „spot-on“, ako masti. Kyslé adičné soli so všeobecným vzorcom (I) sú v dôsledku svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode vhodnejšie ako zodpovedajúca bázická forma a sú oveľa vhodnejšie na prípravu vodných prostriedkov.
Je predovšetkým výhodné formulovať uvedené farmaceutické prostriedky v dávkovej forme na ľahké podávanie a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, ako sú použité v prihláške a patentových nárokoch, označujú fyzikálne definované jednotky vhodné ako definované dávky, kde každá jednotka obsahuje dopredu určené množstvo aktívnej zložky vypočítané pre požadovaný terapeutický účinok v asociácii s požadovaný farmaceutickým nosičom. Príkladmi takýchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane opísaných alebo potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, balíčky práškov, oblátky, injikovateľné roztoky alebo suspenzie, plné čajové lyžičky, plné polievkové lyžice a podobne, a ich segregované násobky.
Pri orálnom podaní môže mať farmaceutický prostriedok formu pevných dávkových foriem, napríklad tabliet (tak len prehítacích, ako aj prežúvacích), kapsuliek, pripravených konvenčnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako sú spojivá (napríklad predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); mazadlá (na príklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý); dezintegrujúce činidlá (napríklad zemiakový škrob alebo glykolát sodný odvodený od škrobu alebo namáčadla (napríklad laurylsulfonát sodný). Tablety môžu byť potiahnuté spôsobmi známymi v stave techniky.
Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť vo forme suchých produktov, ktoré sa zostavujú s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné prostriedky sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi, prípadne s farmaceutický prijateľnými aditívami, ako sú suspenzačné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogenovaný jedlý olej); emulgačné činidlá (napríklad lecitín alebo agát); nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol); a konzervačné činidlá (napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá zahrnujú výhodne aspoň jedno intenzívne sladidlo, ako je sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, aspartam acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydochalkónové sladidlo, monelín, steviozid alebo sucralóza (4, l',6'-trichlór-4,ľ,6'-trideoxygalaktosacharóza), výhodne sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, a prípadne objemové sladidlo, ako je sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med.
Intenzívne sladidlá sa obvykle používajú v nízkej koncentrácii. Napríklad v prípade sacharínu sodného leží koncentrácia v rozsahu 0,04 % až 0,1 % (hmotnosť/objem), vztiahnuté na celkový objem finálnej formulácie a výhodne okolo 0,06 % v nízkej dávkach formulácie a okolo 0,08 % vo vysokých dávkach formulácie. Objemové sladidlo sa účinne použije vo väčších množstvách, v rozsahu od okolo 10 % do okolo 35 %, výhodne od okolo 10 % do 15 % (hmotnosť/objem).
Farmaceutický prijateľné ochucovadlá, ktoré môžu maskovať horkú chuť v nízkodávkových formuláciách, sú výhodne ovocné ochucovadlá, ako sú čerešne, maliny, čierne ríbezle a jahody. Kombinácia dvoch ochucovadiel môže viesť k veľmi dobrým výsledkom. Pri vysokodávkových formuláciách môžu byť vyžadované silné ochucovadlá, ako je karamelová čokoláda, mäta piepomá a podobné, farmaceutický prijateľné silné chute. Každé ochucovadlo môže byť prítomné vo finálnom prostriedku v koncentrácii v rozsahu 0,05 % až 1 % (hmotnosť/objem). Výhodne sa používajú kombinácie uvedených silných ochucovadiel. Výhodné ochucovadlo nepodlieha žiadnej zmene alebo strate chuti a farby pri kyslých podmienkach formulácie.
Formulácie podľa vynálezu môžu tiež prípadne obsahovať antiflatulentá, ako je simethicon, alfa-D-galaktozidáza a pod.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež formulované ako depotné preparáty. Takéto dlhopôsobiace formulácie môžu byť podávané implantáciou (napríklad subkutánne alebo intramuskuláme) alebo intramuskulámou injekciou. Tak napríklad môžu byť zlúčeniny formulované s vhodnými polymémymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako emulzie v prijateľnom oleji) alebo ionexové živice alebo obmedzene rozpustné deriváty, napríklad ako obmedzene rozpustné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulovaná pre parenterálne podanie injekciou, konvenčné intravenóznou, intramuskulámou alebo subkutánnou injekciou, napríklad bolusovou injekciou alebo kontinuálnou intravenóznou infúziou. Formulácie pre injekcie môžu byť prítomná v jed notkovej dávkovej forme, napríklad v ampulkách, alebo v multidávkových zásobníkoch s pridaným konzervačným činidlom. Prostriedky môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v oleji alebo vode, a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako sú izotonizačné, suspenzačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka v práškovej forme pre sústavu s vhodným vehikulom, ako je napríklad sterilná pyrogén neobsahujúca voda pred použitím.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež formulované do rektálnych prostriedkov, ako sú čapíky alebo retenčné klystíry, napríklad obsahujúce konvenčný základ pre čapíky, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Pri intranazálnom podaní sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť napríklad ako kvapalné spreje, ako prášky alebo vo forme kvapiek.
Všeobecne sa predpokladá, že terapeuticky účinné množstvo bude od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg telesnej hmotnosti a predovšetkým od 0,02 mg/kg do 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Spôsob liečby zahrnuje podanie aktívnej zložky v dvoch alebo štyroch dávkach denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V tu opísaných postupoch sa používajú nasledujúce skratky, „ACN“ pre acetonitril; „THF“ pre tetrahydrofurán; „DCM“ pre dichlórmetán; „DIPE“ pre diizopropyléter; „EtOAc“ pre etylacetát; „NH4OAc“ pre octan amónny; „HOAc“ pre kyselinu octovú; „MIK“ pre metylizobutylketón.
Pre niektoré chemikálie sa používajú chemické značky, napríklad NaOH pre hydroxid sodný, K2CO3, pre uhličitan draselný, H2, pre plynný vodík, MgSO4 pre síran horečnatý, CuO.Cr2O3 pre chromitan meďnatý, N2 pre plynný dusík, CH2C12 pre dichlórmetán, CH3OH pre metanol, NH3 pre amoniak, HC1 pre kyselinu chlorovodíkovú, NaH pre hydrid sodný, CaCO3 pre uhličitan draselný, CO pre oxid uhoľnatý a KOH pre hydroxid draselný.
V prípade niektorých zlúčenín so všeobecným vzorcom Z nie je absolútna stereochemická konfigurácia experimentálne stanovená. V týchto prípadoch sa stereochemická forma, ktorá sa najprv izoluje, označí ako „A“ a druhá ako „B“ bez ďalšieho odkazu na aktuálnu stereochemickú konfiguráciu.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A.l
a) Roztok 4-pyridínmetanolu (1,84 mol) v ACM (1000 ml) sa pridá k roztoku benzylchloridu (2,2 mol) v ACN (1000 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 3 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri, filtruje sa a suší a získa sa 1-(fenylmetyl)-4-(hydroxymetyl)pyridinyl chlorid (411 g, 97 %).
b) l-(Fenylmetyl)-4-(hydroxymetyl)-pyridinyl chlorid (0,87 mol) sa rozpustí v metanole (2200 ml) a zmes sa ochladí na -20 °C. Po častiach sa pridá pod atmosférou dusíka borohydrid sodný (1,75 mol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút a po kvapkách sa pridá voda (200 ml). Reakčná zmes sa čiastočne odparí, pridá sa voda a reakčná zmes sa extrahuje s DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší sa, filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí na slikagéli (eluent: DCM) a získa sa 155 g l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridínmetanolu.
Príklad A.2
a) Roztok l,2,3,6-tetrahydrol-(fenylmetyl)-4-pyridínmetanolu (0,5 mol) v THF (1000 ml) sa ochladí na -30 °C a po kvapkách sa pridá pod atmosférou dusíka k roztoku bóranu v THF (1 ML 1000 ml), pričom sa reakčná zmes udržiava pri teplote -20 °C až 30 “C. Po pridaní sa reakčná zmes mieša 4 hodiny, ohreje sa na teplotu miestnosti a mieša sa pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na -10 °C a po kvapkách sa pridá voda (25 ml). Potom sa súčasne pridá po kvapkách NaOH (3 M vo vode, 70 ml) a peroxid vodíka (30 % roztok vo vode, 63,3 ml), pričom sa reakčná zmes udržiava pri teplote -10 °C. Opäť sa pridá NaOH (50 % vo vode, 140 ml). Reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a filtruje. Filtrát sa odparí. Vzniknutá zrazenina sa rozpustí vo vode (500 ml) a nasýti sa K2CO3. Produkt sa extrahuje s DCM. Vzniknutý roztok sa suší nad MgSO4 a odparí sa. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE/CH3CN. Po niekoľkých kryštalizáciách sa získa (+)-trans-1-(fenylmetyl)-3-hydroxy-4-piperidínmetanol (výťažok: 50,1 %).
b) Zmes (+)-trans-l-(fenylmetyl)-3-hydroxy-4-piperidínmetanolu (17,8 g, 0,085 mol) (opísaný v J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973)) v metanole (250 ml) sa hydrogenuje pri teplote 50 °C s paládiom na uhlí (10 %, 2 g) ako katalyzátora. Po sorpcii H2(l ekvivalent) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí a získa sa 12 g (±)-trans-3-hydroxy-4-piperidínmetanolu (medziprodukt 1-a) (použitý v ďalšom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia). Zodpovedajúci cis-izomér je známy z J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969).
c) Zmes medziproduktu 1-a (0,086 mol) v DCM (250 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Po kvapkách sa pridá roztok di-terc.butyl dikarbonátu (BOC-anhydrid) (0,086 mol) v DCM (50 ml) a vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Všetok olej sa vyzráža. Pridá sa metanol (60 ml) a vzniknutý reakčný roztok sa mieša 60 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 13,7 g (68,8 %) l,l-dimetyl(trans)-3-hydroxy-4-(hydroxymetyl)-l-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 1
b).
d) Medziprodukt lb (0,087 mol) sa rozpustí v chloroforme (400 ml) a pyridíne (7,51 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C. Po častiach sa počas 20 minút pridá 4-metylbenzánsulfonylchlorid (0,091 mol). Reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 16 hodín. Pridá sa ďalší 4-metylbenzénsulfonylchlorid (1,7 g) a pyridín (1,4 ml) a vzniknutá reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 6 hodín, potom sa ochladí, premyje sa kyselinou citrónovou (10 % hmotn./hmotn. v H2O), premyje sa soľankou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí bleskovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: DCM). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 9 g medziproduktu 1-c ako bezfarebný olej. Medziprodukt 1-c (0,13 mol) sa rozdelí medzi enantioméry chirálnou stĺpcovou chromatografiou cez dynamickú axiálnu kompresnú kolónu s Chiracel AD (20 pm, 100 A. kód 061347) (teplota miestnosti, priemer kolóny: 11 cm; eluent: hexán/ctanol 80/20; 50 g produktu v 5 1 eluentu). Dve frakčné skupiny sa zoberú a ich rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 26,2 g prvej elučnej frakcie I a 26 g druhej elučnej frakcie II. Frakcia I sa kryštalizuje z DIPE, filtruje sa a suší a získa sa 12,5 g (+)-l ,l-dimetyletyl(trans)-3-hydroxy-4
-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxymetyl]-1 -piperidínkarboxylátu [medziprodukt 1-c-I; [a]20 D = +13,99° (c = 27,87 mg/5 ml v CH=OH)J.
Frakcia II sa kryštalizuje z DIPE, filtruje sa a suší a získa sa 15 g (-)-l,l-dimetyl( trans)-3-hydroxy-4-[[(4-metylfenyl)sufonyl]oxymetyl]-l-piperidínkarboxylátu [medziprodukt 1-c-II; [α]=2% = -38,46 (c = 25,35 mg/5 ml v CHjOH)].
Zmes medziproduktu 1-c (0,023 mol) a benzylamínu (0,084 mol) v THF (100 ml) sa mieša 16 hodín pri 125 °C (autokláv). Reakčná zmes sa ochladí. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi DCM a vodný roztok K2CO3. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 15,4 g l,l-dimetyl-(trans)-3-hydroxy-4-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 1-d).
f) Zmes medziproduktu 1 d (max. 0,023 mol surového zvyšku) v metanole (100 ml) sa hydrogenuje s paládiom na uhlíku (10 %, 1 g) ako katalyzátora. Po sorpcii H2 (1 ekvivalent) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá stuhnúť v DIPE+ACN, odfiltruje sa a suší (vákuum, 40 °C) a získajú sa 4 g (76 %) l,l-dimetyl(trans)-4-(aminometyl)-3-hydroxy-l-piperidín-karboxylátu (medziprodukt 1 -e, teplota topenia 178 °C.
Analogickým spôsobom, ale vychádzajúc z cis-3-hydroxy-4-piperidínmetanolu (opísaný v J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969)) sa pripraví 1,1 -dimetyletyl(cis)-4-(aminometyl)-3 hydroxy-1-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 1 -f).
Príklad A.3
a) CaCOs (3,9 g) sa pridá k zmesi l,3-benzodioxol-4-amínu (4,11 g) v DCM (40 ml) a CH3OH (20 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa po častiach a pri teplote miestnosti pridá Ν,Ν,Ν-trimetylbenzénmetánamíniumdichlórjodičnan (11,5 g). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou. Vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje s DCM. Spojená organické vrstvy sa premyjú vodou, sušia sa, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2Cl2/hexán 80/20). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 3,5 g (46,9 %) 7-jód-l,3-benzodioxol-4-aminu (medziprodukt 2-a).
b) Anhydrid kyseliny octovej (14,25 ml) sa pridá po kvapkách k zmesi medziproduktu 2-a (36,6 g) v kyseline octovej (500 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody (500 ml). Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou, suší sa a získa sa 39,29 g (92,6 %) N-(7-jód-l ,3-benzodioxol-4-yl)acetamidu (medziprodukt 2-b).
c) Zmes medziproduktu 2-b (38,8 g), octanu draselného (20
g) a Pd/C (10 %; 2 g) v CH3OH (500 ml) sa mieša 16 hodín pri 150 °C pod 4,9 x 106 Pa (50 kg) tlaku CO. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje sa cez dikalit a filtrát sa odparí. Zvyšok sa zriedi vodou a potom sa extrahuje trikrát s DCM. Spojená organické vrstvy sa sušia, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v kyseline octovej (250 ml) a po kvapkách sa pridá anhydrid kyseliny octovej (6 ml). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa zriedi vodou (250 ml) a vzniknutá zrazenina sa od filtruje, premyje sa vodou, suší sa a získa sa 19,4 g (64,7 %) metyl-7-(acetylamino)-l,3-benzodioxol-4-karboxylátu (medziprodukt 2-c).
d) Zmes medziproduktu 2-c (18,5 g) a NCS (11,4 g) v ACN (130 ml) sa mieša pri spätnom toku jednu hodinu. Reakčná zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa ACN, DIPE, potom sa suší a získa sa 18,2 g (87 %) metyl-7-(acetylamino)-6-chlór-l,3-benzodioxol-4-karboxylátu (medziprodukt 2-d).
e) Medziprodukt 2-d (18,2 g) sa pridá k roztoku KOH (37,6 g) vo vode (380 ml). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 3 hodiny. Zmes sa ochladí, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, suspenduje sa v ACN, filtruje sa a potom sa suší a získa sa 14 g (>95 %) 7-amino-6-chlór-l,3-benzodioxol-4-karboxylovej kyseliny (medziprodukt 2-e).
Analogickým spôsobom sa pripraví 3,4-dihydro-9-jód-2H-l,5-benzodioxepín-6-amínu (medziprodukt 2-f).
Príklad A.4
Zmes medziproduktu 2-e (1 g) a 1,1-karbonylbis-lH-imidazolu (0,8 g) v ACN (80 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v DIPE, odfiltruje sa, potom sa suší (vákuum) a získa sa 0,8 g (75 %) l-[(7-amino-6-chlór-l,3-benzo-dioxol-4-yl)karbonyl]-lH-imidazolu (medziprodukt 3-a). N-[4-amino-5-chlór-2, 3-dihydo-2,2-dimetyl-7-benzofuránkarbonyl]-l H-imidazol (medziprodukt 3-b).
Podobným spôsobom sa tiež pripraví: N-[4-amino-5-chlór-2,3-dihydo-7-benzofuranyl]-l H-imidazol (medziprodukt 3-c),
N-[8-chlór-3,4-dihydro-9-acetylamino-2H-1,5-benzodiazepin-6-oyl]-l H-imidazol (medziprodukt 3-d) a l-[(5-amino-6-chlór-3,4-dihydo-2H-l-benzopyran-8-yl)karbonyl]-l H-imidazol (medziprodukt 3-e).
Príklad A. 5
Zmes medziproduktu 1 -f (0,09 mol) a medziproduktu 3 c (0,087 mol) v ACN (600 ml) sa mieša pri spätnom toku 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi DCM a vodu. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH/NH3) 97/3). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a sušením sa získa 28,7 g (78 %) (±)-1,1 -dimetyl(cis)-4-[[[(4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)karbonyl]amino]metyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 4, teplota topenia 218 °C).
Príklad A.6
Zmes medziproduktu 4 (0,065 mol) v HCl/2-propanole (120 ml) a metanolu (1000 ml) sa mieša pri spätnom toku 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi DCM a vodný roztok NaCl nasýtený NHj. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a prevedie sa na hydrochloridovú soľ (1 : 2) s HCl/2-propanol. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 14,6 g (64 %) dihydrochloridu (cis)-4-amino-5-chlór-2,3-dihydo-N-[(3-hydroxy-4-piperidinyl)metyl]-7-benzofuránkarboxamidu (medziprodukt 10, teplota topenia 280 °C).
Príklad A.7
a) K miešanej a chladenej zmesi etyl 4-oxo-l-piperidínkarboxylátu (85,5 g), nitrometánu (33,6 g) v metanole (240 ml) sa pridá po kvapkách metoxid sodný (10 g). Po skončení pridávania pokračuje miešanie počas 2 hodín pri teplote okolo 10 °C a ďalej cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí pri teplote miestnosti, k olejovému zvyšku sa pridá drvený ľad a zmes sa okyslí kyselinou octovou. Produkt sa extrahuje s trichlórmetánom, extrakt sa suší, filtruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa stuží trituráciou v petroléteri. Produkt sa filtruje a suší a získa sa 73 g 4-hydroxy-4-(nitrometyl) 1-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 5).
b) Zmes medziproduktu 5 (73 g), metanolu (400 ml) a kyseliny octovej sa hydrogenuje v Parrovej aparatúre paládiom na uhlíku (10 %, 5 g). Po spotrebe vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. K zvyšku sa pridá drvený ľad a celok sa alkalizuje s hydroxidom draselným. Vodná fáza sa vysolí uhličitanom draselným a produkt sa extrahuje benzénom. Extrakt sa suší, filtruje a odparí a získa sa 63,5 g etyl-(4-aminometyl)-4-hydroxy-l-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 6, teplota topenia 82 °C).
Príklad A. 8
a) Medziprodukt 1-d sa čistí a rozdelí na jeho enantioméry chirálnou stĺpcovou chromatografiou cez Chiracel AD (kolóna n°; AD2000; typ: ADC; 20 μΜ, 1000 A; priemer kolón: 11 cm; eluent: injekcia hexán/etanol 80/20= lg/200 ml). Dve čisté frakčné skupiny sa zoberú a ich rozpúšťadlo sa odparí. Prvá elučná frakcia, zvyšok A, výťažok 1,1-dimetyl(trans)-3-hydroxy-4-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-1 -piperidínkarboxylát (medziprodukt 25).
b) Zmes medziproduktu 25 (0,56 mol) v metanole (700 ml) sa hydrogenuje pri 50 °C s paládiom na uhlíku (5 g, 10 %) ako katalyzátorom. Po sorpcii vodíka (1 ekvivalent) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa stuží v DIPE, odfiltruje sa a suší a získa sa 119 g (±)-l,ldimetyletyl (trans)-4-(aminoetyl)-3 -hydroxy-1 -piperidínkarboxylátu (medziprodukt 2-g; [a]20 D = +2,43° (c = 24,70 mg/5 ml v CH3OH)).
c) Zmes medziproduktu 3-b (0,62 mol) a medziproduktu 2-g (0,62 mol) v ACN (4300 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 90 minút. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi vodu (1000 ml) a etylacetát (4000 ml). Vrstvy sa rozdelia. Vodná vrstva sa extrahuje ešte raz etylacetátom (1000 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 500 ml), sušia sa, filtrujú sa cez silikagél a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa 2-propanol, zmes sa odparí a získa sa 310 g (kvantitatívny výťažok; použité v ďalšom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia) l,l-dimetyletyl(trans)-4-[[[(4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-2,2-di-metyl7-benzofuranyl)karbonyl]amino]metyl]-3-hydroxy-l-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 26).
d) Zmes medziproduktu 26 (0,011 mol) v zmesi HCI v 2-propanole (12 ml) a metanole sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 30 minút. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi systém voda/NH3 a DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,84 g (73 %) (-)-(trans)-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[(3-hydroxy-4-piperidinyl)mctyl]-2,2-di rnetyl-7-benzénfuránkarboxamidu (medziprodukt 14). Vzorka (0,5 g) sa kryštalizuje z ACN s kvapkou vody, odfiltruje sa a sušením sa získa 0,2 g medziproduktu 14 [teplota topenia 116 °C; [a]20 D = -15,91° (c = 25,14 mg/5 ml v CHjOH)].
Týmto spôsobom a podobným spôsobom sa pripraví:
ľahuľka IX
ľlc.uJz Pr. č. R1 R1 OR< Fyzikálne dáta t.t. v °C
10 A.6 -Q-nh, <O OH cis;.2HCi; O 280
H A.6 ,CI OH trans; O- 198°C
12 A.6 -+0-NH, O^O OH trans
13 A.6 CH/CH, OH trans; .HCl .H2O
14 A.8 CH/CHj OH (A)-trans; ' [álp =-15.91 (c = 25.14 mg/5 ml v CH30H)
15 A.6 1 i v? OH cis
Pr. č. R3 R1 P? OR4 Fyzikálnc dáta t.t.. v
16 A.6 —^-NH. cf p OH cis;.2HCl·, t.t. 242°C
17 A.6 O OH trans; t.t. 190’C
18 A.6 O O O OH trans; .2HCI; 11 !80eC
19 A.6 OH trans; .H2O; U, 130°C
20 A.6 Cl oj1 OCHj cis
.Csdul.l znamená 2 propanciátowú tsoľ
Tsbufka 1-2:
R3
riiúd? Pc. č. R1 R1 OŔ4 Fyzikálne dáta t.t. v %
21 A.6 -O-NH, OH Lt K5“C
oU
i*ledz í. Pr. č. R3 R1 R1 OR4 Fyzikálne dáťa L.t. v °C
22 A.6 CHjCHj OH
23 A6 CHjCHy OCH3 -
74 A.6 CH, CH, OCH3 .1/2C2H2O4
í::.14..11,, znamen.í etándloátovú soT
C2H2O4 znamená etándíoátovú soľ
B. Príprava finálnych zlúčenín
Príklad B. 1
Zmes medziproduktu 10 (0,019 mol), 2-(3-chlórpropyl)-2-metyl-l,3-dioxolanu (0,029 mol), uhličitanu sodného (0,076 mol) a jodidu draselného (katalytické množstvo) v MIK (300 ml, sušený nad MgSO4) sa mieša pri spätnom toku 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa stuží v DIPE (0 °C), filtruje sa a suší a získa sa 5,5 g (64 %) (cis)-
4- amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-[3-(2-metyll,3-dioxo-lan-2-yl)propyl]-4-piperidinyl]metyl]-7benzénfurán-karboxamidu (zlúčenina 7, teplota topenia 118 °C).
Príklad B.2
Zmes medziproduktu 17 (0,006 mol) a butyraldehydu (0,014 mol) v metanole (150 ml) sa hydrogenuje paládiom na uhlíku (5%, 1 g) ako katalyzátora v prítomnosti tiofénu (4 %. 1 ml). Po sorpcii plynného vodíka (1 ekvivalent) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent, CH2C12/(CH3OH/NHj) 95/5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa stuží v DIPE + ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,53 g (trans)-8-amino-N-[( 1 -butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)metyl]-7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-karboxamidu (zlúčenina 55, teplota topenia 122 °C).
Príklad B.3
Zmes zlúčeniny 7 (0,008 mol) v HC1 (8 ml) a THF (80 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku jednu hodinu. Reakčná zmes sa ochladí, potom sa alkalizuje s NH3/CH3OH (na pH = 14). Pridá sa DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH/NH3) 95/5). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,7 g (cis)-4-amino-
5- chlór-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamidu (zlúčenina 4, teplota topenia 118 °C).
Príklad B.4
Zlúčenina 38 (10 g) sa čistí a separuje na svoje enantioméry chirálnou stĺpcovou chromatografiou cez Chiracel AS (20 pm 1000 A; eluent: hexán/2-propanol 80/20; injek cia: 1 g/200 ml). Dve čisté frakcie sa zoberú a ich rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok A sa kryštalizuje z DIPE s malým množstvom ACN a trochou vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje a suší a získa sa 3,5 g trans-(-)-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-metoxy-propyl)-4-piperidinyl]metyl]-2,2-dimetyl-7-benzofuránkarboxamidu [zlúčenina 39, teplota topenia 96 °C; [a]=-12,29°= (c = 0,5 % v CH3OH)]. Absolútna konfigurácia bola stanovená ako (3S.4S).
Zvyšok B sa kryštalizuje z DIPE s malým množstvom ACN a trochou vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje a suší sa 3,6 g trans-(+)-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-metoxypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-2,2-dimctyl-7-benzofuránkarboxamidu [zlúčenina 40, teplota topenia 97 °C; [a] = +12,72= (c=0,5 % v CH3OH)].
Príklad B.5
Zmes zlúčeniny 76 (0.015 mol) v CH3OH/NH3 (250 ml) sa hydrogenuje pri teplote 10 °C s Raney niklom (3 g) ako katalyzátorom. Po sorpcii vodíka (2 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltruje cez dikalit a filtrát sa odparí a získa sa 5,7 g (±) trans-5-amino-N-[[-(2-aminoctyl)-3-hydroxy-4-piperidinyl]-metyl]-6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-8-karboxamidu (zlúčenina 82).
Tabuľky F-l až F-8 uvádzajú zlúčeniny, ktoré sa pripravili podľa jedného z uvedených príkladov.
Tabuľka 11
Zl. č. Pr. č. -L OR‘ F-yzikálnc dáta
13 B.l O ¢,-.CHACH, OH trans; t.t 178’C
14 B.l O OÓ·“·' OH trans; t.t. 220’C
15 B.l O X CHjCH2-N N-CCHjhä OH trans; t.t. 185.4’C
16 B.l O CHjCHj-N OH trans; t.t. I20cC; .H2O
17 B.l HO-(CH*-O.(CH2)2- OH trans; mp. 118®C
18 B.l NC-(CH2)j- OH trans; t U 168”C
19 B.l <CH3)2CHO(CH2)j. OH trans; t.t. H9‘C
20 B.l CH3-SO2-NH-(CH2h- OH trans; t.t.. 168°C .
21 B.l [^N-C-KHA— OH trans; t.t., 164*0
22 B.l ÔCHr OCH3 trans; t.t. 110’C
23 B.l ^jríCHA- OH trans; t.t. 144’C
24 B.l OH - trans; t.t. 13 6* C
25 B.l OH trans, tt 160’C
26 B.l OH trans; t.l 166’C
27 B.l ΓΛ °χθ OCHí trans; t.t 130eC
28 B.3 CH3-CO-(CH2)3’ och3 trans;. t.t. 130’C
29 B.2 CH3-(CH2)3- och3 J trans; t.t. 130°C
Zl. Pr. č -L OR4 Fyzikálne dáta '
1 B.2 CHs(CH2)3- OH cis; i.l. 126°C
2 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; ti. 149°C
3 B.l CHaOÍCHzh- OH uans; tt. 136’C
4 B.3 CH3CO(CH2)j- OH cis; (.(. 118’C
5 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; l.t. ]66’C
6 B.l č?“’ OH trans; t.t 162°C
Ί B.l Q OH cis; t.t. 118*C
8 B.l r~\ °X° OH trans
9 B.l r~\ 00 CH<\CH:V- OH trans; t.t. 166’C; .C2H2O4 .c3hso
10 B.l O CHy OH trans; ti 210’C
11 B.l O a OH trans; t.t. 180’C
12 B.l o ^N-(CHJ,a OH trans; tt 210°C
Zl.. Pr. č. -L OR4 Fyzikál r e dá t n
30 B.l CHj-O.(CHj)3. OCH3 trans; j, . I20°C
.1 :-.11:,m zmárnená etáncHodlovú ovi .CjHod znomaná 2-propanoldLcvú soľ ľabuľka F-'2
Zl. ¢. Pr. C. -L OR4 Fyzlkáľli c dát.a
31 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; t.t 120’C
32 B.l CH3O(CH2)3- OH trans; .H2O
33 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; t.t. 138eC
34 B.l ΓΛ O O CH^CHjh- OH trans; 1.1 . 166’C
35 B.l r~\ °x° OH trans; .C2H2.O4; 11.· 166eC
.t'aHaCU znamená etáťuiioátovií soľ
Zl . Č. Pr. ¢. -L OR4 Fyzikálne dáta
36 B.2 CH3(CH2)j- OH trans; tt 138°C
37 B;1 CH3O(CH2)3- OH trans; .C2H2O4’, tt. I97’C
38 B.l CHjOíCHjh- OH trans; t.t 100®C
7.1. Pr. δ. -L OR4 Fyzikálne dáta
39 B.4 CH3O(CH2)j- OH (3S-tran$); t.t . 96’C; (a]“= -12.29· (c = 0.5 % v CH,OH)
40 B.4 CH3O(CH2)j- OH (3R-trans); l.t. 97’C; 20 talj:=+12.720 (c = 0.5% vCHlOH)
56 B.4 ch30(ch2)3- OH (3S-trans); H 251.5’C; .HCl; 20 (a]D=-l!.72’(c = 0,S% vCHjOH)
95 B.4 CH3OCCH2)3- OH (3S-tratis); ,HCI.H2O
96 B.4 CH3O(CH2)3- OH (3S-trans); .HBr.HjO; t.l. 210’0; 20 [a]n «-J0.82’(c= 1 % v CHtOH)
41 B.l ch30(ch2)3- OH cis; t.t 150*C
42 B.l (CHs)2CHO(CH2)3- OH trans; .(Zj-Q^Oí
43 B.l ai3CH2O(CO)(CH2)2- OH tran s
4A B.l CH3CHjO(COXCHj)2- OH tnr.s; .(2)-C4H.O4
45 B.3 HO-CO-(CH2)2- OH tratíš; .HCl .H2O
46 B.l c0?™1’ OH tr?ns; t.l.. 190°C
47 B.l °x° 1 ĽllOCHjij- OR trans
48 B ] ΓΛ °x° CHj (CH,)j- OH trans; .C2H2O4; 1.1. I2O°C
49 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH trans; t.l. 148’C
50 B.l 0 Y CHj OH trans. 11 202°C
51 B.2 CH3(CH2)3- och3 trans; .C2HZO4; u. 132'C
52 B.l CH3-O-(CH2)3- och3 trans; ^2Η2Ο4; l.t. 160’C
53 B.l ΓΛ V CHj^lCHjjj- OCHs trans; ,χ ÍOO’C
. zn.wiená utáridioátovú aot . (Z) · C^t-UĽU zímwú C Z J-2 -butŕriflio^t.ouú si.il ľatiuľkci F -A
V/
21. Pr. č. -L OR4 Fyzikálnu dáta
66 B.l CH3O(CH2)3- OH trans; .C2H2O4; t.t. 176’C
67 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; l.t 130’C
68 B.l A Qch,- OH trans; tj 154’C
69 B.l r\ °x° chOch;),- OH trans; t.t. 128®C
70 B.l 0 fV(CH2)2Y CHj OH trans; .C2H2O4; t.t 188°C
. CisH^CU znamená ťrtánd.Loátovú uol 'Tabuľka F· G
ZJ.. č. Pr. Č. OR4 Fyzikálne dáta
7! B.l CH3-O-(CH2)3- OH trans; .HjO; t,t l20eC
72 B.l ,OV Q-ch,- OH trans; .H2O; u. I2Q°C
73 B.l °X° ch/\ch2)j- OH trans; t.t. <80eC
74 B.l HO-(CH2)3- OH trans; .2H2O; t.t. clOO’C
75 B.l H0-(CH2)2-0-(CH2)2- OH trans; .C2H2O4; t.t 168eC
76 B.l NC-CH2- OH trans
77 B.l NC-(CH2)3- OH trans; t.t. I156°C
78' B.2 CH3-(CH2)3- OH trans; .HjO; U 125°C
79 B.l Ych2- OH trans; .H2.O; t.t. 1 !5eC
80 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH trans; t.t HXTC
81 B.l (CH3)iCH-O-(CHj)3- OH irans; t.t. 100’C
n. Pr. δ. , -L OR4 Fyzikálne dáta
54 3.2 CH3(CH2)3- OH cis; .HCl .H2O; O., I04’C
55 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; II.. 122’C
57 B.l CH3O(CH2)j- OH trans; t.t. 138’0
58 B.3 CH3CO(CH2)3- OH cis; t.t. 138’C
59 B.3 CHjCO(CHj)3- OH trans; ,K2O
60 B.l QCH!- OH trans; 11. 140’C
61 B.l rx O O CH/^CIhh- OH cis
62 B.l Q CH/ScHi),- OH trans
63 B.l ΓΛ OO CHj<\θΗώ- OH trans; .C2H2O4; ti.JSO’C
64 B.l O fS’-íCHPr Y CHj OH trans; .C2H2O4; u. 208°C
.CäU-íL, znamená etándinátovú moľ
Tabuľku F 5
Zl. f; Pr. C. -L OR4 Fyzikálne dáta
65 B-2 CHatCHih- OH trans; .HCl; t.t 216’C
71. Pr. č -L OR4 Fyzikálne dáta
82 B.5 H2N-(CH2)2- OH trans
83 B.l 0 rpN-ÍCHjh- V CHj OH trans; t.t. 190’C
84 B.l X ch, N bj~(CH2)r OH trans; tt. 175’C
. znamená et.vidinátwií naT
Tabuľka ľ-7
Cl
71 . Pr. č. -L OR4 Fyzikálne dáta
85 B.2 CH3(CH2)3- OH t.t.. 135*C
86 B.l CH3O(CH2)3- OH l.t. 130’C
87 B.l Γ-\ 0 0 CH^ÍCH,),- OH l.t. 134’C
88 B.3 CH3-CO-(CH2h- OH t.t. 165°C
CHj CHj
Z.l.. ľ Pr. ά -L OR4 Fyzikálne dáta
89 B.2 CH3(CH2h- OH t.t 174“C; .C2H2O4
90 B.l CH3O(CH2)3- OH t.t,143eC; .C2H2O4
Z1 Pr. č. -L OR4 F y xi k áI nc dä ta
91 B.l Qch,- OH t.t 174°C;.C2H2O4
92 B.l °X° CH<XCH2y3- OH i.t. 128’C
93 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH t.t 130’C
94 B.l HO-(CH2)2-O-(CH2)2- OH t L 115°C; .(E)-C4H4O4
CÄH3.ri.» znamená etándiodtnuú soľ
C E) · Iľ^í UíL, znamená ζ E) -2 buténdloátoVíS soľ
C. Farmakologické príklady
C.l. Gastrické vyprázdnenie bezkalorickej kvapalnej skúšobnej potravy oneskorená podaním lidamidínu u psov pri vedomí
Samce psov bígl, s hmotnosťou 7 až 14 kg sa vycvičia tak, aby zostali pokojný v Pavlovových klietkach. Potom sa im implantuje pri anestézii a aseptickej kontrole gastrická kanyla. Po strednej laparotómii sa uskutoční incízia gastrickou stenou v pozdĺžnom smere medzi väčšou a menšou krivkou, 2 cm nad nervy Latarjet. Kanyla sa zabezpečí ku gastrickej stene dvojitým švom a vyvedie sa von cez ranu v ľavom kvadrante hypochondria. Psi sa potom nechajú v uzdravovacej perióde aspoň počas dvoch týždňov. Experimenty začnú po 24 hodinovom pôste, počas ktorého je dostupná voda podľa potreby. Na začiatku experimentu sa kanyla otvorí, aby sa odstránili akékoľvek gastrické šťavy alebo zvyšky potravy.
Žalúdok sa vypláchne 40 až 50 ml vlažnej vody. Potom sa podá i.v. testovaná zlúčenina (v objeme < 3 ml hlavnou žilou), s.c. (v objeme < 3 ml) alebo p.o. (v objeme 1 ml/kg telesnej hmotnosti, aplikované intragastrikálne cez kanylu zariadením, ktoré vyplní lúmen kanyly; po injekcii testovanej zlúčeniny sa injektuje 5 ml 0,9 % NaCl, aby sa upravil prázdny priestor injekčného systému).
Bezprostredne po podaní testovanej zlúčeniny alebo jej rozpúšťadla sa subkutánne podá 0,63 mg/ml lidamidínu. O 30 minút neskôr sa kanyla otvorí a stanoví sa množstvo kvapaliny prítomnej v žalúdku a ihneď nasleduje nové zavedenie kanyly. Testovaná potrava sa podá kanylou. Táto potrava je zložená z 250 ml destilovanej vody, obsahujúcej glukózu (5 g/1) ako značkovač. Kanyla zostáva uzatvorená 30 minút a potom sa gastrický obsah prevedie zo žalúdka s cieľom merania celkového objemu (t = 30 minút). Pre neskoršie analýzy sa odoberie 1 ml gastrického obsahu a ihneď nasleduje zavedenie zvyšného objemu do žalúdka. Táto sekvencia sa opakuje štyrikrát v 30-minútových intervaloch (t = 60, 90, 120, 150 minút).
V 1 ml vzorky gastrického obsahu sa meria koncentrácia glukózy na automatickom analyzátore Hitachi 717 hexokinázovou metódou (Schmidt, 1961). Tieto dáta sa použijú na stanovenie absolútneho množstva glukózy, ktorá zostáva v žalúdku po každej 30 minútovej perióde, ako miera zvyšného objemu samotnej potravy, nezávisle od sekrécie kyseliny.
Krivky sa preložia do nameraných hodnôt (glukózy versus čas) pri použití váženej nelineárnej regresnej analýzy. Gastrické vyprázdnenie sa kvantifikuje ako čas potrebný na vyprázdnenie 70 % potravy (t70%). Kontrolné vyprázdnenie sa vypočíta ako priemer t70% aspoň piatich experimentov uskutočnených s rozpúšťadlom u rovnakých psov. Akcelerácia oneskorenia gastrického vyprázdnenia (At) sa vyjadrí ako rozdiel času medzi nameranou t70% pre zlúčeninu a t70% pre rozpúšťadlo. Korekcia rozdielov času vyprázdnenia medzi jednotlivými psami At sa vyjadrí ako % hodnoty t70 rozpúšťadla. (Schuurkes a kol. (1992)).
Tabuľka C.l
Akcelerácia gastrického vyprázdnenia kvapalnej potravy oneskoreného lidamidínom u psov pri vedomí sa meria pre nasledujúce zlúčeniny v dávke 0,01 mg/kg (stĺpec ΔΤ/Τ3) a
0,0025 mg/kg (stĺpec ΔΤ/Τ11).
Z i. . i: ΔΤ/Τ1 Ä.T/Tb
1 -0.20 -0.23
2 -0.34 -0.61
3 -0.73 -0.51
4 -0.08 -0.21
5 -D.36 -0.57
6 -0.52 -0.52
7 0.11 -0.07
9 -0.52 -0.24
10 -0.1i -0.15
Π -0.45 -0.19
12 -0.01 -0.03
14 -0.28 -
15 -0.04 0.23
16 -0.08 -0.17
17 0.06 -0.30
18 -0.57 •0.47
Zl.č ΔΤΖΓ* ΔΤ/Τ”
19 0.78 -0.30
20 -0.28 -0.20
21 -0.15 -0.21
22 -0.58 -0.37
23 -0.53 -0.15
24 0.01 •0.13
25 -0.63 0.38
26 -0.56 -
27 -0.49 -0.40
28 -0.56 -0.42
29 -0.51 -0.32
30 -0.59 -0.55
36 -0.01 -
37 -0.62 -0.41
39 -0.53 -0.43
40 -0.22 -0.17
7.1 .r í.Trŕ M7Tb
42 -0.12 -
46 -0.43
49 -0.28 -0.19
51 -0.45
52 -0.18
53 -0.47
54 -0.28 0.04
55 -0.29 -0.18
SI -0.10 -0.03
58 0.09 -0.20
59 -0.13 -0.15
63 -0.07 0.12 ,
64 -0.03 -0.32
65 -0.07 -
72 -0.47 0.08
21. č Δτσ1
73 -0.52 -0.48
74 -0.51
75 -0.01 -0.39
76 -0.18
77 -0.18
-0.50 -0.33
79 -0.34
80 -0.51 -0.11
Bl -0.16
84 -0.40
86 -0.47 -0.33
87 -0.28
91 -0.16
92 -0.45
93 -0.03 -
Tabuľka C.2
Akcelerácia gastrického vyprázdnenia kvapalnej potravy oneskoreného lidamidínom u psov pri vedomí sa meria pre nasledujúce medziprodukty v dávke 0,01 mg/kg (stĺpec ΔΤ/Γ) a 0,0025 mg/kg (stĺpec ΔΤ/Τ13).
Medzip.č ΔΤ/Τ’ ΔΤ/Γ8
10 -0.28 -0.04
11 -0.10 0.03
13 0.18 -
17 -0.28 -0.18

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu všeobecného vzorca (I) kde R1 a R2 spoločne tvoria dvojmocnú skupinu vzorca
    -O-CH2-O-(a-1)
    -O-CH2-CH2-(a-2)
    -O-CH2-CH2-O-(a-3)
    -O-CH2-CH2-CH2-(a-4)
    -O-CH2-CH2-CH2-O-(a-5)
    -O-CH,-CH2-CH2-CH2- (a-6), kde v uvedených dvojmocných skupinách môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka substituované Cj.ealkylom;
    R3 je vodík alebo halogén;
    R4 je vodík alebo C].6alkyl;
    R5 je vodík alebo Cb6alkyl;
    L je C3.6cykloalkyl, C5.6cykloalkanón alebo C2.6alkenyl, alebo je L skupina vzorca
    -Alk-R6
    -Alk-X-R7
    -Alk-Y-C(=O)-R9
    -Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-1) (b-2) (b-3) alebo (b-4), kde každý Alk je Ci_12alkándiyl; a
    R6 je vodík, hydroxy, kyano, C|.6alkylsulfonylamino, Cbí,cykloalkyl, C5.6cykloalkanón alebo Het1;
    R7 je vodík, C|.6alkyl, hydroxyC|.6alkyl, C>(,cykloalkyl alebo Het2;
    X je O, S, SO2 alebo NR8; uvedený R8 je vodík alebo C,. 6alkyl;
    R9 je vodík, Cj^alkyl, C3.6cykloalkyl, Cj_flalkyloxv alebo hydroxy;
    Y je NR10 alebo priama väzba; uvedený R10 je vodík alebo C,.6alkyl;
    R11 a R12 každý nezávisle znamená vodík, C1_6alkyl, C3.6cykloalkyl alebo R11 a R12 spoločne s atómom dusíka nesúcim R11 a R12 môžu tvoriť pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh, pričom obidva môžu byť pripadne substituované C^alkylom, amino alebo mono alebo di(C!.6alkyl)amino, alebo uvedené R1' a R12 spoločne s atómom dusíka nesúcim R11 a R12 môžu tvoriť piperazinylovú alebo 4-morfolinylovú skupinu, pričom obidva môžu byť prípadne substituované C|.6alkylom; a
    Het1 a Het2 každý nezávisle je vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z furánu, furánu substituovaného C^alkylom alebo halogénom; tetrahydrofuránu; tetrahydrofuránu substituovaného C^alkylom: dioxolanu; dioxolanu substituovaného C|.6alkylom; dioxánu; dioxánu substituovaného C|.6alkylom; tetrahydropyránu; tetrahydropyránu substituovaného C|.6alkylom; pyrolidinylu; pyrolidinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z halogénu, hydroxy, kyano alebo C].6alkylu; pyridinylu; pyridinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý pozostáva z halogénu, hydroxy, kyano, C^alkylu; pyrimidinylu; pyrimidinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z halogénu, hydroxy, kyano, C|_6alkylu, C^alkyloxy, amino a mono a di(Cbóalkyl)arnino; pyridazinylu; pyridazinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z hydroxy, C,.,,alkoxy, C .,,alkylu alebo halogénu; pyrazinylu; pyrazinylu substituovaného jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z halogénu, hydroxy, kyano, C|.6alkylu, Ci_6alkyloxy, amino, mono- a di(Cb6alkyl)amino a C|.,,alkyloxykarbonylu,
    Het1 tiež môže byť skupina vzorca oooo (c-l) (c-2) (c-3) (c-4)
    Het1 a Het2 každý nezávisle môže byť tiež vybraný zo skupín vzorca (d-l) (d-2) (d-3)
    R13 a R14 každý nezávisle znamená vodík alebo C].4alkyl; jeho stereochemicky izoméma forma, N-oxid alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo bázou.
  2. 2. Benzamid podľa nároku 1, kde skupina -OR4 sa nachádza v 3-polohe centrálnej piperidínovej časti s trans konfiguráciou.
  3. 3. Benzamid podľa nároku 1, kde skupina -OR4 sa nachádza v 4-polohe centrálnej piperidínovej časti.
  4. 4. Benzamid podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde L je C3.5cykloalkyl alebo C2.6alkenyl; alebo L je skupina vzorca b-1, kde každý Alk je Ci_6alkándiyí a R6 je vodík, hydroxy, kyano, amino, Cj^alkylsulfonylamino, C3.6cykloalkyl alebo Het1, kde Het1 jc tetrahydrofurán; dioxolan; dioxolan substituovaný C^alkylom; tetrahydropyrán; pyridazinyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý pozostáva z hydroxy, halogénu a Cb6alkylu; alebo L je skupina vzorca c-l, c-3 alebo c-4, kde R13 je Cwalkyl; alebo L je skupina vzorca b-2, kde Alk je C].6alkándiyl, X je O a R7 je Cb6alkyl alebo hydroxyCb6alkyl; alebo L je skupina vzorca b-2, kde Alk je C^galkándiyl, R7 je Het2, kde Het2 je pyrazinyl substituovaný C|.6alkylom a X je NR8, kde R8 je vodík alebo C].6alkyl; alebo L je skupina vzorca b-3, kde Y je priama väzba a R9 je C|.6alkyl, hydroxy alebo C|.6alkyloxy; alebo L je skupina vzorca b-4, kde Y je priama väzba, R11 a R12 sú Cj.6alkyly alebo R11 a R12 spolu s atómom dusíka nesúcim R a R12 tvoria pyrolidinyl.
  5. 5. Benzamid podľa nároku 4, kde L je butyl; propyl substituovaný metoxy, metylkarbonyl alebo 2-metyl-l,3-dioxolan; etyl substituovaný 4-metyl-2-pyridazinónom alebo tetrahydropyranylom; alebo metyl substituovaný tetrahydrofuranylom alebo tetrahydropyranylom.
  6. 6. Benzamid podľa nároku 1, ktorým je trans-(-)-4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N[[3-hydroxy-l-(3-metoxypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-2,2-dimctyl-7-benzofuránkarboxamid; jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo N-oxid.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo benzamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
  8. 8. Benzamid podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo.
  9. 9. Benzamid všeobecného vzorca (III) (III);
    jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo jeho stereochemicky izoméma forma, kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam definovaný v nároku 1 pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jej farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami, ako aj stereochcmicky izomémych foriem, vyznačujúci sa tým, že
    a) medziproduktom všeobecného vzorca (II) sa N-alkyluje medziprodukt všeobecného vzorca (III) v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, prípadne za prítomnosti bázy
    b) príslušný ketónový alebo aldehydový medziprodukt všeobecného vzorca
    Ľ=O, kde L-O je zlúčenina všeobecného vzorca L-H, v ktorej dva geminálne atómy vodíka v Cj-.jalkándivlovej časti sú nahradené =0, sa nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (III) kde v uvedených reakčných schémach majú skupiny R1 R2, R3 R4 a R5 význam definovaný v nároku 1; a získaný benzamid všeobecného vzorca (III) sa prípadne prevedie na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo opačne, adičná soľ benzamidu všeobecného vzorca (III) s kyselinou sa prevedie na voľnú bázickú formu pôsobením alkálie; a prípadne sa pripravia stereochemicky izoméme formy získaných zlúčenín.
    Koniec dokumentu alebo
    c) medziprodukt všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať, s derivátom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) alebo jej reaktívneho funkčného derivátu alebo
    d) medziprodukt všeobecného vzorca (VII), kde (X) je bróm alebo jód, sa karbonyluje za prítomnosti medziproduktu všeobecného vzorca (V) v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, za prítomnosti katalyzátora a tercamínu a pri teplote v rozsahu medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku reakčnej zmesi (I) ;
    kde v uvedených reakčných schémach majú skupiny L, R1 R2, R3, R4 a R5 význam definovaný v nároku 1 a W je odstupujúca skupina; a získaný benzamid všeobecného vzorca (1) sa pripadne prevedie na farmaceutický priateľmi adičnú soľ s kyselinou alebo opačne, adičná soľ benzamidu všeobecného vzorca (I) s kyselinou sa prevedie na voľnú bázickú formu pôsobením alkálie; a prípadne sa pripravia stereochemicky izoméme formy získaných zlúčenín.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III) podľa nároku 9 a jej farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami ako aj stereochemicky izomémych foriem, vyznačujúci sa tým, že
    a) medziprodukt všeobecného vzorca (VIII), kde PG je ochranná skupina, sa nechá reagovať s kyselinou všeobecného vzorca (VI) alebo jej reaktívnym funkčným derivátom v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu a následne sa odstráni chrániaca skupina PG
SK1840-99A 1997-07-11 1998-07-07 Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukt a spôsob jeho prípravy SK284942B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004190 WO1999002156A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK184099A3 SK184099A3 (en) 2000-09-12
SK284942B6 true SK284942B6 (sk) 2006-02-02

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1840-99A SK284942B6 (sk) 1997-07-11 1998-07-07 Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukt a spôsob jeho prípravy
SK1734-99A SK284632B6 (sk) 1997-07-11 1998-07-07 Monocyklický benzamid 3- alebo 4-substituovaného 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1734-99A SK284632B6 (sk) 1997-07-11 1998-07-07 Monocyklický benzamid 3- alebo 4-substituovaného 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (sk)
EP (3) EP1000028B1 (sk)
JP (2) JP4530530B2 (sk)
KR (2) KR100500372B1 (sk)
CN (2) CN1195736C (sk)
AR (2) AR016324A1 (sk)
AT (2) ATE255092T1 (sk)
AU (2) AU734475B2 (sk)
BG (2) BG64230B1 (sk)
BR (2) BR9811687A (sk)
CA (2) CA2295088C (sk)
CZ (2) CZ297298B6 (sk)
DE (2) DE69809050T2 (sk)
DK (2) DK1000028T3 (sk)
EA (1) EA002619B1 (sk)
EE (1) EE04178B1 (sk)
ES (2) ES2187051T3 (sk)
HK (2) HK1025093A1 (sk)
HR (2) HRP20000005B1 (sk)
HU (2) HU227424B1 (sk)
ID (2) ID24481A (sk)
IL (2) IL133917A (sk)
MY (2) MY117803A (sk)
NO (2) NO314662B1 (sk)
NZ (2) NZ502208A (sk)
PL (2) PL190611B1 (sk)
PT (2) PT1000028E (sk)
RU (1) RU2213089C2 (sk)
SI (2) SI0991410T1 (sk)
SK (2) SK284942B6 (sk)
TR (2) TR200000022T2 (sk)
TW (2) TW402591B (sk)
UA (1) UA67745C2 (sk)
WO (2) WO1999002494A1 (sk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
JP4767844B2 (ja) * 2003-06-19 2011-09-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ５ｈｔ４−アンタゴニストとしての複素環式置換４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
EA009259B1 (ru) * 2003-06-19 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Аминосульфонилзамещенные 4-(аминометил)пиперидинбензамиды в качестве 5ht-антагонистов
ATE373651T1 (de) * 2003-06-19 2007-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4- antagonisten
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
ATE441646T1 (de) * 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
ES2523851T3 (es) * 2005-03-02 2014-12-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9654833B2 (en) 2007-06-26 2017-05-16 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
KR101783633B1 (ko) 2009-11-06 2017-10-10 에스케이바이오팜 주식회사 섬유근육통 증후군의 치료 방법
US8895609B2 (en) 2009-11-06 2014-11-25 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
KR101180174B1 (ko) 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
US9771348B2 (en) 2013-07-25 2017-09-26 Dong-A St Co., Ltd Method for preparing benzamide derivative, novel intermediate used in preparation of benzamide, and method for preparing novel intermediate
EP4393470A1 (en) 2022-12-30 2024-07-03 SkyLab AG Plant-mineral composition based on aloe barbadensis extract and trimethylglycine for ph-dependent regulation of type 3 aquaporins and transepidermal water flow in deep epidermal layers

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW243449B (sk) * 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical
CA2116024A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
EP0604494B1 (en) 1991-09-12 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
JPH07503480A (ja) 1992-02-06 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４拮抗薬としてのベンゾピラン，ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP0667867A1 (en) 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
WO1995026953A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
AU7001796A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
AU1767997A (en) * 1996-02-15 1997-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
JP2001511934A (ja) 1997-10-31 2001-08-14 ダエウー エレクトロニクス カンパニー，リミテッド 単一動力源によって駆動される駆動メカニズムを有するコンパクトディスクチェンジャー
DE69935600T2 (de) * 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
BG103983A (en) 2000-09-29
NZ502208A (en) 2001-04-27
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
PL338008A1 (en) 2000-09-25
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
US6635643B2 (en) 2003-10-21
EE200000015A (et) 2000-10-16
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
MY117803A (en) 2004-08-30
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
ID24481A (id) 2000-07-20
CN1195736C (zh) 2005-04-06
US8063070B2 (en) 2011-11-22
CN1117568C (zh) 2003-08-13
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
BG103984A (en) 2000-09-29
CN1262621A (zh) 2000-08-09
TW548103B (en) 2003-08-21
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
IL133917A0 (en) 2001-04-30
PT991410E (pt) 2003-03-31
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
SK184099A3 (en) 2000-09-12
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
US7790750B2 (en) 2010-09-07
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
CA2295087C (en) 2007-05-15
AU8806398A (en) 1999-02-08
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
AU734475B2 (en) 2001-06-14
IL133918A0 (en) 2001-04-30
ID24161A (id) 2000-07-13
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
AU8857498A (en) 1999-02-08
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
EE04178B1 (et) 2003-12-15
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
BR9811687A (pt) 2000-09-26
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
US8318742B2 (en) 2012-11-27
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
PL338005A1 (en) 2000-09-25
AR013361A1 (es) 2000-12-27
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
PT1000028E (pt) 2004-04-30
MY123199A (en) 2006-05-31
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
CN1262674A (zh) 2000-08-09
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
TW402591B (en) 2000-08-21
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
AU747199B2 (en) 2002-05-09
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
NO317467B1 (no) 2004-11-01
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
US6750349B2 (en) 2004-06-15
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
CA2295088C (en) 2007-10-23
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
IL133918A (en) 2004-06-20
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
NO20000115L (no) 2000-03-13
US6452013B1 (en) 2002-09-17
NO314662B1 (no) 2003-04-28
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
NO20000116L (no) 2000-03-07
AR016324A1 (es) 2001-07-04
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
SK173499A3 (en) 2000-06-12
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
DK0991410T3 (da) 2003-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284942B6 (sk) Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukt a spôsob jeho prípravy
US6544997B1 (en) 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180707