EA002619B1 - Бициклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина с гастрокинетическими свойствами - Google Patents

Бициклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина с гастрокинетическими свойствами Download PDF

Info

Publication number
EA002619B1
EA002619B1 EA200000110A EA200000110A EA002619B1 EA 002619 B1 EA002619 B1 EA 002619B1 EA 200000110 A EA200000110 A EA 200000110A EA 200000110 A EA200000110 A EA 200000110A EA 002619 B1 EA002619 B1 EA 002619B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
substituted
6alkyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA200000110A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000110A1 (ru
Inventor
Жан-Поль Рене Мари Андре Босман
Мишель Анна Йозеф Де Клейн
Мишель Сюркин
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200000110A1 publication Critical patent/EA200000110A1/ru
Publication of EA002619B1 publication Critical patent/EA002619B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их стереохимически изомерной форме, их N-оксидной форме или их фармацевтически приемлемым аддитивным кислым солям; Rи R, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал, где в указанном двухвалентном радикале один или два атома водорода могут быть замещены Cалкилом; Rпредставляет водород или галоген; Rпредставляет водород или Cалкил; Rпредставляет водород или Cалкил; L представляет Сциклоалкил, Сциклоалканон, Салкенил, или L представляет радикал формулы -Alk-R, -Alk-X-R, -Alk-Y-C(=О)-Rили -Alk-Y-C(=О)-NRR, где каждый Alk представляет Салкандиил и Rпредставляет водород, гидрокси, циано, Cалкилсульфониламино, Сциклоалкил, Cциклоалканон или гетероциклическую кольцевую систему; Rпредставляет водород, Cалкил, гидроксиСалкил, Сциклоалкил или гетероциклическую кольцевую систему; Х представляет О, S, SOили NR, причем указанный Rпредставляет водород или Cалкил; Rпредставляет водород, Cалкил, Сциклоалкил, Cалкилокси или гидрокси; Y представляет NRили прямую связь, причем указанный Rпредставляет водород или Cалкил; Rи R, каждый независимо, представляют водород, Салкил, Сциклоалкил или Rи R, объединенные с атомом азота, могут образовывать необязательно замещенное пирролидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное или 4-морфолиновое кольцо. Описаны способ получения указанных продуктов, композиции, включающие указанные продукты, и их применение в качестве лекарства, в особенности для лечения состояний, связанных с нарушением опорожнения желудка.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), имеющим превосходные гастрокинетические свойства. Кроме того, изобретение относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, а также к применению указанных соединений в качестве лекарств.
1оигпа1 о£ МеШста1 Сйет181гу, 1993, 36, рр.4121-4123 описывает 4-амино-И-[(1-бутил-4пиперидинил)метил]- 5 -хлор-2 -метоксибензамид как сильный и селективный антагонист рецептора 5НТ4.
АО 93/05038, опубликованная 18 марта 1993 (8шййК1те Веесйат РЬС), описывает ряд замещенных 4-пиперидинилметил-8-амино-7 хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамидов, имеющих антагонистическую активность по отношению к рецептору 5НТ4.
АО 94/10174, опубликованная 11 мая 1994 (8шййК1те Веесйаш РЬС), описывает ряд производных замещенного 4-пиперидинилметилоксазино[3,2-а]индолкарбоксамида, имеющих антагонистическую активность к рецептору 5НТ4.
Все вышеупомянутые ранее известные источники обнаруживают, что замещенные 4пиперидинилметилкарбоксамиды и их аналоги имеют антагонистическую активность к 5НТ4рецептору. Указывается, что соединения, проявляющие 5НТ4-антагонизм представляют потенциальный интерес для лечения, например, синдрома воспаленного кишечника, в особенности такого аспекта синдрома воспаленного кишечника, как диаррея, т.е. эти соединения блокируют способность 5НТ (что обозначает 5гидрокситриптамин или серотонин) стимулировать кишечную подвижность (см. АО 93/05038, стр.8, строки 12-17). Основным отличием в структуре этих гастрокинетических соединений является присутствие гидрокси- или алкилоксигруппы на центральном пиперидиновом кольце.
АО 93/16072, опубликованная 19 августа 1993, описывает 5-амино-И-[(1-бутил-4-пиперидинил)метил]-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксамид, имеющий антагонистическую активность к 5НТ4-рецептору.
В Вюогдашс & МеШста1 СЬет.Ьей., 1996, 6, рр.263-266 и в АО 96/33186, опубликованной 24 октября 1996 (Рйагтас1а 8.Р.А.), описан 4амино-И-( 1 -бутил-4-пиперидинил)метил-5хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксамид, имеющий антагонистическую активность к 5НТ4-рецептору.
Соединения по настоящему изобретению отличаются от соединений по ранее опубликованным документам благодаря наличию гидрокси- или С1-6-алкилоксигруппы в положении 3 центрального пиперидинового кольца.
ЕР-0 299 566, опубликованный 18 января
1989, описывает Н-(3-гидрокси-4-пиперидинил) бензамиды, имеющие стимулирующую активность по отношению к желудочно-кишечной подвижности.
ЕР-0 309 043, опубликованный 29 марта
1989, описывает замещенные Н-(1-алкил-3гидрокси-4-пиперидинил)бензамиды, имеющие стимулирующую активность по отношению к желудочно-кишечной подвижности.
ЕР-0 389 037, опубликованный 26 сентября
1990, описывает производные Н-(3-гидрокси-4пиперидинил)(дигидробензофуран, дигидро-2Нбензопиран или дигидробензодиоксин) карбоксамида, имеющие стимулирующую активность по отношению к желудочно-кишечной подвижности.
Все три последние из ранее опубликованных документов описывают производные карбоксамида, в которых амидная функциональная группа непосредственно связана с пиперидиновым кольцом, тогда как все соединения по настоящему изобретению имеют амидную функциональную группу, где между азотом карбамоила и пиперидиновым кольцом имеется метиленовая группа.
ЕР-0 774 460 от 21 мая 1997 и АО 97/11054 от 27 марта 1997 описывают ряд соединений бензойной кислоты в качестве агонистов 5-НТ4, используемых для лечения расстройств желудочной подвижности.
Соединения по настоящему изобретению отличаются от описанных в двух последних документах, благодаря присутствию гидроксиили С1-6-алкилоксигруппы в положении 3 или 4 центрального пиперидинового кольца. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, в которых К не есть водород, отличаются также и структурно от соединений по указанным ранее опубликованным документам.
Задача, которую решает данное изобретение - обеспечение соединения, имеющего свойства стимулировать желудочно-кишечную подвижность, в особенности имеющего превосходную активность в опорожнении желудка. Предпочтительно указанные соединения должны быть активными при пероральном введении.
Решение этой задачи обеспечивается новыми соединениями формулы (I), которые отличаются структурно от ранее известных, среди прочего, присутствием гидрокси- или С1-6 алкилоксигруппы в положении 3 или 4 центрального пиперидинового кольца или присутствием метиленовой группы между карбамоиловой группой и пиперидиновым кольцом.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
его стереохимически изомерной форме, его Νоксидной форме или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, где
В1 и В2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы
-О-СН2-О- (а-1) -О-СН2-СН2- (а-2) -О-СН2-СН2-О- (а-3) -О-СН2-СН2-СН2- (а-4) -О-СН2-СН2-СН2-О- (а-5) -О-СН2-СН2-СН2-СН2- (а-6), где в указанных двухвалентных радикалах один или два атома водорода могут быть замещены С1-6алкилом;
В3 представляет водород или галоген;
В4 представляет водород или С1-6алкил;
В5 представляет водород или С1-6алкил;
Ь представляет С3-6циклоалкил, С5-6 циклоалканон или С2-6 алкенил, или Ь представляет радикал формулы
-А1к-В6 (Ь-1)
-А1к-Х-В7 (Ь-2)
-А1к-У-С(=О)-В9 (Ь-3) или -А1к-У-С (=О)-ИВ11В12 (Ь-4), где каждый А1к представляет С1-12алкандиил; и
В6 представляет водород, гидрокси, циано, С1-6алкилсульфониламино, С3-6циклоалкил, С5-6 циклоалканон или Не!1;
В7 представляет водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С3-6-циклоалкил или Не!2;
Х представляет О, 8, 8О2 или ИВ8, причем указанный В8 представляет водород или С1-6 алкил;
В9 представляет водород, С1-6алкил, С3-6 циклоалкил, С1-6алкилокси или гидрокси;
Υ представляет ИВ10 или непосредственную связь, причем указанный В10 представляет водород или С1-6алкил;
В11 и В12, каждый независимо, представляют водород, С1-6 алкил, С3-6циклоалкил, или В11 и В12, соединенные с атомом азота, несущим В11 и В12, могут образовывать пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, причем оба могут быть необязательно замещены С1-6 алкилом, амино или моно- или ди(С1-6алкил)амино, или указанные В11 и В12, соединенные с атомом азота, несущим В11 и В12, могут образовывать пиперазинильный или 4-морфолинильный радикал, причем оба могут быть замещены С1-6алкилом; и
Не!1 и Не!2 каждый независимо выбран из фурана; фурана, замещенного С1-6алкилом или галогеном; тетрагидрофурана; тетрагидрофурана, замещенного С1-6алкилом; диоксолана; диоксолана, замещенного С1-6алкилом; диоксана; диоксана, замещенного С1-6алкилом; тетрагидропирана; тетрагидропирана, замещенного С1-6 алкилом; пирролидинила; пирролидинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано или С1-6алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых неза висимо выбран из галогена, гидрокси, циано или С1-6алкила; пиримидинила; пиримидинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкилокси, амино и моно- и ди(С1-6алкил) амино; пиридазинила; пиридазинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, С1-6алкила или галогена; пиразинила; пиразинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6 алкилокси, амино, моно- и ди(С1-6алкил)амино и С1-6алкилоксикарбонила;
Не!1 может быть также радикалом форму лы
(с-3)
(с-4)
Не!1 и Не!2, каждый независимо, может быть также выбран из радикалов формулы
Щ-2)
У-З)
В13 и В14, каждый независимо, представляют водород или С1-4 алкил.
Как использовано в предшествующих определениях, галоген представляет общее родовое название для фтора, хлора, брома и йода;
С1-4алкил обозначает насыщенные углеводород5 ные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, и т.п.; С1_6алкил предназначен, чтобы включать С1-4алкил и его высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и т.п.; С3-6циклоалкил есть общее название для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; С2-6алкенил обозначает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; С1-12алкандиил означает двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, такие как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, 1,7гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил и их разветвленные изомеры; С1-6алкандиил определен аналогично С1-12алкандиилу.
Радикал -ОН4 предпочтительно находится в 3- или 4-положении пиперидиновой группы.
Термин стереохимически изомерные формы, как он употреблен выше, означает все возможные изомерные формы, которыми может обладать соединение формулы (I). Если не упомянуто или не указано другое, химическое наименование соединения означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанная смесь содержит все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более подробно, центры, порождающие стереоизомерию, могут иметь Н- или 8конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е или Ζ-стереохимию по указанной двойной связи. Предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в предмет настоящего изобретения.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, как упомянуто выше, включают терапевтически активную и нетоксичную аддитивную соль кислоты и основания, которые могут образовываться соединениями формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут обычно быть получены путем обработки основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогено-водородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислота и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандионовая), яблочная, янтарная (то есть бутандионовая), малеиновая, фумаровая, малоновая, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензилсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламеновая, салициловая, паминосалициловая, памоиновая и подобные кислоты.
Наоборот, указанные солевые формы могут быть преобразованы в свободную основную форму путем обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут быть также преобразованы в форму их нетоксичной аддитивной соли металла или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли с органическими основаниями, наприме соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п.
Термин аддитивные соли, как он использован выше, включает также сольваты, которые соединение формулы (I) способно образовывать также как и его соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в своей таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, хотя они и не показаны прямо в вышеприведенной формуле, подпадают под предмет настоящего изобретения. Например, когда ароматическое гетероциклическое кольцо замещено гидроксигруппой, кетоформа может быть преобладающим таутомером.
Предполагается, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I), которые могут быть получены известным способом, включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислено до Ν-оксида. Имеются в виду, в частности, те Ν-оксиды, в которых Ν-оксидирован азот пиперидина.
Группа интересующих соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применены одно или несколько из следующих ограничений:
a) Н1 и Н2, взятые вместе, образуют радикал формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5) или (а6), в котором необязательно один или два атома водорода замещены С1-4алкилом;
b) Н3 представляет фтор, хлор или бром, предпочтительно хлор;
c) Н4 представляет водород или метил и радикал -ОН4 расположен в положении 3 или 4 пиперидинового кольца, или
б) Н5 представляет водород.
Более интересными соединениями являются те соединения формулы (I), где Н1 и В2, взятые вместе, образуют радикал формулы (а-2) или (а-4), в котором необязательно один или два атома водорода замещены метилом.
Еще более интересными соединениями являются те соединения формулы (I), в которых К4 представляет водород или метил.
Предпочтительными соединениями являются те более интересные соединения, в которых радикал -ОК4 расположен в положении 3центральной пиперидиновой группы, имеющей транс-конфигурацию, то есть радикал -ОК4 находится в транс-положении по отношению к метилену центральной пиперидиновой группы.
Другими предпочтительными соединениями являются те более интересные соединения, в которых радикал -ОК4 расположен в положении 4 центральной пиперидиновой группы.
Весьма предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых Е представляет
С3-6циклоалкил или С2-6алкенил или радикал формулы (Ь-1), в котором каждый А1к представляет С1-6алкандиил, и К6 представляет водород, гидрокси, циано, амино, С1-6 алкилсульфониламино, С3-6циклоалкил или Не?, где Не? представляет тетрагидрофуран; диоксалан; диоксалан, замещенный С1-6алкилом; тетрагидропиран; пиридазинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена и С1-6алкила; или радикал формулы (с-1), (с-3) или (с-4), в котором К13 представляет С1-4алкил; или радикал формулы (Ь-2), в котором А1к представляет С1-6 алкандиил, Х представляет О и К7 представляет С1-6алкил или гидроксиС1-6алкил; или радикал формулы (Ь-2), в котором А1к представляет С1-6алкандиил, К7 представляет Не?, где Не? представляет пиразинил, замещенный С1-6алкилом, и Х представляет ХК8, где К8 представляет водород или С1-6алкил; или радикал формулы (Ь-3), в котором Υ представляет направленную связь и К9 представляет С1-6алкил, гидрокси или С1-6алкилокси; или радикал формулы (Ь-4), в котором Υ представляет направленную связь и К11 и К12, представляют С1-6алкил, или К11 и К12, соединенные с атомом азота, несущим К11 и К12, образуют пирролидинил.
Предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых Е представляет бутил; пропил, замещенный метокси; метилкарбонилом или 2-метил-1,3-диоксаланом; этил, замещенный 4-метил-2-пиридазиноном или тетрагидропиранилом; или метил, замещенный тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом.
Наиболее предпочтительными являются транс-4-амино-№ - [(1 -бутил-3 -гидрокси-4пиперидинил)метил]-5 -хлор-2,3-дигидро-7 бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-Х-[[3гидрокси-1 -(3-метоксипропил)-4-пиперидинил] метил]-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-№-[3гидрокси-1 -[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-4пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5 -хлор-2,3-дигидро-№ -[ [3гидрокси-1 -(4-оксопентил)-4-пиперидинил]метил]-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-№-[3гидрокси-1-[(тетрагидро-2-пиранил)метил]-4пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амно-5 -хлор-2,3-дигидро-Х-[ [3метокси-1 -(3 -метоксипропил)-4-пиперидинил] метил]-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5 -хлор-2,3-дигидро-№ -[ [3метокси- 1 -[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-4пиперидинил]метил]-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5 -хлор-2,3-дигидро-Х -[ [3гидрокси-1 -(3-метоксипропил)-4-пиперидинил] метил]-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5 -хлор-2,3-дигидро-№ -[ [3метокси-1-(4-оксопентил)-4-пиперидинил]метил]-7-бензофуранкарбоксамид;
транс-5 -амино-Ν - [(1-бутил-3 -гидрокси-4пиперидинил)метил]-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-8-карбоксамид и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания, стереоизомерные формы или Νоксиды; и транс-(-)-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро^ [[3-гидрокси-1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил] метил]-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид, его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или его Ν-оксидная форма.
Соединения по настоящему изобретению могут быть, в общем, получены Ν-алкилированием промежуточного соединения формулы (III) промежуточным соединением формулы (II), в котором представляет подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, т.е. фтор, хлор, бром, йод, или, в других случаях, может также быть сульфонилоксигруппой, например, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и подобной реакционноспособной отщепляемой группой. Реакцию можно вести в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин. Перемешивание может увеличить скорость реакции. Реакцию можно обычно проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипячения реакционной смеси с обратным холодильником.
В другом варианте соединения формулы (I) могут быть также получены восстановительным Ν-алкилированием промежуточного соединения формулы (III) промежуточным соедине9 нием формулы Ь-0 (IV), где Ь-0 представляет производное формулы Ь-Н, в котором два сдвоенных атома водорода заменены кислородом по хорошо известной методике восстановительного Ν-алкилирования.
Указанное восстановительное Ν-алкилирование можно вести в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, этанол, толуол или их смеси, и в присутствии восстановителя, такого как, например, боргидрид, например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид. Может оказаться также удобным использовать в качестве восстановителя водород в сочетании с подходящим катализатором, таким как, например, палладий на древесном угле или платина на древесном угле. В случае, когда в качестве восстановителя используют водород, может оказаться выгодным добавить в реакционную смесь дегидратирующий агент, такой как, например, трет-бутилат алюминия. Для предотвращения нежелательного дальнейшего гидрирования некоторых функциональных групп в реагентах и продуктах реакции может также быть выгодно добавить в реакционную смесь подходящий каталитический яд, например, тиофен или смесь хинолин-сера. Для повышения скорости реакции можно увеличивать температуру в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси и необязательно может быть поднято давление газообразного водорода.
Соединения формулы (I) могут быть получены путем реакции промежуточного соединения формулы (V) с производным карбоновой кислоты формулы (VI) или с его реакционноспособным функциональным производным, таким как, например, производные карбонилимидазола. Указанное образование амидной связи может быть осуществлено путем перемешивания реагентов в подходящем растворителе, необязательно в присутствии основания, такого как имидазолид натрия.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть получены путем карбонилирования промежуточного соединения формулы (VII), в котором Х представляет бром или йод, в присутствии промежуточного соединения формулы (V).
ок4 ь-Лу сн2-ы-н + к5
растворителе, таком как, например, ацетонитрил или тетрагидрофуран, в присутствии подходящего катализатора и подходящего основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, и при температуре, варьируемой между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Подходящими катализаторами являются, например, комплексы палладий (трифенилфосфин). Окись углерода вводится при атмосферном давлении или при повышенном давлении. Аналогичные реакции карбонилирования описаны в главе 8 в Ра11абшт геадеп18 т огдатс зуЩйеыз, Асабетю Ргезз Ыб., ВепсЫор ЕбШоп 1990 Ьу ВэсЕагб Е.Неск и в приведенных там ссылках.
Из вышеупомянутой ссылки известна указанная реакция образования амида с металлическими катализаторами, которые являются растворимыми как комплексы палладий(трифенилфосфин). Неожиданно было обнаружено, что эти реакции могут также проводиться с металлическими катализаторами, которые являются нерастворимыми или иммобилизованными на твердом носителе. Подходящими катализаторами являются, например, палладий на угле, никель Ренея или Си2О. Эти нерастворимые катализаторы или катализаторы на твердой фазе намного более дешевы чем комплексы металлов, и с ними намного легче иметь дело при осуществлении синтеза в промышленных масштабах.
Иными словами, был найден новый и целенаправленный способ получать амиды сле-
дующим образом: /=ν[&Πη галоид.—ά у металлический Л О /==ν[Κά]η катализатор II / Л —— со
Κ·ΚΝΗ
В вышеприведенных формулах Вб представляет любой заместитель, который может быть у фенила, η представляет целое число от 1 до 5, и Β'ΒΝΗ может быть любым первичным или вторичным амином. Термин галид относится к хлору, брому, йоду. Предпочтительными галидами являются бром и йод.
Предпочтительным катализатором является палладий на угле.
Давление СО, т.е. окиси углерода, может варьироваться в соответствии с подложками и реагентами, и квалифицированный специалист, конечно, будет в состоянии найти подходящий интервал после небольших предварительных экспериментов. Предпочтительным давлением СО, т.е. окиси углерода, является давление 50 кг/см2 (около 4,9х106 Па). Приемлемо его изменение в интервале между примерно 1 кг/см2 (около 1х1 05 Па) и примерно 100 кг/см2 (около 1 0х106 Па).
Температура реакции может меняться от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником.
(V)
Указанная реакция карбонилирования может быть проведена в реакционно-инертном
Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, которым может быть сам амин Κ'ΚΝΗ, или ацетонитрил, или тетрагидрофуран.
Предпочтительно указанный амин Κ'ΚΝΗ представляет первичный амин.
Обычно присутствует также основание. Представляющим интерес подходящим основанием является, например, триэтиламин.
Исходные материалы и некоторые промежуточные соединения являются известными соединениями и имеются в продаже или могут быть получены по обычным методикам реакций, известным из практики. Например, ряд промежуточных соединений формулы (VI) может быть получен по известным методикам, описанным в ЕР-0 389 037.
Однако некоторые промежуточные формулы (VI) являются новыми, и, следовательно, изобретение предлагает также новые промежуточные формулы (VI), в которых К1 представляет метокси, К представляет метил или метокси, и К3 представляет хлор. Указанные промежуточные формулы (VI) получают, как описано в примере А.3.
Промежуточное соединение формулы (III) может быть получено путем реакции промежуточного соединения формулы (VIII), в котором РО представляет подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная или бензильная группа, или фотоудаляемую группу, с кислотой формулы (VI) или ее подходящим реакционноспособным функциональным производным, таким как, например, производные карбонилимидазола, и последующего удаления защитной группы из полученного таким образом промежуточного соединения, т.е. удалением РО известными способами.
Промежуточное соединение формулы (V) может быть получено путем реакции промежуточного соединения формулы (X) с промежуточным формулы (II). Указанное промежуточное соединение формулы (X) может быть получено путем удаления защитной группы из промежуточного формулы (VIII).
В некоторых случаях может быть правильно защитить аминную группу, несущую радикал К5 в вышеописанной последовательности реакций. Защитные группы для функциональной аминогруппы хорошо известны. Эти защитные группы могут быть затем удалены в подходящее время при дальнейшем синтезе.
Промежуточные соединения формулы (УШ-а), являясь промежуточными соединениями формулы (VIII), в которых РО' есть защитная группа, которая не может быть удалена гидрированием, такая как, например, третбутоксикарбонил, могут быть получены в соответствии со схемой 1.
Схема 1
В схеме 1 промежуточное соединение формулы (Х1-а) превращают в промежуточное соединение формулы (XII), в котором V1 представляет отщепляемую группу, такую как галоген или сульфонилокси. Далее промежуточное соединение (XII) вводят в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIII), в котором РО2 представляет защитную группу, которая может быть удалена гидрированием, такая как, например, бензил. Удаление защитной группы РО2 из промежуточного соединение (XIV) дает промежуточные соединения формулы (VIII-а).
Промежуточные соединения формулы (VIII-а-1), определенные как промежуточные соединения формулы (VIII-а), в которых К4 представляет метил, могут быть получены, как описано в схеме 2.
Схема 2
ок4а ОН4а
ро‘—г/~ ~^-сн2-он 1 Эх ---► РО1—Ν >-ΟΗ2-\ν2 —
(Х1-а) (ΧΙΙ-1)
ОСН3 ι /К , РО —Ν >-ΟΗ2-ν/2 ОСН3 --► РО1—Ν >-ΟΗ2-ΝΗ2
(XX) (УП1-а-1)
В схеме 2 промежуточное формулы (Х1-а), в котором К4а представляет водород, превращают в промежуточное соединение формулы (XII1), в котором V2 представляет подходящую от щепляемую группу, такую как, например, тозилатная группа. Затем вторичную гидроксигруппу промежуточного соединения ^ΠΗ), т.е. группу -ОК4а превращают в метокси, используя подходящие условия метилирования, такие как, например, обработку гидридом натрия в тетрагидрофуране и добавление метилйодида. Превращение промежуточного соединения (XX) в промежуточное соединение (VIII-а-1) может быть проведено при использовании известных методик реакции.
В аспекте настоящего изобретения предложены новые соединения формулы (IX), в которых К15 и К16, каждый независимо, выбран из водорода или защитной группы РО, и К4 и К5 таковы, как они определены выше. Подходящими защитными группами РО являются, например, С1-4алкилкарбонил, С1-4алкилоксикарбонил, тригалоидметилкарбонил, дифенилметил, трифенилметил или арилметил, где арил необяза13 тельно имеет до двух заместителей, выбранных из С1_4алкилокси или галогена. Указанные новые соединения формулы (IX) включают промежуточные соединения формулы (VIII), (X) и (XIV).
ок4 к15—ν' \-СН2-И-К16 (IX) \< р5
Промежуточные соединения формулы (Х1а), в которых РС1 представляет защитную группу, которая не может быть удалена гидрированием, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, могут быть превращены в промежуточные формулы (ХПЬ), в которых РС2 представляет защитную группу, которая может быть удалена гидрированием, такая как, например, бензил, при использовании подходящей последовательности реакций удаления-введения защитной группы. Наоборот, промежуточные формулы (ХПЬ) могут быть также преобразованы в промежуточные соединения формулы (XI-
a) .
ок4 ок4 ок4 . /К гК . , гК
РС1—N У-СН2-ОН —н—N У-СН2-ОН —Р(г—N У-СН2_ОН (ΧΙ-а) (XIX) (Х1-Ь)
Промежуточное соединение формулы (XI-
b) , где группа -ОК4 находится в положении 3 на пиперидиновой группе, К4 водород и РС2 представляет бензильную группу, имеющее трансконфигурацию, известно из I Меб. Сйеш., 16, рр.156-159 (1973). В указанной статье описано также производное формулы (XIX), в котором группа -ОК4 находится в положении 3 пиперидиновой группы и К4 водород, имеющее трансконфигурацию.
Промежуточные соединения формулы (XI1-а) определены как промежуточные соединения формулы (Х1-а), где группа -ОК4 находится в положении 3 пиперидиновой группы.
Эти промежуточные соединения формулы ^-1^), где К4 представляет С1-6алкил, имеющие цис-конфигурацию, могут быть получены путем гидрирования промежуточного соединения формулы (XVI) по известным методикам. Промежуточное соединение (XVI), где РС1 и РС2 таковы, как определены выше, может быть получено путем реакции защищенного пиперидона формулы (XV) с фосфониевым реагентом формулы [(арил)3Р-СН2-О-РС2]+-галид в условиях, подходящих для протекания реакции Виттига. Последующее удаление группы РС2 дает промежуточные соединения формулы (XI-1-а), имеющие цис-конфигурацию.
имеющих транс-конфигурацию. Указанный новый синтез начинают с промежуточного соединения формулы ^^1^), имеющего цисконфигурацию, или с промежуточного соединения формулы (XVII), имеющего цисконфигурацию. В указанных промежуточных соединениях формулы (АМ-Ь) и (XVII) РС2 такова, как определено выше, К4а представляет водород, С1-6алкил или защитную группу, такую как, например, или подобную.
бензил, трет-бутоксикарбонил сн2он
Указанную реакцию инверсии проводят в подходящем растворителе, таком как, например, простой эфир, например, тетрагидрофуран, в присутствии СиО-Сг2О3 в атмосфере водорода и в присутствии подходящего основания, такого как, например, оксид кальция.
Предпочтительные давление водорода и температура реакции зависят от исходного вещества. Если исходят из цис-фИ-Ь), то давле ние водорода предпочтительно находится в интервале от 900 до 2000 кПа (измеряется при комнатной температуре), и температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно температура реакции составляет около 120°С.
Если исходят из цис-(XVII), то предпочтительное давление водорода находится в интервале от 1500 до 2200 кПа, предпочтительно между 1800 и 2000 кПа. Температура реакции находится в интервале между 1 00 и 200°С, предпочтительно около 125°С. По-видимому, достигается равновесие, обычно при соотношении диастереомеров около 65:35 (транс:цис) по анализу методом газовой хроматографии. Однако путем перекристаллизации возможно очистить целевой транс-изомер. Подходящим растворителем для перекристаллизации является простой эфир, например, диизопропиловый эфир.
Чистое промежуточное соединение формулы транс^Ы-Ь), имеющее трансконфигурацию, может быть также получено хроматографическими методами, такими как, например, гравитационная хроматография или ВЭЖХ, исходя из смеси цис/транс промежуточного соединения ^^1-6).
Еще одним новым способом получения промежуточных формулы транс-фИ-Ь) является реакция промежуточного соединения формулы (XVIII) с бораном или производными борана. Сам боран имеется в продаже в виде комплекса боран-тетрагидрофуран. Производные борана, в особенности хиральные производные
Был найден новый способ получения промежуточных соединений формулы ^-1-^), реакций, каковая описана выше в схеме 1 или схеме 2.
борана, также имеются в продаже. Реакцию с бораном проводят в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно простом эфире, например, в тетрагидрофуране. Пока добавляют боран или производное борана, температуру реакционной смеси поддерживают ниже 0°С, предпочтительно при температуре около -30°С. После добавления борана или производного борана к реакционной смеси температуре дают подняться, продолжая перемешивание. Смесь перемешивают в течение нескольких часов. Затем добавляют гидроксид, например, гидроксид натрия, а также перекись, например, перекись водорода, и реакционную смесь перемешивают при повышенной температуре в течение нескольких часов. После этой обработки реакционный продукт выделяют известным способом.
Промежуточные соединения формулы (XVIII) могут быть получены путем реакции промежуточного соединения формулы (XXI), где РО2 такова, как определено выше, и представляет отщепляемую группу, как определена выше, с промежуточным соединением формулы (XXII), и последующего восстановления полученного таким образом промежуточного соединения (XXIII) боргидридом натрия с получением промежуточных соединений формулы (XVIII).
Указанная процедура синтеза может быть также применена для получения промежуточных соединений формулы (V). Соответственно, промежуточное соединение формулы (II) реагирует с промежуточным соединением формулы (XXII) и, полученное таким образом, промежуточное соединение формулы (XXIV) восстанавливают до промежуточного соединения формулы (XXV), используя боргидрид натрия. Затем промежуточные соединения формулы (XXV) превращают в промежуточные соединения формулы (XXVI), используя вышеописанную процедуру реакций для превращения промежуточных соединений (XVIII) в промежуточные соединения формулы транс-^^).
ь-ν/ + /^-он --ь^2Усн2-он Ш) (XXII) АУ ~ (XXIV)
Промежуточные соединения формулы ^Ш-а) определены как промежуточные соединения формулы (VIII), в которых группа -ОК4 находится в положении 4 пиперидиновой группы и К4 представляет водород.
Указанные промежуточные соединения формулы ^Ш-а) могут быть получены путем реакции промежуточного соединения формулы (XXVII) с нитрометаном при соответствующих условиях реакции, таких как, например, метилат натрия в метаноле, и затем превращения нитрогруппы в аминогруппу, с получением тем самым промежуточных формулы ^Ш-а). РО-А)=О . ОЛП
А ' \ / Х ОИ (XXVII) (XXVIII)
Промежуточные соединения формулы (Vа), определенные как промежуточные соединения формулы (V), в которых К5 представляет водород, могут быть получены следующим образом:
ь-χν + к^2у>-сн2-мн-ро3---► ь®^сн2-хн-рс3—► (И) (XXIX) ν/® (ХХХ)
(XXXI) (XXXII) 1У'а)
Промежуточное соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXIX), в котором РО3 представляет подходящую защитную группу, такую как п-толуолсульфонил, и полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXX) восстанавливают в промежуточное соединение формулы (XXXI), используя боргидрид натр ия . Затем промежуточные соединения формулы (XXXI) превращают в промежуточные соединения формулы (XXXII), используя вышеописанную процедуру реакций для превращения промежуточных соединений (XVIII) в промежуточные соединения формулы транс-^^). Затем путем удаления защитной группы РО3 из промежуточных соединений (XXXII) получают промежуточные соединения формулы ^-а).
Соединения формулы (I), их Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли и стереоизомерные формы обладают благоприятными свойствами стимулировать кишечную активность. В частности настоящие соединения проявляют значительную активность опорожнения желудка, о чем свидетельствует фармакологический пример С-1 Опорожнение желудка от некалорийной жидкой пищи, вызванное введением лидамидина собакам, находящимся в бессознательном состоянии - тест.
Соединения формулы (I) также проявляют благоприятное действие, такое как увеличение (XXV) (XXVI)
Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (V), имеющие трансконфигурацию, при использовании процедуры базального давления НЭС, т.е. нижнего эзофагеального сфинктера.
Большинство промежуточных соединений формулы (III) проявляют активность, аналогичную активности конечных соединений формулы (I).
Ввиду способности соединений по настоящему изобретению улучшать желудочнокишечную подвижность и, в особенности, активировать опорожнение желудка, рассматриваемые соединения являются полезными для лечения состояний, связанных с затрудненным или ослабленным опорожнением желудка и, в более общем плане, для лечения состояний, связанных с затрудненным или ослабленным желудочнокишечным транзитом.
С точки зрения использования соединений формулы (I) следует, что настоящее изобретение предлагает также способ лечения теплокровных животных, включая человека (в общем называемых здесь пациентами), страдающих от состояний, связанных с затрудненным или ослабленным опорожнением желудка и, в более общем плане, страдающих от состояний, связанных с затрудненным или ослабленным желудочно-кишечным транзитом. Соответственно, предлагается способ лечения пациентов, страдающих от состояний, таких как, например, гастроэсфагональный рефлюкс, диспепсия, гастропарез, запор, послеоперационный заворот кишок и кишечная псевдонепроходимость. Гастропарез может быть вызван аномалиями желудка или осложнением от таких болезней, как диабет, прогрессирующий системный склероз, нервная анорексия и миотоническая дистрофия. Запор может быть результатом таких состояний, как недостаточность мышечного тонуса кишечника или кишечные спазмы. Послеоперационный заворот кишок представляет собой непроходимость или ослабление кинетики кишечника, вызванные нарушением мышечного тонуса после хирургического вмешательства. Кишечная псевдонепроходимость является состоянием, характеризуемым запором, болью от колик и рвотой, но без признаков физической непроходимости. Соединения по настоящему изобретению могут быть поэтому использованы или для устранения реальной причины состояния, или для облегчения пациентов от симптомов таких состояний. Диспепсия представляет собой ослабление пищеварительной функции, которое может возникнуть как симптом первичной желудочно-кишечной дисфункции, в особенности желудочно-кишечной дисфункции, связанной с повышенным мышечным тонусом или являющейся осложнением, вызванным другими заболеваниями, такими как аппендицит, расстройства желчного пузыря или истощение.
Симптомы диспепсии могут также возникнуть под воздействием химических веществ, например селективных ингибиторов обратного усвоения серотонина (СИОУС), таких как флуоксетин, парксетин, флювоксамин и сертралин.
Кроме того, некоторые соединения являются стимуляторами кинетической активности толстой кишки.
Таким образом, предлагается применение соединения формулы (I) в качестве лекарства и, в частности, применение соединения формулы (I) для приготовления лекарств для лечения состояний, включающих пониженную желудочнокишечную подвижность, в особенности, пониженную способность к опорожнению желудка. Предусмотрены и профилактическое и терапевтическое лечение.
Для приготовления фармацевтических композиций по этому изобретению эффективное количество конкретного соединения в форме соли присоединения основания или кислоты в качестве активного ингредиента соединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы композиции, предназначенной для введения. Эти фармацевтические композиции желательно представляются в виде единичных дозированных форм, пригодных предпочтительно для введения перорально, ректально или парентеральными инъекциями. Например, при приготовлении композиций в дозированной форме для перорального введения может быть применена любая из фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае оральных жидких композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т. п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее хорошую форму дозированных единиц для перорального введения, и в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, по большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Могут быть приготовлены, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого и глюкозного растворов. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций и в этом случае могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. В композициях, предназначенных для подкожного введения, носитель необязательно включает агент, улучшающий проникновение через кожу и/или подходящий увлажнитель, необязательно соединенные с подходящими добавками любой природы в малых количествах, которые не оказывают существенно вредного влияния на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению через кожу и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными способами, например в виде накожного пластыря, нашлепки, мази. Аддитивные соли кислот соединений формулы (I), благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, являются явно более подходящими для приготовления водных композиций.
Особенно благоприятно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в дозированной единичной форме для легкого введения и однородности дозировки. Термин дозированные единичные формы, как он использован здесь в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз, где каждая единица содержит предписанное количество активного ингредиента, рассчитанное для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных единичных форм являются таблетки (включая шероховатые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики порошков, свечи, растворы или суспензии для инъекций, мера чайной ложки, мера столовой ложки и т.п., а также их отдельные множества.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут принимать вид твердых дозированных форм, например таблеток (и в форме только глотаемых и разжевываемых таблеток), капсул или гелевых капсул, приготавливаемых обычными способами с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающих веществ, (например, стеарат магния, тальк или окись кремния), разрыхлителей (например, картофельный крахмал или натрий-гликолят крахмала) или увлажнителей (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой с использованием хорошо известных способов. Жидкие композиции для перорального введения могут принимать вид, например, растворов, сиропов или суспензий, или могут быть представлены в виде сухого продукта для смешения с водой или другим подходящим носителем перед употреблением. Такие жидкие композиции могут готовиться обычными способами необязательно с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбитола, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или камедь), неводные носители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-пгидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители включают предпочтительно, по меньшей мере, один сильный подсластитель, такой как сахарин, сахарин натрия или кальция, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алимат, дигидрохальконовый подсластитель, монеллин, стевиозид или сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридеоксигалактосахароза), предпочтительно сахарин, сахарин натрия или кальция и необязательно объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, сироп гидрированной глюкозы, ксилитол, карамель или мед.
Интенсивные подсластители обычно применяют в малых концентрациях. Например, в случае сахарина натрия концентрация может меняться от 0,04 до 0,1% (вес/об) в расчете на общий объем конечной композиции и предпочтительно составляет примерно 0,06% в низкоконцентрированных композициях и примерно 0,08% в высококонцентрированных композициях. Объемный подсластитель может быть эффективно использован в больших количествах, меняющихся от примерно 10 до примерно 35%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 15% (вес/об).
Фармацевтически приемлемыми вкусовыми добавками, которые могут замаскировать ингредиенты с горьким вкусом, для низкоконцентрированных композиций являются предпочтительно фруктовые вкусовые добавки, такие как добавки с вкусом вишни, малины, черной смородины или клубники. Сочетание двух вкусовых добавок может дать очень хорошие результаты. Для высококонцентрированных композиций могут потребоваться более сильные вкусовые добавки, такие как карамельношоколадная вкусовая добавка (Сагате1 С1осо1а1е йауоит), добавка с вкусом мяты (Соо1 Μίηΐ йауоит), фантазийная вкусовая добавка (Тайаку йауоит) и тому подобные фармацевтически приемлемые сильные вкусовые добавки. Каждая вкусовая добавка может присутствовать в конечной композиции в концентрации, меняющейся от 0,05 до 1% (вес/об). Преимущественно используют сочетания указанных сильных вкусовых добавок. Предпочтительно используют вкусовую добавку, которая не подвергается каким-либо изменениям или потере вкуса и цвета в кислотных условиях композиции.
Композиции по настоящему изобретению могут необязательно включать антифлатулент (агент, препятствующий газообразованию), такой как симетикон, альфа-Э-галактозидаза или тому подобное.
Соединения по изобретению могут быть также приготовлены в виде депо препаратов.
Такие композиции пролонгированного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечных инъекций. Так, например, соединения могут быть введены в композицию с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или как ограниченно растворимые производные, например как ограниченно растворимая соль.
Соединения по изобретению могут быть введены в композиции для парентерального введения путем инъекций, обычно внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций, например, путем инъекции болюса или непрерывной внутривенной инфузии. Композиции для инъекций могут быть представлены в единичных дозированных формах, например в ампулах, или в многодозных контейнерах с добавкой консерванта. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать такие рецептурообразующие агенты как изотонизирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для соединения с подходящим носителем, например стерильной свободной от пирогенных примесей водой перед применением.
Соединения по изобретению могут быть также введены в композиции для ректального применения, такие как свечи или удерживаемые клизмы, содержащие, например, обычные основы для свечей, такие как масло какао или другие глицериды.
Соединения по изобретению могут быть использованы для интраназального введения, например, в виде жидкого спрея, порошка или в форме капель.
В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от примерно 0,001 до примерно 2 мг/кг веса тела, предпочтительно от примерно 0,02 до примерно 0,5 мг/кг веса тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от двух до четырех приемов в сутки.
Экспериментальная часть
В методиках, описанных ниже, использованы следующие сокращения: АЦН означает ацетонитрил; ТГФ означает тетрагидрофуран; ДХМ означает дихлорметан; ДИПЭ означает диизопропиловый эфир; ЕЮАс означает этилацетат; ПН4ОАс означает ацетат аммония; НОАс означает уксусную кислоту; МИК означает метилизобутилкетон.
Для некоторых химических продуктов использована химическая формула, например
ΝαΟΗ для гидроксид натрия, К2СО3 для карбоната калия, Н2 для газообразного водорода,
Мд§О4 для сульфата магния, СиО-Ст2О3 для хромита меди, Ν2 для газообразного азота,
СН2С12 для дихлорметана, СН3ОН для метанола,
ΝΗ3 для аммиака, НС1 для хлористо-водородной кислоты, ΝαΗ для гидрида натрия, СаСО3 для карбоната кальция, СО для окиси углерода и
КОН для гидроксид калия.
Для некоторых соединений формулы (I) точная стереохимическая конфигурация экспериментально не определена. В этих случаях стереохимическая изомерная форма, которая была выделена первой, обозначена как А, и вторая как В без дополнительного указания точной стереохимической конфигурации.
А. Получение промежуточных соединений. Пример А.1.
a) Раствор 4-пиридинметанола (1,84 моль) в АЦН (1000 мл) добавляли к раствору бензилхлорида (2,2 моль) и полученную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире, отфильтровывали и сушили, получая 1-(фенилметил)-4-(гидроксиметил)пиридинхлорид (411 г, 97%).
b) 1-(Фенилметил)-4-(гидроксиметил) пиридинхлорид (0,87 моль) растворяли в метаноле (2200 мл) и охлаждали до -20°С. Под атмосферой азота порциями добавляли боргидрид натрия (1,75 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и по каплям добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь частично упаривали, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (элюент ДХМ), получая 155 г 1,2,3,6-тетрагидро-1(фенилметил)-4-пиридинметанола.
Пример А.2.
а) Раствор 1,2,3,6-тетрагидро-1-(фенилметил)-4-пиридинметанола (0,5 моль) в ТГФ (1000 мл) охлаждали до -30°С и в атмосфере азота по каплям добавляли к раствору борана в ТГФ (1М, 1000 мл) в то время как температуру реакционной смеси поддерживали между -20 и -30°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, позволяли ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и по каплям добавляли воду (25 мл). Затем по каплям одновременно добавляли ΝαΟΗ (3М в воде, 70 мл) и перекись водорода (30% раствор в воде, 63,3 мл), в то время как температуру реакционной смеси поддерживали при -10°С. Добавляли еще ΝαΟΗ (50% в воде, 140 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат упаривали. Полученный осадок растворяли в воде (500 мл) и насыщали К2СО3. Продукт экстрагировали ДХМ. Полученный раствор сушили над Мд§О4 и упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ДИПЭ/СН3СК
После нескольких кристаллизаций получали (±)транс-1-(фенилметил)-3-гидрокси-4-пиперидинметанол (выход 50,1%).
b) Смесь (±)-транс-1-(фенилметил)-3гидрокси-4-пиперидинметанола (17,8 г, 0,085 моль) (описан ранее в 1. Мед. СЬет., 16, рр.156159 (1973)) в метаноле (250 мл) гидрировали при 50°С с палладием на активированном угле (10%, 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая 12 г (±)-транс-3-гидрокси-4-пиперидинметанола (промежуточное соединение 1-а), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. Соответствующий цис-изомер известен из 1. Огд. СЬет., 34, рр. 3674-3676 (1969).
c) Смесь промежуточного соединения (1-а) (0,086 моль) в ДХМ (250 мл) перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (ВОСангидрид) (0,086 моль) в ДХМ (50 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Осаждалось масло. Добавляли метанол (60 мл) и полученный реакционный раствор перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 13,7 г (68,8%) 1,1-диметил(транс)-3-гидрокси-4(гидроксиметил)-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 1-Ь).
д) Промежуточное соединение (1-Ь) (0,087 моль) растворяли в хлороформе (400 мл) и пиридине (7,51 мл). Раствор охлаждали до 0°С. За 20 мин порциями добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (0,091 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течении 16 ч. Добавляли еще 4-метилбензолсульфонилхлорид (1,7 г) и пиридин (1,4 мл), полученную реакционную смесь перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали, промывали лимонной кислотой (10 мас. % в Н2О), промывали рассолом, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали флэшколоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 9 г промежуточного соединения (1-с) в виде бесцветного масла.
е) Смесь промежуточного соединения (1-с) (0,023 моль) и бензиламина (0,084 моль) в ТГФ (100 мл) перемешивали в течение 16 ч при 125°С (автоклав). Реакционную смесь охлаждали. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между ДХМ и водным раствором К2СО3. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 15,4 г 1,1 -диметил-(транс)-3 -гидрокси-4-[[(фенилметил)амино] метил] -1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 1-д).
1) Смесь промежуточного соединения (1-д) (макс. 0,023 моль сырого остатка) в метаноле (100 мл) гидрировали на палладии на угле (10%, 1 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 эквивалент) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток отверждали в ДИПЭ+АЦН, отфильтровывали и сушили (вакуум, 40°С), получая 4 г (76%) 1,1диметил(транс)-4-(аминометил)-3 -гидрокси-1 пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 1-е, т.пл. 178°С).
Аналогичным образом, но исходя из цис-3гидрокси-4-пиперидинметанола (описан в Ютд.Сйет., 34, рр.3674-3676 (1969)) получали 1,1 -диметил(цис)-4-(аминометил)-3 -гидрокси-1 пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 1-1).
Пример А.3.
a) К смеси 1,3-бензодиоксол-4-амина (4,11 г) в ДХМ (40 мл) и СН2ОН (20 мл) добавляли СаСО3 (3,9 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре. При комнатной температуре порциями добавляли дихлорйодат Ν,Ν,Ν-триметилбензолметанаминия (11,5 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С1/гексан 80/20). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 3,5 г (46,9%) 7-йод-1,3-бензодиоксол-4-амина (промежуточное соединение 2-а).
b) Уксусный ангидрид (14,25 мл) добавляли по каплям к смеси промежуточного соединения (2-а) (36,6 г) в уксусной кислоте (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (500 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем сушили, получая 39,29 г (92,6%) Ю(7-йод-1.3бензодиоксол-4-ил)ацетамида (промежуточное соединение 2-Ь).
c) Смесь промежуточного (2-Ь) (38,8 г), ацетата калия (20 г) и Рд/С (10%, 2 г) в СН3ОН (500 мл) перемешивали при 150°С под давлением СО 4,9х106 Па (50 кг/см2) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через дикалит и фильтрат упаривали. Остаток разбавляли водой, затем трижды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в уксусной кислоте (250 мл) и по каплям добавляли уксусный ангидрид (6 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляли водой (250 мл) и полученный осадок отфильтровыва25 ли, промывали водой, затем сушили, получая 19,4 г (64,7 %) метил 7-(ацетиламино)-1,3бензодиоксол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 2-с).
б) Смесь промежуточного соединения (2-с) (18,5 г) и ЫС8 (11,4 г) в АЦН (130 мл) перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали. Осадок отфильтровывали, промывали АЦН, ДИПЭ, затем сушили, получая 18,2 г (87%) метил 7-(ацетиламино)-6-хлор-1,3бензодиоксол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 2-б).
е) Промежуточное (2-б) (18,2 г) добавляли к раствору КОН (37,6 г) в воде (380 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали, подкисляли хлористо-водородной кислотой и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, суспендировали в АЦН, отфильтровывали, затем сушили, получая 14 г (> 95%) 7-амино-6-хлор1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 2-е).
Аналогичным способом получали 3,4дигидро-9 -йод-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-амин (промежуточное соединени 2-1).
Пример А.4.
Смесь промежуточного соединения (2-е) (1 г) и 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазола (0,8 г) в АЦН (80 мл) перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между водой и ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ, отфильтровывали, затем сушили, получая 0,8 г (75%) 1-[(7-амино -6 -хлор -1,3-бензодиоксо л-4ил) карбо нил] -1Н -имидазо ла (промежуточное соединение 3-а).
Ν- [4-амино -5 -хлор-2,3 -дигидро -2,2 -диме тил-7-бензофуранкарбоил]- 1Н-имидазол (промежуточное соединение 3-Ь).
Аналогичным образом были также получены:
Ы-[4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофураноил]-1Н-имидазол (промежуточное соединение 3-с);
Ы-[8-хлор-3,4-дигидро-9-ацетиламино-2Н1,5-бензодиазепин-6-оил]-1Н-имидазол (промежуточное соединение 3-б) и
1-[(5-амино -6 -хлор-3,4 -дигидро -2Н-1 бензопиран-8-ил)карбонил] - 1Н-имидазол (промежуточное соединение 3-е).
Пример А. 5.
Смесь промежуточного соединения (1-1) (0,09 моль) и промежуточного соединения (3-с) (0,087 моль) в АЦН (600 мл) перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до
0°С и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между ДХМ и водой. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН/ПН3) 97/3). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из АЦН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 28,7 г (78%) (±)-1,1диметилэтил цис-4-[[[(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил)карбонил]амино] метил]3-гидрокси-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 4, т.пл. 218°С) .
Пример А.6.
Смесь промежуточного соединения (4) (0,065 моль) в смеси НС1/2-пропанол (120 мл) и метаноле (1000 мл) перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между ДХМ и водным раствором ЫаС1. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 2пропаноле и превращали в соль хлористоводородной кислоты (1:2) с НС1/2-пропанолом. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 14,6 г (64%) дигидрохлорида цис-4-амино-5хлор-2,3-дигидро-Ы-[(3-гидрокси-4-пиперидинил)метил] -7-бензофуранкарбоксамида (промежуточное соединение 10, т.пл. 280°С) .
Пример А. 7.
a) К охлажденной смеси этил 4-оксо-1пиперидинкарбоксилата (85,5 г), нитрометана (33,6 г) в метаноле (240 мл) при перемешивании добавляли по каплям метилат натрия (10 г). После завершения перемешивание продолжали в течение 2 ч при температуре около 1 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при комнатной температуре, к маслянистому остатку добавляли колотый лед и все подкисляли уксусной кислотой. Продукт экстрагировали трихлорметаном, экстракт сушили, фильтровали и упаривали. Маслянистый остаток отверждали растиранием в петролейном эфире. Продукт отфильтровывали и сушили, получая 73 г этил-4-гидрокси-4(нитрометил)-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное 5).
b) Смесь промежуточного соединения (5) (73 г), метанола (400 мл) и уксусной кислоты (150 мл) гидрировали в аппарате Парра с палладием на угле (10%, 5 г). После того, как поглотилось расчетное количество водорода, катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. К остатку добавляли колотый лед и все подщелачивали гидроокисью калия. Водную фазу высаливали карбонатом калия и продукт экстрагировали бензолом. Экстракт сушили, фильтровали и упаривали, получая 63,5 г этил 4-(аминометил)-4-гидрокси-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединения 6, т.пл. 82°С).
Пример А.8.
а) Промежуточное соединение (1-б) очищали и разделяли на его энантиомеры хираль27
Таблица 1-1 ной колоночной хроматографией на СЫга1ее1 ЛИ (колонка η°: ΑΏ2000; тип: ИЛС; 20 мкм, 1000А; диаметр колонки: 11 см; элюент: гексан/этанол 80/20, ввод: 1 г/200 мл). Собирали две группы чистых фракций и их растворитель выпаривали. Элюированная первой фракция, (А)-остаток содержала 1,1 -диметил (транс)-3 гидрокси-4 - [[(фенилметил)амино] метил] -1 пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 25).
b) Смесь промежуточного соединения (25) (0,56 моль) в метаноле (700 мл) гидрировали при 50°С с палладием на угле (5 г, 10 %) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток отверждали в ДИПЭ, отфильтровывали и сушили, получая 119 г (100%) (±)-1,1-диметилэтил (транс)-4(аминометил)-З -гид-рокси-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 2-д;
[α]20 ο =2,43° (с = 24,70 мг/5 мл в СН3ОН)).
c) Смесь промежуточного соединения (3-Ь) (0,62 моль) и промежуточного соединения (2-д) (0,62 моль) в АЦН (4300 мл) перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 90 мин. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между водой (1000 мл) и этилацетатом (4000 мл) . Слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом (1000 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 500 мл), сушили, фильтровали через силикагель и растворитель выпаривали. Добавляли 2-пропанол, затем опять упаривали, получая 310 г (количественный выход; используется на следующей стадии реакции без дополнительной очистки) 1,1диметилэтил (транс)-4-[[[(4-амино-5-хлор-2,3дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранил)карбонил] амино] метил]-3 -гидрокси-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 26).
ά) Смесь промежуточного соединения (26) (0,011 моль) в смеси НС1 в 2-пропаноле (12 мл) и метаноле (100 мл) перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между водой/ЫН3 и ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 2,84 г (73%) (-)-(транс)-4-амино-5-хлор-2,3дигидро-И-[(3-гидрокси-4-пиперидинил)метил]-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида (промежуточное соединение 14). Образец (0,5 г) кристаллизовали из АЦН с каплей воды, отфильтровывали и сушили, получая 0,2 г промежуточного соединения (14) [т.пл. 116°С;
[α]20ο= -15,91° (с = 25,14 мг/5 мл в СН3ОН)].
Таким и подобным образом были получены следующие соединения.
Таблица 1-2.
В. Получение конечных соединений.
Пример В.1.
Смесь промежуточного соединения (10) (0,019 моль), 2-(3-хлорпропил)-2-метил-1,3диоксалана (0,029 моль), карбоната натрия (0,076 моль) и йодида калия (каталитическое количество) в МИК (300 мл, осушен над Мд8О4) перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/ (СН3ОН/КН3) 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ (0°С), отфильтровывали и сушили, получая 5,5 г (64%) цис-4-амино-5-хлор2,3 -дигидро-Ν -[[3 -гидрокси-1 - [3-(2-метил-1,3диоксалан-2-ил) пропил] -4-пиперидинил] метил]-7-бензофуранкарбоксамида (соединение 7, т.пл. 118°С).
Пример В.2.
Смесь промежуточного (17) (0,006 моль) и 1 -бутиральдегида (0,014 моль) в метаноле (150 мл) гидрировали на платине на угле (5%, 1 г) в качестве катализатора в присутствии и тиофена, 4% (1 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН^Н3) 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ+АЦН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,53 г (транс)-8-амино^ - [(1 -бутил-3 -гидрокси-4-пиперидинил)метил]-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензо диоксин-5-карбоксамида (соединение 55, т.пл. 122°С).
Пример В.3.
Смесь соединения (7) (0,008 моль) в НС1 (8 мл) и ТГФ (80 мл) перемешивали и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем подщелачивали СН3ОН^Н3 (до рН=14). Добавляли ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН^Н3) 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из АЦН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,7 г (цис)-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро^-[[3-гидрокси-1 -(4-оксопентил)-4-пиперидинил] метил]7-бензофуранкарбоксамида (соединение 4, т.пл. 118°С).
Припер В.4.
Соединение (38) (10 г) очищали и разделяли на энантиомеры хиральной колоночной хроматографии на СЫга1се1 ΑΌ (20 мкм, 1000А; элюент: гексан/этанол 80/20, ввод: 1 г/200 мл). Собирали две группы чистых фракций и их растворитель выпаривали. (А) -остаток кристаллизовали из ДИПЭ с малым количеством АЦН и небольшим количеством воды. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили, получая 3,5 г транс-(-)-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-№[ [3 -гидрокси- 1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил]метил]-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида [соединение 39, т.пл. 96°С; [α]20 Ό = -12,29° (с=0,5% в СН3ОН)]. Точная конфигурация была определена как (38,48).
(В)-остаток кристаллизовали из ДИПЭ с малым количеством АЦН и небольшим количеством воды. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили, получая 3,6 г транс-(±)-4-амино5 -хлор-2,3 -дигидро^ -[[3 -гидрокси-1 -(3 -метоксипропил)-4-пиперидинил]метил]-2,2-диметил7-бензофуранкарбоксамида [соединение 40,
т.пл.97°С;
[α]20η = +12,72° (с=0,5 % в СН3ОН)].
Пример В.5.
Смесь соединения (76) (0,015 моль) в СН3ОН^Н3 (250 мл) гидрировали при 10°С с никелем Ренея (3 г) в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывали через дикалит и фильтрат упаривали, получая 5,7 г (±)-транс-5-амино^-[[1-(2-аминоэтил)-3-гидрокси-4-пиперидинил]метил]-6-хлор3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-8-карбоксамида (соединение 82).
Таблицы от Р-1 до Г-8 перечисляют соединения, которые были получены согласно одному из вышеприведенных примеров.
Таблица Р-1
21 В. 1 [Ж-С-(СН2)3— ОН транс;т.пл.164°С
22 В.1 .0. осн=- ОСНз транс;т.пл.110°С
23 В.1 ^Г(СН2)г ОН транс;т.пл.144°С
24 В.1 ^-(СН2)з- он транс;т.пл.136°С
25 В.1 О^сн- он транс;т.пл.160°С
26 В.1 С<Цсн2)г он транс; т . пл. 16 6°С
27 В.1 г~\ ° О СН3^(СН2)з- ОСНз транс;т.пл.130°С
28 В.З СНз-СО- (СН2)з- ОСНз транс;т.пл.Ί30°С
29 В.2 СНз-(СН2)з- ОСНз транс;т.пл.130°С
30 В.1 СНз-Ο- (СН2) з- ОСНз транс;т.пл.120°С
С2Н2О4 обозначает соль этандиоата, СэН8О обозначает соль 2-пропанолата
Таблица Р-2
Соед.№ Пример № -ь ОК4 Физические свойства
31 В.2 СН3(СН2)з- он транс;т.пл.12 0°С
32 В.1 СНзО(СН2)3- он транс;.Н2О
3 3 В.З СН3СО(СН2)з- он транс;т.пл.13 8 °С
34 В.1 г~\ ° ° СН3 ХЧ(СН2)з- он транс; т . пл. 16 6°С
35 В.1 /~\ ° ° СНз^ССНДз- он Транс; . С2Н2О<}; т.пл. 166°С
С2Н2О4 обозначает соль этандиоата
Таблица Р-3
Соед.№ Пример № -Σ ОВ4 Физические свойства
36 В.2 СН3(СН2)з- ОН транс;т.пл.138°С
37 В.1 СН3О(СН2)3- он транс; .С2Н2О4; т.пл.197°С
38 В.1 СН3О(СН2)3- он транс;т.пл.100°С
3 9 В.4 СН3О(СН2) 3- он (33-транс;)т.пл. 9641; [а]2%=-12,29° (с = 0,5% в СНзОН)
Таблица Г-5
40 В.4 СН3О(СН2)з- он (33-транс;)т.пл. 9780; [а]212,72° (с = 0,5% в СНзОН)
56 В. 4 СН3О(СН2)3- он (33-транс;)т.пл. 251, 5°С; .НС1; [а]2°п= -11,72° (с = 0,5% в СНзОН)
95 В.4 СН3О(СН2)3- он (33-транс); .НС1.н2о
96 В.4 СН3О(СН2) з- он (35-транс;)НВг.Н2О; т.пл. 210°С; [а]20[г= -10,82° (с = 0,5% в СНзОН)
41 В.1 СН3О(СН2)3- он цис;т.пл.150°С
42 В.1 (СН3)2СНО(СН2)з- он транс;. (Ζ)-Ο4Η4Ο4
43 В.1 СН3СН2О(СО) (СН2)2- он транс;
44 В.1 СН3СН2О(СО) (СН2)2- он транс; . (Ζ) -С4Н4О4
45 В.З НО-СО- (СН2)2- он транс;.НС1.Н2О
46 В.1 3 0 он транс;т.пл.190°С
47 В.1 гл 00 СНз^АсНЖ- он транс
48 В.1 ГЛ ° ° снг\сн2)3- он транс; . С2Н2О4; т.пл.120°С
49 В. 3 СН3-СО-(СН2)3- он транс;т.пл.148°С
50 В. 1 о |Γ^Ν-(ΕΗ2)2- ¥ снз . ... ... он транс;т.пл.202°С
51 В.2 СН3(СН2)з- ОСНз Транс; . С2Н2О4; т.пл.132°С
52 В, 1 СН3-О- (СН2)з- ОСНз Транс; . С2Н2О4; т.пл.160°С
53 В.1 ГЛ ° 0 СНГХсНгЬ- ОСНз Транс;т.пл.100°С
Соед.№ Пример № -Ь ОК4 Физические свойства
65 В.2 СН3(СН2)3- он транс;.НС1; т.пл.216°С
66 В. 1 СН3О(СН2)з- ОН транс; . С2Н2О4; т.пл.17 6°С
67 В.З СН3СО (СН2) з) - он транс;т.пл.130°С
68 В.1 .0. О* ОН транс;т.пл.154°С
69 В.1 оГ?о СН3^(СН2)3- он транс;т.пл.128°С
70 В.1 0 |Лн-(СН2)2- V сн3 он транс; . С2Н2О4; т.пл.188°С
С2Н2О4 обозначает соль этандиоата
Таблица Г-6
С2Н2О4 обозначает соль этандиоата, ^)-С4Н4О4 обозначает соль ^)-2-бутендиоата
Таблица Г-4
Пример 5С
Физические свойства цис;. НС1.Н2О;
т. пл.104°С___ транс; т . пл . 12: транс;т.пл.138°С цис;т.пл.138°С транс; . Н?О транс;т.пл.14 0°С
СН3СО(СН2) 3
СН3СО(СН2)3-
С2Н2О4 обозначает соль этандиоата
С2Н2О4 обозначает соль этандиоата транс; . ζ.η2υ; т. пл. <100°С транс; .С2Н2О4;
Таблица Г-7
Соед.№ Пример № —Ь ОН4 Физические свойства
85 В.2 СН3(СН2)з- он т.пл.135°С
86 В.1 СН3О(СН2) з- он т . пл. 130°С
87 В.1 г~\ ° о СН3^(СН2)3- он т.пл.134°С
88 В.З СНз-СО- (СН2) з- он т . пл . 165°С
Таблица Г-8
СНз СНз
Соед.№ Пример № -ь ОК4 Физические свойства
89 В.2 СН3(СН2)з - он т . пл.174°С;. С2Н2О4
90 В СН30(СН2)з- он т.пл.143°С; .С2Н2О4
91 В.1 он т.пл. 174°С; .С2Н2О4
92 В.1 СНз^СНЭз- он т.пл.128°С
93 В.З СН3-С0-(СН2)з- он т.пл.130°С;
94 В.1 НО-(СН2)2-О- (СН2)2- он т.пл.115°С; . (Е) -С4Н4О4
С2Н2О4 обозначает соль этандиоата (Е)-С4Н4О4 обозначает соль (Е)-2-бутендиоата
С. Фармакологические примеры.
С.1. Опорожнение желудка от некалорийной жидкой пищи, вызванное введением лидамидина собакам, находящимся в бессознательном состоянии.
Самок беспородных собак, весящих 7-14 кг, обучили стоять спокойно в Павловских станках. Им имплантировали желудочную канюлю под общей анестезией с асептическими предосторожностями. После лапоратомии по срединной линии был сделан разрез стенки желудка в продольном направлении между большей и меньшей кривой на 2 см выше нервов Латарже. Канюля была прикреплена к стенке желудка посредством двойного кисетного шва и выведена через колотую рану в левом квадранте гипохондрии. Собакам давали восстановительный период, по меньшей мере, две недели. Эксперименты начинали после периода голодания в 24 ч, во время которого вода была доступна без ограничения. В начале эксперимента канюля была открыта для того, чтобы удалять любой желудочный сок или остатки пищи.
Желудок промывали 40-50 мл тепловатой воды. Исследуемое соединение вводили внутривенно (в объеме <3 мл через головную вену), подкожно (в объеме <3 мл) или перорально (в объеме 1 мл/кг веса тела), вводя внутрижелудочно через канюлю устройством, которое заполняло просвет канюли; после введения испытуемого соединения впрыскивали 5 мл 0,9% №С1 для того, чтобы сделать поправку на мертвый объем системы впрыска). Немедленно после ввода испытуемого соединения или его растворителя вводили подкожно 0,63 мг/кг лидамидина. Спустя 30 мин канюлю открывали для того, чтобы определить количество жидкости, присутствующей в желудке, за чем быстро следовало повторное введение жидкости. Затем через канюлю вводили пробную пищу. Эта пробная пища состояла из 250 мл дистиллированной воды, содержащей глюкозу (5 г/л) в качестве метки. Канюля оставалась закрытой в течение 30 мин, после чего содержимое желудка сливалось из желудка для измерения общего объема (1=30 мин). Для последующего анализа отбирали 1 мл содержимого желудка, за чем быстро следовало повторное введение остального объема в желудок. Эту последовательность действий повторяли 4 раза с 30 мин интервалом (1= 60, 90, 120, 150 мин).
В 1 мл пробах содержимого желудка определяли концентрацию глюкозы на автоматическом анализаторе НйасЫ 717 по гексокиназному способу (ЗсЪпнсИ, 1961). Эти данные использовали для определения абсолютного количества глюкозы, остающегося в желудке после каждого 30-минутного периода, как меру остаточного объема самой пищи независимо от выделения кислоты.
Через полученные точки проводили кривые (содержание глюкозы как функция времени), используя весовой нелинейный регрессионный анализ. Опорожнение желудка оценивали количественно как время, необходимое для вывода 70% пищи (17о%). Контрольное время опорожнения рассчитывали как среднее 170о/о последних 5 экспериментов с растворителем у одной и той же собаки. Ускорение замедленного опорожнения желудка (Δ1) рассчитывали как разность времени между 170о/о соединения и 170о/о растворителя. Для учета вариаций скорости опорожнения у разных собак величину Δ1 выражали как % от 170% растворителя (Зсйиигкез е! ак, 1992).
Таблица С-1
Ускорение опорожнения желудка от жидкой пищи, задержанного лидамидином, у собак, находящихся в бессознательном состоянии, определяли для следующих соединений при дозе 0,01 мг/кг (столбец АТ/Та) и 0,0025 мг/кг (столбец АТ/ТЬ).
Соед.№ ΔΤΛΓ3 АТЛГЬ
1 -0,20 -0,23
2 -0,34 -0,61
3 -0,73 -0,51
4 -0,08 -0,21
5 -0,36 -0,57
6 -0,52 -0,52
7 0,11 -0,07
9 -0,52 -0,24
для соединений при дозе 0,01 мг/кг (столбец
10 -0,11 -0,15
11 -0,45 -0,19
12 -0,01 -0,03
14 -0,28 -
15 -0,04 -0,23
16 -0,08 -0,17
17 0,06 -0, 30
18 -0,57 -0,47
19 -0,78 -0,30
20 -0,28 -0,20
21 00,15 -0,21
22 -0,58 -0,37
23 -0,53 -0,15
24 0,01 -0,13
25 -0,63 -0,38
26 -0,56 -
27 -0,49 -0,40
28 -0,56 -0,42
29 -0,51 -0,32
30 -0,59 -0,55
36 -0,01 -
37 -0,62, -0,41
39 -0,53 -0,43
40 -0,22 -0,17
42 -0,12 -
46 -0,43 -
49 -0,28 -0,19
51 -0,45 -
52 -0,18 -
53 -0,47 -
54 -0,28 0,04
55 -0,29 -0,18
57 -0,10 -0,03
58 0,09 -0,20
59 -0,13 -0,15
63 -0,07 0,12
64 -0,03 -0,32
65 -0,07 -
72 -0,47 0,08
73 -0,52 -0,48
74 -0,51 -
75 -0,01 -0,39
76 -0,18 -
77 -0,18 -
78 -0,50 -0,33
79 -0,34 -
80 -0,51 -0,11
81 -0,16 -
84 -0,40 -
86 -0,47 -0,33
87 -0,28 -
91 -0,16 -
92 -0,45 -
93 -0,33 -
АТ/Та) и 0,0025 мг/кг (столбец АТ/ТЬ).
Промежут. соедин., № АТ/Та АТ/ТЬ
10 -0,28 -0,04
11 -0,10 0,03
13 0,18 -
17 -0,28 -0,18
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

1. Соединение формулы (I) его стереохимически изомерная форма, его Νоксидная форма, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, где
К1 и К2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы
-О-СН2-О- (а-1)
-О-СН2-СН2- (а-2) -О-СН2-СН2-О- (а-3) -О-СН2-СН2-СН2- (а-4) -О-СН2-СН2-СН2-О- (а-5) -О-СН2-СН2-СН2-СН2- (а-6), где в указанных двухвалентных радикалах один или два атома водорода могут быть замещены С1-6алкилом,
К3 представляет водород или галоген,
К4 представляет водород или С1-6алкил, К5 представляет водород или С1-6алкил,
Б представляет С3-6циклоалкил, С5-6 циклоалканон или С2-6алкенил или
Е представляет радикал формулы
-А1к-К6 (Ь-1)
-А1к-Х-К7 (Ь-2)
-А1к-У-С(=О)-К9 (Ь-3) или -А1к-\'-С(=О)^КК12 (Ь-4), где каждый А1к представляет С1-12алкандиил, и
К6 представляет водород, гидрокси, циано, С1-6алкилсульфониламино, С3-6циклоалкил, С5-6 циклоалканон или Не!1,
К7 представляет водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С3-6 циклоалкил или Не!2,
Х представляет О, 8, 8О2 или ΝΕ , причем К8 представляет водород или С1-6алкил,
К9 представляет водород, С1-6алкил, С3-6 циклоалкил, С1-6 алкилокси или гидрокси,
Υ представляет Ν^° или прямую связь, причем К10 представляет водород или С1-6алкил,
К11 и К12, каждый независимо, представляют водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, или К11 и К12, объединенные с атомом азота, несущим К11 и К12, могут образовывать кольцо пирролидинила или пиперидинила, причем оба могут быть необязательно замещены С1-6алкилом, амино или моно- или ди(С1-6алкил)амино, или указанные К11 и К12, объединенные с атомом
Таблица С-2.
Ускорение опорожнения желудка от жидкой пищи, задержанного лидамидином, у собак, тетрагидропирана, замещенного одним или двумя заместителями, азота, несущим К11 и К12, могут образовывать пиперазинильный или 4-морфолинильный радикал, причем оба могут быть замещены С1-6алкилом, и
Не!1 и Не!2, каждую независимо, выбирают из фурана; фурана, замещенного С1-6алкилом или галогеном; тетрагидрофурана; тетрагидрофурана, замещенного С1-6алкилом; диоксолана; диоксолана, замещенного С1-6алкилом; диоксана; диоксана, замещенного С1-6алкилом; тетрагидропирана;
С1-6алкилом; пирролидинила; пирролидинила, замещенного каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано или С1-6алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила; пиримидинила; пиримидинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6 алкилокси, амино и моно- и ди(С1-6алкил)амино; пиридазинила; пиридазинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С16алкилокси, С1-6 алкила или галогена; пиразинила; пиразинила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6 алкила, С1-6алкилокси, амино, моно- и ди(С1-6 алкил) амино и С1-6алкилоксикарбонила,
Не!1 может быть также радикалом формулы (<М) о
(ά-2) (4-3)
К13 и К14, каждый независимо, представляют водород или С1-4 алкил.
2. Соединение по п.1, в котором радикал ОК4 расположен в положении 3 центрального пиперидинового фрагмента, имеющего трансконфигурацию.
3. Соединение по п.1, в котором радикал ОК4 расположен в положении 4 центральной пиперидиновой части.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Ь представляет С3-6циклоалкил или С2-6 алкенил; или Ь представляет радикал формулы (Ь-1), в котором каждый А1к представляет С1-6 алкандиил, и К6 представляет водород, гидрокси, циано, амино, С1-6алкилсульфониламино, С3-6циклоалкил или Не!1, где Не!1 представляет тетрагидрофуран; диоксалан; диоксалан, замещенный С1-6алкилом; тетрагидропиран; пиридазинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена и С1-6алкила; или радикал формулы (с-1), (с-3) или (с-4), в котором К13 представляет С1-4 алкил; или Ь представляет радикал формулы (Ь2), в котором А1к представляет С1-6 алкандиил, Х представляет О и К7 представляет С1-6алкил или гидроксиС1-6 алкил; или Ь представляет радикал формулы (Ь-2), в котором А1к представляет С1-6 алкандиил, К7 представляет Не!2, где Не!2 представляет пиразинил, замещенный С1-6алкилом, и Х представляет ΝΡ8. где К8 представляет водород или С1-6алкил; или Ь представляет радикал формулы (Ь-3), в котором Υ представляет прямую связь и К9 представляет С1-6алкил, гидрокси или С1-6алкилокси; или Ь представляет радикал формулы (Ь-4), в котором Υ представляет прямую связь и К11 и К12, объединенные с атомом азота, несущим К11 и К12, образуют пирролидинил.
5. Соединение по п.4, в котором Ь представляет бутил; пропил, замещенный метокси, метилкарбонилом или 2-метил-1,3-диоксаланом; этил, замещенный 4-метил-2-пиридазиноном или тетрагидропиранилом; или метил, замещенный тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом.
6. Соединение по п. 1, представляющее собой транс-(-)-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-Ы-[[3гидрокси-1 -(3 -метоксипропил)-4 -пиперидинил]
Не!1 и Не!2, каждый независимо, может быть также выбран из радикалов формулы метил]-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид, его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или его Ν-оксидную форму.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-6.
8. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.7, в котором терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-6 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
9. Соединение формулы (III) его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или его стереохимически изомерная форма, где К1, К2, К3, К4 и К5 такие, как они определены в п.1 для соединения формулы (I).
10. Способ получения соединения формулы (I) реакцией Ν-алкилирования промежуточного соединения формулы (II) промежуточным соединением формулы (III) в реакционноинертном растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания и, необязательно, одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) по известным реакциям превращения; или, если требуется, соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты, или, напротив, аддитивную соль кислоты соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания щелочью; или, если требуется, получают его стереохимически изомерные формы.
11. Способ получения соединения формулы (I) реакцией соответствующего кетонового или альдегидного промежуточного соединения формулы Ь'=О (IV), где указанное Ь'=О является соединением формулы Ь-Н, в котором два сдвоенных атома водорода в С1_12алкандиильной группе замещены на =О, с промежуточным соединением формулы (III) и, необязательно, одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) по известным реакциям превращения; или, если требуется, соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты, или, напротив, аддитивную соль кислоты соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания ще лочью; или, если требуется, получают его стереохимически изомерные формы.
12. Способ получения соединения формулы (I) реакцией промежуточного соединения формулы (V) с производным карбоновой кислоты формулы (VI) или его реакционноспособным функциональным производным ок4 к.1 к2 и, необязательно, превращением одного полученного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) по известным реакциям превращения; или, если требуется, превращением соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты, или, напротив, превращением аддитивной соли кислоты соединения формулы (I) в форму свободного основания щелочью; или, если требуется, получением его стереохимически изомерной формы.
13. Способ получения соединения формулы (I) реакцией карбонилирования промежуточного соединения формулы (VII), в котором Х представляет бром или йод, в присутствии промежуточного соединения формулы (V) в реак ционно-инертном растворителе в присутствии подходящего катализатора и третичного амина и при температуре в интервале между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси где в вышеприведенной схеме реакции радикалы Ь, К1, К2, К3, К4 и К5 такие, как они определены в п.1, и Ш представляет подходящую отщепляемую группу; и, необязательно, одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) по известным реакциям превращения; или, если требуется, соединение формулы (I) превращают в фарма цевтически приемлемую аддитивную соль ки слоты, или, напротив, аддитивную соль кислоты соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания щелочью; или, если требуется, получают его стереохимически изомерные формы.
14. Способ получения соединения формулы (III) реакцией промежуточного соединения формулы (VIII), в котором РО представляет подходящую защитную группу с кислотой формулы (VI) или ее реакционноспособным функ циональным производным в реакционно инертном растворителе с последующим снятием защиты, дающим соединения формулы (III) г
(Ш) где в вышеприведенной схеме реакции радикалы Ь, К1, К2, К3, К4 и К5 такие, как они определены в п.1, и представляет подходящую отщепляемую группу; и, необязательно, одно полученное соединение формулы (III) превращают в другое соединение формулы (III) по известным реакциям превращения; или, если требует ся, соединение формулы (III) превращают в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты, или, напротив, аддитивную соль кислоты соединения формулы (III) превращают в форму свободного основания щелочью; или, если требуется, получают его стереохимически изомерные формы.
EA200000110A 1997-07-11 1998-07-07 Бициклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина с гастрокинетическими свойствами EA002619B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004190 WO1999002156A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000110A1 EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
EA002619B1 true EA002619B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=26146699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000110A EA002619B1 (ru) 1997-07-11 1998-07-07 Бициклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина с гастрокинетическими свойствами

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (ru)
EP (3) EP0991410B1 (ru)
JP (2) JP2002508000A (ru)
KR (2) KR100500372B1 (ru)
CN (2) CN1117568C (ru)
AR (2) AR013361A1 (ru)
AT (2) ATE226820T1 (ru)
AU (2) AU747199B2 (ru)
BG (2) BG64230B1 (ru)
BR (2) BRPI9811688B8 (ru)
CA (2) CA2295088C (ru)
CZ (2) CZ295506B6 (ru)
DE (2) DE69820065T2 (ru)
DK (2) DK0991410T3 (ru)
EA (1) EA002619B1 (ru)
EE (1) EE04178B1 (ru)
ES (2) ES2187051T3 (ru)
HK (2) HK1025093A1 (ru)
HR (2) HRP20000005B1 (ru)
HU (2) HUP0004564A3 (ru)
ID (2) ID24161A (ru)
IL (2) IL133918A (ru)
MY (2) MY117803A (ru)
NO (2) NO314662B1 (ru)
NZ (2) NZ502208A (ru)
PL (2) PL190611B1 (ru)
PT (2) PT991410E (ru)
RU (1) RU2213089C2 (ru)
SI (2) SI1000028T1 (ru)
SK (2) SK284632B6 (ru)
TR (2) TR200000023T2 (ru)
TW (2) TW402591B (ru)
UA (1) UA67745C2 (ru)
WO (2) WO1999002494A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4393470A1 (en) 2022-12-30 2024-07-03 SkyLab AG Plant-mineral composition based on aloe barbadensis extract and trimethylglycine for ph-dependent regulation of type 3 aquaporins and transepidermal water flow in deep epidermal layers

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
SI1638959T1 (sl) * 2003-06-19 2008-02-29 Janssen Pharmaceutica Nv 5HT-antagonisticni 4-(aminometil)-piperidin benzamidi
DE602004024200D1 (de) * 2003-06-19 2009-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclisch substituierte 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4-antagonisten
JP4916878B2 (ja) * 2003-06-19 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ５ｈｔ４−拮抗薬としてのアミノスルホニル置換４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド
US7691881B2 (en) 2004-01-29 2010-04-06 Pfizer Inc 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide derivatives having 5-HT4 receptor agonistic activity
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) * 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US9635429B2 (en) 2004-07-30 2017-04-25 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
ES2332808T3 (es) * 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
MX2007006233A (es) 2004-11-24 2007-11-23 Medpointe Healthcare Inc Composiciones que comprenden azelastina y metodos de uso de la misma.
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US7419989B2 (en) * 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
BRPI0608392A2 (pt) * 2005-03-02 2009-12-29 Theravance Inc compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
ES2447295T3 (es) 2009-11-06 2014-03-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad
KR101783633B1 (ko) 2009-11-06 2017-10-10 에스케이바이오팜 주식회사 섬유근육통 증후군의 치료 방법
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
JP6392344B2 (ja) 2013-07-25 2018-09-19 ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド ベンズアミド誘導体の製造方法、その製造に使用される新規な中間体及び該中間体の製造方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) * 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) * 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) * 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
TW213460B (ru) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
NZ243993A (en) 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
DE69229674T2 (de) 1991-09-12 2000-04-06 Smithkline Beecham P.L.C. 5-ht4 rezeptor antagonisten
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
EP0625149A1 (en) 1992-02-06 1994-11-23 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR950704328A (ko) 1992-11-05 1995-11-17 데이비드 로버츠 5-HT₄ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체(Piperidine Derivatives as 5-HT₄ Receptor Antagonists)
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
CA2186623A1 (en) 1994-03-30 1995-10-21 Takeshi Kawakita Benzoic acid compound and use thereof as medicine
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US5990159A (en) * 1996-02-15 1999-11-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of 5HT4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CN1242863A (zh) 1997-10-31 2000-01-26 大宇电子株式会社 带有由单一驱动源操纵的驱动机构的光盘换盘装置
EP1112270B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4393470A1 (en) 2022-12-30 2024-07-03 SkyLab AG Plant-mineral composition based on aloe barbadensis extract and trimethylglycine for ph-dependent regulation of type 3 aquaporins and transepidermal water flow in deep epidermal layers
WO2024141322A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 SkyLab AG Plant-mineral composition based on aloe barbadensis extract and trimethylglycine for ph-dependent regulation of type 3 aquaporins and transepidermal water flow in deep epidermal layers

Also Published As

Publication number Publication date
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
AU747199B2 (en) 2002-05-09
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
EE200000015A (et) 2000-10-16
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
SK173499A3 (en) 2000-06-12
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
NO20000115L (no) 2000-03-13
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
MY117803A (en) 2004-08-30
US7790750B2 (en) 2010-09-07
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
US8063070B2 (en) 2011-11-22
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
ID24481A (id) 2000-07-20
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
PT1000028E (pt) 2004-04-30
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
PT991410E (pt) 2003-03-31
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
NZ502208A (en) 2001-04-27
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
UA67745C2 (ru) 2004-07-15
EE04178B1 (et) 2003-12-15
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
CA2295088C (en) 2007-10-23
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
CN1262621A (zh) 2000-08-09
ID24161A (id) 2000-07-13
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
CN1117568C (zh) 2003-08-13
AU734475B2 (en) 2001-06-14
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
AR013361A1 (es) 2000-12-27
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
BG103983A (en) 2000-09-29
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
NO314662B1 (no) 2003-04-28
MY123199A (en) 2006-05-31
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
AU8857498A (en) 1999-02-08
IL133918A (en) 2004-06-20
US8318742B2 (en) 2012-11-27
BG103984A (en) 2000-09-29
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
TW548103B (en) 2003-08-21
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
TW402591B (en) 2000-08-21
AU8806398A (en) 1999-02-08
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
IL133918A0 (en) 2001-04-30
PL338005A1 (en) 2000-09-25
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
IL133917A0 (en) 2001-04-30
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
CN1195736C (zh) 2005-04-06
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
CN1262674A (zh) 2000-08-09
CA2295087C (en) 2007-05-15
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
PL338008A1 (en) 2000-09-25
US6452013B1 (en) 2002-09-17
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
AR016324A1 (es) 2001-07-04
US6750349B2 (en) 2004-06-15
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
SK184099A3 (en) 2000-09-12
NO20000116L (no) 2000-03-07
BR9811687A (pt) 2000-09-26
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
US6635643B2 (en) 2003-10-21
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
NO317467B1 (no) 2004-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002619B1 (ru) Бициклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина с гастрокинетическими свойствами
EA003608B1 (ru) 4-(аминометил)пиперидинбензамиды для лечения желудочно-кишечных расстройств
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU