CZ295506B6 - Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy - Google Patents

Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ295506B6
CZ295506B6 CZ19994587A CZ458799A CZ295506B6 CZ 295506 B6 CZ295506 B6 CZ 295506B6 CZ 19994587 A CZ19994587 A CZ 19994587A CZ 458799 A CZ458799 A CZ 458799A CZ 295506 B6 CZ295506 B6 CZ 295506B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
substituted
hydrogen
group
Prior art date
Application number
CZ19994587A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ458799A3 (cs
Inventor
Jean-Paul René Marie André Bosmans
Cleyn Michel Anna Jozef De
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ458799A3 publication Critical patent/CZ458799A3/cs
Publication of CZ295506B6 publication Critical patent/CZ295506B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu obecného vzorce I, kde symboly mají význam uvedený v nárocích, meziprodukt pro jeho přípravu obecného vzorce III, farmaceutický prostředek obsahující benzamid vzorce I vhodný pro léčení poruch vyprazdňování žaludku a způsoby přípravy těchto látek a prostředků.ŕ

Description

Monocyklický benzamid derivátu 3— nebo 4—substituovaného 4—(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká gastrokineticky účinného monocyklického benzamidu derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, způsobu a meziproduktu pro jeho přípravu, způsobu přípravy meziproduktu, farmaceutického prostředku obsahujícího tento benzamid a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, str. 4121-4123 popisuje 4-amino-N-[(l-butyl-4piperidinyl)methyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid, jako silný a selektivní antagonista receptoru 5HT4.
WO 93/05038, publikovaná 18.3. 1993 (SmithKline Beecham PLC) popisuje řadu substituovaných 4-piperidinylmethyl 8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidů, majících antagonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4.
WO 94/10174, publikovaná 11.5. 1994 (SmithKline Beecham PLC) popisuje řadu substituovaných 4-pyridinylmethyloxazino[3,2-a]indolkarboxamidových derivátů majících antagonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4.
Všechny shora uvedené dokumenty ze stavu techniky popisují substituované 4-piperidinylmethylkarboxamidy a jejich analogy, mající antagonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4. Sloučeniny mající antagonismus vůči 5HT4 jsou předmětem zájmu při léčbě například iritabilního syndromu tlustého střeva, zejména v průjmových aspektech iritabilního syndromu tlustého střeva, tj. tyto sloučeniny blokují schopnost 5HT (který znamená 5-hydroxytryptamin, tj. serotonin) stimulovat střevní motilitu (viz WO-93/05038, str. 8, řádek 12 až 17). Předkládané gastroprokinetické sloučeniny se liší ve struktuře, zejména v přítomnosti hydroxy- nebo alkyloxylové skupiny na centrálním piperidinovém kruhu.
WO 93/16072, publikovaná 19. 8. 1993 popisuje 5-amino-N-[(l-butyl-4-piperidinyl)methyl]6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamid, mající antagonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4.
Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, str. 263-266, a WO 96/33186 (Pharmacia S.P.A) publikovaná 24. 10. 1996 popisuje 4-amino-N-(l-butyl-4-piperidinyl)methyl-5-chlor-2,8-dihydro-7-benzofurankarboxamid, mající angonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od sloučenin z dokumentů stavu techniky v přítomnosti hydroxy nebo C]_6alkyloxylové skupiny ve 3 poloze centrálního piperidinového kruhu.
EP-0 299 566, publikovaný 18.1.1989, popisuje N-(3-hydroxy-4-piperidin-yl)benzamidy, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
EP-0 309 043, publikovaný 29.3.1989, popisuje substituované N-(l-alkyl-3-hydroxy-4piperidinyl)benzamidy, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
-1 CZ 295506 B6
ΕΡ-0 389 027, publikovaný 26. 9. 1990, popisuje N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran nebo dihydrobenzodioxinjkarboxamidové deriváty, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
Později jmenované 3 dokumenty ze stavu techniky popisují karboxamidové deriváty, ve kterých je amidová funkce vázána přímo k piperidinovému kruhu, zatímco sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají amidovou funkci, kde methylenová skupina se nachází mezi karbamoylovým dusíkem a piperidinovým kruhem.
EP-0 774 460, publikovaný 21. 5. 1997 a WO 97/11054, publikovaná 27. 3. 1997 popisuje řadu sloučenin benzoové kyseliny jako agonisty 5-HT4 užitečných pro léčbu chorob gastrické motility.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od posledních dvou uváděných dokumentů ze stavu techniky v přítomnosti hydroxy nebo Ci_6alkyloxylové skupiny ve 3- nebo 4-poloze centrálního piperidinového kruhu. Dále ty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde R2 je jiný než vodík jsou také strukturně odlišné od dokumentů stavu techniky.
Problém, který uvedený vynález řeší, spočívá v poskytnutí sloučenin majících stimulační vlastnosti na gastrointestinální motilitu, zejména mající vynikající gastrickou vyprazdňovací účinnost. Výhodně uvedené sloučeniny budou aktivní při orálním podání.
Řešením předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin obecného vzorce I, které se liší strukturně od sloučenin stavu techniky mezi jiným přítomností hydroxy nebo Ci_6alkyloxylové skupiny ve 3- nebo 4-poloze centrálního piperidinového kruhu nebo přítomností methylenové skupiny mezi karbamoylovou skupinou a piperidinovým kruhem.
Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I
její stereochemicky izomerní formy, jejího N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bazické adiční soli, kde
R1 je C]_6alkyloxy, C2_6alkenyloxy nebo C2_6alkinyloxy;
R2 je vodík, C|6alkyl nebo C16alkyloxy;
R3 je vodík nebo halo;
R4 je vodík nebo Cj^alkyl;
R5 je vodík nebo Ci_6alkyl;
L je C3_ecykloalkyl, C5_6cykloalkanon nebo C2 f,alkenyl, nebo L je skupina vzorce
-Alk-R6 b-1
-2CZ 295506 B6
-Alk-X-R7 b-2
-Alk-Y-C(=O)-R9 b-3, nebo
-Alk-Y-C(=O)-NR11R12 b-4, kde každý Alk je Ci_i2alkandiyl; a
R6 je vodík, hydroxy, kyano, Ci_6alkylsulfonylamino, C3_6cykloalkyl, C5_6cykloalkanon nebo Het1;
R7 je vodík, Ci_6alkyl, hydroxyC]_6alkyl, C3_6cykloalkyl nebo Het2;
X je O, S, SO2 nebo NR8; uvedený R8 je vodík nebo Cb 6alkyl;
R9 je vodík, C^alkyl, C3_6cykloalkyl, C^alkyloxy nebo hydroxy;
Y je NR10 nebo přímá vazba; uvedený R10 je vodík nebo Ci_6alkyl;
Rn a R12 každý nezávisle znamená vodík, Ci^alkyl, C3_6cykloalkyl nebo R11 a R12 společně s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, přičemž oba mohou být případně substituovány C ^alkylem, amino nebo mono nebo di(Ci_6alkyl)amino, nebo uvedené R a R společně s atomem dusíku nesoucím R a R mohou tvořit piperazinylovou nebo 4-morfolinylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány C]_6alkylem; a
Het1 a Het2 každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje furan; furan substituovaný Ci_6alkylem nebo halogenem; tetrahydrofuran; tetrahydrofuran substituovaný Ci_6alkylem; dioxolan; dioxolan substituovaný C|_6alkylem; dioxan; dioxan substituovaný Ci_ 6alkylem; tetrahydropyran; tetrahydropyran substituovaný Ci^alkylem; pyrrolidinyl; pyrrolidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano nebo Ci Galkyl; pyridinyl; pyridinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano, Ci_6alkyl; pyrimidinyl; pyrimidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano, Cj^alkyl, Cb_6alkyloxy, amino a mono a di(Ci_6alkyl)amino; pyridazinyl; pyridazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, kteiý zahrnuje hydroxy, Ci_6alkoxy, C^6alkyl nebo halogen; pyrazinyl; pyrazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano, Ci^alkyl, C|_6alkyloxy, amino, mono- a di(C| 6alkyl)amino a Cj^alkyloxykarbonyl;
Het1 také může být skupina vzorce
(c-1)
O
A
R^-N^N— w (c-2) (c-3)
-3CZ 295506 B6
Het1 a Het2 každý nezávisle může být také vybrán ze skupin vzorce
(d-2)
(d-3)
R13 a R14 každý nezávisle znamená vodík nebo Ci^alkyl.
V předcházejících definicích následující výrazy znamenají: halogen je generický výraz pro fluor, chlor, brom a jod; C i^alky 1 znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1methylethyl, 2-methylpropyl apod.; Ci_6alkyl znamená C^alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl apod.; C3_6cykloalkyl je generický výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; C2_6alkenyl znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; C]_i2alkandiyl znamená dvoj mocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undokandiyl, 1,12-dodekandiyl a jejich rozvětvené izomery. C|_6alkandiyl je definován analogickým způsobem jako Ci_i2alkandiyl.
Skupina -OR4 se výhodně nachází ve 3- nebo 4-poloze piperidinové části.
Pod označením „stereochemicky izomerické formy“ se v tomto popisu rozumějí všechny možné izomerní formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Zejména mohou mít stereogenní centra konfigurací R- nebo S-; substituenty na dvojmocných cyklických (částečně) nasycených skupinách mohou mít buď cis- nebo trans-konfiguraci. Sloučeniny obsahující dvojné vazby mohou mít E nebo Z-stereochemii na uvedené dvojné vazbě. Stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pod označením „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou a bází“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou a bází, které mohou sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou obecně získat tak, že se působí na bazickou formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod.; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyseliny hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyseliny pyrohroznová, kyselina šťavelová (tj. ethandiová), kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Opačně, uvedené soli mohou být převedeny působením vhodné báze na volnou bazickou formu.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý proton mohou být také převedeny na své netoxické kovové nebo aminové adiční soli působením vhodné anorganické nebo organické báze.
-4CZ 295506 B6
Vhodné bazické soli například zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli apod., soli s organickými bázemi, jako jsou například benzathinové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin apod.
Výraz „adiční sůl“, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat v tautomemí formě. Takové formy, ačkoliv to není explicitně určeno ve shora uvedeném vzorci jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Například, jestliže je aromatický heterocyklický kruh substituován s hydroxyskupinou, potom může být ketoforma převládajícím tautomerem.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I, které se mohou připravit způsoby známými ve stavu techniky, zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na N-oxid. Zvlášť ty N-oxidy jsou žádané, kde je N-oxidován piperidinový dusík.
Skupina zajímavých sloučenin se skládá z těch sloučenin obecného vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 je Ci^alkyloxy; a R2 je vodík, Ci^alkyl nebo C14alkyloxy;
b) R3 je fluor, chlor nebo brom; zejména chlor;
c) R4 je vodík nebo methyl a skupina -OR4 je umístěna v 3- nebo 4- poloze piperidinového kruhu; nebo
d) R5 je vodík.
Zajímavější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je methoxy, R2 je vodík a R3 je chlor.
Další zajímavější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je methoxy, R2 je methyl nebo methoxy a R3 je chlor.
Dále ještě zajímavější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je vodík nebo methyl.
Zvláštní sloučeniny jsou ty zajímavější sloučeniny, kde skupina -OR4 je ve 3-poloze centrální piperidinové části mající konfiguraci trans, tj. skupina -OR4 je v trans poloze vzhledem k methylenu na centrální piperidinové části.
Velmi zvláštní jsou ty sloučeniny, kde L je:
C3_écykloalkyl nebo C2_6alkenyl; nebo skupina vzorce b-1, kde každý Alk je Ci_6alkandiyl a R6 je vodík, hydroxy, kyano, amino, Ci_6alkylsulfonylamino; C3_6cykloalkyl nebo Het1, kde Het1 je tetrahydrofuran; dioxolan; dioxolan substituovaný C ^alkylem;
tetrahydropyran; pyridazinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybrané ze souboru, kteiý zahrnuje hydroxy, halo a Cj_6alkyl; nebo skupina vzorce c-1, c-3 nebo c-4, kde R13 je Ci_4alkyl; nebo skupina vzorce b-2, kde Alk je C^alkandiyl, X je O a R7 je Ci_6alkyl nebo hydroxyCi„6alkyl; nebo
-5 CZ 295506 B6 skupina vzorce b-2, kde Alk je Ci_6alkandiyl, R7 je Het2, kde Het2 je pyrazinyl substituovaný Ci_6alkylem a X je NR8, kde R8 je vodík nebo Ci_6alkyl; nebo skupina vzorce b-3, kde Y je přímá vazba a R9 je Ci_6alkyl, hydroxy nebo Ci_6alkyloxy; nebo
12 11 12 skupina vzorce b-4, kde Y je přímá vazba, R a R jsou Ci_6alkyl nebo R a R spolu atomem dusíku nesoucím R11 a R12 tvoří pyrrolidinyl.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde L je butyl; propyl substituovaný s methoxy, methylkarbonyl nebo 2-methyl-l,3-dioxolan; ethyl substituovaný 4-methyl-2-pyridazinonem nebo tetrahydropyranylem; nebo methyl substituovaný tetrahydrofuranylem nebo tetrahydropyranylem.
Nejvýhodnější jsou:
trans-4-amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-l-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4-piperidinyl]methy 1]—3,3-dimethoxybenzamid, trans-4-amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,3-dimethoxybenzamid, a trans-4-amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-l-[2-(tetrahydro-2-furanyl)ethyl]-4-píperidinyl]methyl]-2-methoxy-3-benzamid jejich farmaceuticky přijatelná kyselá nebo bazická adiční sůl, jejich stereoizomerní formy nebo jejich N-oxidy.
Sloučeniny podle vynálezu se obecně připraví N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce II, kde W je vhodná odcházející skupina, jako je například halo, například fluor, chlor, brom, jod, nebo v některých případech W může být sulfonyloxylová skupina, například methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobné reaktivní odcházející skupiny. Reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril a případně v přítomnosti báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin. Míchání může zvýšit rychlost reakce. Reakce se obvykle provádí mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi.
Alternativně, sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit reduktivní N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce L-0 (IV), kde L'=O znamená derivát obecného vzorce L-H, kde jsou dva geminální atomy vodíku nahrazeny kyslíkem a následuje reduktivní N-alkylace.
-6CZ 295506 B6
Uvedená reduktivní N-alkylace se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Obecně se může použít jako redukční činidlo vodík v kombinaci s vhodným katalyzátorem, například s palladiem na aktivním uhlí nebo platinou na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terc.butoxid hlinitý. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen nebo sirný analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně se může zvýšit tlak vodíkového plynu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI nebo jeho reaktivním funkčním derivátem, jako jsou například karbonylimidazolové deriváty. Uvedená tvorba amidové vazby se může provést mícháním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, případně v přítomnosti báze, jako je imidazolid sodný.
Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit karbonylací meziproduktu obecného vzorce VII, kde X je brom nebo jod, v přítomnosti meziproduktu obecného vzorce V.
katalyzátor
CO (I)
Uvedená karbony lační reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například acetonitril nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti vhodného katalyzátoru a vhodné báze, jako je terciární amin, například triethylamin a při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti arefluxní teplotou reakční směsi. Vhodné katalyzátory jsou například palladium(trifenylfosfinové) komplexy. Oxid uhličitý se dodává při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku. Analogické karbonylační reakce jsou popsány v kapitole 8 „Palladium reagents in organic syntheses“, Academie Press Ltd., Benchtop Edition 1990, Richard F. Heck; a v referencích zde citovaných.
Uvedená reakce, při které vzniká amid je známá ze shora uvedených odkazů, s kovovými katalyzátory, které jsou rozpustné, jako jsou palladium(trimethylfosfinové) komplexy. Neočekávaně jsme nalezli, že se tyto reakce mohou provést na kovových katalyzátorech, které jsou nerozpustné nebo jsou imobilizované na pevném nosiči. Vhodné katalyzátory jsou například palladium na uhlíku, Raney nikl nebo Cu2O. Tyto nerozpustné katalyzátory nebo katalyzátory na pevné fázi jsou mnohem levnější, než kovové komplexy a jsou často mnohem snadněji manipulovatelné, když se syntéza provádí v průmyslovém měřítku.
Jinými slovy, nalezli jsme nový způsob, který je vynálezem, k přípravě amidů následující cestou:
[Rd]n kovový katalyzátor
O ^^[Rdjn
RTCN-C—/
CO
R'R“NH
Ve shora uvedených vzorcích znamená Rd jakýkoliv substituent, který je možný na fenylu, n je celé číslo 1 až 5 a R'RNH může být primární nebo sekundární amin. Vhodný halogenid zahrnuje chlor, brom jod. Výhodné halogenidy jsou brom a jod.
Výhodný katalyzátor je palladium na uhlíku.
Tlak CO, tj. oxidu uhelnatého se může lišit v závislosti na substrátech a reakčních složkách a odborník bude schopen nalézt vhodný rozsah tlaku na základě provádění pokusů. Výhodný tlak CO, tj. oxidu uhelnatého je okolo 4,9 x 106 Pa. Vhodný rozsah může být mezi 1 x 105 Pa do 10 x 106 Pa.
Reakční teplota se může pohybovat v rozsahu mezi teplotou místnosti do refluxní teploty reakční směsi.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, které může být samotný amin R'RNH nebo acetonitril nebo tetrahydrofuran.
Výhodný amin R'RNH je primární amin.
Vhodně je také přítomná báze. Zajímavá vhodná báze je například triethylamin.
Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle konvenčních reakčních postupů, známých ve stavu techniky. Například řada meziproduktů obecného vzorce VI se může připravit podle metodologií známých ve stavu techniky a popsaných v EP 0 389 037.
Nicméně, některé meziprodukty obecného vzorce VI jsou nové a proto vynález poskytuje také nové meziprodukty obecného vzorce VI, kde R1 je methoxy, R2 je methyl nebo methoxy a R3 je chlor. Uvedené nové meziprodukty obecného vzorce VI se připraví jak je popsáno v příkladu A.3.
Meziprodukt obecného vzorce III se může připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VIII, kde PG znamená vhodnou ochrannou skupinu, jako například terc.butoxykarbonylová nebo benzylová skupina nebo fotoodstranitelná skupina, s kyselinou obecného vzorce VI nebo s jejím vhodným reaktivním funkčním derivátem, jako jsou například karbonylimidazolové deriváty, a následným odstraněním ochranné skupiny takto vzniklého meziproduktu, tj. odstraněním PG způsoby známými ve stavu techniky.
OR4 (VIII)
(VI) R3 (ΕΠ)
-8CZ 295506 B6
Meziprodukt obecného vzorce V se může připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce X s meziproduktem obecného vzorce II. Uvedený meziprodukt obecného vzorce X se může připravit odstraněním chránící skupiny meziproduktu obecného vzorce VIII.
L-W (Π) r (V)
V některých případech může být výhodné chránit aminovou funkční skupinu nesoucí skupinu R5 ve shora uvedené reakční sekvenci. Chrániči skupiny pro aminové funkční skupiny jsou známé ve stavu techniky. Tyto chránící skupiny mohou potom být odstraněny ve vhodnou dobu během dalších syntéz.
Meziprodukty obecného vzorce VlII-a, které jsou meziprodukty obecného vzorce VIII, kde PG1 je ochranná skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je například terc.butoxykarbonyl, se může připravit podle schématu 1.
Schéma 1
PG2—NR5H (ΧΙΠ)
Ve schématu 1 se meziprodukt obecného vzorce ΧΙ-a převede na meziprodukt obecného vzorce XII, kde W1 je odcházející skupina, jako je halogen nebo sulfonyloxy. Následně, se na meziprodukt XII působí meziproduktem obecného vzorce XIII, kde PG2 je ochranná skupina, která se může odstranit hydrogenací, taková, jako je například benzyl. Odstraněním ochranné skupiny PG2 z meziproduktu XIV se získají meziprodukty obecného vzorce VlII-a.
Meziprodukty obecného vzorce VIII-a-1, definované jako meziprodukty obecného vzorce VlII-a, kde R4 je methyl, se mohou připravit, jak je popsáno ve schématu 2.
-9CZ 295506 B6
Schéma 2
(Xl-a)
Ve schématu 2 se meziprodukt obecného vzorce ΧΙ-a, kde R4a je vodík, převede na meziprodukt obecného vzorce XII-1, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například tosylátová skupina. Následně se sekundární hydroxyskupina meziproduktu XII-1, tj. ěást -OR4a převede na methoxy za použití vhodných methylaěních podmínek, jako je například zpracování s hydridem sodným v tetrahydrofuranu a přidání methyljodidu. Konverze meziproduktu XX na meziprodukt VIII-a-1 se může provést za použití postupů známých ve stavu techniky.
Aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin obecného vzorce IX, kde R15 a R16 jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo ochranné skupiny PG a R4 a R5 mají význam uvedený shora. Vhodné ochranné skupiny PG jsou například Ci _4alkylkarbonyl, Cí^alkyloxykarbonyl, trihalogenmethylkarbonyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo arylmethyl, kde aryl je fenyl, případně substituován až dvěma substituenty vybraná z C(_4alkyloxy a halogenu. Vhodné nové sloučeniny obecného vzorce IX zahrnují meziprodukt obecných vzorců VIII, X a XIV.
Meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-a, kde PG1 je ochranná skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je například terc.butoxykarbonyl, se mohou převést na meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-b, kde PG2 je ochranná skupina, která může být odstraněna hydrogenací, jako je například benzyl, za použití vhodné reakční sekvence deprotekce-protekce. Opačně, meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-b se také mohou převést na meziprodukty obecného vzorce Xl-a.
OR4
(XIX)
OR4
(Xl-b)
Meziprodukt obecného vzorce ΧΙ-b, kde část -OR4 je umístěna v 3-poloze piperidinové části, R4je vodík a PG2 je benzylová skupina, mající trans konfiguraci, je znám z J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973). Uvedený článek také popisuje meziprodukt obecného vzorce XIX, kde část -OR4 je umístěna v 3-poloze piperidinové části a R4 je vodík, mající trans konfiguraci.
-10CZ 295506 B6
Meziprodukty obecného vzorce XI-1-a jsou definovány jako meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-a, kde část -OR4 je umístěna v 3-poloze piperidinové části.
(XI-1-a)
Ty meziprodukty obecného vzorce XI-1-a, kde R4 je Ci_6alkyl a mající cis konfiguraci se mohou připravit hydrogenací meziproduktu obecného vzorce XVI podle způsobů známých ve stavu techniky. Meziprodukt obecného vzorce XVI, kde PG1 a PG2 mají význam definovaný shora se mohou připravit reakcí chráněného piperidonu obecného vzorce XV s fosfoniovým činidlem vzorce [(aryl)3P-CH2-O-PG2]+-halid··, za vhodných podmínek k provedení reakce Wittigova typu. Následným odstraněním PG2 se získají meziprodukty obecného vzorce XI-1-a, mající konfiguraci cis.
(XVI)
PG
Byl nalezen nový způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce XI-1-b, mající konfiguraci trans. Uvedený nový způsob vychází z meziproduktu obecného vzorce XI-1-b mající konfiguraci cis nebo z meziproduktu obecného vzorce XVII mající konfiguraci cis. V uvedených meziproduktech obecného vzorce XI-1-b a XVII má PG2 význam uvedený shora, R4a je vodík, Ci^alkyl nebo ochranná skupina, například benzyl, terc.butoxykarbonyl apod.
trans-(XI-l~b)
OR41
cis-(XVH) “«CH2OH trans-(XI-l-b)
Uvedená inverzní reakce se provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran v přítomnosti CuO.Cr2O pod atmosférou vodíku a v přítomnosti vhodné báze, jako je například oxid vápenatý.
Výhodný tlak vodíku a výhodná reakční teplota závisí na výchozím materiálu. Vychází-li se z cis-XI-l-b, je výhodný tlak vodíku v rozsahu 900 až 2000 kPa (měřeno při teplotě místnosti) a reakční teplota v rozsahu od teploty místnosti do 200 °C, výhodně je reakční teplota okolo 120 °C.
Vychází-li se z cis-XVII, je výhodný tlak vodíku v rozsahu 1500 až 2200 kPa, výhodně 1800 až 2000 kPa. Reakční teplota je mezi 100 a 200 °C, výhodně okolo 125 °C. Zřejmé rovnováhy se dosáhne s diastereomerním poměrem okolo 65:35 (trans:cis), jak se stanoví plynovou chromato
- 11 CZ 295506 B6 grafií. Nicméně, rekrystalizací je možné dosáhnout čistého žádaného trans-izomeru. Vhodné rozpouštědlo pro rekrystalizací je ether, například diisopropylether.
Čistý meziprodukt obecného vzorce trans-XI-l-b, mající trans konfiguraci se také může získat chromatografickými technikami, jako je například gravitační chromatografie nebo HPLC, vycházeje ze směsi cis/trans meziproduktu XI-1-b.
Další nový způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce trans-XI-l-b spočívá v reakci meziproduktu obecného vzorce XVIII s boranem nebo boranovým derivátem. Boran samotný je komerčně dostupný jako boran-tetrahydrofuranový komplex. Boranové deriváty, zejména chirální boranové deriváty jsou rovněž komerčně dostupné. Reakce s boranem se provede v rozpouštědle inertním pro reakci, výhodně v etheru, například tetrahydrofuranu. Při přidávání boranu nebo boranového derivátu se reakční směs udržuje pod 0 °C, výhodně při teplotě okolo -30 °C. Po přidání boranu nebo boranového derivátu k reakční směsi se reakční směs nechá zahřát a míchání pokračuje. Směs se míchá několik hodin. Potom se přidá hydroxid, například hydroxid sodný a rovněž peroxid, například peroxid vodíku a reakční směs se míchá za zvýšené teploty po dobu několika hodin. Po tomto zpracování se reakční produkt izoluje způsobem známým ve stavu techniky.
CH2OH
BH3
NaOH, H2O2
trans-(XI-l-b) (XVm)
Meziprodukty obecného vzorce XVIII se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XXI, kde PG2 má význam definovaný shora a W je odštěpující se skupina, jak je definováno shora, s meziproduktem obecného vzorce XXII a následnou redukcí takto získaného meziproduktu XXIII s borohydridem sodným se získají meziprodukty obecného vzorce XVIII.
(XXI) (XXII)
ch2-oh (xvni) (ΧΧΕΠ)
Uvedený reakční produkt se také může použít k přípravě meziproduktů obecného vzorce V. Potom reaguje meziprodukt obecného vzorce II s meziproduktem vzorce XXII a takto získaný meziprodukt obecného vzorce XXIV se redukuje na meziprodukt obecného vzorce XXV za použití borohydridu sodného. Potom se meziprodukty obecného vzorce XXV převedou na meziprodukty obecného vzorce XXVI za použití shora uvedených reakčních postupů pro konverzi meziproduktů XVIII na meziprodukty vzorce trans-XI-b.
(XXV) (XXVI)
- 12CZ 295506 B6
Meziprodukty obecného vzorce XXVI se mohou převést na meziprodukty obecného vzorce V mající konfiguraci trans, za použití reakčního postupu jak je popsáno ve schématu 1 nebo schématu 2.
Meziprodukty obecného vzorce VlII-a jsou definovány jako meziprodukty obecného vzorce VIII, kde -OR4 část je umístěna ve 4-poloze piperidinové části a R4 je vodík.
(Vni-a)
Uvedené meziprodukty obecného vzorce VlII-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XXVII s nitromethanem při vhodných reakčních podmínkách, jako je například methoxid sodný v methanolu a následné konverzi nitroskupiny na aminovou skupinu, za vzniku meziproduktů obecného vzorce VlII-a.
(XXVII)
CHjNO2
(XXVm) *- (VHI-a)
Meziprodukty obecného vzorce V-a, definované jako meziprodukty obecného vzorce V, kde R5 je vodík, se mohou připravit následovně:
(II) (XXIX)
(XXX)
(XXXI) (ΧΧΧΠ)
Meziprodukt obecného vzorce II reaguje s meziproduktem obecného vzorce XXIX, kde PG3 je vhodná chránící skupina, jako je p-toluensulfonyl, a takto získaný meziprodukt obecného vzorce XXX se redukuje na meziprodukt obecného vzorce XXXI za použití borohydridu sodného. Potom se meziprodukty obecného vzorce XXXI převedou na meziprodukty obecného vzorce XXXII za použití shora popsaného reakčního postupu pro konverzi meziproduktů obecného vzorce XVIII na meziprodukty obecného vzorce trans-XI-b. Následuje odstranění chránící skupiny PG3 z meziproduktů obecného vzorce XXXII za získání meziproduktů obecného vzorce V-a.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejích N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomerní formy vykazují cenné vlastnosti na stimulaci intestinální motility. Zejména předkládané sloučeniny vykazují podstatné účinky na gastrické vyprazdňování, jak vyplývá z farmakologického příkladu C-l „Gastrické vyprazdňování bezkalorické kapalné potravy zpožděné podáním lidamidinu u psů při vědomí“ (zkouška).
Sloučeniny podle obecného vzorce I také vykazují užitečný účinek, jako je bazální tlak LES, tj. Lower Esophageal Sphincter.
Většina meziproduktů obecného vzorce III vykazuje analogický účinek jako finální sloučeniny obecného vzorce I.
- 13CZ 295506 B6
Vzhledem ke schopnosti sloučenin podle vynálezu zvyšovat gastrointestinální motilitu, a zejména aktivovat gastrické vyprazdňování, jsou předmětné sloučeniny užitečné při léčbě stavů spojených se zhoršením gastrointestinálního průchodu.
Vzhledem k užitečnosti sloučenin obecného vzorce I, předkládaný vynález poskytuje způsob léčby teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně zde nazývaných pacienty), kteří trpí stavy spojenými se zhoršením gastrického vyprazdňování nebo obecněji, kteří trpí stavy spojenými se zhoršením gastrointestinálního průchodu. V důsledku toho způsob léčby poskytuje pacientům ulehčení od stavů, jako je například gastrooesofageální reflux, dyspepsie, gastroparéza, konstipace, post-operativní ileus a intestinální pseudo-obstrukce. Gastroparéza může být způsobena abnormalitou v žaludku, nebo v důsledku komplikací nemocí, jako je diabet, progresivní systemická skleróza, aneroxní nervóza a myotonická dystropie. Konstipace je výsledkem stavů, jako je snížení tonu intestinálního svalu nebo intestinální spasticity. Post operativní ileus je obstrukce nebo zhoršení kinetiky ve střevě v důsledku přerušení svalu po chirurgickém zákroku. Intestinální pseudo-obstrukce je stav charakterizovaný konstipací, kolikovou bolestí a zvracením, ale bez důkazu fyzikální obstrukce. Sloučeniny podle vynálezu mohou tak být použity buď k odstranění aktuální příčiny stavů nebo k ulehčení pacientům od symptomů těchto stavů. Dyspepsie je poškození funkce zažívání, která může vznikat jako symptom primární gastrointestinální dysfunkce, zejména gastrointestinální dysfunkce vztažené ke zvýšenému tonu svalu nebo jako komplikace v důsledku dalších chorob, jako je apendicitida, porucha žlučníku nebo špatná výživa.
Symptomy dyspepsie se mohou také zvýšit v důsledku příjmu chemických látek, například selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin a sertralin.
Dále, některé sloučeniny podle vynálezu jsou stimulátory kinetické aktivity střeva.
Proto se sloučenina obecného vzorce I používá jako léčivo a zejména se sloučenina obecného vzorce I používá pro přípravu léku pro léčbu stavů, zahrnující snížení gastrointestinální motility, zejména při snížení gastrického vyprazdňování. Předpokládá se jak profylaktická, tak terapeutická léčba.
Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve formě báze nebo kyselé adiční sole, jako aktivní složka, kombinováno v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodné v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podání. Například, při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnému podávání, představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální prostředky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspenze, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být
-14CZ 295506 B6 podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako „spot-on“, jako masti. Kyselé adiční soli obecného vzorce I jsou v důsledku své zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než odpovídající bazická forma a jsou mnohem výhodnější k přípravě vodných prostředků.
Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jak je použito v přihlášce a patentových nárocích označují fyzikálně definované jednotky vhodné jako definované dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně rýhovaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.
Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelné, tak žvýkací), kapslí, připravených konvenčními způsoby s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); mazadla, například stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý); dezintegrační činidla, například bramborový škrob nebo glykolát sodný odvozený od škrobu nebo smáčedla (například laurylsulfonát sodný). Tablety mohou být povlečeny způsoby známými ve stavu techniky.
Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být ve formě suchých produktů, pro sestavu s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravit konvenčními způsoby, případně s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenováný jedlý olej); emulgační činidla (například lecitin nebo akácie); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviosid nebo sucralóza (4,l',6'-trichlor-4, l',6'“trideoxygalaktosacharóza), výhodně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a případně objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
Intenzivní sladidla se obvykle používají v nízké koncentraci. Například v případě sacharinu sodného je koncentrace v rozsahu 0,04 % až 0,1 % (hmotnost/objem), vztaženo na celkový objem finální formulace a výhodně okolo 0,06 % v nízkých dávkách formulace a okolo 0,08 % ve vysokých dávkách formulace. Objemové sladidlo se účinně použije ve větších množstvích, v rozsahu od okolo 10 % do okolo 35 %, výhodně od okolo 10 % do 15 % (hmotnost/objem).
Farmaceuticky přijatelná ochucovadla, která mohou maskovat hořkou chuť v nízkodávkových formulacích jsou výhodně ovocná ochucovadla, jako jsou třešně, maliny, černý rybíz a jahody. Kombinace dvou ochucovadel může vést k velmi dobrým výsledkům. Při vysokodávkových formulacích mohou být vyžadována silná ochucovadla, jako jsou karamelová čokoláda, máta peprná a podobné, farmaceuticky přijatelné silné chutě. Každé ochucovadlo může být přítomné ve finálním prostředku v koncentraci v rozsahu 0,05 až 1 % (hmotnost/objem). Výhodně se používají kombinace uvedených silných ochucovadel. Výhodné ochucovadlo nepodléhá žádné změně nebo ztrátě chuti a barvy při kyselých podmínkách formulace.
Formulace podle vynálezu mohou také případně obsahovat antiflatulenta, jako je simethicon, alfa-D-galaktosidáza apod.
- 15 CZ 295506 B6
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Takové dlouhopůsobící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak například mohou být sloučeniny formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničové pryskyřice nebo omezeně rozpustné deriváty, například jako omezeně rozpustné soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, konvenčně intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovou injekcí nebo kontinuální intravenózní infuzí. Formulace pro injekce mohou být přítomné v jednotkové dávkové formě, například v ampulích, nebo v multidávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodě, a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou izotonizační, suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro soustavu s vhodným vehikulem, jako je například sterilní pyrogenu prostá voda před použitím.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, například obsahující konvenční základ pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranazální podání se sloučeniny podle vynálezu mohou použít například jako kapalné spreje, jako prášky nebo ve formě kapek.
Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinné množství bude od 0,001 do 2 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,02 do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčby zahrnuje podání aktivní složky ve dvou nebo čtyřech dávkách denně.
Příklady provedení vynálezu
Ve zde popsaných postupech se používají následující zkratky: „ACN“ pro acetonitril; „THF“ pro tetrahydrofuran; „DCM“ pro dichlormethan; „DIPE“ pro diisopropylether; „EtOAc“ pro ethylacetát; „NH4OAc“ pro octan amonný; „HOAc“ pro kyselinu octovou; „MIK“ pro methylisobutylketon.
Pro některé chemikálie se používají chemické značky, například NaOH pro hydroxid sodný, K2CO3 pro uhličitan draselný, H2 pro plynný vodík, MgSO4 pro síran hořečnatý; CuO.Cr2O3 pro chromitan měďnatý, N2 pro plynný dusík, CH2C12 pro dichlormethan, CH3OH pro methanol, NH3 pro amoniak, HC1 pro kyselinu chlorovodíkovou, NaH pro hydrid sodný, CaCO3 pro uhličitan draselný, CO pro oxid uhelnatý a KOH pro hydroxid draselný.
U některých sloučenin obecného vzorce I není absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech se stereochemická forma, která se prvně izoluje označí jako „A“ a druhá jako „B“ bez dalšího odkazu k aktuální stereochemické konfiguraci.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
a) Roztok 4-pyridinmethanolu (1,84 mol) v ACN (1000 ml) se přidá k roztoku benzylchloridu (2,2 mol) v ACN (1000 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se suspenduje v diethyletheru, filtruje se a suší a získá se l-(fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinyl chlorid (411 g, 97 %).
-16CZ 295506 B6
b) ]-(Fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinyI chlorid (0,87 mol) se rozpustí v methanolu (2200 ml) a směs se ochladí na -20 °C. Po částech se přidá pod atmosférou dusíku borohydrid sodný (1,75 mol). Reakční směs se míchá 30 minut a po kapkách se přidá voda (200 ml). Reakční směs se částečně odpaří, přidá se voda a reakční směs se extrahuje s DCM. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu (eluent: DCM) a získá se 155 g l,2,3,6-tetrahydro-l-(f'enylmethyl)-4-pyridinmethanolu.
Příklad A.2
a) Roztok l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4-pyridinmethanolu (0,5 mol) v THF (1000 ml) se ochladí na -30 °C a po kapkách se přidá pod atmosférou dusíku k roztoku boranu v THF (1 M, 1000 ml), přičemž se reakční směs udržuje při teplotě -20 až -30 °C. Po přidání se reakční směs míchá 4 hodiny, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se ochladí na -10 °C a po kapkách se přidá voda (25 ml). Potom se současně přidá po kapkách NaOH (3M ve vodě, 70 ml) a peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 63,8 ml), přičemž se reakční směs udržuje při teplotě -10 °C. Opět se přidá NaOH (50% ve vodě, 140 ml). Reakční směs se míchá při zpětném toku 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří. Vzniklá sraženina se rozpustí ve vodě (500 ml) a nasytí se s K2CO3. Produkt se extrahuje s DCM. Vzniklý roztok se suší nad MgSO4 a odpaří se. Zbytek se krystaluje z DIPE/CH3CN. Po několika krystalizacích se získá (+)-trans-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy—4-piperidinmethanol (výtěžek: 50,1 %).
b) Směs (±)-trans-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanolu (17,8 g, 0,085 mol) (popsán v J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973)) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C s palladiem na aktivním uhlí (10 %, 2 g) jako katalyzátoru. Po sorpci H2 (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 12 g (±)-trans-3-hydroxy-4piperidinmethanolu (meziprodukt 1-a) (použitý v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění). Odpovídající cis-izomer je znám z J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969).
c) Směs meziproduktu 1-a (0,086 mol) v DCM (250 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá roztok di-terc.butyl dikarbonátu (BOC-anhydrid) (0,086 mol) v DCM (50 ml) a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Všechen olej se vysráží. Přidá se methanol (60 ml) a vzniklý reakční roztok se míchá 60 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 13,7 g (68,8 %) 1,1-dimethyl-(trans)-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1 -b).
d) Meziprodukt 1-b (0,087 mol) se rozpustí v chloroformu (400 ml) a pyridinu (7,51 ml). Roztok se ochladí na 0 °C. Po částech se v průběhu 20 minut přidá 4-methylbenzensulfonyl chlorid (0,091 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku 16 hodin. Přidá se další 4-methylbenzensulfonyl chlorid (1,7 g) a pyridin (1,4 ml) a vzniklá reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 6 hodin, potom se ochladí, promyje se kyselinou citrónovou (10% hmotn./hmotn. v H2O), promyje se solankou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografíi na silikagelu (eluent: DCM). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 9 g (meziprodukt 1-c) jako bezbarvý olej.
e) Směs meziproduktu 1-c (0,023 mol) a benzylaminu (0,084 mol) v THF (100 ml se míchá 16 hodin při 125 °C (autokláv). Reakční směs se ochladí. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodný roztok K2CO3. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 15,4 g 1,1-dimethyl (trans)-3-hydroxy-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-d).
f) Směs meziproduktu 1-d (max. 0,023 mol surového zbytku) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje s palladiem na uhlí (10%, 1 g) jako katalyzátoru. Po sorpci H2 (1 ekvivalent) se
- 17CZ 295506 B6 katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se ztuží DIPE + ACN, filtruje a suší (vakuum, 40 °C) a získají se 4 g (76 %) 1,1-dimethylethyl (trans)-4-(aminomethyl)-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-e, t.t. 178 °C). Analogickým způsobem, ale vycházeje zcis-3hydroxy-4-piperidinmethanolu (popsán v J. Org. Chem., 54, str. 3674-3676 (1969)) se připraví 1,1-dimethylethyl (cis)-4-(aminomethyl)-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1f)·
Příklad A.3 a} Směs N—(2,3-Jimelkoxyfenyl)acelamiJu (0,01 mol) popsaná v Euř. J. Máá. Cta. 23 (k), str. 501-510, 1988 a l-chlor-2,5-pyrrolidindionu (0,91 mol) v acetonitrilu (2000 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se ochladí, vlije se do H2O (2 1) a extrahuje se s DCM. Spojené organické vrstvy se promyjí s H2O, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 93,8 g (44,9 %) produktu. Filtrát se odpaří. Zbytek se použije v příštím reakčním stupni bez dalšího čištění a získá se N-(6-chlor-2,3-dimethoxyfenyl)acetamid (meziprodukt 2-a).
b) Roztok meziproduktu 2-a (0,59 mol) v kyselině chlorovodíkové (20%) (1500 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí, alkalizuje se s 50% NaOH a extrahuje se DCM. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se a filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se použije v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění a získá se 110 g (100 %) 6-chlor-2,3-dimethoxybenzenaminu (meziprodukt 2-b).
c) Směs meziproduktu 2-b (0,59 mol) a uhličitanu vápenatého (75 g) v DCM (600 ml) a methanolu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po částech se přidá N,N,N-trimethylbenzenmethanaminiumjodid (0,6 mol) a směs se míchá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se ochladí a zředí se H2O (1,5 1). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje opět DCM. Spojené organické vrstvy se promyjí s H2O, suší se, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH3OH/H2O 80/20). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 114,16 g (61,7 %) 6-chlor-4-jod-2,3-dimethoxybenzaminu (meziprodukt 2-c).
d) Směs meziproduktu 2-c (0,26 mol), octanu draselného (45 g) a palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (2 g) v methanolu (450 ml) se míchá při 125 °C pod oxidem uhelnatým (tlak CO 4,9 χ 106 Pa) po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a filtruje se přes celit. Filtrát se odpaří. Zbytek se zředí s H2O a extrahuje se třikrát s DCM. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 67,1 g (75,9 %) methyl-4amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoátu (meziprodukt 2-d).
e) Směs meziproduktu 2-d (0,27 mol) a hydroxidu draselného (2,7 mol) ve vodě (1000 ml) se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (36%) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší a získá se 53 g (84,8 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoové kyseliny (meziprodukt 2-e). Analogickým způsobem se získá 4-amino-5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzoová kyselina (meziprodukt 2-f).
Příklad A.4
Směs meziproduktu 2-e (0,238 mol) a 1,1-karbonylbis[lH-imidazolu] (0,25 mol) v acetonitrilu (750 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, odfiltruje se, potom se suší a získá se 58,1 g (86,7 %) N-[4-amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoyl]-lH-imidazolu (meziprodukt 3-a).
-18CZ 295506 B6
Analogickým způsobem se získá l-(4-amino-5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzoyl)-lHimidazol (meziprodukt 3-b).
Příklad A.5
Směs meziproduktu 1-e (0,087 mol) a meziproduktu 3-a (0,087 mol) v acetonitrilu (600 ml) se míchá při zpětném toku 90 minut. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodu. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE s kapkou ACN, filtruje se a suší (vakuum, 40 °C) a získá se 30,3 g (80 %) (±)-l,l-dimethyl trans-4-[[(4-amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoyl)amino]methyl]-
3- hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 4).
Příklad A.6
Směs meziproduktu 4 (0,015 mol) v HCl/2-propanolu (20 ml) a methanolu (200 ml) se míchá při zpětném toku 30 minut. Reakční směs se ochladí, alkalizuje se s NH3/CH3OH a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodný amoniak. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 5,5 g trans-4-amino-5-chlor-N-[(3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-2,3-dimethoxy-benzamidu (meziprodukt 11).
Příklad A.7
a) K míchané a chlazené směsi ethyl 4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (85,5 g), nitromethanu (33,6 g) v methanolu (240 ml) se přidá po kapkách methoxid sodný (10 g). Po skončení přidávání pokračuje míchání po dobu 2 hodin při teplotě okolo 10 °C a dále přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří při teplotě místnosti, k olejovému zbytku se přidá drcený led a směs se okyselí kyselinou octovou. Produkt se extrahuje s trichlormethanem, extrakt se suší, filtruje a odpaří. Olejový zbytek se ztuží triturací v petroletheru. Produkt se filtruje a suší a získá se 73 g
4- hydroxy-4-(nitromethyl)~l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).
b) Směs meziproduktu 5 (73 g), methanolu (400 ml) a kyseliny octové (150 ml) se hydrogenuje v Parrově aparatuře palladiem na uhlíku (10%, 5 g). Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá drcený led a celek se alkalizuje s hydroxidem draselným. Vodná fáze se vysolí uhličitanem draselným a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří a získá se 63,5 g ethyl (4-aminomethyl)-4-hydroxy1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 6, teplota tání 82 °C).
Příklad A.8
a) Hydrid sodný (0,12 mol) se přidá k roztoku meziproduktu 1-c (0,1 mol) v THF (500 ml). Směs se míchá 30 minut pod atmosférou dusíku. Přidá se methyljodid (0,2 mol) a vzniklá reakční směs se míchá 90 minut (exotermní, teplota se zvýší na 40 °C). Potom se přidá malé množství vody. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 36 g (±)-l,l-dimethylethyl trans—4—[[[(4— methylfenyl)sulfonyl]oxy]methyl]-3-methoxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 19).
b) Směs meziproduktu 19 (0,22 mol) a benzylamidu (0,84 mol) v THF (350 ml) se míchá 16 hodin při teplotě 125 °C (autokláv). Reakční směs se ochladí. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DCM. Organický roztok se promyje vodným roztokem K2CO3 (+ 50 g v 1 litru), suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se toluen (150 ml) a azeotropuje se na rotační
-19CZ 295506 B6 odpařovačce a získá se ± 120 g (±)-l,l-dimethylethyl trans-3-methoxy-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 20).
c) Směs meziproduktu 20 (0,22 mol) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje při 50 °C s palladiem na uhlíku (10 g, 10%) jako katalyzátorem. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek (52 g) se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 30 g (57%) (±)-l,l-dimethylethyl trans-4-(aminomethyl)-3-methoxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 21).
Příklad A.9
a) NaH, 60% (0,236 mol) se míchá v DMF (500 ml) při teplotě místnosti. Po částech se přidá 3-amino-4-chlor-2-methylfenol (0,236 mol) (exotermní, teplota se zvýší na 32 °C). Reakční směs se míchá 30 minut a nechá se dosáhnout teploty místnosti. Po kapkách se přidá jodmethan (0,230 mol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda (nejprve pomalu). Tato směs se extrahuje s toluenem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 40,5 g 6-chlor-3-methoxy-2-methylbenzenaminu (meziprodukt 22) (kvantitativní výtěžek; použit v dalším stupni bez dalšího čištění).
b) Směs meziproduktu 22 (0,23 mol), DCM (200 ml), methanolu (70 ml) a CaCO3 (0,3 mol) se míchá při teplotě místnosti. Po částech se přidá Ν,Ν,Ν-trimethylbenzenmethanaminiumdichlordijodid (0,23 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se ochladí a převede se do vody. Směs se extrahuje s DCM. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2Č12). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 33,9 g 6-chlor-4-jod-3methoxy-2-methylbenzenaminu (49,3 %) (meziprodukt 23).
c) Směs meziproduktu 23 (0,113 mol), Pd/C, 10% (2 g), KOAc (17,5 g) a thiofenu, 4% (8 ml) v methanolu (250 ml) se míchá 16 hodin při teplotě 135 °C pod 5 MPa tlaku CO. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přenese do DCM, vytvoří se sraženina (KOAc), filtruje se a filtrát se koncentruje. Koncentrát se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2C12). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, filtruje se, promyje a suší a získá se 15 g methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzoát (57,7 %) (meziprodukt 24).
d) Meziprodukt 24 (0,067 mol) se přidá ke KOH (0,67 mol) v H2O (400 ml) a vzniklá reakční směs se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje a suší a získá se 13,5 g 4-amino-5chlor-2-methoxy-3-methylbenzoové kyseliny (93,8 %; t.t. 151 °C) (meziprodukt 25).
Tímto způsobem a podobným způsobem se připraví:
-20CZ 295506 B6
Tabulka 1-1
OR4 R3
Mez. č. Př. č. R3 — R* R1 OR4 Fyzikální data t.t. ve °C
7 A.6 —^2/ NH2 och3 cis; t.t 156°C
óch3
8 A.6 -0-nx2 och3 cis; t.t. 158.7°C
óch3
Cl
9 A.6 OH cis; .2HCI .2H2O;
t.t. 210°C
OCHS
10 A.6 -0-ΝΠ. OH trans; t.t. 188°C
óch3
-21 CZ 295506 B6
Tabulka 1-1 (pokračování)
Mez. č. Př. č. R3 R* R2 OR4 Fyzikální data t.t. ve °C
P
11 A.6 —ζ Y-nh2 OH trans
CH3C) och3
Cl
12 A.6 — OH trans; -2HC1; tt. 225°C
ch3o och3
13· A.6 Cl —/ V-nh2 OH trans;
............. .............. ch3oz ch3 ........... ........................................................
14 A.6 —NH2 OH trans
.............. ............. CHjO7 CH3 ...........................a................ j --------...— —··—................-----------------------
15 A.6 —£Λ-νη2 ch3oz och3 OCH3 trans; .C2H2O4; t.t. 148°C
Ci
16 A.6 —<JV-nh2 OCH3 trans;
.............. ............. och3 ........................../Či ............. .............— —,—---------------------------——
17 A.6 —c V-nh2 OCH3 trans; .HCI
OCHj
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
-22CZ 295506 B6
Tabulka 1-2
Mez. Č. Př. č. R3 nh2 R1 R2 OR4 Fyzikální data t.t. ve °C
18 A.6 Cl ÓCHj OH -
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs meziproduktu 12 (0,0072 mol), l-chlor-3-methoxypropanu (0,008 mol), Na2CO3 (0,029 mol) a KI (katalytické množství) v 2-butanonu (100 ml) se míchá při zpětném toku 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přenese do DCM, promyje se vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE s kapkou ACN. Sraženina se odfiltruje, promyje a suší a získá se 0,4 g (13,3 %) (±)-trans-4-amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,3-dimethoxybenzamidu (sloučenina 11, t.t. 110 °C).
Příklad B.2
Směs meziproduktu 12 (0,007 mol) a 1-butanolu (0,014 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje s Pt/C (1 g) jako katalyzátoru v přítomnosti KOAc (1 g) a thiofenu, 4% (1 ml). Po sorpci H2 (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi CH2C12 a vodný roztok K2CO3. Organická vrstva se oddělí, suší se (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE s kapkou CH2CN a kapkou vody, filtruje se a suší a získá se 1,48 g (53 %) monohydrátu (±)-trans4-amino-N-[(l-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-5-chlor-2,3-dimethoxybenzamidu (sloučenina 9, t.t. přibližně 92 °C).
Příklad B.3
Směs sloučeniny 19 (0,0034 mol) v HC1 (3,5 ml) a THF (35 ml) se míchá při zpětném toku 1 hodinu, potom se ochladí, alkalizuje CH3OH/NH3 + H2O, a extrahuje se DCM. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH2) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE s kapkou CH3CN a kapkou vody.
-23 CZ 295506 B6
Směs se ochladí na 0 °C. Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum, 40 °C). Výsledek: 0,92 g (58 %) monohydrátu (±)-trans-4-amino-5-chlor-N-[[3-hydroxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,3-dimethoxybenzamidu (sloučenina 14, t.t. 86 °C).
Příklad B.4
Směs sloučeniny 3 (38 g), oxidu vápenatého (10 g) a 2-methoxyethanolu (500 g) se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti s palladiem na aktivním uhlí jako katalyzátorem (2 g). Po sorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přenese do vody a DCM. Vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje s DCM. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší, filtrují a odpaří. Zbytek se suspenduje v 2,2'-oxybispropanu a několika kapkách vody. Produkt se odfiltruje, suší a získá se 25,7 g (73 %) cis-4-[[(4-amino2-methoxybenzoylamino]methyl]-3-methoxy-N,N-dipropyl-l-piperidinbutanamidu (sloučenina 4, t.t. 133,1 °C).
Tabulky F-l až F-2 uvádějí sloučeniny, které se připravily podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka F-l
Sl. č. Př. č. -L R1 R2 R3 OR4 Fyzikální data
1 B.l CH3CO(CH2)3- och3 H Cl och3 cis ; t.t. 105.1°C
—......—»— .·
2 B.l CH3CH20(CO)(CH2)3- och3 H Cl och3 cis; t.t. 108.0°C
ch3
'—\ 9 cis; .1/2H2O;
3 B.l N-C-(CH2)3- och3 H Ci och3 tt 79.3°C
ch3
-24CZ 295506 B6
Tabulka F-l (pokračování)
Sl. č. 4 Př. č. B.4 -L ČHj V—\ O N-Č-(CH2)3- ch3 R1 R2 R3 OR4 Fyzikální data
och3. H H 0CH3 cis; t.t. 133.1 °C
5 B.l Γ-\ 9 och3 OCHs Cl OH trans; t.t. 125°C; .C2H2O4
6 B.l r\ ° L^n-c-(ch2>3— och3 ch3 Cl OH trans; t.t. 153°C; .c2h2o4
7 B.l L^N-C-(CH2) — och3 H Cl OH trans; .H20; tt. 132°C
8 B.2 CH3(CH2)3- och3 H Cl OH cis; .C2H2O4; t.t. I84°C;
9 B.2 CH3(CH2)3- och3 och3 Cl OH trans;,H2O; t.t. 92°C
10 B.2 CH3(CH2)3- och3 H Cl OH trans; t 1 146°C
11 B.l CH3O(CH2)3- och3 OCH3 Cl OH trans; t t. 1IO°C
12 B.l CH3O(CH2)3- och3 H Cl OH trans; ti 140°C
13 B.3 CH3CO(CH2)3- och3 H Cl OH eis; t.t. 75°C
14 B.3 CH3CO(CH2)3- och3 och3 Cl OH trans;.H2O; t.t. 86°C
15 B.3 CH3CO(CH2)3- och3 H ci OH trans; ,H2O; tt. 110qC
16 B.l ,0. Q-ch2- och3 H Cl OH trans; t ,t 166°C
17 B.l ,0. Q-cnr gch3 och3 Cl OH trans; ,C2H2O4; t.t. 212°C
18 B.l r~\ °° ch-t^ch^- och3 H Cl OH cis; tt. 115°C
19 B.l /~\ ° 0 CHf\cH2)3-- och3 OCH3 Cl OH trans
20 B.l ΓΛ ° 0 CHf>CH2)3- och3 H Cl OH trans
-25 CZ 295506 B6
Tabulka F-l (pokračování)
SI. č. Př. č. -L R1 R2 R3 OR4 Fyzikální data
21 B.l r~\ °° 0CH3 H Cl OH trans;.C2H2O4; tt 198°C
0 JI
22 B.l [Py-(CH2)2- OCH3 H Cl OH trans; t.t. I81°C
ch3
O jí
23 B.l <>-(CH2)2- OCH3 OCH3 Cl OH trans; .2C2H2O4
ch3
24 B.l o |£\-(CH2)r OCH3 H Cl OH trans; t.t. 180°C
Γ Ci
25 B.l ó ^tJ-(CH2)2- C! OCH3 ch3 Cl OH trans; t.t. 176°C; .C2H2O4
26 B.l 0 ^--(CH2)3- α OCH3 H Cl OH trans; t.t. 178°C; .C2H2O4.H2O
27 B.l 0 ^N-(CH2)3- ch3 OCH3 H Cl OH trans; t.t. 186°C; .(E)-C4H4O4
28 B.l o ^-(CH2)3- C1 OCH3 ch3 Cl OH trans; t.t. 190°C; .(E)-C4H4O4
o JI
29 B.l CU‘<CH’V OCH3 H Cl OH trans
30 B.l o fVA’N-(CH2)2- OCH3 ch3 Cl OH trans; t.t. 161°C; .C2H2O4
-26CZ 295506 B6
Tabulka F-l (pokračování)
Sl. č. Př. č. -L RI R2 R3 OR4 Fyzikální data
31 B.l o χ CH3CH2-N N-(CH2)3b OCH3 H Cl OH trans; t.t. 168°C
32 B.1 0 χ CH,CH2-N N-(CH2)3- č OCH3 CH3 Cl OH trans; .C2H2O4; t.t. 160°C
33 B.l OCH3 OCH3 Cl OH trans; .C2H2O4
34 B.l .cl Q-ch,- 0CH3 CH3 Cl OH trans; t.t. I18°C
35 B.l (^r(CH 2)2- 0CH3 H Cl OH trans; t.t. 172°C
36 B.l ^-(CH2)2- OCH3 ch3 Cl OH trans;: t.t. 117°C
37 B.l ^y-(CH2)2- 0CH3 OCH3 Cl OH trans; t.t. 116°C
38 B.l ^jT(ch2)3- 0CH3 ch3 Cl OH trans; t.t. 2O3°C; .(E)-C4H4O4 (2:1)
39 B.l ^y(CH2)3- 0CH3 H Cl OH trans; t.t. 160°C; .C2H2O4
40 B.l 0ch2- OCH3 ch3 Cl OH trans; t.t. 172ĎC; .C2H2O4
41 B.l Cl o ch2- och3 H Cl OH trans; t.t. 168°C
42 B.l O^(CH2)2- och3 H Cl OH trans; t.t. 140°C
43 B.l ^O^(CH2)r OCH3 ch3 Cl OH trans; .(E)-C4H4O4 (2:3); t.t. 205°C
44 B.l O χ CH3CH2-N__N-(CHj)2- OCH3 H Cl OH trans; -H2O; t.t, 115°C
-27CZ 295506 B6
Tabulka F-l (pokračování)
Sl. č. Př. č. •L R1 R2 R3 OR4 Fyzikální data
45 B.l 0 A CH3CH2-N N-(CH2)2- och3 ch3 Cl OH trans; t.t. 195°C; .(E)-C4H4O4 (2:1)
46 B.l l~\ °x° CH3^-(CH2)3- och3 ch3 Cl OH trans
47 B.l r~\ °° CH<>CH2)3- och3 CII3 Cl OH trans; t.t. 140°C; .C2H2O4(2:3)
48 B.3 CH3-CO-(CH2)3- och3 ch3 Cl OH trans; t.t.. 150°C; •C2H2O4
49 B.l (CH3)2CH-O-(CH2)3- och3 ch3 Cl OH trans; t.t. 95°C
50 B.l (CH3)2CH-O-(CH2)3- och3 H Cl OH trans; t.t. 92°C
51 B.l CH3-O-(CH2)3- och3 ch3 Cl OH trans; t.t. 135°C
52 B.2 CH3(CH2)3- och3 ch3 Cl OH trans; t.t. 1O5°C
53 B.l NC-(CH2)3- och3 och3 Cl OH trans
54 B.l NC-(CH2)3- och3 ch3 Cl OH trans; t.t. 112°C
55 B.l NC-(CH2)3- och3 H Cl OH trans; t t. 108°C
56 B.l ch2=ch-ch2- och3 OCH3 Cl OH trans; t.t. 120°C
57 B.l HO(CH2)2O(CH2)2- och3 ch3 Cl OH trans; tj. I49°C
58 B.l HO(CH2)20(CH2)2- och3 och3 Cl OH trans;.C2H2O4; t.t. 130°C
59 B.l HO(CH2)2O(CH2)2- och3 H Cl OH trans; t.t. 98°C
60 B.l CH3SO2-NH-(CH2)2- och3 H Cl OH trans
61 B.l CH3SO2-NH-(CH2)2- och3 och3 Cl OH trans; t.t. 128°C
62 B.l CH3SO2-NH-(CH2)2- och3 ch3 Cl OH trans; t.t. 135°C
63 B.2 CH3(CH2)3- och3 och3 Cl OCH3 trans; t.t. 1OO°C
64 B.l CH3O(CH2)3- och3 och3 Cl och3 trans; .C2H2O4; t.t. uo°c
65 B.3 CH3-CO-(CH2)3- och3 och3 Cl och3 trans; .C2H2Ó4
66 B.l och3 och3 Cl och3 trans; .C2H2O4
67 B.l ° ° CH<>CH2)3- och3 0CH3 Cl och3 trans; .C2H2O4
-28CZ 295506 B6
Tabulka F-l (pokračování)
Sl. č. Př. č. -L Rl R2 R3 OR4 Fyzikální data
81 B.2 CH3(CH2)3- och3 H Cl OCH3 trans; t.t. 140°C; .C2H2O4 (2:3)
82 B.l CH3O(CH2)3- och3 H Cl OCH3 trans; t.t. 138°C; .C2H2O4 (2:3)
83 B.l OCH> OCH3 H Cl OCH3 trans; t.t. 128°C
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl .(E)—C4H4O4 znamená (E)-2-butendioátovou sůl
Tabulka F-2
Sl. č. Př. č. -L R1 R2 R3 OR4 Fyzikální data
68 B.2 CH3CH2- 0CH3 H Cl OH t.t, 147.1 °C
69 B.2 CH3(CH2)3- och3 H Ci OH t.t. 124°C
70 B.l CH3-O-(CH2)3- och3 H Cl OH t.t. 92°C; .2H2O
71 B.l CH3-CO-(CH2)3- OCH3 H Cl OH t.t. 133.6°C
72 B.l CH3CH2O(CO)(CH2)3- OCH3 H Cl OH t.t 137.8°C
CHj
73 B.l '—\ 2 N~C-(CH2)j~ ch3 OCH3 H Cl OH t.t. 75.7PC; •H2O(2:1)
74 B.2 c.CéHn- 0CH3 H Cl OH t.t. 175.4°C
75 B.l c.C3H5-CH2* och3 H Cl OH t.t. 157.5°C
76 B.l ch2=ch~ch2- och3 H Cl OH t.t. 16O.O°C
77 B.l CH3CH2-O-(CH2)2- och3 H Cl OH t.t. 101.0°C
78 B.l Q-ch 2- och3 H Cl OH t.t. 163°C
79 B.l r~\ °x° och3 H Cl OH t(. 70°C; .2H2O
80 B.l HO-(CH2)2O(CH2)2- och3 H Cl OH tt. 174°C; .C2H2O4
„c.CóHh-“ znamená cyklohexyl a „c.C3H5_“ znamená cyklopropyl
-29CZ 295506 B6
C. Farmakologické příklady
C.l. Gastrické vyprázdnění bezkalorické kapalné zkušební potravy zpožděné podáním lidamidinu u psů při vědomí.
Samci psů bígle, o hmotnosti 7 až 14 kg se vycvičí, aby zůstali klidní v Pavlovových klecích. Potom se jim implantuje při anestézii a aseptické kontrole gastrická kanyla. Po střední laparotomii se provede incise gastrickou stěnou v podélném směru mezi větší a menší křivkou, 2 cm nad nervy Latarjet. Kanyla se zabezpečí ke gastrické stěně dvojitým švem a vyvede se ven přes ránu v levém kvadrantu hypochondria. Psi se potom nechají v uzdravovací periodě alespoň po dobu dvou týdnů. Experimenty začnou po 24 hodinovém půstu, během kterého je dostupná voda podle potřeby. Na počátku experimentu se kanyla otevře, aby se odstranily jakékoliv gastrické šťávy nebo zbytky potravy.
Žaludek se vypláchne 40 až 50 ml vlažné vody. Potom se podá i.v. testovaná sloučenina (v objemu s 3 ml hlavovou žilou), s.c. (v objemu s 3 ml) nebo p.o. (v objemu 1 ml/kg tělesné hmotnosti, aplikováno intragastrikálně přes kanylu se zařízením, které vyplní lumen kanyly; po injekci testované sloučeniny se injektuje 5 ml 0,9% NaCl, aby se upravil prázdný prostor injekčního systému). Bezprostředně po podání testované sloučeniny nebo jejího rozpouštědla se subkutánně podá 0,63 mg/kg lidamidinu. 30 minut později se kanyla otevře a stanoví se množství kapaliny přítomné v žaludku a ihned následuje nové zavedení kapaliny. Testovaná potrava se podá kanylou. Tato potrava se skládá z 250 ml destilované vody, obsahující glukózu (5 g/1) jako značkovač. Kanyla zůstává uzavřena 30 minut, načež se gastrický obsah převede z žaludku k měření celkového objemu (t = 30 minut). Pro pozdější analýzy se odebere 1 ml gastrického obsahu a ihned následuje zavedení zbylého objemu do žaludku. Tato sekvence se opakuje čtyřikrát v 30 minutových intervalech (t = 60, 90, 120, 150 minut).
V 1 ml vzorků gastrického obsahu se měří koncentrace glukózy na automatickém analyzátoru Hitachi 717 hexokinázovou metodou (Schmidt, 1961). Tato data se použijí ke stanovení absolutního množství glukózy, která zůstává v žaludku po každé 30 minutové periodě, jako míra zbylého objemu samotné potravy, nezávisle na sekreci kyseliny.
Křivky se proloží do naměřených hodnot (glukóza versus čas) za použití vážené nelineární regresní analýzy. Gastrické vyprázdnění se kvantifikuje jako doba potřebná k vyprázdnění 70 % potravy (t70%). Kontrolní vyprázdnění se vypočítá jako průměr t7o% alespoň pěti experimentů provedených s rozpouštědlem u stejných psů. Akcelerace zpoždění gastrického vyprázdnění (Δί) se vyjádří jako rozdíl času mezi naměřenou t70% pro sloučeninu a t70% pro rozpouštědlo. Korekce rozdílu času vyprázdnění mezi jednotlivými psy, Δΐ se vyjádří jako % hodnoty t7o rozpouštědla. (Schuurkes a kol. 1992).
-30CZ 295506 B6
Tabulka C.l
Akcelerace gastrického vyprázdnění kapalné potravy zpožděné lidamidinem u psů při vědomí se měří pro následující sloučeniny v dávce 0,01 mg/kg (sloupec AT/Ta) a 0,0025 mg/kg (sloupec 5 AT/Tb).
Sl. č. ΔΤ/Τ3 AT/Tb
5 -0.18 0.30
6 -0.12 -
7 -0.14 -
8 -0.13 -0.26
9 -0.55 -0.29
10 -0.56 -0.28
11 Ό.59 -0.62
12 -0.42 -0.28
13 - -0.35
14 -0.67 -0.52
15 -0.41 0.00
16 -0.60 -0.26
17 -0.63 -0.56
18 -0.32 -0.30
21 -0.38 -0.24
22 -0.20 0.52
23 -0.26 -0.09
24 -0.32 0.26
25 - -0.01
29 -0.25 -0.04
30 -0.11 0.22
34 -0.10 -0.18
35 0.58 -0.42
36 0.03 -0.41
37 -0.15 -0.51
39 -0.41 0.23
Sl. č . ΔΤ/Γ2 ΔΤ/Τ1’
40 -0.55 -0.09
41 -0.37 0.12
42 -0.53 -
43 -0.49 -
47 -0.29 -0.17
48 -0.16 0.59
51 -0.24 -0.07
52 -0.06 0.22
53 -0.63 0.02
55 -0.30 -0.25
56 -0.49 -0.38
58 -0.18 0.03
59 -0.32 -0.18
60 -0.11 -0.30
61 -0.48 0.37
63 -0.25 -
64 -0.29 -
65 -0-28 -
66 -0.40 -
67 -0.35
69 0.02 -
78 -0.28 -
79 -0.19 -
80 -0.21 -
Tabulka C.2
Akcelerace gastrického vyprázdnění kapalné potravy zpožděné lidamidinem u psů při vědomí se io měří pro následující meziprodukty v dávce 0,01 mg/kg (sloupec AT/Ta) a 0,0025 mg/kg (sloupec AT/Tb).
Mezipr. č. ΔΤ/Τ3 ΔΤ/Τ6
9 -0.31 -0.40
10 -0.22 0.03
15 -0.31 -

Claims (12)

1. Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu obecného vzorce I kde
R1 je Ci_6alkyloxy, C2_6alkenyloxy nebo C2_6alkinyloxy;
R2 je vodík, C^alkyl nebo Ci_6alkyloxy;
R3 je vodík nebo halogen;
R4 je vodík nebo Ci^alkyl;
R5 je vodík nebo Ci_6alkyl;
L je C3_6cykloalkyl, C5_6cykloalkanon nebo C2.6alkenyl, nebo L je skupina vzorce
-Alk-R6
-Alk-X-R7
-Alk-Y-C(=O)-R9
-Alk-V-C^j-N^R12 (b-1) (b-2) (b—3), nebo (b-4), kde každý Alk je Ci_i2alkandiyl; a
R6 je vodík, hydroxy, kyano, C|...6alkylsulfonylamino, C3_6cykloalkyl, C5_6cykloalkanon nebo Het1;
R7 je vodík, Cj_6alkyl, hydroxyCi_6alkyl, C3_6cykloalkyl nebo Het2;
X je O, S, SO2 nebo NR8; přičemž R8 je vodík nebo Ci_6alkyl;
R9 je vodík, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl, Ci_6alkyloxy nebo hydroxy;
Y je NR10 nebo přímá vazba; přičemž R10 je vodík nebo C| 6alky 1;
1119 1119
R a R každý nezávisle znamená vodík, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl nebo R a R společně s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, přičemž oba mohou být případně substituovány C í^alkylem, amino nebo mono nebo di(Ci_6alkyl)amino, nebo uvedené R a R společně s atomem dusíku nesoucím R a R
-32CZ 295506 B6 mohou tvořit piperazinylovou nebo 4—morfolinylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány C ^alkylem; a
Het1 a Het2 každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje furan; furan substituovaný Cj_6alkylem nebo halogenem; tetrahydrofuran; tetrahydrofuran substituovaný Ci_6alkylem; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci_6alkylem; dioxan; dioxan substituovaný C|6alkyiem; tetrahydropyran; tetrahydropyran substituovaný C|_6alkylem; pyrrolidinyl; pyrrolidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano nebo Ci_6alkyl; pyridinyl; pyridinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano, Ci^alkyI; pyrimidinyl; pyrimidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano, C^alkyl, C^alkyloxy, amino a mono a di(Ci_6alkyl)amino; pyridazinyl; pyridazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje hydroxy, Ci_6alkoxy, Ci_6alkyl nebo halogen; pyrazinyl; pyrazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano, C^alkyl, Ci_6alkyloxy, amino, mono- a di(Ci_6alkyl)amino a Ci_6alkyloxykarbonyl;
Het1 také může být skupina vzorce (c-1) o
r13---VJ
O
A
R^-N^N— \=/ (c-2) (c-3) (c-4)
Het1 a Het2 každý nezávisle může být také vybrán ze skupiny vzorce
R13 a R14 každý nezávisle znamená vodík nebo C^alkyl;
nebo jeho stereochemicky izomerní forma, jeho N-oxid nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo bází.
2. Benzamid podle nároku 1, kde R1 je C^alkyloxy a R2 je vodík, C^alkyl nebo C]_4alkyloxy.
3. Benzamid podle nároku 1, kde R1 je C^alkyloxy a R2 je C^alkyl nebo Ci^alkyloxy.
4. Benzamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde skupina -OR4 se nachází ve 3-poloze centrální piperidinové části mající trans konfiguraci.
5. Benzamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde skupina -OR4 se nachází ve 4-poloze centrální piperidinové části.
-33 CZ 295506 B6
6. Benzamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde L je C3^cykloalkyl nebo C2 6alkenyl; nebo skupina vzorce b-1, kde každý Alk je Ci_6alkandiyl a R6 je vodík, hydroxy, kyano, amino, Ci_6alkylsulfonylamino, C3_6cykloalkyl nebo Het1, kde Het1 je tetrahydrofuran; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci 6alkylem; tetrahydropyran; pyridazinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halogen a Cj^alkyl; nebo L je skupina vzorce c-l, c-3 nebo c-4, kde R13 je C|_4alkyl; nebo L je skupina vzorce b-2, kde Alk je Ci_6alkandiyl, X je O a R7 je Ci_6alkyl nebo hydroxyC^éalkyl; nebo L je skupina vzorce b-2, kde Alk je Ci ^alkandiyl, R7 je Het2, kde Het2 je pyrazinyl substituovaný Ci-ealkylem a X je NR8, kde R8 je vodík nebo C i_6alkyl; nebo L je skupina vzorce b-3, kde Y je přímá vazba a R9 je C^alkyl, hydroxy nebo C]_6alkoxy; nebo L je skupina vzorce b-4, kde Y je přímá vazba, R11 a R12 jsou C]_6alkyl nebo R11 a R12 spolu s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 tvoří pyrrolidinyl.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství benzamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství benzamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 dokonale smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Benzamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
10. Benzamid obecného vzorce III kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1 pro benzamid obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho stereochemicky izomerní forma.
11. Způsob přípravy benzamidu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se
a) meziprodukt obecného vzorce III (III), kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1, N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce II
L-W (Π), kde L má význam definovaný v nároku 1 a W je vhodná odstupující skupina, v rozpouštědle inertním pro tuto reakci, případně za přítomnosti vhodné báze; nebo se
-34CZ 295506 B6
b) vhodný ketonový nebo aldehydový meziprodukt obecného vzorce IV
L'=O (IV), kde meziprodukt obecného vzorce IV je sloučenina obecného vzorce L-H, kde dva geminální atomy vodíku v Ci-nalkandiylové části jsou nahrazeny =0, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1;
nebo se
c) meziprodukt obecného vzorce V
OR4 ch2-n-h
R5 (v), kde L, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1, nechá reagovat s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI kde R1, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1, nebo reaktivním funkčním derivátem této karboxylové kyseliny; nebo se
d) meziprodukt obecného vzorce VII (VII), kde R1, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1 a X je brom nebo jod, karbonyluje oxidem uhelnatým za přítomnosti meziproduktu obecného vzorce V ch2-n-h
R5 (V),
-35CZ 295506 B6 kde L, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1, v rozpouštědle, které je inertní pro tuto reakci a za přítomnosti vhodného katalyzátoru a terciárního aminu při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku reakční směsi; nebo se
e) sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou převede na příslušnou volnou bazickou formu působením alkálie a popřípadě se připraví její stereochemicky izomerní forma.
12. Způsob přípravy benzamidu obecného vzorce III kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1,vyznačující se tím, že se
a) meziprodukt obecného vzorce VIII (VIII), kde R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1 a PG je vhodná ochranná skupina, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce VI kde R1, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1, nebo jejím vhodným reaktivním funkčním derivátem v rozpouštědle, které je inertní pro tuto reakci a následně se odstraní chránící skupina PG; nebo se
b) sloučenina obecného vzorce III převede na jinou sloučeninu obecného vzorce III, nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce III převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak adiční sůl sloučeniny obecného vzorce III s kyselinou převede na příslušnou volnou bazickou formu působením alkálie a popřípadě se připraví její stereochemicky izomerní forma.
CZ19994587A 1997-07-11 1998-07-07 Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy CZ295506B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ458799A3 CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
CZ295506B6 true CZ295506B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0463899A CZ297298B6 (cs) 1997-07-11 1998-07-07 Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi
CZ19994587A CZ295506B6 (cs) 1997-07-11 1998-07-07 Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0463899A CZ297298B6 (cs) 1997-07-11 1998-07-07 Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (cs)
EP (3) EP1000028B1 (cs)
JP (2) JP4530530B2 (cs)
KR (2) KR100500372B1 (cs)
CN (2) CN1195736C (cs)
AR (2) AR016324A1 (cs)
AT (2) ATE255092T1 (cs)
AU (2) AU734475B2 (cs)
BG (2) BG64230B1 (cs)
BR (2) BR9811687A (cs)
CA (2) CA2295088C (cs)
CZ (2) CZ297298B6 (cs)
DE (2) DE69809050T2 (cs)
DK (2) DK1000028T3 (cs)
EA (1) EA002619B1 (cs)
EE (1) EE04178B1 (cs)
ES (2) ES2187051T3 (cs)
HK (2) HK1025093A1 (cs)
HR (2) HRP20000005B1 (cs)
HU (2) HU227424B1 (cs)
ID (2) ID24481A (cs)
IL (2) IL133917A (cs)
MY (2) MY117803A (cs)
NO (2) NO314662B1 (cs)
NZ (2) NZ502208A (cs)
PL (2) PL190611B1 (cs)
PT (2) PT1000028E (cs)
RU (1) RU2213089C2 (cs)
SI (2) SI0991410T1 (cs)
SK (2) SK284942B6 (cs)
TR (2) TR200000022T2 (cs)
TW (2) TW402591B (cs)
UA (1) UA67745C2 (cs)
WO (2) WO1999002494A1 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
JP4767844B2 (ja) * 2003-06-19 2011-09-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ５ｈｔ４−アンタゴニストとしての複素環式置換４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
EA009259B1 (ru) * 2003-06-19 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Аминосульфонилзамещенные 4-(аминометил)пиперидинбензамиды в качестве 5ht-антагонистов
ATE373651T1 (de) * 2003-06-19 2007-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4- antagonisten
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
ATE441646T1 (de) * 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
ES2523851T3 (es) * 2005-03-02 2014-12-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9654833B2 (en) 2007-06-26 2017-05-16 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
KR101783633B1 (ko) 2009-11-06 2017-10-10 에스케이바이오팜 주식회사 섬유근육통 증후군의 치료 방법
US8895609B2 (en) 2009-11-06 2014-11-25 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
KR101180174B1 (ko) 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
US9771348B2 (en) 2013-07-25 2017-09-26 Dong-A St Co., Ltd Method for preparing benzamide derivative, novel intermediate used in preparation of benzamide, and method for preparing novel intermediate
EP4393470A1 (en) 2022-12-30 2024-07-03 SkyLab AG Plant-mineral composition based on aloe barbadensis extract and trimethylglycine for ph-dependent regulation of type 3 aquaporins and transepidermal water flow in deep epidermal layers

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW243449B (cs) * 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical
CA2116024A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
EP0604494B1 (en) 1991-09-12 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
JPH07503480A (ja) 1992-02-06 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４拮抗薬としてのベンゾピラン，ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP0667867A1 (en) 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
WO1995026953A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
AU7001796A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
AU1767997A (en) * 1996-02-15 1997-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
JP2001511934A (ja) 1997-10-31 2001-08-14 ダエウー エレクトロニクス カンパニー，リミテッド 単一動力源によって駆動される駆動メカニズムを有するコンパクトディスクチェンジャー
DE69935600T2 (de) * 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
BG103983A (en) 2000-09-29
NZ502208A (en) 2001-04-27
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
PL338008A1 (en) 2000-09-25
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
US6635643B2 (en) 2003-10-21
EE200000015A (et) 2000-10-16
MY117803A (en) 2004-08-30
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
ID24481A (id) 2000-07-20
CN1195736C (zh) 2005-04-06
US8063070B2 (en) 2011-11-22
CN1117568C (zh) 2003-08-13
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
BG103984A (en) 2000-09-29
CN1262621A (zh) 2000-08-09
TW548103B (en) 2003-08-21
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
IL133917A0 (en) 2001-04-30
PT991410E (pt) 2003-03-31
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
SK184099A3 (en) 2000-09-12
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
US7790750B2 (en) 2010-09-07
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
CA2295087C (en) 2007-05-15
AU8806398A (en) 1999-02-08
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
AU734475B2 (en) 2001-06-14
IL133918A0 (en) 2001-04-30
ID24161A (id) 2000-07-13
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
AU8857498A (en) 1999-02-08
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
EE04178B1 (et) 2003-12-15
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
BR9811687A (pt) 2000-09-26
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
US8318742B2 (en) 2012-11-27
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
PL338005A1 (en) 2000-09-25
AR013361A1 (es) 2000-12-27
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
PT1000028E (pt) 2004-04-30
MY123199A (en) 2006-05-31
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
CN1262674A (zh) 2000-08-09
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
TW402591B (en) 2000-08-21
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
AU747199B2 (en) 2002-05-09
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
NO317467B1 (no) 2004-11-01
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
US6750349B2 (en) 2004-06-15
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
CA2295088C (en) 2007-10-23
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
IL133918A (en) 2004-06-20
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
NO20000115L (no) 2000-03-13
US6452013B1 (en) 2002-09-17
NO314662B1 (no) 2003-04-28
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
NO20000116L (no) 2000-03-07
AR016324A1 (es) 2001-07-04
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
SK173499A3 (en) 2000-06-12
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
DK0991410T3 (da) 2003-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295506B6 (cs) Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100707