JP4530530B2 - 胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド - Google Patents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた胃運動性特性をもつ新規な式（Ｉ）の化合物に関する。さらに、本発明は、そのような新規化合物、該新規化合物を含有する医薬組成物の製造方法、ならびに該化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】
Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4121-4123頁は、強力な、選択的５ＨＴ4−受容体拮抗剤としての４−アミノ−Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリジニル)メチル］−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミドを開示している。
【０００３】
1993年3月18日公表のＷＯ 93/05038（SmithKline Beecham PLC）は、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ多くの置換４−ピペリジニルメチル ８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド類を開示している。
【０００４】
1994年5月11日公表のＷＯ 94/10174（SmithKline Beecham PLC）は、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ多くの置換４−ピリジニルメチル オキサジノ［３，２−ａ］インドール−カルボキサミド誘導体を開示している。
【０００５】
上記先行技術文献すべては、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ置換４−ピペリジニルメチルカルボキサミド類およびそれらの類似体を開示している。５ＨＴ4拮抗作用を示す化合物は、例えば、過敏性腸症候群、特に過敏性腸症候群の下痢症状の治療に潜在的力をもつことが教示されている、すなわちこれらの化合物は、消化管の運動性を刺激する５ＨＴ（５−ヒドロキシ−トリプタミン、すなわちセロトニン）の作用を遮断する（ＷＯ 93/05038, 8頁, 12〜17行、参照）。本ガストロプロキネティック(gastroprokinetic)化合物は、主として中央のピペリジン環におけるヒドロキシ−もしくはアルキルオキシ基の存在によって構造上異なる。
【０００６】
1993年8月19日公表のＷＯ 93/16072は、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミドを開示している。
【０００７】
Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, 263-266頁および1996年10月24日公表のＷＯ 96/33186（Pharmacia S.P.A.）は、５ＨＴ4−受容体作動活性をもつ４−アミノ−Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキサミドを開示している。
【０００８】
本発明の化合物は、中央のピペリジン環の３位におけるヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ基の存在によって、従来の先行技術文献とは異なる。
【０００９】
1989年1月18日公表の欧州特許第0,299,566号は、胃腸の運動性刺激活性をもつＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類を開示している。
【００１０】
1989年3月29日公表の欧州特許第0,309,043号は、胃腸の運動性刺激活性をもつ置換Ｎ−（１−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類を開示している。
【００１１】
1990年9月26日公表の欧州特許第0,389,037号は、胃腸の運動性刺激活性をもつＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランもしくはジヒドロベンゾジオキシン）カルボキサミド誘導体を開示している。
【００１２】
後者３種の先行技術文献すべては、アミド官能基が、ピペリジン環と直接結合されているカルボキサミド誘導体を開示しているが、一方、本発明の化合物すべては、メチレン基が、カルバモイル窒素とピペリジン環の間に存在するアミド官能基をもつ。
【００１３】
1997年5月21日公表の欧州特許第0,774,460号および1997年3月27日公表のＷＯ-97/11054は、胃の運動性障害を治療するために有用な５−ＨＴ4作動薬としての多数の安息香酸化合物を開示している。
【００１４】
本発明の化合物は、中央のピペリジン環の３−もしくは４−位におけるヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ基の存在によって、後者２種の先行技術文献とは異なる。さらにまた、Ｒ2が水素以外のものである本発明のそのような化合物は、該先行技術文献とは構造的に異なっている。
【００１５】
本発明が解決しようとする課題は、胃腸の運動性刺激特性をもつ、特に優れた胃からの排出（ｅｍｐｔｙｉｎｇ）活性をもつ化合物を提供することである。好ましくは、該化合物は、経口的に活性であるべきである。
【００１６】
この問題に対する解決は、なかんずく、中央のピペリジン環の３−もしくは４−位におけるヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ基の存在によるか、またはカルバモイル基とピペリジン環の間のメチレン基の存在によって、構造的に先行技術とは異なる、新規な式（Ｉ）の化合物によって与えられる。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化１３】
【００１９】
の化合物、それらの立体化学的異性体、それらのＮ−オキシド、またはそれらの製剤学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩に関し、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシもしくはＣ2-6アルキニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ3は、水素もしくはハロであり；
Ｒ4は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｌは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノンもしくはＣ2-6アルケニルであるか、 あるいは、
Ｌは、式
−Ａｌｋ−Ｒ6 (b-1)
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7 (b-2)
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9 (b-3) または
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ11Ｒ12 (b-4)
［式中、各Ａｌｋは、Ｃ1-12アルカンジイルであり；そして
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノン、またはＨｅｔ1であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＨｅｔ2であり；
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ2もしくはＮＲ8であり；該Ｒ8は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはヒドロキシであり；
Ｙは、ＮＲ10か、または直接結合であり；該Ｒ10は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12は、場合によってはＣ1-6アルキル、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノにより置換されている両ピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成してもよいか、あるいは、
Ｒ11およびＲ12を担持している窒素と合体された該Ｒ11およびＲ12は、場合によってはＣ1-6アルキルにより置換されている両ピペラジニルもしくは４−モルホリニル基を形成してもよく；そして
Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、フラン；Ｃ1-6アルキルもしくはハロにより置換されるフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるテトラヒドロピラン；ピロリジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピロリジニル；ピリジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリジニル；ピリミジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、およびモノおよびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリミジニル；ピリダジニル；各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはハロから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリダジニル；ピラジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、およびＣ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピラジニル、から選ばれ、
また、Ｈｅｔ1は、式
【００２０】
【化１４】
【００２１】
の基であってもよく、
また、Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、式
【００２２】
【化１５】
【００２３】
の基から選ばれてもよく、
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素もしくはＣ1-4アルキルである］
の基である。
【００２４】
前述の定義において使用されるように、ハロは、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり；Ｃ1-4アルキルは、炭素原子１〜４個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルおよびそれに類するものを定義し；Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルおよび炭素原子５もしくは６個をもつそれらの高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれに類するものを包含することを意味し；Ｃ3-6シクロアルキルは、一般に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；Ｃ2-6アルケニルは、炭素原子２〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニルを定義し；Ｃ2-6アルキニルは、三重結合を含有する原子２〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルもしくはヘキシニルを定義し；Ｃ1-12アルカンジイルは、炭素原子１〜１２個を含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイルおよびそれらの分枝異性体を定義する。Ｃ1-6アルカンジイルは、Ｃ1-12アルカンジイルと類似の方法で定義される。
【００２５】
−ＯＲ4基は、好ましくは、ピペリジン部分の３−もしくは４位に置かれる。
【００２６】
これ以前に使用されたような、用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合物が保持してもよい、すべての可能な異性型を定義する。別に述べたり指示しない限り、化合物の化学名は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、該混合物は、基本分子構造をもつすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より特別には、立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−配置をもってもよく；二価の環式（部分的に）飽和基における置換基は、シス−もしくはトランス−配置のいずれをもってもよい。二重結合を含んでいる化合物は、該二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学性をもつことができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００２７】
上記のような製剤学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療学的に活性な無毒の酸および塩基付加塩型を含むことを意味する。製剤学的に許容しうる酸付加塩は、塩基型を、そのような適当な酸を用いて処理することによって得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類する酸のような無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸のような有機酸を含む。
【００２８】
反対に、該塩形は、適当な塩基で処理することによって遊離塩基形に転化することもできる。
【００２９】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基による処理によって、それらの無毒な金属もしくはアミン付加塩型に転化されてもよい。適当な塩基塩形は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩およびそれに類するもの、有機塩基との塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ハイドラバミン塩、ならびに、例えばアルギニン、リジンおよびそれに類するアミノ酸との塩を含む。
【００３０】
また、さきに使用されたような用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩が形成できる溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
【００３１】
また、式（Ｉ）の若干の化合物は、それらの互変異性型において存在してもよい。そのような型は、上式において明白には示されていないけれども、本発明の範囲内に含まれることを意図する。例えば、芳香族複素環式環が、ヒドロキシにより置換されている場合には、ケト−型が、主たる互変異性体であってもよい。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド型は、技術上既知の方式で製造されるが、１もしくは数個の窒素原子が、Ｎ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）のそれらの化合物を含むことを意味する。特に、ピペリジン−窒素がＮ−オキシド化されているそれらのＮ−オキシドが包含される。
【００３３】
興味ある化合物の群は、１個以上の次の制約が適合するそれらの式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルオキシであり；そしてＲ2が、水素、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシである；
ｂ）Ｒ3が、フルオロ、クロロもしくはブロモ；特にクロロである；
ｃ）Ｒ4が、水素もしくはメチルであり、そして−ＯＲ4基が、ピペリジン環の３−もしくは４位に置かれている；または
ｄ）Ｒ5が水素である。
【００３４】
より興味ある化合物は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3がクロロである、それらの式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
他のより興味ある化合物は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がメチルもしくはメトキシであり、そしてＲ3がクロロである、それらの式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
さらにより興味ある化合物は、Ｒ4が水素もしくはメチルである、それらの興味ある式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
特別な化合物は、−ＯＲ4基が、トランス配置をもって中央のピペリジン部分の３位に置かれている、すなわち、−ＯＲ4基は、中央のピペリジン部分におけるメチレンに対してトランス位にある、それらのより興味ある化合物である。
【００３８】
非常に特別な化合物は、Ｌが：
Ｃ3-6シクロアルキルもしくはＣ2-6アルケニルか；あるいは
各ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、そしてＲ6が、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはＨｅｔ1［この場合、Ｈｅｔ1は、テトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキソラン；テトラヒドロピラン；ヒドロキシ、ハロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１個以上により置換されるピリダジニル；またはＲ13がＣ1-4アルキルである、式（ｃ−１），（ｃ−３）もしくは（ｃ−４）の基である］である、式（ｂ−１）の基か；あるいは
ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、ＸがＯであり、そしてＲ7がＣ1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ1-6アルキルである、式（ｂ−２）の基か；あるいは ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、Ｒ7が、Ｈｅｔ2がＣ1-6アルキルにより置換されるピラジニルであるＨｅｔ2であり、そしてＸが、Ｒ8が水素もしくはＣ1-6アルキルであるＮＲ8である、式（ｂ−２）の基か；あるいは
Ｙが直接結合であり、そして Ｒ9が、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシである、式（ｂ−３）の基か；あるいは
Ｙが直接結合であり、そしてＲ11およびＲ12が、Ｃ1-6アルキルであるか、またはＲ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12が、ピロリジニルを形成している、式（ｂ−４）の基；である、
それらの化合物である。
【００３９】
好適な化合物は、Ｌが、ブチル；メトキシ、メチルカルボニルもしくは２−メチル−１，３−ジオキソランにより置換されるプロピル；４−メチル−２−ピリダジノンもしくはテトラヒドロピラニルにより置換されるエチル；またはテトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルにより置換されるメチルである、それらの化合物である。
【００４０】
もっとも好適には：
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド、
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド、および
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−［２−（テトラヒドロ−２−フラニル）エチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２−メトキシ−３−メチルベンズアミド、ならびにその製剤学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、立体異性型、またはＮ−オキシドである。
【００４１】
本発明の化合物は、一般に、式（ＩＩＩ）の中間体を、Ｗが、適当な脱離基、例えば、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、または若干の例では、Ｗがまた、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよび類似の反応性脱離基であってもよい、式（ＩＩ）の中間体によりＮ−アルキル化することによって製造することができる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル中、場合によっては適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下で遂行される。撹拌は、反応速度を増進できるであろう。反応は、便利には、室温および反応混合液の還流温度間の温度範囲において実施されてもよい。
【００４２】
【化１６】
【００４３】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を、技術的に既知の還元的Ｎ−アルキル化操作にしたがって、Ｌ’＝Ｏが、２対の水素原子が酸素により置換されている式Ｌ−Ｈの誘導体を表す、式Ｌ’＝Ｏ（ＩＶ）の中間体により還元的にＮ−アルキル化することによって製造できる。
【００４４】
【化１７】
【００４５】
該還元的Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエンもしくはそれらの混合液中、そして還元剤、例えば、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化トリアセトキシの存在下で遂行できる。また、適当な触媒、例えば木炭担持のパラジウムもしくは木炭担持の白金との組み合わせにおいて、還元剤として水素を使用することも便利であろう。水素が還元剤として使用される場合は、反応混合液に脱水剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加することは得策であろう。また、反応物および反応生成物中のある種の官能基の、望ましくないさらなる水素化を防ぐために、反応混合液に適当な触媒毒、例えばチオフェンもしくはキノリン−硫黄を添加することも得策であろう。反応速度を増進するために、温度は、室温および反応混合液の還流温度間の範囲に上昇されてもよく、そして場合によっては、水素ガスの圧力が高められてもよい。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体と、式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体か、またはその反応官能性誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体とを反応させることによって製造することができる。該アミド結合形成は、適当な溶媒中、場合によっては塩基、例えばナトリウムイミダゾリドの存在下で、反応物を撹拌することによって遂行されてもよい。
【００４７】
【化１８】
【００４８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体の存在下、Ｘがブロモもしくはヨードである式（ＶＩＩ）の中間体のカルボニル化によって製造できる。
【００４９】
【化１９】
【００５０】
該カルボニル化反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン中、適当な触媒および適当な塩基、例えば第３級アミン類、例えばトリエチルアミンの存在下、そして室温と反応混合液の還流温度の間の温度範囲で実施できる。適当な触媒は、例えば、パラジウム（トリフェニルホスフィン）錯体である。一酸化炭素は、大気圧もしくは高圧下で投入される。類似のカルボニル化反応は、"Palladium reagents in Organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heckの第８章およびそこに引用される参考文献に記載されている。
【００５１】
該アミド形成反応は、可溶性である金属触媒、例えばパラジウム（トリフェニルホスフィン）錯体を用いることが、上記引用文献から既知である。予期せぬことに、本発明者らは、これらの反応が、また、不溶性であるか、または固形担体に固定されている金属触媒において遂行できることが見い出されたと考える。適当な触媒は、例えば炭素担持のパラジウム、ラネーニッケルもしくはＣｕ2Ｏである。これらの不溶性触媒もしくは固相担持の触媒は、金属錯体よりもはるかに安価であり、そして合成が工業規模で実施される場合には、しばしば、非常に取り扱いが容易である。
【００５２】
言い換えれば、本発明者らは、次の方法においてアミド製造する新規な、発明的方法を発見した：
【００５３】
【化２０】
【００５４】
上記式において、Ｒｄは、フェニル上で可能なすべての置換基を表し、ｎは整数１〜５であり、そしてＲ’Ｒ”ＮＨは、すべての第１級もしくは第２級アミンであってもよい。用語halideは、適当には、クロロ、ブロモ、ヨードを指す。好適なhalideは、ブロモおよびヨードである。
【００５５】
好適な触媒は、炭素担持のパラジウムである。
【００５６】
ＣＯ、すなわち一酸化炭素の圧力は、基質と反応物によって変わってもよく、そして当業者は、少しの簡単な実験の後、確実に、適当な範囲を見い出すことができるであろう。好適なＣＯ、すなわち一酸化炭素の圧力は、５０ｋｇ／ｃｍ2（約４．９ｘ１０6Ｐａ）である。適当には、約１ｋｇ／ｃｍ2（約１ｘ１０5Ｐａ）〜約１００ｋｇ／ｃｍ2（約１０ｘ１０6Ｐａ）の範囲であろう。
【００５７】
反応温度は、室温から反応混合液の還流温度の範囲であってもよい。この反応は、好ましくは、アミンＲ’Ｒ”ＮＨ自体であってもよい溶媒中か、またはアセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン中で遂行される。
【００５８】
好ましくは、該Ｒ’Ｒ”ＮＨアミンは、第１級アミンである。
【００５９】
適当には、また塩基が存在する。興味ある適当な塩基は、例えば、トリエチルアミンである。
【００６０】
出発材料およびある種の中間体は、既知化合物であり、そして市販されているか、または当該技術分野で一般的に知られている慣用の反応操作にしたがって製造されてもよい。例えば、多くの式（ＶＩ）の中間体は、欧州特許第0,389,037号に記述される技術上既知の方法にしたがって製造されてもよい。
【００６１】
しかしながら、式（ＶＩ）のある種の中間体は、新規であり、それ故、また、本発明は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がメチルもしくはメトキシであり、そしてＲ3がクロロである、式（ＶＩ）の新規中間体をも提供する。該新規な式（ＶＩ）の中間体は、実施例Ａ．３に記述されるように製造される。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の中間体は、ＰＧが適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジル基または光除去しうる基を表す式（ＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＶＩ）の酸もしくはその適当な反応官能性誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体と反応させ、そしてかくして形成された中間体の続いての脱保護、すなわち既知の方法によるＰＧの除去によって製造されてもよい。
【００６３】
【化２１】
【００６４】
式（Ｖ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させることによって製造されてもよい。該式（Ｘ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体の脱保護によって製造されてもよい。
【００６５】
【化２２】
【００６６】
ある場合には、上記反応スキームにおいて、Ｒ5基を担持しているアミン官能基を保護することは適当であろう。アミン官能基のための保護基は、技術上既知である。次いで、これらの保護基が、さらなる合成の間の適当な時点で除去されてもよい。
【００６７】
ＰＧ1が、水素化によって除去できない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＶＩＩＩ）の中間体である、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、スキーム１にしたがって製造できる。
【００６８】
【化２３】
【００６９】
スキーム１において、式（ＸＩ−ａ）の中間体は、Ｗ1が、脱離基、例えばハロもしくはスルホニルオキシである、式（ＸＩＩ）の中間体に転化される。続いて、中間体（ＸＩＩ）は、ＰＧ2が、水素化によって除去できる保護基、例えばベンジルである式（ＸＩＩＩ）の中間体と処理される。中間体（ＸＩＶ）から保護基ＰＧ2の除去により、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を生成する。
【００７０】
Ｒ4がメチルである式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体として定義される式（ＶＩＩＩ−ａ−１）の中間体は、スキーム２に記されるように製造できる。
【００７１】
【化２４】
【００７２】
スキーム２において、Ｒ4aが水素である式（ＸＩ−ａ）の中間体は、Ｗ2が、適当な脱離基、例えばトシレート基である式（ＸＩＩ−１）の中間体に転化される。続いて、中間体（ＸＩＩ−１）の第二ヒドロキシ、すなわち−ＯＲ4a部分は、適当なメチル化条件、例えばテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムによる処理とヨウ化メチルの添加を用いて、メトキシに転化される。中間体（ＶＩＩＩ−ａ−１）への中間体（ＸＸ）の転化は、技術上既知の反応操作を用いて行うことができる。
【００７３】
本発明の１つの態様では、Ｒ15およびＲ16が、各々独立して、水素もしくは保護基ＰＧから選ばれ、そしてＲ4およびＲ5が先に定義されている式（ＩＸ）の新規化合物が提供される。適当な保護基ＰＧは、例えば、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、トリハロメチルカルボニル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルもしくはアリールメチルであり、この場合、アリールは、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロから選ばれる置換基２個までにより、場合によっては置換されているフェニルである。該式（ＩＸ）の新規化合物は、式（ＶＩＩＩ），（Ｘ）および（ＸＩＶ）の中間体を含む。
【００７４】
【化２５】
【００７５】
ＰＧ1が、水素化によって除去できない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＸＩ−ａ）の中間体は、ＰＧ2が、水素化によって除去できる保護基、例えばベンジルである式（ＸＩ−ｂ）の中間体に、適当な脱保護−保護反応の配列を用いて転化できる。反対に、また、式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、式（ＸＩ−ａ）の中間体に転化できる。
【００７６】
【化２６】
【００７７】
−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３位に位置され、Ｒ4が水素であり、そしてＰＧ2がベンジル基である、トランス配置をもつ式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、J.Med. Chem., 16, 156-159頁 (1973)から知られている。また、該文献は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３位に位置され、そしてＲ4が水素である、トランス配置をもつ式（ＸＩＸ）の中間体を記している。
【００７８】
式（ＸＩ−１−ａ）の中間体は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３位に位置される式（ＸＩ−ａ）の中間体として定義される。
【００７９】
【化２７】
【００８０】
Ｒ4がＣ1-6アルキルであり、そしてシス配置をもつ式（ＸＩ−１−ａ）のそれらの中間体は、技術上既知の方法にしたがって、式（ＸＶＩ）の中間体を水素化することによって製造できる。ＰＧ1およびＰＧ2が先に定義されたとおりである中間体（ＸＶＩ）は、式（ＸＶ）の保護されたピペリドンを、Ｗｉｔｔｉｇ型反応を実施するための適当な条件下で、式［（アリール）3Ｐ−ＣＨ2−Ｏ−ＰＧ2］+−ハロゲン-のホスホニウム試薬と反応させることによって製造できる。続くＰＧ2の除去により、シス配置をもつ式（ＸＩ−１−ａ）の中間体を生成する。
【００８１】
【化２８】
【００８２】
トランス配置をもつ式（ＸＩ−１−ｂ）の中間体を製造する新規方法が見い出された。該新規な製造は、シス配置をもつ式（ＸＩ−１−ｂ）の中間体からか、またはシス配置をもつ式（ＸＶＩＩ）の中間体から出発する。該式（ＸＩ−１−ｂ）および（ＸＶＩＩ）の中間体では、ＰＧ2は、先に定義されたとおりであり、Ｒ4aは、水素、Ｃ1-6alkylもしくは保護基、例えばベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび類似のものである。
【００８３】
【化２９】
【００８４】
該反転反応は、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、水素雰囲気下ＣｕＯ．Ｃｒ2Ｏ3の存在下、および適当な塩基、例えば酸化カルシウムの存在下で実施される。
【００８５】
好適な水素圧および反応温度は、出発材料により異なる。シス−（ＸＩ−１−ｂ）から出発すれば、水素圧は、好ましくは、９００〜２０００ｋＰａ（室温で測定）にわたり、そして反応温度は、室温から２００℃までにわたり、好ましくは、反応温度は、約１２０℃である。
【００８６】
シス−（ＸＶＩＩ）から出発する場合は、好適な水素圧範囲は、１５００ｋＰａ〜２２００ｋＰａ、好ましくは１８００ｋＰａ〜２０００ｋＰａである。反応温度は、１００℃〜２００℃、好ましくは約１２５℃である。明らかに、平衡は、ガスクロマトグラフィーによって定量されるように、典型的にはジアステレオマー比約６５：３５（トランス：シス）をもって達成される。しかしながら、再結晶化を通して、所望のトランス異性体を精製することができる。再結晶化のための適当な溶媒は、エーテル、例えばジイソプロピルエーテルである。
【００８７】
また、トランス配置をもつ式トランス−（ＸＩ−１−ｂ）の純粋な中間体は、中間体（ＸＩ−１−ｂ）のシス／トランス混合物から出発して、クロマトグラフィー技術、例えば重力クロマトグラフィーもしくは（Ｈ）ＰＬＣによって得ることができる。
【００８８】
なお、式トランス−（ＸＩ−１−ｂ）の中間体を製造するその他の新規方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、ボランもしくはボラン誘導体と反応させることである。ボランそれ自体は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体として市販されている。ボラン誘導体、特にキラルボラン誘導体も、また市販されている。ボランとの反応は、反応不活性な溶媒、好ましくはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で遂行される。ボランもしくはボラン誘導体を添加しながら、反応混合液は、温度０℃以下、興味あるには、温度約−３０℃に維持される。反応混合液へのボランもしくはボラン誘導体の添加後、混合液は、撹拌が継続されながら放置して暖められる。混合液は数時間撹拌される。続いて、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、ならびに過酸化物、例えば過酸化水素が添加され、そして反応混合液は、数時間高温で撹拌される。この処理後、反応生成物は、技術上既知の方法において単離された。
【００８９】
【化３０】
【００９０】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、ＰＧ2が先に定義されたとおりであり、Ｗが先に定義された脱離基である式（ＸＸＩ）の中間体を、式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応させ、そしてそのように得られた中間体（ＸＸＩＩＩ）のホウ水素化ナトリウムを用いる続く還元により式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を生成することによって製造できる。
【００９１】
【化３１】
【００９２】
また、該反応操作は、式（Ｖ）の中間体を製造するためにも使用できる。その結果、式（ＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応され、そのように得られた式（ＸＸＩＶ）の中間体が、ホウ水素化ナトリウムを用いて、式（ＸＸＶ）の中間体に還元される。続いて、式（ＸＸＶ）の中間体は、中間体（ＸＶＩＩＩ）の式トランス−（ＸＩ−ｂ）への転化のための前述の反応操作を用いて、式（ＸＸＶＩ）の中間体へ転化される。
【００９３】
【化３２】
【００９４】
式（ＸＸＶＩ）の中間体は、スキーム１もしくはスキーム２における前記反応操作を用いて、トランス配置をもつ式（Ｖ）の中間体へ転化できる。
式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の４位に位置され、Ｒ4が水素である式（ＶＩＩＩ）の中間体として定義される。
【００９５】
【化３３】
【００９６】
該式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、適当な反応条件下、例えばメタノール中ナトリウムメトキシドの存在下で、ニトロメタンと反応させ、続いて、ニトロ基をアミン基に転化して、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を生成することによって製造できる。
【００９７】
【化３４】
【００９８】
Ｒ5が水素である式（Ｖ）の中間体として定義される式（Ｖ−ａ）の中間体は、次のように製造することができる：
【００９９】
【化３５】
【０１００】
式（ＩＩ）の中間体は、ＰＧ3が、適当な保護基、例えばｐ−トルエンスルホニルである式（ＸＸＩＸ）の中間体と反応され、そのように得られた式（ＸＸＸ）の中間体が、ホウ水素化ナトリウムを用いて、式（ＸＸＸＩ）の中間体に還元される。続いて、式（ＸＸＸＩ）の中間体は、中間体（ＸＶＩＩＩ）の式トランス−（ＸＩ−ｂ）への転化のための前述の反応操作を用いて、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体へ転化される。続いて、中間体（ＸＸＸＩＩ）から保護基ＰＧ3が除去されて、式（Ｖ−ａ）の中間体を生成する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド型、製剤学的に許容しうる塩および立体異性型は、好ましい腸運動性の刺激特性を有している。特に、本化合物は、薬理学的実施例Ｃ−１、「意識のあるイヌにおける、リダミジン（ｌｉｄａｍｉｄｉｎｅ）投与により遅延された無カロリー液体食餌の胃からの排出」試験において証明されるような有意な胃からの排出活性を示す。
【０１０２】
また、式（Ｉ）の化合物は、ＬＥＳ、すなわち低食道括約筋（Ｌｏｗｅｒ Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）の基礎圧の増強のような有益な効果をもつことが示される。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）の中間体のほとんどが、式（Ｉ）の最終化合物と類似の活性をもつことが分かった。
【０１０４】
胃腸運動性を増進する、特に胃からの排出を活性化する本発明の化合物の能力にかんがみて、主題の化合物は、異常もしくは障害のある胃からの排出に関連する症状を治療するために、そしてより一般的には、異常もしくは障害のある胃腸通過に関連する症状を治療するために有用である。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の利用性にかんがみて、異常もしくは障害のある胃からの排出に関連する症状を患っている、そしてより一般的には、異常もしくは障害のある胃腸通過に関連する症状を患っているヒト（一般にこでは患者と呼ばれる）を含む、温血動物を治療する方法を提供する。その結果、治療方法は、例えば胃食道逆流、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞症および腸偽閉鎖症のような症状を患っている患者を救護するために提供される。胃不全麻痺は、胃における異常によるか、または糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不良および萎縮性筋硬直症のような疾病の合併症としてもたらされる。便秘は、腸筋の緊張力もしくは腸の痙攣性の欠如のような症状からもたらされる。術後腸閉塞症は、術後の筋緊張力の分裂による腸における閉塞もしくは運動性障害である。腸偽閉塞症は、物理的閉塞はないけれども、便秘、疝痛性痛みおよび嘔吐を特徴とする症状である。かくして、本発明の化合物は、症状の実際の原因を取り除くためにも、また、症状の徴候から患者を救済するためにも使用することができる。消化不良は、消化機能の障害であり、これは、１次的な胃腸機能障害、特に筋緊張力の増加に関連する機能障害の症候としてか、または他の障害、例えば虫垂炎、胆嚢（ｇａｌｂｌａｄｄｅｒ）障害もしくは栄養失調症による併発症として起きる。
【０１０６】
また、消化不良の症候は、例えば、選択的セロトニンＲｅ−吸収インヒビター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｅｔｏｎｉｎｅ Ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＳＳＲＩ’ｓ）、例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリンのような化学物質の取り込みにより起きるであろう。
【０１０７】
また、さらに、ある種の化合物は、結腸に及ぼす運動活性の促進物質である。
【０１０８】
それ故、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用、特に、胃腸運動性の減退、特に胃からの排出の減退を伴う症状を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が、提供される。予防的および治療的処置の両方が考えられる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分としての、塩基もしくは酸付加塩型における特定化合物の有効量が、製剤学的に許容しうるキャリアーとの直接混合物において組み合わされるが、このキャリアーは、投与に望ましい製剤の形に応じて、広範な種々の形態をとることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口的、肛門内投与、または非経口的な注射による投与に適している単位用量剤形で存在するのが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を製造するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状製剤の場合における、水、グリコール、オイル、アルコール等：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合における、固形キャリアー、例えば澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような、いかなる通常の医薬媒質でも使用できる。それらの投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口投与単位剤形を代表していて、この場合には、固形医薬キャリアーが使用されることは明らかである。非経口組成物では、他の成分が、例えば溶解性を助けるために含まれてもよいけれども、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう。例えば、注射用液剤は、キャリアーが、生理食塩水、グルコース溶液もしくは生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含んで製造されてもよい。また、注射用懸濁剤が製造されてもよいが、この場合は、適当な液状キャリアー、懸濁剤等が使用されてもよい。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合によっては、皮膚に対して有意な悪影響を惹起しない、微量で何らかの性質をもつ適当な添加物と組み合わせて、場合によっては浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含んでもよい。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして／または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏剤として投与されてもよい。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもそれらの水溶性が増すので、明らかに、水性組成物の製造に際してより適している。
【０１１０】
前述の医薬組成物を、投与の簡易性および投与の均一性のために、用量単位剤形において製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求の範囲において使用される用量単位剤形は、単回投与として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒にして所望の治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単位剤形の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、テーブルスプーン剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそれらの分割される集合物である。
【０１１１】
経口投与では、医薬組成物は、固形製剤、例えば、錠剤（のみ込める剤形および噛める剤形の両方）、カプセル剤もしくはゲルキャップ剤（ｇｅｌｃａｂｓ）等の形態をとってもよく、これらは、製剤学的に許容しうる添加物、例えば結合剤（例えば予めゲル化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば乳糖、微結晶セルロースもしくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えばポテト澱粉もしくはナトリウム澱粉グリコレート）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる慣用の手段によって製造される。錠剤は、当該技術における周知の方法によってコーティングされてもよい。
【０１１２】
経口投与のための液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、あるいは、それらは、使用前に水もしくは他の適当な溶剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。そのような液状製剤は、場合によっては、製剤学的に許容しうる添加物、例えば、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンもしくはアラビアゴム）；非水性溶剤（例えばアーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）を用いて、慣用の手段によって製造されてもよい。
【０１１３】
製剤学的に許容しうる甘味剤は、好ましくは、少なくとも１種の強い甘味剤、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルファーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）カリウム、ナトリウムシクラメート、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドもしくはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合によってはかさ張る甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくは蜂蜜を含む。
【０１１４】
強い甘味剤は、便利には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合には、濃度は、最終製剤の総量に基づいて、０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲であってもよく、そして好ましくは、低用量製剤では約０．０６％および高用量製剤では約０．０８％である。かさ張る甘味剤は、効果的には、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的大量で使用することができる。苦み成分を遮蔽できる製剤学的に許容しうる着香剤は、低用量製剤では、好ましくは、果実フレーバー、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリもしくはストロベリーフレーバーである。２種の着香剤の組み合わせ物は、非常に良好な結果をもたらすであろう。高用量製剤では、より強い着香剤、例えば、Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅフレーバー、Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌフレーバー、Ｆａｎｔａｓｙフレーバーおよび類似の製剤学的に許容しうる強い着香剤が、必要とされるであろう。各着香剤は、最終組成物において、０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の濃度範囲で存在してもよい。該強い着香剤の組み合わせ物は、有利に使用される。好ましくは、製剤の酸性条件下で、味および色のいかなる変化もしくは損失を受けない着香剤が使用される。
【０１１５】
本発明の製剤は、場合によっては、抗鼓腸剤、例えばシメチコン、α−Ｄ−ガラクトシダーゼ等を含有してもよい。
【０１１６】
また、本発明の化合物は、デポ製剤として製剤化されてもよい。そのような長く作用する製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によるか、または筋肉内注入によって投与されてもよい。かくして、例えば、化合物は、適当な高分子もしくは疎水性材料（例えば許容しうる油中の乳液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として、製剤化されてもよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、便利には、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例えば大量（ｂｏｌｕｓ）注射もしくは連続静脈内注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤とともに、例えばアンプル中もしくは多用量容器中に単位用量剤形で存在してもよい。組成物は、油性もしくは水性溶剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとってもよく、そして製剤化薬剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいはまた、有効成分は、使用前に適当な溶剤、例えば発熱物質不含滅菌水を用いて構成するための粉末剤形において存在してもよい。
【０１１８】
また、本発明の化合物は、例えばココアバターもしくは他のグリセリドのような慣用の坐剤基質を含有する、坐剤もしくは滞留浣腸剤のような肛門内組成物において製剤化されてもよい。
【０１１９】
鼻内投与では、本発明の化合物は、例えば、液状噴霧剤、散剤として、またはドロップ剤の形態で使用されてもよい。
【０１２０】
一般に、治療学的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。また、処置の方法は、有効成分を１日当たり２もしくは４回摂取の療法で投与することを含んでもよい。
【０１２１】
実験の部
これ以降に記述される操作において、次の略語が使用される：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを表し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し；「ＮＨ4ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを表し；「ＨＯＡｃ」は酢酸を表し；「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを表す。
【０１２２】
若干の化学薬剤では、化学式、例えば、水酸化ナトリウムについてＮａＯＨ、炭酸カリウムについてＫ2ＣＯ3、水素ガスについてＨ2、硫酸マグネシウムについてＭｇＳＯ4、銅第１クロム塩についてＣｕＯ．Ｃｒ2Ｏ3、窒素ガスについてＮ2、ジクロロメタンについてＣＨ2Ｃｌ2、メタノールについてＣＨ3ＯＨ、アンモニアについてＮＨ3、塩酸についてＨＣｌ、水素化ナトリウムについてＮａＨ、炭酸カルシウムについてＣａＣＯ3、一酸化炭素についてＣＯおよび水酸化カリウムについてＫＯＨが使用された。
【０１２３】
式（Ｉ）の若干の化合物については、絶対立体化学配置は、実験的に決定されなかった。それらの場合には、さらに実際の立体化学配置について参照することなく、最初に単離された立体化学的異性型が、「Ａ」と命名され、そして第２番目は「Ｂ」と命名された。
【０１２４】
Ａ．中間体の製造
例Ａ．１
ａ）ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中４−ピリジンメタノール（１．８４ｍｏｌ）溶液を、ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中塩化ベンジル（２．２ｍｏｌ）溶液に添加し、そして反応混合液を、３時間還流し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残渣を、ジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、そして乾燥して、１−（フェニルメチル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピリジニルクロリド（４１１ｇ，９７％）を得た。
【０１２５】
ｂ）１−（フェニルメチル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピリジニルクロリド（０．８７ｍｏｌ）を、メタノール（２２００ｍｌ）に溶解し、そして−２０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（１．７５ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で少しずつ添加した。反応混合液を３０分間撹拌し、そして水（２００ｍｌ）を滴下した。反応混合液を、部分的に蒸発し、水を添加し、そして反応混合液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲルで精製（溶出液：ＤＣＭ）して、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンメタノール１５５ｇを得た。
【０１２６】
例Ａ．２
ａ）ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンメタノール（０．５ｍｏｌ）溶液を、−３０℃に冷却し、そして窒素雰囲気下でＴＨＦ中ボラン溶液（１Ｍ，１０００ｍｌ）に、反応混合液を温度−２０℃〜−３０℃に維持しながら滴下した。添加後、反応混合液を、４時間撹拌し、室温まで放置して暖め、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合液を、−１０℃まで冷却し、水（２５ｍｌ）を滴下した。次いで、同時にＮａＯＨ（３Ｍ水溶液、７０ｍｌ）と過酸化水素（３０％水溶液、６３．３ｍｌ）を、反応混合液を温度−１０℃に維持しながら滴下した。再び、ＮａＯＨ（５０％水溶液、１４０ｍｌ）を添加した。反応混合液を４時間還流下で撹拌した。反応混合液を冷却し、濾過した。濾液を蒸発した。得られる沈殿を、水（５００ｍｌ）に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3で飽和した。生成物をＤＣＭで抽出した。得られる溶液を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥ／ＣＨ3ＣＮから結晶化した。数回の結晶化の後、（±）−トランス−１−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノールを得た（収率：５０．１％）。
【０１２７】
ｂ）メタノール（２５０ｍｌ）中（±）−トランス−１−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（１７．８ｇ，０．０８５ｍｏｌ）（既に、J.Med. Chem., 16, 156-159頁 (1973）に記述されている）の混合液を、５０℃において、触媒として活性炭素担持のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発して、（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（中間体１−ａ）（さらなる精製なしに次の反応段階で使用）１２ｇを得た。対応するシス−異性体は、J.Org. Chem., 34, 3674-3676頁 (1969)から既知である。
【０１２８】
ｃ）ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中、中間体（１−ａ）（０．０８６ｍｏｌ）の混合液を室温で撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ−無水物）（０．０８６ｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られる反応混合液を室温で撹拌した。オイルが沈殿した。メタノール（６０ｍｌ）を添加し、そして得られる反応混合液を、室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、１，１−ジメチルエチル（トランス）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｂ）１３．７ｇ（６８．８％）を得た。
【０１２９】
ｄ）中間体（１−ｂ）（０．０８７ｍｏｌ）を、クロロホルム（４００ｍｌ）とピリジン（７．５１ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（０．０９１ｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ添加した。反応混合液を撹拌し、そして１６時間還流した。さらなる塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（１．７ｇ）とピリジン（１．４ｍｌ）を添加し、得られる反応混合液を、６時間撹拌し、還流し、次いで冷却し、クエン酸（Ｈ2Ｏ中１０％ｗ／ｗ）で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、無色オイルとしての中間体（１−ｃ）９ｇを得た。
【０１３０】
ｅ）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中中間体（１−ｃ）（０．０２３ｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０８４ｍｏｌ）の混合液を、１２５℃（オートクレーブ）で１６時間撹拌した。反応混合液を冷却した。溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭとＫ2ＣＯ3水溶液間で分配した。有機層を、分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、１，１−ジメチルエチル（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｄ）１５．４ｇを得た。
【０１３１】
ｆ）メタノール（１００ｍｌ）中中間体（１−ｄ）（最大０．０２３ｍｏｌ粗残渣）の混合液を、触媒として炭素担持のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥ＋ＡＣＮ中で固化し、濾別し、そして乾燥（真空、４０℃）して、１，１−ジメチルエチル（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｅ，ｍｐ．１７８℃）４ｇ（７６％）を得た。
【０１３２】
シス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（J.Org. Chem., 34, 3674-3676頁 (1969)に記載）から出発するが、同様な方法で、１，１−ジメチルエチル（シス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｆ）を製造した。
【０１３３】
例Ａ．３
ａ）アセトニトリル（２０００ｍｌ）中Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド（０．９１ｍｏｌ）（Eur. J. Med. Chem. 23 (6), 501-510頁, 1988に記載されている）および１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．９１ｍｏｌ）の混合液を、１時間、撹拌し還流した。混合液を冷却し、Ｈ2Ｏ（２ ｌ）中に注入し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、生成物９３．８ｇ（４４．９％）を得た。濾液を蒸発した。この残渣を、さらなる精製なしに次の反応段階に使用して、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド（中間体２−ａ）を得た。
【０１３４】
ｂ）塩酸（２０％）（１５００ｍｌ）中中間体（２−ａ）（０．５９ｍｏｌ）溶液を、２時間、撹拌し還流した。混合液を冷却し、５０％ＮａＯＨでアルカリ化し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。生成物を、さらなる精製なしに次の反応段階に使用して、６−クロロ−２，３−ジメトキシベンゼンアミン（中間体２−ｂ）１１０ｇ（１００％）を得た。
【０１３５】
ｃ）ＤＣＭ（６００ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）中中間体（２−ｂ）（０．５９ｍｏｌ）および炭酸カルシウム（７５ｇ）の混合液を、室温で撹拌した。ヨウ化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタンアミニウム（０．６ｍｏｌ）を、少しずつ添加し、そして混合液を、１時間撹拌し、還流した。混合液を冷却し、Ｈ2Ｏ（１．５ ｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで再び抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ ８０／２０）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、６−クロロ−４−ヨード−２，３−ジメトキシベンズアミン（中間体２−ｃ）１１４．１６ｇ（６１．７％）を得た。
【０１３６】
ｄ）メタノール（４５０ｍｌ）中、中間体（２−ｃ）（０．３６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５ｇ）および木炭担持のパラジウム触媒（２ｇ）の混合液を、１２５℃、一酸化炭素（ＣＯ圧４．９ｘ１０6Ｐａ（５０ｋｇ／ｃｍ2）下で１８時間撹拌した。混合液を冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発した。残渣を、Ｈ2Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、メチル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾエート（中間体２−ｄ）６７．１ｇ（７５．９％）を得た。
【０１３７】
ｅ）水（１０００ｍｌ）中中間体（２−ｄ）（０．２７ｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．７ｍｏｌ）の混合液を、２時間撹拌し、そして還流した。反応混合液を冷却し、塩酸（３６％）で酸性化し、そして得られる沈殿を、濾別し、水で洗浄し、そして乾燥して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシ安息香酸（中間体２−ｅ）５３ｇ（８４．８％）を得た。
【０１３８】
同様にして、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（中間体２−ｆ）を製造した。
【０１３９】
例Ａ．４
アセトニトリル（７５０ｍｌ）中中間体（２−ｅ）（０．２３８ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］（０．２５ｍｏｌ）の混合液を、３時間撹拌し、還流した。溶媒を蒸発した。残渣を、水とＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合体した有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、次いで乾燥して、Ｎ−［４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体３−ａ）５８．１ｇ（８６．７％）を得た。
【０１４０】
同様の方式で、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体３−ｂ）を製造した。例Ａ．５
アセトニトリル（６００ｍｌ）中中間体（１−ｅ）（０．０８７ｍｏｌ）および中間体（３−ａ）（０．０８７ｍｏｌ）の混合液を９０分間撹拌し、そして還流した。反応混合液を冷却し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭと水間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＡＣＮ１滴を添加したＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、そして乾燥（真空、４０℃）して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体４）３０．３ｇ（８０％）を得た。
【０１４１】
例Ａ．６
ＨＣｌ／２−プロパノール（２０ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中、中間体（４）（０．０１５ｍｏｌ）の混合液を３０分間撹拌し、そして還流した。反応混合液を冷却し、ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨでアルカリ化し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭとアンモニア水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド（中間体１１）５．５ｇを得た。
【０１４２】
例Ａ．７
ａ）メタノール（２４０ｍｌ）中エチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（８５．５ｇ）、ニトロメタン（３３．６ｇ）の撹拌、冷却混合液に、ナトリウムメトキシド（１０ｇ）を滴下した。完了後、撹拌を、約１０℃で２時間、そして室温でさらに一夜継続した。反応混合液を室温で蒸発し、その油状残渣に砕氷を添加し、そして全体を酢酸で酸性化した。生成物をトリクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発した。油状残渣を、石油エーテル中で粉砕して固化した。生成物を、濾別し、そして乾燥して、エチル４−ヒドロキシ−４−（ニトロメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体５）７３ｇを得た。
【０１４３】
ｂ）中間体（５）（７３ｇ）、メタノール（４００ｍｌ）および酢酸（１５０ｍｌ）の混合液を、炭素担持のパラジウム（１０％，５ｇ）を用いてＰａｒｒ装置中で水素化した。計算量の水素の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣に砕氷を添加し、そして全体を水酸化カリウムでアルカリ化した。水相を、炭酸カリウムで塩析し、そして生成物をベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発して、エチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体６，ｍｐ．８２℃）６３．５ｇを得た。
【０１４４】
例Ａ．８
ａ）水素化ナトリウム（０．１２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中中間体（１−ｃ）（０．１ｍｏｌ）溶液に添加した。混合液を、３０分間窒素雰囲気下で撹拌した。ヨウ化メチル（０．２ｍｏｌ）を添加し、そして得られる反応混合液を、９０分間撹拌した（発熱温度４０℃まで上昇）。少量の水を添加した。溶媒を蒸発した。残渣を、水とＤＣＭ間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１９）３６ｇを得た。
【０１４５】
ｂ）ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中中間体（１９）（０．２２ｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．８４ｍｏｌ）の混合液を、１２５℃（オートクレーブ）で１６時間撹拌した。反応混合液を冷却した。溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭに溶解した。有機層を、Ｋ2ＣＯ3水溶液（±５０ｇ／１ ｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。トルエン（１５０ｍｌ）を添加し、ロータリーエバポレーターで共沸させて、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−３−メトキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２０）１２０ｇを得た。
【０１４６】
ｃ）メタノール（５００ｍｌ）中中間体（２０）（０．２２ｍｏｌ）の混合液を、触媒として炭素担持のパラジウム（１０ｇ，１０％）を用いて５０℃で水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣（５２ｇ）を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−（アミノメチル）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２１）３０ｇ（５７％）を得た。
【０１４７】
例Ａ．９
ａ）ＮａＨ，６０％（０．２３６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍｌ）中、室温で撹拌した。３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェノール（０．２３６ｍｏｌ）を、少しずつ添加した（発熱温度３２℃まで上昇）。反応混合液を、３０分間撹拌し、放置して温度を室温まで低下させた。ヨードメタン（０．２３６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を、室温で１時間撹拌した。水を添加した（最初は、徐々に）。この混合液を、トルエンで抽出した。分離した有機層を、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、６−クロロ−３−メトキシ−２−メチルベンゼンアミン（中間体２２）４０．５ｇを得た（定量的収率、さらなる精製なしに次の反応段階において使用）。
【０１４８】
ｂ）中間体（２２）（０．２３ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍｌ）、メタノール（７０ｍｌ）およびＣａＣＯ3（０．３ｍｏｌ）の混合液を、室温で撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタンアミニウムジクロリドヨーヂド（０．２３ｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合液を、２時間、撹拌し、還流した。混合液を冷却し、次いで水に採取した。この混合液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、６−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２−メチルベンゼンアミン（中間体２３）３３．９ｇ（４９．３％）を得た。
【０１４９】
ｃ）メタノール（２５０ｍｌ）中、中間体（２３）（０．１１３ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ，１０％（２ｇ）、ＫＯＡｃ（１７．５ｇ）およびチオフェン，４％（８ｍｌ）の混合液を、オートクレーブ中１２５℃、ＣＯ圧５０ａｔｍ下で１６時間撹拌した。反応混合液を濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣を、ＤＣＭ中に採取し、沈殿を生成し（ＫＯＡｃ）、濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥ中に懸濁し、濾別し、洗浄し、そして乾燥して、メチル ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチルベンゾエート（中間体２４）１５ｇ（５７．７％）を得た。
【０１５０】
ｄ）中間体（２４）（０．０６７ｍｏｌ）をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）中ＫＯＨ（０．６７ｍｏｌ）に添加し、そして得られる反応混合液を、２時間、撹拌、還流した。反応混合液を冷却し、次いで濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥して、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（９３．８％；ｍｐ：１５１℃）（中間体２５）１３．５ｇを得た。
【０１５１】
この方法で、そして同様にして次のものを製造した：
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
Ｂ．最終化合物の製造
例Ｂ．１
２−ブタノン（１００ｍｌ）中、中間体（１２）（０．００７２ｍｏｌ）、１−クロロ−３−メトキシプロパン（０．００８ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．０２９ｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）の混合液を、２４時間撹拌、還流した。溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ中に採取し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＡＣＮ１滴を含むＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾別し、洗浄し、そして乾燥して、（±）−トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド（化合物１１，ｍｐ．１１０℃）０．４ｇ（１３．３％）を得た。
【０１５６】
例Ｂ．２
メタノール（１５０ｍｌ）中、中間体（１２）（０．００７ｍｏｌ）および１−ブタナール（０．０１４ｍｏｌ）の混合液を、ＫＯＡｃ（１ｇ）およびチオフェン，４％（１ｍｌ）の存在下、触媒としてＰｔ／Ｃ（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2とＫ2ＣＯ3水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＣＨ3ＣＮ１滴と水１滴を含むＤＩＰＥ中で固化し、濾別し、乾燥して、（±）−トランス−４−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル］−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンズアミド一水和物（化合物９，ｍｐ．±９２℃）１．４８ｇ（５３％）を得た。
【０１５７】
例Ｂ．３
ＨＣｌ（３．５ｍｌ）およびＴＨＦ（３５ｍｌ）中、化合物（１９）（０．００３４ｍｏｌ）の混合液を、１時間撹拌、還流し、冷却し、ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＋Ｈ2Ｏでアルカリ化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＣＨ3ＣＮ１滴と水１滴を含むＤＩＰＥ中で固化した。混合液を０℃に冷却した。沈殿を濾別し、乾燥（真空、４０℃）した。（±）−トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド一水和物（化合物１４，ｍｐ．８６℃）０．９２ｇ（５８％）を得た。
【０１５８】
例Ｂ．４
中間体（３）（３８ｇ）、酸化カルシウム（１０ｇ）および２−メトキシエタノール（５００ｇ）の混合液を、木炭担持のパラジウム触媒（２ｇ）を用いて、常圧、室温で水素化した。計算量の水素の吸収後、触媒を濾別し、濾液を蒸発した。残渣を、水およびＤＣＭ中に採取した。層は分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を、２，２’−オキシビスプロパンと数滴の水中に懸濁した。生成物を濾別し、乾燥して、シス−４−［［（４−アミノ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１−ピペリジン−ブタンアミド（化合物４，ｍｐ．１３３．１℃）２５．７ｇ（７３％）を得た。
【０１５９】
表Ｆ−１〜Ｆ−２は、上記実施例の１つに従って製造される化合物を列挙する。なお、記載されている化合物の中、化合物番号２および化合物番号７２の化合物はそれぞれ、実施例でなく、参考例である。
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
【表６】
【０１６３】
【表７】
【０１６４】
【表８】
【０１６５】
【表９】
【０１６６】
【表１０】
【０１６７】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１． 意識のあるイヌにおける、リダミジン投与により遅延された無カロリー液体試験食餌の胃からの排出
雌ビーグル犬、体重７−１４ｋｇは、Ｐａｖｌｏｖ ｆｒａｍｅ中に静かに立っているように訓練された。彼らには、一般的麻酔下そして無菌下で胃カニューレを移植した。中央開腹の後、Ｌａｔａｒｊｅｔの神経の上方２ｃｍ、大カーブと小カーブの間の縦方向に、胃壁を切開した。カニューレは、二重パースストリング（ｐｕｒｓｅ ｓｔｒｉｎｇ）縫合によって胃壁に結合され、そして季肋部の左四分の一における穿刺傷口を通して外に出された。イヌは、少なくとも２週間の回復期間、安置された。実験は、絶食２４時間後に開始されたが、絶食の間は、水は自由に摂取された。実験の開始時に、すべての胃液もしくは食餌残遺物を除くために、カニューレを開放した。
【０１６８】
胃を、微温湯４０〜５０ｍｌを用いて洗浄した。試験化合物は、Ｉ．Ｖ．（頭部静脈を通して容量＜３ｍｌにおいて）、Ｓ．Ｃ．（容量＜３ｍｌにおいて）もしくはＰ．Ｏ．（容量１ｍｌ／ｋｇ体重において、カニューレの管腔を満たす器具によりカニューレを通して胃内に適用；試験化合物の注入後、０．９％ＮａＣｌ ５ｍｌを、注入系のデッドスペースを補正するために注入した）投与された。試験化合物もしくはその溶媒の投与後直ちに、リダミジン０．６３ｍｇ／ｋｇを皮下に投与した。３０分後、カニューレを開放して、胃内に存在する液の量を測定し、素早くその液を再導入した。次いで、試験食餌を、カニューレを通して投与した。この試験食餌は、マーカーとしてのグルコース（５ｇ／ｌ）を含有する蒸留水２５０ｍｌからなった。残されたカニューレを３０分間閉じ、その後、胃内容物を胃から流出させて、全量を測定した（ｔ＝３０ｍｉｎ）。後での分析のために、胃内容物の１ｍｌを採取し、素早く残量を胃中に戻した。この順序の操作を、３０分間隔で４回繰り返した（ｔ＝６０，９０，１２０，１５０ｍｉｎ）。
【０１６９】
胃内容物のサンプル１ｍｌにおいて、グルコース濃度を、ヘキソキナーゼ法（Schmidt, 1961）によって日立７１７自動分析機で測定した。これらのデータは、酸分泌に依存しない食餌自体の残量の測定値として、各３０分間後の胃内に残留しているグルコースの絶対量を決定するために使用された。
【０１７０】
曲線を、加重非直線回帰分析（ｗｅｉｇｈｅｄ ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて測定点（グルコース対時間）に適合させた。胃からの排出は、食餌の７０％を排出するのに要する時間（ｔ７０％）として定量化された。対照の排出時間は、同じイヌの最後の溶媒実験５回の平均ｔ７０％として計算された。遅延した胃からの排出の促進（△ｔ）は、ｔ７０％化合物とｔ７０％溶媒間の時間差として計算された。イヌ間の排出速度の変動を補正するために、△ｔは、ｔ７０％溶媒の％として表された（Schuurkes et al,（1992））。
【０１７１】
表Ｃ−１
意識のあるイヌにおいてリダミジンにより遅延された液体食餌の胃排出の促進を、次の化合物について、用量０．０１ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔa）および０．００２５ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔb）において測定した。
【０１７２】
【表１１】
【０１７３】
表Ｃ−２
意識のあるイヌにおいてリダミジンにより遅延された液体食餌の胃排出の促進を、次の中間体について、用量０．０１ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔa）および０．００２５ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔb）において測定した。
【０１７４】
【表１２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた胃運動性特性をもつ新規な式（Ｉ）の化合物に関する。さらに、本発明は、そのような新規化合物、該新規化合物を含有する医薬組成物の製造方法、ならびに該化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】
Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4121-4123頁は、強力な、選択的５ＨＴ4−受容体拮抗剤としての４−アミノ−Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリジニル)メチル］−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミドを開示している。
【０００３】
1993年3月18日公表のＷＯ 93/05038（SmithKline Beecham PLC）は、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ多くの置換４−ピペリジニルメチル ８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド類を開示している。
【０００４】
1994年5月11日公表のＷＯ 94/10174（SmithKline Beecham PLC）は、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ多くの置換４−ピリジニルメチル オキサジノ［３，２−ａ］インドール−カルボキサミド誘導体を開示している。
【０００５】
上記先行技術文献すべては、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ置換４−ピペリジニルメチルカルボキサミド類およびそれらの類似体を開示している。５ＨＴ4拮抗作用を示す化合物は、例えば、過敏性腸症候群、特に過敏性腸症候群の下痢症状の治療に潜在的力をもつことが教示されている、すなわちこれらの化合物は、消化管の運動性を刺激する５ＨＴ（５−ヒドロキシ−トリプタミン、すなわちセロトニン）の作用を遮断する（ＷＯ 93/05038, 8頁, 12〜17行、参照）。本ガストロプロキネティック(gastroprokinetic)化合物は、主として中央のピペリジン環におけるヒドロキシ−もしくはアルキルオキシ基の存在によって構造上異なる。
【０００６】
1993年8月19日公表のＷＯ 93/16072は、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミドを開示している。
【０００７】
Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, 263-266頁および1996年10月24日公表のＷＯ 96/33186（Pharmacia S.P.A.）は、５ＨＴ4−受容体作動活性をもつ４−アミノ−Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキサミドを開示している。
【０００８】
本発明の化合物は、中央のピペリジン環の３位におけるヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ基の存在によって、従来の先行技術文献とは異なる。
【０００９】
1989年1月18日公表の欧州特許第0,299,566号は、胃腸の運動性刺激活性をもつＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類を開示している。
【００１０】
1989年3月29日公表の欧州特許第0,309,043号は、胃腸の運動性刺激活性をもつ置換Ｎ−（１−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類を開示している。
【００１１】
1990年9月26日公表の欧州特許第0,389,037号は、胃腸の運動性刺激活性をもつＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランもしくはジヒドロベンゾジオキシン）カルボキサミド誘導体を開示している。
【００１２】
後者３種の先行技術文献すべては、アミド官能基が、ピペリジン環と直接結合されているカルボキサミド誘導体を開示しているが、一方、本発明の化合物すべては、メチレン基が、カルバモイル窒素とピペリジン環の間に存在するアミド官能基をもつ。
【００１３】
1997年5月21日公表の欧州特許第0,774,460号および1997年3月27日公表のＷＯ-97/11054は、胃の運動性障害を治療するために有用な５−ＨＴ4作動薬としての多数の安息香酸化合物を開示している。
【００１４】
本発明の化合物は、中央のピペリジン環の３−もしくは４−位におけるヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ基の存在によって、後者２種の先行技術文献とは異なる。さらにまた、Ｒ2が水素以外のものである本発明のそのような化合物は、該先行技術文献とは構造的に異なっている。
【００１５】
本発明が解決しようとする課題は、胃腸の運動性刺激特性をもつ、特に優れた胃からの排出（ｅｍｐｔｙｉｎｇ）活性をもつ化合物を提供することである。好ましくは、該化合物は、経口的に活性であるべきである。
【００１６】
この問題に対する解決は、なかんずく、中央のピペリジン環の３−もしくは４−位におけるヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ基の存在によるか、またはカルバモイル基とピペリジン環の間のメチレン基の存在によって、構造的に先行技術とは異なる、新規な式（Ｉ）の化合物によって与えられる。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化１３】
の化合物、それらの立体化学的異性体、それらのＮ−オキシド、またはそれらの製剤学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩に関し、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシもしくはＣ2-6アルキニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ3は、水素もしくはハロであり；
Ｒ4は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｌは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノンもしくはＣ2-6アルケニルであるか、 あるいは、
Ｌは、式
−Ａｌｋ−Ｒ6 (b-1)
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7 (b-2)
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9 (b-3) または
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ11Ｒ12 (b-4)
［式中、各Ａｌｋは、Ｃ1-12アルカンジイルであり；そして
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノン、またはＨｅｔ1であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＨｅｔ2であり；
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ2もしくはＮＲ8であり；該Ｒ8は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはヒドロキシであり；
Ｙは、ＮＲ10か、または直接結合であり；該Ｒ10は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12は、場合によってはＣ1-6アルキル、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノにより置換されている両ピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成してもよいか、あるいは、
Ｒ11およびＲ12を担持している窒素と合体された該Ｒ11およびＲ12は、場合によってはＣ1-6アルキルにより置換されている両ピペラジニルもしくは４−モルホリニル基を形成してもよく；そして
Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、フラン；Ｃ1-6アルキルもしくはハロにより置換されるフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるテトラヒドロピラン；ピロリジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピロリジニル；ピリジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリジニル；ピリミジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、およびモノおよびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリミジニル；ピリダジニル；各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはハロから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリダジニル；ピラジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、およびＣ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピラジニル、から選ばれ、
また、Ｈｅｔ1は、式
【００２０】
【化１４】
の基であってもよく、
また、Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、式
【００２２】
【化１５】
の基から選ばれてもよく、
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素もしくはＣ1-4アルキルである］
の基である。
【００２４】
前述の定義において使用されるように、ハロは、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり；Ｃ1-4アルキルは、炭素原子１〜４個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルおよびそれに類するものを定義し；Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルおよび炭素原子５もしくは６個をもつそれらの高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれに類するものを包含することを意味し；Ｃ3-6シクロアルキルは、一般に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；Ｃ2-6アルケニルは、炭素原子２〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニルを定義し；Ｃ2-6アルキニルは、三重結合を含有する原子２〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルもしくはヘキシニルを定義し；Ｃ1-12アルカンジイルは、炭素原子１〜１２個を含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイルおよびそれらの分枝異性体を定義する。Ｃ1-6アルカンジイルは、Ｃ1-12アルカンジイルと類似の方法で定義される。
【００２５】
−ＯＲ4基は、好ましくは、ピペリジン部分の３−もしくは４位に置かれる。
【００２６】
これ以前に使用されたような、用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合物が保持してもよい、すべての可能な異性型を定義する。別に述べたり指示しない限り、化合物の化学名は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、該混合物は、基本分子構造をもつすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より特別には、立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−配置をもってもよく；二価の環式（部分的に）飽和基における置換基は、シス−もしくはトランス−配置のいずれをもってもよい。二重結合を含んでいる化合物は、該二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学性をもつことができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００２７】
上記のような製剤学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療学的に活性な無毒の酸および塩基付加塩型を含むことを意味する。製剤学的に許容しうる酸付加塩は、塩基型を、そのような適当な酸を用いて処理することによって得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類する酸のような無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸のような有機酸を含む。
【００２８】
反対に、該塩形は、適当な塩基で処理することによって遊離塩基形に転化することもできる。
【００２９】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基による処理によって、それらの無毒な金属もしくはアミン付加塩型に転化されてもよい。適当な塩基塩形は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩およびそれに類するもの、有機塩基との塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ハイドラバミン塩、ならびに、例えばアルギニン、リジンおよびそれに類するアミノ酸との塩を含む。
【００３０】
また、さきに使用されたような用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩が形成できる溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
【００３１】
また、式（Ｉ）の若干の化合物は、それらの互変異性型において存在してもよい。そのような型は、上式において明白には示されていないけれども、本発明の範囲内に含まれることを意図する。例えば、芳香族複素環式環が、ヒドロキシにより置換されている場合には、ケト−型が、主たる互変異性体であってもよい。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド型は、技術上既知の方式で製造されるが、１もしくは数個の窒素原子が、Ｎ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）のそれらの化合物を含むことを意味する。特に、ピペリジン−窒素がＮ−オキシド化されているそれらのＮ−オキシドが包含される。
【００３３】
興味ある化合物の群は、１個以上の次の制約が適合するそれらの式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルオキシであり；そしてＲ2が、水素、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシである；
ｂ）Ｒ3が、フルオロ、クロロもしくはブロモ；特にクロロである；
ｃ）Ｒ4が、水素もしくはメチルであり、そして−ＯＲ4基が、ピペリジン環の３−もしくは４位に置かれている；または
ｄ）Ｒ5が水素である。
【００３４】
より興味ある化合物は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3がクロロである、それらの式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
他のより興味ある化合物は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がメチルもしくはメトキシであり、そしてＲ3がクロロである、それらの式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
さらにより興味ある化合物は、Ｒ4が水素もしくはメチルである、それらの興味ある式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
特別な化合物は、−ＯＲ4基が、トランス配置をもって中央のピペリジン部分の３位に置かれている、すなわち、−ＯＲ4基は、中央のピペリジン部分におけるメチレンに対してトランス位にある、それらのより興味ある化合物である。
【００３８】
非常に特別な化合物は、Ｌが：
Ｃ3-6シクロアルキルもしくはＣ2-6アルケニルか；あるいは
各ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、そしてＲ6が、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはＨｅｔ1［この場合、Ｈｅｔ1は、テトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキソラン；テトラヒドロピラン；ヒドロキシ、ハロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１個以上により置換されるピリダジニル；またはＲ13がＣ1-4アルキルである、式（ｃ−１），（ｃ−３）もしくは（ｃ−４）の基である］である、式（ｂ−１）の基か；あるいは
ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、ＸがＯであり、そしてＲ7がＣ1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ1-6アルキルである、式（ｂ−２）の基か；あるいは ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、Ｒ7が、Ｈｅｔ2がＣ1-6アルキルにより置換されるピラジニルであるＨｅｔ2であり、そしてＸが、Ｒ8が水素もしくはＣ1-6アルキルであるＮＲ8である、式（ｂ−２）の基か；あるいは
Ｙが直接結合であり、そして Ｒ9が、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシである、式（ｂ−３）の基か；あるいは
Ｙが直接結合であり、そしてＲ11およびＲ12が、Ｃ1-6アルキルであるか、またはＲ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12が、ピロリジニルを形成している、式（ｂ−４）の基；である、
それらの化合物である。
【００３９】
好適な化合物は、Ｌが、ブチル；メトキシ、メチルカルボニルもしくは２−メチル−１，３−ジオキソランにより置換されるプロピル；４−メチル−２−ピリダジノンもしくはテトラヒドロピラニルにより置換されるエチル；またはテトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルにより置換されるメチルである、それらの化合物である。
【００４０】
もっとも好適には：
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド、
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド、および
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−［２−（テトラヒドロ−２−フラニル）エチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２−メトキシ−３−メチルベンズアミド、ならびにその製剤学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、立体異性型、またはＮ−オキシドである。
【００４１】
本発明の化合物は、一般に、式（ＩＩＩ）の中間体を、Ｗが、適当な脱離基、例えば、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、または若干の例では、Ｗがまた、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよび類似の反応性脱離基であってもよい、式（ＩＩ）の中間体によりＮ−アルキル化することによって製造することができる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル中、場合によっては適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下で遂行される。撹拌は、反応速度を増進できるであろう。反応は、便利には、室温および反応混合液の還流温度間の温度範囲において実施されてもよい。
【００４２】
【化１６】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を、技術的に既知の還元的Ｎ−アルキル化操作にしたがって、Ｌ’＝Ｏが、２対の水素原子が酸素により置換されている式Ｌ−Ｈの誘導体を表す、式Ｌ’＝Ｏ（ＩＶ）の中間体により還元的にＮ−アルキル化することによって製造できる。
【００４４】
【化１７】
該還元的Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエンもしくはそれらの混合液中、そして還元剤、例えば、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化トリアセトキシの存在下で遂行できる。また、適当な触媒、例えば木炭担持のパラジウムもしくは木炭担持の白金との組み合わせにおいて、還元剤として水素を使用することも便利であろう。水素が還元剤として使用される場合は、反応混合液に脱水剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加することは得策であろう。また、反応物および反応生成物中のある種の官能基の、望ましくないさらなる水素化を防ぐために、反応混合液に適当な触媒毒、例えばチオフェンもしくはキノリン−硫黄を添加することも得策であろう。反応速度を増進するために、温度は、室温および反応混合液の還流温度間の範囲に上昇されてもよく、そして場合によっては、水素ガスの圧力が高められてもよい。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体と、式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体か、またはその反応官能性誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体とを反応させることによって製造することができる。該アミド結合形成は、適当な溶媒中、場合によっては塩基、例えばナトリウムイミダゾリドの存在下で、反応物を撹拌することによって遂行されてもよい。
【００４７】
【化１８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体の存在下、Ｘがブロモもしくはヨードである式（ＶＩＩ）の中間体のカルボニル化によって製造できる。
【００４９】
【化１９】
該カルボニル化反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン中、適当な触媒および適当な塩基、例えば第３級アミン類、例えばトリエチルアミンの存在下、そして室温と反応混合液の還流温度の間の温度範囲で実施できる。適当な触媒は、例えば、パラジウム（トリフェニルホスフィン）錯体である。一酸化炭素は、大気圧もしくは高圧下で投入される。類似のカルボニル化反応は、"Palladium reagents in Organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heckの第８章およびそこに引用される参考文献に記載されている。
【００５１】
該アミド形成反応は、可溶性である金属触媒、例えばパラジウム（トリフェニルホスフィン）錯体を用いることが、上記引用文献から既知である。予期せぬことに、本発明者らは、これらの反応が、また、不溶性であるか、または固形担体に固定されている金属触媒において遂行できることが見い出されたと考える。適当な触媒は、例えば炭素担持のパラジウム、ラネーニッケルもしくはＣｕ2Ｏである。これらの不溶性触媒もしくは固相担持の触媒は、金属錯体よりもはるかに安価であり、そして合成が工業規模で実施される場合には、しばしば、非常に取り扱いが容易である。
【００５２】
言い換えれば、本発明者らは、次の方法においてアミド製造する新規な、発明的方法を発見した：
【００５３】
【化２０】
上記式において、Ｒｄは、フェニル上で可能なすべての置換基を表し、ｎは整数１〜５であり、そしてＲ’Ｒ”ＮＨは、すべての第１級もしくは第２級アミンであってもよい。用語halideは、適当には、クロロ、ブロモ、ヨードを指す。好適なhalideは、ブロモおよびヨードである。
【００５５】
好適な触媒は、炭素担持のパラジウムである。
【００５６】
ＣＯ、すなわち一酸化炭素の圧力は、基質と反応物によって変わってもよく、そして当業者は、少しの簡単な実験の後、確実に、適当な範囲を見い出すことができるであろう。好適なＣＯ、すなわち一酸化炭素の圧力は、５０ｋｇ／ｃｍ2（約４．９ｘ１０6Ｐａ）である。適当には、約１ｋｇ／ｃｍ2（約１ｘ１０5Ｐａ）〜約１００ｋｇ／ｃｍ2（約１０ｘ１０6Ｐａ）の範囲であろう。
【００５７】
反応温度は、室温から反応混合液の還流温度の範囲であってもよい。この反応は、好ましくは、アミンＲ’Ｒ”ＮＨ自体であってもよい溶媒中か、またはアセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン中で遂行される。
【００５８】
好ましくは、該Ｒ’Ｒ”ＮＨアミンは、第１級アミンである。
【００５９】
適当には、また塩基が存在する。興味ある適当な塩基は、例えば、トリエチルアミンである。
【００６０】
出発材料およびある種の中間体は、既知化合物であり、そして市販されているか、または当該技術分野で一般的に知られている慣用の反応操作にしたがって製造されてもよい。例えば、多くの式（ＶＩ）の中間体は、欧州特許第0,389,037号に記述される技術上既知の方法にしたがって製造されてもよい。
【００６１】
しかしながら、式（ＶＩ）のある種の中間体は、新規であり、それ故、また、本発明は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がメチルもしくはメトキシであり、そしてＲ3がクロロである、式（ＶＩ）の新規中間体をも提供する。該新規な式（ＶＩ）の中間体は、実施例Ａ．３に記述されるように製造される。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の中間体は、ＰＧが適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジル基または光除去しうる基を表す式（ＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＶＩ）の酸もしくはその適当な反応官能性誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体と反応させ、そしてかくして形成された中間体の続いての脱保護、すなわち既知の方法によるＰＧの除去によって製造されてもよい。
【００６３】
【化２１】
式（Ｖ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させることによって製造されてもよい。該式（Ｘ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体の脱保護によって製造されてもよい。
【００６５】
【化２２】
ある場合には、上記反応スキームにおいて、Ｒ5基を担持しているアミン官能基を保護することは適当であろう。アミン官能基のための保護基は、技術上既知である。次いで、これらの保護基が、さらなる合成の間の適当な時点で除去されてもよい。
【００６７】
ＰＧ1が、水素化によって除去できない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＶＩＩＩ）の中間体である、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、スキーム１にしたがって製造できる。
【００６８】
【化２３】
スキーム１において、式（ＸＩ−ａ）の中間体は、Ｗ1が、脱離基、例えばハロもしくはスルホニルオキシである、式（ＸＩＩ）の中間体に転化される。続いて、中間体（ＸＩＩ）は、ＰＧ2が、水素化によって除去できる保護基、例えばベンジルである式（ＸＩＩＩ）の中間体と処理される。中間体（ＸＩＶ）から保護基ＰＧ2の除去により、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を生成する。
【００７０】
Ｒ4がメチルである式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体として定義される式（ＶＩＩＩ−ａ−１）の中間体は、スキーム２に記されるように製造できる。
【００７１】
【化２４】
スキーム２において、Ｒ4aが水素である式（ＸＩ−ａ）の中間体は、Ｗ2が、適当な脱離基、例えばトシレート基である式（ＸＩＩ−１）の中間体に転化される。続いて、中間体（ＸＩＩ−１）の第二ヒドロキシ、すなわち−ＯＲ4a部分は、適当なメチル化条件、例えばテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムによる処理とヨウ化メチルの添加を用いて、メトキシに転化される。中間体（ＶＩＩＩ−ａ−１）への中間体（ＸＸ）の転化は、技術上既知の反応操作を用いて行うことができる。
【００７３】
本発明の１つの態様では、Ｒ15およびＲ16が、各々独立して、水素もしくは保護基ＰＧから選ばれ、そしてＲ4およびＲ5が先に定義されている式（ＩＸ）の新規化合物が提供される。適当な保護基ＰＧは、例えば、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、トリハロメチルカルボニル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルもしくはアリールメチルであり、この場合、アリールは、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロから選ばれる置換基２個までにより、場合によっては置換されているフェニルである。該式（ＩＸ）の新規化合物は、式（ＶＩＩＩ），（Ｘ）および（ＸＩＶ）の中間体を含む。
【００７４】
【化２５】
ＰＧ1が、水素化によって除去できない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＸＩ−ａ）の中間体は、ＰＧ2が、水素化によって除去できる保護基、例えばベンジルである式（ＸＩ−ｂ）の中間体に、適当な脱保護−保護反応の配列を用いて転化できる。反対に、また、式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、式（ＸＩ−ａ）の中間体に転化できる。
【００７６】
【化２６】
−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３位に位置され、Ｒ4が水素であり、そしてＰＧ2がベンジル基である、トランス配置をもつ式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、J.Med. Chem., 16, 156-159頁 (1973)から知られている。また、該文献は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３位に位置され、そしてＲ4が水素である、トランス配置をもつ式（ＸＩＸ）の中間体を記している。
【００７８】
式（ＸＩ−１−ａ）の中間体は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３位に位置される式（ＸＩ−ａ）の中間体として定義される。
【００７９】
【化２７】
Ｒ4がＣ1-6アルキルであり、そしてシス配置をもつ式（ＸＩ−１−ａ）のそれらの中間体は、技術上既知の方法にしたがって、式（ＸＶＩ）の中間体を水素化することによって製造できる。ＰＧ1およびＰＧ2が先に定義されたとおりである中間体（ＸＶＩ）は、式（ＸＶ）の保護されたピペリドンを、Ｗｉｔｔｉｇ型反応を実施するための適当な条件下で、式［（アリール）3Ｐ−ＣＨ2−Ｏ−ＰＧ2］+−ハロゲン-のホスホニウム試薬と反応させることによって製造できる。続くＰＧ2の除去により、シス配置をもつ式（ＸＩ−１−ａ）の中間体を生成する。
【００８１】
【化２８】
トランス配置をもつ式（ＸＩ−１−ｂ）の中間体を製造する新規方法が見い出された。該新規な製造は、シス配置をもつ式（ＸＩ−１−ｂ）の中間体からか、またはシス配置をもつ式（ＸＶＩＩ）の中間体から出発する。該式（ＸＩ−１−ｂ）および（ＸＶＩＩ）の中間体では、ＰＧ2は、先に定義されたとおりであり、Ｒ4aは、水素、Ｃ1-6alkylもしくは保護基、例えばベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび類似のものである。
【００８３】
【化２９】
該反転反応は、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、水素雰囲気下ＣｕＯ．Ｃｒ2Ｏ3の存在下、および適当な塩基、例えば酸化カルシウムの存在下で実施される。
【００８５】
好適な水素圧および反応温度は、出発材料により異なる。シス−（ＸＩ−１−ｂ）から出発すれば、水素圧は、好ましくは、９００〜２０００ｋＰａ（室温で測定）にわたり、そして反応温度は、室温から２００℃までにわたり、好ましくは、反応温度は、約１２０℃である。
【００８６】
シス−（ＸＶＩＩ）から出発する場合は、好適な水素圧範囲は、１５００ｋＰａ〜２２００ｋＰａ、好ましくは１８００ｋＰａ〜２０００ｋＰａである。反応温度は、１００℃〜２００℃、好ましくは約１２５℃である。明らかに、平衡は、ガスクロマトグラフィーによって定量されるように、典型的にはジアステレオマー比約６５：３５（トランス：シス）をもって達成される。しかしながら、再結晶化を通して、所望のトランス異性体を精製することができる。再結晶化のための適当な溶媒は、エーテル、例えばジイソプロピルエーテルである。
【００８７】
また、トランス配置をもつ式トランス−（ＸＩ−１−ｂ）の純粋な中間体は、中間体（ＸＩ−１−ｂ）のシス／トランス混合物から出発して、クロマトグラフィー技術、例えば重力クロマトグラフィーもしくは（Ｈ）ＰＬＣによって得ることができる。
【００８８】
なお、式トランス−（ＸＩ−１−ｂ）の中間体を製造するその他の新規方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、ボランもしくはボラン誘導体と反応させることである。ボランそれ自体は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体として市販されている。ボラン誘導体、特にキラルボラン誘導体も、また市販されている。ボランとの反応は、反応不活性な溶媒、好ましくはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で遂行される。ボランもしくはボラン誘導体を添加しながら、反応混合液は、温度０℃以下、興味あるには、温度約−３０℃に維持される。反応混合液へのボランもしくはボラン誘導体の添加後、混合液は、撹拌が継続されながら放置して暖められる。混合液は数時間撹拌される。続いて、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、ならびに過酸化物、例えば過酸化水素が添加され、そして反応混合液は、数時間高温で撹拌される。この処理後、反応生成物は、技術上既知の方法において単離された。
【００８９】
【化３０】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、ＰＧ2が先に定義されたとおりであり、Ｗが先に定義された脱離基である式（ＸＸＩ）の中間体を、式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応させ、そしてそのように得られた中間体（ＸＸＩＩＩ）のホウ水素化ナトリウムを用いる続く還元により式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を生成することによって製造できる。
【００９１】
【化３１】
また、該反応操作は、式（Ｖ）の中間体を製造するためにも使用できる。その結果、式（ＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応され、そのように得られた式（ＸＸＩＶ）の中間体が、ホウ水素化ナトリウムを用いて、式（ＸＸＶ）の中間体に還元される。続いて、式（ＸＸＶ）の中間体は、中間体（ＸＶＩＩＩ）の式トランス−（ＸＩ−ｂ）への転化のための前述の反応操作を用いて、式（ＸＸＶＩ）の中間体へ転化される。
【００９３】
【化３２】
式（ＸＸＶＩ）の中間体は、スキーム１もしくはスキーム２における前記反応操作を用いて、トランス配置をもつ式（Ｖ）の中間体へ転化できる。
式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の４位に位置され、Ｒ4が水素である式（ＶＩＩＩ）の中間体として定義される。
【００９５】
【化３３】
該式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、適当な反応条件下、例えばメタノール中ナトリウムメトキシドの存在下で、ニトロメタンと反応させ、続いて、ニトロ基をアミン基に転化して、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を生成することによって製造できる。
【００９７】
【化３４】
Ｒ5が水素である式（Ｖ）の中間体として定義される式（Ｖ−ａ）の中間体は、次のように製造することができる：
【００９９】
【化３５】
式（ＩＩ）の中間体は、ＰＧ3が、適当な保護基、例えばｐ−トルエンスルホニルである式（ＸＸＩＸ）の中間体と反応され、そのように得られた式（ＸＸＸ）の中間体が、ホウ水素化ナトリウムを用いて、式（ＸＸＸＩ）の中間体に還元される。続いて、式（ＸＸＸＩ）の中間体は、中間体（ＸＶＩＩＩ）の式トランス−（ＸＩ−ｂ）への転化のための前述の反応操作を用いて、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体へ転化される。続いて、中間体（ＸＸＸＩＩ）から保護基ＰＧ3が除去されて、式（Ｖ−ａ）の中間体を生成する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド型、製剤学的に許容しうる塩および立体異性型は、好ましい腸運動性の刺激特性を有している。特に、本化合物は、薬理学的実施例Ｃ−１、「意識のあるイヌにおける、リダミジン（ｌｉｄａｍｉｄｉｎｅ）投与により遅延された無カロリー液体食餌の胃からの排出」試験において証明されるような有意な胃からの排出活性を示す。
【０１０２】
また、式（Ｉ）の化合物は、ＬＥＳ、すなわち低食道括約筋（Ｌｏｗｅｒ Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）の基礎圧の増強のような有益な効果をもつことが示される。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）の中間体のほとんどが、式（Ｉ）の最終化合物と類似の活性をもつことが分かった。
【０１０４】
胃腸運動性を増進する、特に胃からの排出を活性化する本発明の化合物の能力にかんがみて、主題の化合物は、異常もしくは障害のある胃からの排出に関連する症状を治療するために、そしてより一般的には、異常もしくは障害のある胃腸通過に関連する症状を治療するために有用である。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の利用性にかんがみて、異常もしくは障害のある胃からの排出に関連する症状を患っている、そしてより一般的には、異常もしくは障害のある胃腸通過に関連する症状を患っているヒト（一般にこでは患者と呼ばれる）を含む、温血動物を治療する方法を提供する。その結果、治療方法は、例えば胃食道逆流、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞症および腸偽閉鎖症のような症状を患っている患者を救護するために提供される。胃不全麻痺は、胃における異常によるか、または糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不良および萎縮性筋硬直症のような疾病の合併症としてもたらされる。便秘は、腸筋の緊張力もしくは腸の痙攣性の欠如のような症状からもたらされる。術後腸閉塞症は、術後の筋緊張力の分裂による腸における閉塞もしくは運動性障害である。腸偽閉塞症は、物理的閉塞はないけれども、便秘、疝痛性痛みおよび嘔吐を特徴とする症状である。かくして、本発明の化合物は、症状の実際の原因を取り除くためにも、また、症状の徴候から患者を救済するためにも使用することができる。消化不良は、消化機能の障害であり、これは、１次的な胃腸機能障害、特に筋緊張力の増加に関連する機能障害の症候としてか、または他の障害、例えば虫垂炎、胆嚢（ｇａｌｂｌａｄｄｅｒ）障害もしくは栄養失調症による併発症として起きる。
【０１０６】
また、消化不良の症候は、例えば、選択的セロトニンＲｅ−吸収インヒビター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｅｔｏｎｉｎｅ Ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＳＳＲＩ’ｓ）、例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリンのような化学物質の取り込みにより起きるであろう。
【０１０７】
また、さらに、ある種の化合物は、結腸に及ぼす運動活性の促進物質である。
【０１０８】
それ故、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用、特に、胃腸運動性の減退、特に胃からの排出の減退を伴う症状を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が、提供される。予防的および治療的処置の両方が考えられる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分としての、塩基もしくは酸付加塩型における特定化合物の有効量が、製剤学的に許容しうるキャリアーとの直接混合物において組み合わされるが、このキャリアーは、投与に望ましい製剤の形に応じて、広範な種々の形態をとることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口的、肛門内投与、または非経口的な注射による投与に適している単位用量剤形で存在するのが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を製造するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状製剤の場合における、水、グリコール、オイル、アルコール等：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合における、固形キャリアー、例えば澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような、いかなる通常の医薬媒質でも使用できる。それらの投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口投与単位剤形を代表していて、この場合には、固形医薬キャリアーが使用されることは明らかである。非経口組成物では、他の成分が、例えば溶解性を助けるために含まれてもよいけれども、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう。例えば、注射用液剤は、キャリアーが、生理食塩水、グルコース溶液もしくは生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含んで製造されてもよい。また、注射用懸濁剤が製造されてもよいが、この場合は、適当な液状キャリアー、懸濁剤等が使用されてもよい。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合によっては、皮膚に対して有意な悪影響を惹起しない、微量で何らかの性質をもつ適当な添加物と組み合わせて、場合によっては浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含んでもよい。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして／または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏剤として投与されてもよい。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもそれらの水溶性が増すので、明らかに、水性組成物の製造に際してより適している。
【０１１０】
前述の医薬組成物を、投与の簡易性および投与の均一性のために、用量単位剤形において製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求の範囲において使用される用量単位剤形は、単回投与として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒にして所望の治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単位剤形の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、テーブルスプーン剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそれらの分割される集合物である。
【０１１１】
経口投与では、医薬組成物は、固形製剤、例えば、錠剤（のみ込める剤形および噛める剤形の両方）、カプセル剤もしくはゲルキャップ剤（ｇｅｌｃａｂｓ）等の形態をとってもよく、これらは、製剤学的に許容しうる添加物、例えば結合剤（例えば予めゲル化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば乳糖、微結晶セルロースもしくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えばポテト澱粉もしくはナトリウム澱粉グリコレート）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる慣用の手段によって製造される。錠剤は、当該技術における周知の方法によってコーティングされてもよい。
【０１１２】
経口投与のための液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、あるいは、それらは、使用前に水もしくは他の適当な溶剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。そのような液状製剤は、場合によっては、製剤学的に許容しうる添加物、例えば、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンもしくはアラビアゴム）；非水性溶剤（例えばアーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）を用いて、慣用の手段によって製造されてもよい。
【０１１３】
製剤学的に許容しうる甘味剤は、好ましくは、少なくとも１種の強い甘味剤、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルファーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）カリウム、ナトリウムシクラメート、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドもしくはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合によってはかさ張る甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくは蜂蜜を含む。
【０１１４】
強い甘味剤は、便利には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合には、濃度は、最終製剤の総量に基づいて、０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲であってもよく、そして好ましくは、低用量製剤では約０．０６％および高用量製剤では約０．０８％である。かさ張る甘味剤は、効果的には、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的大量で使用することができる。苦み成分を遮蔽できる製剤学的に許容しうる着香剤は、低用量製剤では、好ましくは、果実フレーバー、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリもしくはストロベリーフレーバーである。２種の着香剤の組み合わせ物は、非常に良好な結果をもたらすであろう。高用量製剤では、より強い着香剤、例えば、Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅフレーバー、Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌフレーバー、Ｆａｎｔａｓｙフレーバーおよび類似の製剤学的に許容しうる強い着香剤が、必要とされるであろう。各着香剤は、最終組成物において、０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の濃度範囲で存在してもよい。該強い着香剤の組み合わせ物は、有利に使用される。好ましくは、製剤の酸性条件下で、味および色のいかなる変化もしくは損失を受けない着香剤が使用される。
【０１１５】
本発明の製剤は、場合によっては、抗鼓腸剤、例えばシメチコン、α−Ｄ−ガラクトシダーゼ等を含有してもよい。
【０１１６】
また、本発明の化合物は、デポ製剤として製剤化されてもよい。そのような長く作用する製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によるか、または筋肉内注入によって投与されてもよい。かくして、例えば、化合物は、適当な高分子もしくは疎水性材料（例えば許容しうる油中の乳液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として、製剤化されてもよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、便利には、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例えば大量（ｂｏｌｕｓ）注射もしくは連続静脈内注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤とともに、例えばアンプル中もしくは多用量容器中に単位用量剤形で存在してもよい。組成物は、油性もしくは水性溶剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとってもよく、そして製剤化薬剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいはまた、有効成分は、使用前に適当な溶剤、例えば発熱物質不含滅菌水を用いて構成するための粉末剤形において存在してもよい。
【０１１８】
また、本発明の化合物は、例えばココアバターもしくは他のグリセリドのような慣用の坐剤基質を含有する、坐剤もしくは滞留浣腸剤のような肛門内組成物において製剤化されてもよい。
【０１１９】
鼻内投与では、本発明の化合物は、例えば、液状噴霧剤、散剤として、またはドロップ剤の形態で使用されてもよい。
【０１２０】
一般に、治療学的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。また、処置の方法は、有効成分を１日当たり２もしくは４回摂取の療法で投与することを含んでもよい。
【０１２１】
実験の部
これ以降に記述される操作において、次の略語が使用される：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを表し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し；「ＮＨ4ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを表し；「ＨＯＡｃ」は酢酸を表し；「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを表す。
【０１２２】
若干の化学薬剤では、化学式、例えば、水酸化ナトリウムについてＮａＯＨ、炭酸カリウムについてＫ2ＣＯ3、水素ガスについてＨ2、硫酸マグネシウムについてＭｇＳＯ4、銅第１クロム塩についてＣｕＯ．Ｃｒ2Ｏ3、窒素ガスについてＮ2、ジクロロメタンについてＣＨ2Ｃｌ2、メタノールについてＣＨ3ＯＨ、アンモニアについてＮＨ3、塩酸についてＨＣｌ、水素化ナトリウムについてＮａＨ、炭酸カルシウムについてＣａＣＯ3、一酸化炭素についてＣＯおよび水酸化カリウムについてＫＯＨが使用された。
【０１２３】
式（Ｉ）の若干の化合物については、絶対立体化学配置は、実験的に決定されなかった。それらの場合には、さらに実際の立体化学配置について参照することなく、最初に単離された立体化学的異性型が、「Ａ」と命名され、そして第２番目は「Ｂ」と命名された。
【０１２４】
Ａ．中間体の製造
例Ａ．１
ａ）ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中４−ピリジンメタノール（１．８４ｍｏｌ）溶液を、ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中塩化ベンジル（２．２ｍｏｌ）溶液に添加し、そして反応混合液を、３時間還流し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残渣を、ジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、そして乾燥して、１−（フェニルメチル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピリジニルクロリド（４１１ｇ，９７％）を得た。
【０１２５】
ｂ）１−（フェニルメチル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピリジニルクロリド（０．８７ｍｏｌ）を、メタノール（２２００ｍｌ）に溶解し、そして−２０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（１．７５ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で少しずつ添加した。反応混合液を３０分間撹拌し、そして水（２００ｍｌ）を滴下した。反応混合液を、部分的に蒸発し、水を添加し、そして反応混合液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲルで精製（溶出液：ＤＣＭ）して、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンメタノール１５５ｇを得た。
【０１２６】
例Ａ．２
ａ）ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンメタノール（０．５ｍｏｌ）溶液を、−３０℃に冷却し、そして窒素雰囲気下でＴＨＦ中ボラン溶液（１Ｍ，１０００ｍｌ）に、反応混合液を温度−２０℃〜−３０℃に維持しながら滴下した。添加後、反応混合液を、４時間撹拌し、室温まで放置して暖め、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合液を、−１０℃まで冷却し、水（２５ｍｌ）を滴下した。次いで、同時にＮａＯＨ（３Ｍ水溶液、７０ｍｌ）と過酸化水素（３０％水溶液、６３．３ｍｌ）を、反応混合液を温度−１０℃に維持しながら滴下した。再び、ＮａＯＨ（５０％水溶液、１４０ｍｌ）を添加した。反応混合液を４時間還流下で撹拌した。反応混合液を冷却し、濾過した。濾液を蒸発した。得られる沈殿を、水（５００ｍｌ）に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3で飽和した。生成物をＤＣＭで抽出した。得られる溶液を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥ／ＣＨ3ＣＮから結晶化した。数回の結晶化の後、（±）−トランス−１−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノールを得た（収率：５０．１％）。
【０１２７】
ｂ）メタノール（２５０ｍｌ）中（±）−トランス−１−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（１７．８ｇ，０．０８５ｍｏｌ）（既に、J.Med. Chem., 16, 156-159頁 (1973）に記述されている）の混合液を、５０℃において、触媒として活性炭素担持のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発して、（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（中間体１−ａ）（さらなる精製なしに次の反応段階で使用）１２ｇを得た。対応するシス−異性体は、J.Org. Chem., 34, 3674-3676頁 (1969)から既知である。
【０１２８】
ｃ）ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中、中間体（１−ａ）（０．０８６ｍｏｌ）の混合液を室温で撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ−無水物）（０．０８６ｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られる反応混合液を室温で撹拌した。オイルが沈殿した。メタノール（６０ｍｌ）を添加し、そして得られる反応混合液を、室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、１，１−ジメチルエチル（トランス）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｂ）１３．７ｇ（６８．８％）を得た。
【０１２９】
ｄ）中間体（１−ｂ）（０．０８７ｍｏｌ）を、クロロホルム（４００ｍｌ）とピリジン（７．５１ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（０．０９１ｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ添加した。反応混合液を撹拌し、そして１６時間還流した。さらなる塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（１．７ｇ）とピリジン（１．４ｍｌ）を添加し、得られる反応混合液を、６時間撹拌し、還流し、次いで冷却し、クエン酸（Ｈ2Ｏ中１０％ｗ／ｗ）で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、無色オイルとしての中間体（１−ｃ）９ｇを得た。
【０１３０】
ｅ）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中中間体（１−ｃ）（０．０２３ｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０８４ｍｏｌ）の混合液を、１２５℃（オートクレーブ）で１６時間撹拌した。反応混合液を冷却した。溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭとＫ2ＣＯ3水溶液間で分配した。有機層を、分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、１，１−ジメチルエチル（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｄ）１５．４ｇを得た。
【０１３１】
ｆ）メタノール（１００ｍｌ）中中間体（１−ｄ）（最大０．０２３ｍｏｌ粗残渣）の混合液を、触媒として炭素担持のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥ＋ＡＣＮ中で固化し、濾別し、そして乾燥（真空、４０℃）して、１，１−ジメチルエチル（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｅ，ｍｐ．１７８℃）４ｇ（７６％）を得た。
【０１３２】
シス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（J.Org. Chem., 34, 3674-3676頁 (1969)に記載）から出発するが、同様な方法で、１，１−ジメチルエチル（シス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｆ）を製造した。
【０１３３】
例Ａ．３
ａ）アセトニトリル（２０００ｍｌ）中Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド（０．９１ｍｏｌ）（Eur. J. Med. Chem. 23 (6), 501-510頁, 1988に記載されている）および１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．９１ｍｏｌ）の混合液を、１時間、撹拌し還流した。混合液を冷却し、Ｈ2Ｏ（２ ｌ）中に注入し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、生成物９３．８ｇ（４４．９％）を得た。濾液を蒸発した。この残渣を、さらなる精製なしに次の反応段階に使用して、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド（中間体２−ａ）を得た。
【０１３４】
ｂ）塩酸（２０％）（１５００ｍｌ）中中間体（２−ａ）（０．５９ｍｏｌ）溶液を、２時間、撹拌し還流した。混合液を冷却し、５０％ＮａＯＨでアルカリ化し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。生成物を、さらなる精製なしに次の反応段階に使用して、６−クロロ−２，３−ジメトキシベンゼンアミン（中間体２−ｂ）１１０ｇ（１００％）を得た。
【０１３５】
ｃ）ＤＣＭ（６００ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）中中間体（２−ｂ）（０．５９ｍｏｌ）および炭酸カルシウム（７５ｇ）の混合液を、室温で撹拌した。ヨウ化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタンアミニウム（０．６ｍｏｌ）を、少しずつ添加し、そして混合液を、１時間撹拌し、還流した。混合液を冷却し、Ｈ2Ｏ（１．５ ｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで再び抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ ８０／２０）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、６−クロロ−４−ヨード−２，３−ジメトキシベンズアミン（中間体２−ｃ）１１４．１６ｇ（６１．７％）を得た。
【０１３６】
ｄ）メタノール（４５０ｍｌ）中、中間体（２−ｃ）（０．３６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５ｇ）および木炭担持のパラジウム触媒（２ｇ）の混合液を、１２５℃、一酸化炭素（ＣＯ圧４．９ｘ１０6Ｐａ（５０ｋｇ／ｃｍ2）下で１８時間撹拌した。混合液を冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発した。残渣を、Ｈ2Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、メチル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾエート（中間体２−ｄ）６７．１ｇ（７５．９％）を得た。
【０１３７】
ｅ）水（１０００ｍｌ）中中間体（２−ｄ）（０．２７ｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．７ｍｏｌ）の混合液を、２時間撹拌し、そして還流した。反応混合液を冷却し、塩酸（３６％）で酸性化し、そして得られる沈殿を、濾別し、水で洗浄し、そして乾燥して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシ安息香酸（中間体２−ｅ）５３ｇ（８４．８％）を得た。
【０１３８】
同様にして、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（中間体２−ｆ）を製造した。
【０１３９】
例Ａ．４
アセトニトリル（７５０ｍｌ）中中間体（２−ｅ）（０．２３８ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］（０．２５ｍｏｌ）の混合液を、３時間撹拌し、還流した。溶媒を蒸発した。残渣を、水とＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合体した有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、次いで乾燥して、Ｎ−［４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体３−ａ）５８．１ｇ（８６．７％）を得た。
【０１４０】
同様の方式で、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体３−ｂ）を製造した。例Ａ．５
アセトニトリル（６００ｍｌ）中中間体（１−ｅ）（０．０８７ｍｏｌ）および中間体（３−ａ）（０．０８７ｍｏｌ）の混合液を９０分間撹拌し、そして還流した。反応混合液を冷却し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭと水間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＡＣＮ１滴を添加したＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、そして乾燥（真空、４０℃）して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体４）３０．３ｇ（８０％）を得た。
【０１４１】
例Ａ．６
ＨＣｌ／２−プロパノール（２０ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中、中間体（４）（０．０１５ｍｏｌ）の混合液を３０分間撹拌し、そして還流した。反応混合液を冷却し、ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨでアルカリ化し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭとアンモニア水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド（中間体１１）５．５ｇを得た。
【０１４２】
例Ａ．７
ａ）メタノール（２４０ｍｌ）中エチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（８５．５ｇ）、ニトロメタン（３３．６ｇ）の撹拌、冷却混合液に、ナトリウムメトキシド（１０ｇ）を滴下した。完了後、撹拌を、約１０℃で２時間、そして室温でさらに一夜継続した。反応混合液を室温で蒸発し、その油状残渣に砕氷を添加し、そして全体を酢酸で酸性化した。生成物をトリクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発した。油状残渣を、石油エーテル中で粉砕して固化した。生成物を、濾別し、そして乾燥して、エチル４−ヒドロキシ−４−（ニトロメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体５）７３ｇを得た。
【０１４３】
ｂ）中間体（５）（７３ｇ）、メタノール（４００ｍｌ）および酢酸（１５０ｍｌ）の混合液を、炭素担持のパラジウム（１０％，５ｇ）を用いてＰａｒｒ装置中で水素化した。計算量の水素の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣に砕氷を添加し、そして全体を水酸化カリウムでアルカリ化した。水相を、炭酸カリウムで塩析し、そして生成物をベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発して、エチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体６，ｍｐ．８２℃）６３．５ｇを得た。
【０１４４】
例Ａ．８
ａ）水素化ナトリウム（０．１２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中中間体（１−ｃ）（０．１ｍｏｌ）溶液に添加した。混合液を、３０分間窒素雰囲気下で撹拌した。ヨウ化メチル（０．２ｍｏｌ）を添加し、そして得られる反応混合液を、９０分間撹拌した（発熱温度４０℃まで上昇）。少量の水を添加した。溶媒を蒸発した。残渣を、水とＤＣＭ間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１９）３６ｇを得た。
【０１４５】
ｂ）ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中中間体（１９）（０．２２ｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．８４ｍｏｌ）の混合液を、１２５℃（オートクレーブ）で１６時間撹拌した。反応混合液を冷却した。溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭに溶解した。有機層を、Ｋ2ＣＯ3水溶液（±５０ｇ／１ ｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。トルエン（１５０ｍｌ）を添加し、ロータリーエバポレーターで共沸させて、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−３−メトキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２０）１２０ｇを得た。
【０１４６】
ｃ）メタノール（５００ｍｌ）中中間体（２０）（０．２２ｍｏｌ）の混合液を、触媒として炭素担持のパラジウム（１０ｇ，１０％）を用いて５０℃で水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣（５２ｇ）を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−（アミノメチル）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２１）３０ｇ（５７％）を得た。
【０１４７】
例Ａ．９
ａ）ＮａＨ，６０％（０．２３６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍｌ）中、室温で撹拌した。３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェノール（０．２３６ｍｏｌ）を、少しずつ添加した（発熱温度３２℃まで上昇）。反応混合液を、３０分間撹拌し、放置して温度を室温まで低下させた。ヨードメタン（０．２３６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を、室温で１時間撹拌した。水を添加した（最初は、徐々に）。この混合液を、トルエンで抽出した。分離した有機層を、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、６−クロロ−３−メトキシ−２−メチルベンゼンアミン（中間体２２）４０．５ｇを得た（定量的収率、さらなる精製なしに次の反応段階において使用）。
【０１４８】
ｂ）中間体（２２）（０．２３ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍｌ）、メタノール（７０ｍｌ）およびＣａＣＯ3（０．３ｍｏｌ）の混合液を、室温で撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタンアミニウムジクロリドヨーヂド（０．２３ｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合液を、２時間、撹拌し、還流した。混合液を冷却し、次いで水に採取した。この混合液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、６−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２−メチルベンゼンアミン（中間体２３）３３．９ｇ（４９．３％）を得た。
【０１４９】
ｃ）メタノール（２５０ｍｌ）中、中間体（２３）（０．１１３ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ，１０％（２ｇ）、ＫＯＡｃ（１７．５ｇ）およびチオフェン，４％（８ｍｌ）の混合液を、オートクレーブ中１２５℃、ＣＯ圧５０ａｔｍ下で１６時間撹拌した。反応混合液を濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣を、ＤＣＭ中に採取し、沈殿を生成し（ＫＯＡｃ）、濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥ中に懸濁し、濾別し、洗浄し、そして乾燥して、メチル ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチルベンゾエート（中間体２４）１５ｇ（５７．７％）を得た。
【０１５０】
ｄ）中間体（２４）（０．０６７ｍｏｌ）をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）中ＫＯＨ（０．６７ｍｏｌ）に添加し、そして得られる反応混合液を、２時間、撹拌、還流した。反応混合液を冷却し、次いで濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥して、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（９３．８％；ｍｐ：１５１℃）（中間体２５）１３．５ｇを得た。
【０１５１】
この方法で、そして同様にして次のものを製造した：
【０１５２】
【表１】
【表２】
【表３】
Ｂ．最終化合物の製造
例Ｂ．１
２−ブタノン（１００ｍｌ）中、中間体（１２）（０．００７２ｍｏｌ）、１−クロロ−３−メトキシプロパン（０．００８ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．０２９ｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）の混合液を、２４時間撹拌、還流した。溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ中に採取し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＡＣＮ１滴を含むＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾別し、洗浄し、そして乾燥して、（±）−トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド（化合物１１，ｍｐ．１１０℃）０．４ｇ（１３．３％）を得た。
【０１５６】
例Ｂ．２
メタノール（１５０ｍｌ）中、中間体（１２）（０．００７ｍｏｌ）および１−ブタナール（０．０１４ｍｏｌ）の混合液を、ＫＯＡｃ（１ｇ）およびチオフェン，４％（１ｍｌ）の存在下、触媒としてＰｔ／Ｃ（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2とＫ2ＣＯ3水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＣＨ3ＣＮ１滴と水１滴を含むＤＩＰＥ中で固化し、濾別し、乾燥して、（±）−トランス−４−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル］−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンズアミド一水和物（化合物９，ｍｐ．±９２℃）１．４８ｇ（５３％）を得た。
【０１５７】
例Ｂ．３
ＨＣｌ（３．５ｍｌ）およびＴＨＦ（３５ｍｌ）中、化合物（１９）（０．００３４ｍｏｌ）の混合液を、１時間撹拌、還流し、冷却し、ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＋Ｈ2Ｏでアルカリ化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＣＨ3ＣＮ１滴と水１滴を含むＤＩＰＥ中で固化した。混合液を０℃に冷却した。沈殿を濾別し、乾燥（真空、４０℃）した。（±）−トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド一水和物（化合物１４，ｍｐ．８６℃）０．９２ｇ（５８％）を得た。
【０１５８】
例Ｂ．４
中間体（３）（３８ｇ）、酸化カルシウム（１０ｇ）および２−メトキシエタノール（５００ｇ）の混合液を、木炭担持のパラジウム触媒（２ｇ）を用いて、常圧、室温で水素化した。計算量の水素の吸収後、触媒を濾別し、濾液を蒸発した。残渣を、水およびＤＣＭ中に採取した。層は分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を、２，２’−オキシビスプロパンと数滴の水中に懸濁した。生成物を濾別し、乾燥して、シス−４−［［（４−アミノ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１−ピペリジン−ブタンアミド（化合物４，ｍｐ．１３３．１℃）２５．７ｇ（７３％）を得た。
【０１５９】
表Ｆ−１〜Ｆ−２は、上記実施例の１つに従って製造される化合物を列挙する。なお、記載されている化合物の中、化合物番号２および化合物番号７２の化合物はそれぞれ、実施例でなく、参考例である。
【０１６０】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１． 意識のあるイヌにおける、リダミジン投与により遅延された無カロリー液体試験食餌の胃からの排出
雌ビーグル犬、体重７−１４ｋｇは、Ｐａｖｌｏｖ ｆｒａｍｅ中に静かに立っているように訓練された。彼らには、一般的麻酔下そして無菌下で胃カニューレを移植した。中央開腹の後、Ｌａｔａｒｊｅｔの神経の上方２ｃｍ、大カーブと小カーブの間の縦方向に、胃壁を切開した。カニューレは、二重パースストリング（ｐｕｒｓｅ ｓｔｒｉｎｇ）縫合によって胃壁に結合され、そして季肋部の左四分の一における穿刺傷口を通して外に出された。イヌは、少なくとも２週間の回復期間、安置された。実験は、絶食２４時間後に開始されたが、絶食の間は、水は自由に摂取された。実験の開始時に、すべての胃液もしくは食餌残遺物を除くために、カニューレを開放した。
【０１６８】
胃を、微温湯４０〜５０ｍｌを用いて洗浄した。試験化合物は、Ｉ．Ｖ．（頭部静脈を通して容量＜３ｍｌにおいて）、Ｓ．Ｃ．（容量＜３ｍｌにおいて）もしくはＰ．Ｏ．（容量１ｍｌ／ｋｇ体重において、カニューレの管腔を満たす器具によりカニューレを通して胃内に適用；試験化合物の注入後、０．９％ＮａＣｌ ５ｍｌを、注入系のデッドスペースを補正するために注入した）投与された。試験化合物もしくはその溶媒の投与後直ちに、リダミジン０．６３ｍｇ／ｋｇを皮下に投与した。３０分後、カニューレを開放して、胃内に存在する液の量を測定し、素早くその液を再導入した。次いで、試験食餌を、カニューレを通して投与した。この試験食餌は、マーカーとしてのグルコース（５ｇ／ｌ）を含有する蒸留水２５０ｍｌからなった。残されたカニューレを３０分間閉じ、その後、胃内容物を胃から流出させて、全量を測定した（ｔ＝３０ｍｉｎ）。後での分析のために、胃内容物の１ｍｌを採取し、素早く残量を胃中に戻した。この順序の操作を、３０分間隔で４回繰り返した（ｔ＝６０，９０，１２０，１５０ｍｉｎ）。
【０１６９】
胃内容物のサンプル１ｍｌにおいて、グルコース濃度を、ヘキソキナーゼ法（Schmidt, 1961）によって日立７１７自動分析機で測定した。これらのデータは、酸分泌に依存しない食餌自体の残量の測定値として、各３０分間後の胃内に残留しているグルコースの絶対量を決定するために使用された。
【０１７０】
曲線を、加重非直線回帰分析（ｗｅｉｇｈｅｄ ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて測定点（グルコース対時間）に適合させた。胃からの排出は、食餌の７０％を排出するのに要する時間（ｔ７０％）として定量化された。対照の排出時間は、同じイヌの最後の溶媒実験５回の平均ｔ７０％として計算された。遅延した胃からの排出の促進（△ｔ）は、ｔ７０％化合物とｔ７０％溶媒間の時間差として計算された。イヌ間の排出速度の変動を補正するために、△ｔは、ｔ７０％溶媒の％として表された（Schuurkes et al,（1992））。
【０１７１】
表Ｃ−１
意識のあるイヌにおいてリダミジンにより遅延された液体食餌の胃排出の促進を、次の化合物について、用量０．０１ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔa）および０．００２５ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔb）において測定した。
【０１７２】
【表１１】
表Ｃ−２
意識のあるイヌにおいてリダミジンにより遅延された液体食餌の胃排出の促進を、次の中間体について、用量０．０１ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔa）および０．００２５ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔb）において測定した。
【０１７４】
【表１２】
Claims (8)
- 式（Ｉ）
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシもしくはＣ2-6アルキニルオキシであ
り；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ3は、水素もしくはハロであり；
Ｒ4は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｌは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノンもしくはＣ2-6アルケニルであるか、 あるいは、
Ｌは、式
−Ａｌｋ−Ｒ6 (b-1)
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7 (b-2)
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9 (b-3) または
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ11Ｒ12 (b-4)
［式中、各Ａｌｋは、Ｃ1-12アルカンジイルであり；そして
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノン、またはＨｅｔ1であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＨｅｔ2であり；
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ2もしくはＮＲ8であり；該Ｒ8は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはヒドロキシであり；
Ｙは、ＮＲ10か、または直接結合であり；該Ｒ10は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12は、場合によってはＣ1-6アルキル、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノにより置換されている両ピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成してもよいか、あるいは、
Ｒ11およびＲ12を担持している窒素と合体された該Ｒ11およびＲ12は、場合によってはＣ1-6アルキルにより置換されている両ピペラジニルもしくは４−モルホリニル基を形成してもよく；そして
Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、フラン；Ｃ1-6アルキルもしくはハロにより置換されるフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるテトラヒドロピラン；ピロリジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピロリジニル；ピリジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリジニル；ピリミジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、およびモノおよびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリミジニル；ピリダジニル；各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはハロから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピリダジニル；ピラジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、およびＣ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されるピラジニル、から選ばれ、
また、Ｈｅｔ1は、式
また、Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、式
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素もしくはＣ1-4アルキルである］
の基である、
の化合物、またはその立体化学的異性体またはそのＮ−オキシドまたはその製剤学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩。 - Ｒ1がＣ1-4アルキルオキシであり、そしてＲ2が水素、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ1がＣ1-4アルキルオキシであり、そしてＲ2がＣ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシである、請求項１に記載の化合物。
- −ＯＲ4基が、トランス配置をもって中央のピペリジン部分の３位に置かれている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- −ＯＲ4基が、中央のピペリジン部分の４位に置かれている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- Ｌが、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはＣ2-6アルケニルであるか；あるいはＬが、各ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、そしてＲ6が、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはＨｅｔ1［この場合、Ｈｅｔ1は、テトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキソラン；テトラヒドロピラン；ヒドロキシ、ハロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１個以上により置換されるピリダジニル；またはＲ13がＣ1-4アルキルである式（ｃ−１），（ｃ−３）もしくは（ｃ−４）の基である］である、式（ｂ−１）の基であるか；あるいは、Ｌが、ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、ＸがＯであり、そしてＲ7がＣ1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ1-6アルキルである、式（ｂ−２）の基であるか；あるいは、Ｌが、ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、Ｒ7が、Ｈｅｔ2がＣ1-6アルキルにより置換されるピラジニルであるＨｅｔ2であり、そしてＸが、Ｒ8が水素もしくはＣ1-6アルキルであるＮＲ8である、式（ｂ−２）の基であるか；あるいは、Ｌが、Ｙが直接結合であり、そしてＲ9がＣ1-6アルキルもしくはヒドロキシである、式（ｂ−３）の基であるか；あるいは、Ｌが、Ｙが直接結合であり、そしてＲ11およびＲ12がＣ1-6アルキルであるか、またはＲ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12が、ピロリジニルを形成している、式（ｂ−４）の基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
- 製剤学的に許容しうるキャリヤーおよび請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の治療学的活性量を含む医薬組成物。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の治療学的活性量が、製剤学的に許容しうるキャリヤーと直接に混合される、請求項７に記載の医薬組成物の製造方法。
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