TW548103B - Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives - Google Patents

Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives Download PDF

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Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Michel Anna Jozef De Cleyn
Michel Surkyn
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Description

548103 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Η 7 五、發明説明（/) 本發明係關於具有優越的胃動力學性質之新穎的式① 化合物，本發明還關於製備此新穎化合物之方法，含該新 穎化合物之藥學組成物，以及該化合物作為藥劑之用途。
Journal of Medicinal Chemistry，1993, 36, 4121-4123 頁 揭示4-胺基·Ν-[(1-丁基斗六氫吡啶基)甲基]_5_氯_2_甲氧基_ 苯甲醯胺作為有效且選擇性的5HLr受體拮抗劑。 在 1993年3 月 18 日公告之w〇 93/05038 (SmithKline
Beecham PLC)揭示數種經取代之4_六氫吼σ定基甲基心胺基_ 7- 氯_1，4-苯並二噚-5-醯胺具有5HTV受體拮抗活性。 在 1994年5 月 11 日公告之w〇 94/10174 (SrmthKline
Beecham PLC)揭示數種經取代之4_吡啶基甲基哼嗪並[32_a] 吲哚醯胺衍生物具有5HTV受體拮抗活性。， 上述先前技藝全都揭示具有5HTV受體拮抗活性的經 取代之4-六氫吼啶基甲基醯胺及其同系物，其中指出顯現 5HT>拮抗性之化合物可用於治療例如應激性大腸徵候 群，尤其是腹瀉方面之應激性大腸徵候群，也就是說這些 化合物可阻止5HT (其表示5-羥基-色胺，也就是血清素)刺 激腸蠕動之能力(參見WO-93/05038, 8頁，12至17行)，本發 明之胃動力學化合物在結構上的不同處，主要是在中心六 氫吡咬環上存在經基或烧氧基。 在1993年8月19日公告之WO 93/16072揭示5-胺基-N- [(1-丁基冬六氫吡啶基)甲基]_6·氯_3,4_二氫-2H小苯並吡喃- 8- 醯胺具有5HT4受體拮抗活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閱讀/bcr面之注意事項再填寫本頁)
548103 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>) 本發明化合物與先前技藝文獻之不同處，是在中心六 氳吡啶環的3位置上存在羥基或Ci6烷氧基。 在1989年1月18日公告之Ep_0 299,566揭示N_(3-羥基斗 六氫吡啶基)苯甲醯胺具有胃腸蠕動刺激活性。 在1989年3月29日公告之EP-G，3G9，()43揭示經取代之队 (1·烧基各經基·4_六氫吡啶基)苯甲醯胺具有胃腸蠕動刺激 活性。 在199G年9月26日公告之ερ·〇,389,037揭示队(3_羥基| 六氫吡啶基)(二氫苯並呋喃，二氫-2Η_苯並吡喃或二氫苯 並二噚英)醯胺衍生物具有胃腸蠕動刺激活性。 後二個先别技藝文獻都揭示酿胺衍生物其中酿胺官能 基直接與，、氫。比°疋$哀鍵結，而本發明化合物都含有一個酿 胺官能基其中在胺曱醯基氮與六氫吡啶環之間存在一個亞 甲基。\ 在1997年5月21日公告之ΕΡ-〇,774,460及在1997年3月 27日公告之WO-97/11054揭示數種苯甲酸化合物作為5_ητ4 激動劑，可用於治療胃蠕動疾病。 本發明化合物與後兩個先前技藝文獻之不同處，是由 於在中心六氫吡啶環的3-或4-[立置上存在羥基或c】_6烧氧 基，而且，其中R不是氫之本發明化合物也在結構上不同 於該先前技藝文獻。 本發明所要解決之問題是提供具有胃腸動刺激性質 之化合物，尤其是有優越的胃騰空活性，該化合物較宜有 口服活性。 〜4〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 •Ί 548103 A7 B7 五、發明説明（彡） 此問通之解決是經由提供結構上與先前技藝不同之式 (I)化合物，尤其是在中心六氫吡啶環的3_或4_位置上存在 羥基或Ci_6烷氧基，或在胺甲醯基與六氫吡啶環之間存在 一個亞甲基。 本發明係關於式(I)化合物
經浓部中央標準局負JI消費合作衽印製 其立體化學異構物形式、其N-氧化物形式或藥學上可被接 受之酸或鹼加成鹽，其中： ， R1及R2—起形成卡式之二價基團： ， -0:CH2-0- (a-1), "O-CH2-CH2- (a-2), -0-CH2-CH2.〇- (a-3), -0_CHrCH2-CH2- (a-4)， -0-CH2-CH2-CH2-0- (a-5), -0-CH2_CH2-CH2-CH2- (a-6)， 其中該二價基團的一或兩個氫原子可被Cl_6燒基取代； R3為氫或鹵基； R4為氫或q_6烷基； R5為氫或c^6烷基； L為C3·6環烧基、C5_6環院_或〇2·6烯基，或L為下式之基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（4〇 -Alk-R6- (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), _Alk-Y-C(=0)_R9 (b-3)，或 -Alk-Y-C(=0>NRnR12 (b-4)， 其中各Aik為Cw烷二基；且 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 R6為氫、氰基、Q·6烷基磺醯胺基、（：3_6環烷基、Cw環烷 闕、或Het1 ; R7為氫、C〗_6烷基、羥基Cm烷基、C3_6環烷基、或Het2; X為0、S、SC^NR8 ;該R8為氫或C】-6烷基； R9為氫、C〗·6烷基、Q·6環烷基、烷氧基或羥基； Y為NR1G或一個直接鍵；該r1g為氫或Cl 6烷基； R11及R12彼此獨立地為氫、C〗·6烷基、c3_6環烷墓，或Rn及 R12與含Ruijl12之氮原子形成吡咯咬基或六氫吡啶基 且兩者都可視需要經烷基、胺基或單或二(Cl6烷 基)胺基取代，或該R11及R12與含r〗i&ri2之氮原子形 成/、鼠吼0井奉或4-嗎福唯基且兩者都可視需要經ο 6 烷基取代；且 Het1及Het2彼此獨立地選自呋喃；經^4烷基或鹵基取代之 呋喃；四氫呋喃；經Cm烷基取代之四氫呋喃；二氧 戊環；經匕-6烷基取代之二氧戊環；二噚烷；經^^烷 基取代之二污烷；四氫吡喃；經c】6烷基取代之四氫 吡喃，吡咯啶基；經一或兩個彼此獨立選自_基、羥 基、氰基或Q_6烷基之取代基取代之吡咯啶基；咄啶 基；經一或兩個彼此獨立選自齒基、羥基、氰基 〜6〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 548103 A7 B7 五、發明説明（f)
Cw烷基、C〗_6烷氧基、胺基及單與二(q_6烷基)胺基 之取代基取代之吼咬基；塔^1 井基；經一或兩個彼此獨 ;立選自羥基、烷氧基、Ci_6烷基或i基之取代基取 代之嗒畊基；吡畊基；經一或兩個彼此獨立選自鹵 基、羥基、氰基、C〗_6烷基、Ci_6烷氧基、胺基、單與 二(Cl·6烧基)胺基及Ci_6烧醋基之取代基取代之σ比σ井 基； Het1也可為下式之基團
R13—N 又
R13—Ν' 'Ν—— \_/ 又
R13—、Ν—— W
(c-4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (c-1) t〇-2) (c-3).
Het1及Het2也可各自獨立地選自下式之基團
αν (d-3) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印繁 R13及R14各彼此獨立地為氫或Cw烷基。 在前述定義中使用的鹵基一般係指氟、氯、溴及碘； Ci-4燒基疋義為含1至4個碳原子的直鍵及支鍵飽和煙基， 例如甲基、乙基、丙基、丁基、μ甲基乙基、2-甲基丙基 等’· Ck烧基係指包括Q_4烧基以及其含5或6個碳原子之更 本紙張尺度適财ϋ國家標準（〇刚六4娜（210乂297公釐) '' —----- 548103 A7 B7 五、發明説明（6 經濟部中央標準局員J-消f合作社印製 多碳的同系基團，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；（^6環 烧基係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基；C2-6烯基定 義為含2至6個碳原子之直鏈及支鏈不飽和烴基，例如乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；Cll2烷二基定義 為含1至12個碳原子之二價直鏈或支鏈烴基例如1，2-乙二 基、以丙二基、丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、 1，7-庚二基、1,8-辛二基、ι，9-壬二基、ι，ι〇-癸二基、U1_ 十一烧二基、U2-十二烷二基及其支鏈異構物，Cw烷二 基的定義與CM2烷二基類似。 該-OR4基團較宜位在六氫吡啶基團3_或4_位置。 上述中所稱的，，立體化學異構物形式，，定義式①化合物 可具有的全部可能異構物形式，除非另外提到’或說明，化 合物之化學命名έ括該化合物可具有的全部可能立體化學 異構物形式之混合物，該混合物可包括該化合物基本分子 結構全部的非對掌異構物及對掌異構物，更具體地說，立 體中心可有R-或令組態；在二價環狀(部份)飽和基團上的 取代基可有順式-或反式-組態，含雙键之化合物在該雙鍵 可有Ε或Ζ-立體化學，式①化合物的立體化學異構物形式 顯然都包含在本發明之範圍内。 上述提到的藥學上可被接受之酸與蛤加成鹽類係指包 括式(I)化合物可以形成的具有治療活性之無毒性酸與鹼加 成鹽形式，藥學上可被接受之酸加成鹽類可經由慣用方式 得自用適當的酸處理其鹼形式，適當的酸包括例如無機酸 類例如氫鹵酸，例如氫氣酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、碟酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. .•丨 548103 A7 B7 五、發明説明（7) 經濟部中央榡準局員1消势合作、社印製 等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙 酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二 酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬 酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、對甲苯基石黃酸、環 己胺基績酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pamdc)等 酸類。 相反地，該鹽類形式可經由適當的鹼處理而轉化成自 由態鹼的形式。 含酸性質子之式(I)化合物也可經由用適當的有機或無 機鹼處理，轉化成其無毒性的金屬或胺加成鹽形式，適當 的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽例如鋰、 鈉、鉀、鎂、鈣鹽等、與有機鹼之鹽類例如乙三苄胺、N_ 甲基還原葡糖無、水巴胺(hydrabamine)鹽、及與胺基酸 例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。 本文t所稱的加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽類可形 成之溶劑化物，此種溶劑化物之實例為例如水合物醇趟 部份的式(I)化合物也可以其互變形式存在，此種形式 雖然沒有在上式中明確標示，但也包含在本發明之範圍 内，例如當芳族雜環被經基取代時，酮_形式可為主要通行 的互變體。 可用此項技藝中的已知方法製備之式①化合物之N-氧 化物形式，係指包括彼等式(I)化合物其中一或數個氮原子 衣紙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 (〇奶）八4規格（2丨0父297公釐） 548103
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 被氧化成N-氧化物，尤其是其中六氩吡啶-氮被^^_氧化之 N-氧化物。 一群有價值的化合物包括彼等式①化合物其中適用一 或多個下列限制： 峨1 及R2—起形成式(a_i)、（a_2)、㈤)、（a4)、（a_5)或㈣) 之基團，其中視需要有一或兩個氫原子被CM烷基取代； b)R3為氟、氯或溴；尤其是氯； C)R為氫或甲基，且-OR4基位在六氫吡啶環之3_或4_位 置；或 d)R5為氫。 更有價值的化合物為彼等式(I)化合物其中Ri及R2 一起 形成式(a-2)或(a-4)之基團，其中視需要有一或南個氩原子 被甲基取代。# ， 再更有價值的化合物為彼等有價值的式①化合物其中 R4為氫或甲基。 特別的化合^勿為彼等更有價值的化合物其中位在中心 六氮吼咬環之3-或4-位置之-OR4基具有反式組態，也就是 說-OR4基與中心六氫吡啶環上的亞甲基在相反的位置。 其他特別的化合物為彼等更有價值的化合物其中_〇R4 基位在中心六氫吡啶環之4-位置。 非常特別的化合物為彼等化合物其中乙為： c3_6環烷基或c2_6烯基；或 式(b-Ι)之基團，其中各Aik為Ci_6烷二基，且R6為氫、經 基、氰基、胺基、Q_6烧基續醯胺基、c3_6環烧基或Het1， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） — — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 t 548103 A7 ____B7 五、發明説明（f ) 其中Het1為四氫呋喃；二氧戊環；經c〗_6烷基取代之二氧戊 環；四氫吡喃；經一或兩個彼此獨立選自羥基、函基、及 Ci_6烧基之取代基取代之σ合脅基，或式(c_i)、（c_3)或(c-4)之 基團其中R13為CM烷基；或為式(b_2)之基團其中Aik為Q_6 院一基，X為〇，且R為Ci-6烧基或沒基Ci-6烧基；或 式(b-2)之基團其中Aik為C〗_6烷二基，R7為Het2其中Het2為 經Q_6烷基取代之吡畊基，且X為NR8其中R8為氫或q_6烷 基；或 式(b-3)之基團其中Y為一個直接鍵，且r9為c〗-6烷基、羥基 或Ci_6院氧基；或 式(b-4)之基團其中Y為一個直接鍵，且Rii及Ri2為Cl_6烷 基，或R11及R12與含R11及R12之氮原子形成吡咯啶基。 較佳的化合物為彼等化合物其中L為丁基；經甲氧 基、甲基魏基或2-甲基-1，3-二氧戊環取代之丙基；經4-甲 基-2-塔σ井酮或四氫π比喃取代之乙基；或經四氫吱喃或四氫 σ比喃取代之甲基。 f 最宜為： 反式-4_胺基-N-[(l-丁基各經基-μ六氫u比咬基]甲基]_5_氯_ 2,3-二氫-7-苯並吱喃酿胺， 反式冰胺基-5_氣-2,3-二氫善[[3-經基-1-(3-甲氧基丙基)斗 六氫吡啶基]甲基]-7_苯並呋喃醯胺， 反式冰胺基_5_氯_2,3-二氫-N-[3_經基-1 -[(四氫_2_吱喃基)甲 基]六氫11比咬基]-7·苯並吱喃醯胺， 〜11〜 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 線 548103 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（π ) 反式-4-胺基_5_氯_2,3_二氫-Ν-[[3-經基-1-(4-氧戊基)冰六氫 外匕°定基]甲基]-7-苯並吱喃隨胺， 反式冬胺基·5·氯_2,3_二氫-队㈣呈基巧也四氫_2_吡喃基)甲 基]冰六氫吼°定基]-7-苯並吱喃酿胺， 反式-4-胺基_5_氣-2,3_二氫抓[[3-甲氧基小(3_甲氧基丙基)· 4-六氫吡σ定基]甲基]- '苯並呋喃醯胺， 反式-4-胺基-5-氯-2,3-二氫-]^_[|>甲氧基小[(四氫-2-呋喃基) 甲基]-4-六氫吼°定基]甲基]-7_笨並吱喃酿胺， 反式-4-胺基·5_氯-2,3-二氫-N-[|>經基-l_(3-甲氧基丙基)·4-六氫吡啶基]甲基]-2,2-二甲基-7-笨並呋喃醯胺， 反式冰胺基氣_2,3-二氫批[[3-甲氧基·ι_(4_氧戊基)_4_六 氮。比。定基]甲基]-7-苯並咬°南酸胺， ’ 反式·5_胺基-Ν-[(ί-丁基-3_經基《4_六氫α比。定’基)甲基]各氯_ 3,4-二氫-2Η「1-苯並σ比喃-8-隨胺，及其立體異構形式、藥學 上可被接受之酸或鹼加成鹽類、或Ν-氡化物；及 反式七)-4-胺基-5;氯-2,3-二氫-Ν-[[3-經基小(3_甲氧基丙基)_ 4-六氫°比淀基]甲基]-2,2-二甲基-7-苯並吱喃醯胺，及其藥 學上可被接受之酸加成鹽類或Ν-氧化物。 製備本發明化合物通常可經由使用式(ΠΙ)中間物將式 (II)中間物Ν-烷基化，其中W為適當的釋離基例如鹵基，例 如氟、氯、溴、碘或在部份情形下W也可為磺醯氧基例如 甲基磺醯氧基、苯績醯氧基、三氟甲基磺醯氧基等反應性 釋離基，反應可在反應惰性溶劑例如乙腈中進行，且視需 要存在適當的鹼例如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺，攪拌可促 〜12〜 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 、-5'口 ··· 548103 A7 五、發明説明（） 進反應速率，反應適宜在室溫及反應混合物迴流溫度間進 行0
CD r ^ !5*l 或者是，製備式(I)化合物也可經由此項技藝中已知的fed 還原性N-烷基化步驟，使用式L，=0中間物(IV)將式(III)中 間物還原性N-烷基化，其中l，=〇代表式L-H之衍生物其中 兩個末端氫原子被氧取代。
經濟部中夾標率局員二消費合作社印少 該還原性N-烷基化反應可在反應惰性溶劑例如二氯甲1¾ 烧、乙醇、甲苯或其混合物中進行，且存在還原劑例如氫 硼化物例如氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或參乙醯氧基氫硼化 物，也適宜使用氫氣作為還原劑並結合適當的觸媒例如 Pd/C或Pt/C，在使用氫氣作為還原劑之情形下，適宜在反 應混合物中添加脫水劑例如第三丁醇鋁，為了預防反應物 及反應產物某些官能基之不欲的進一步氫化反應，適宜在 反應混合物中添加適當的觸媒毒劑例如嗟吩或。奎硫為 · 〜13〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐y -----*---- 548103 A7 B7
五、發明説明（/>) 了促進反應速率，可將溫度提高至室溫及反應混合物迴流 溫度之間，且視需要增加氫氣之壓力。 製備式(I)化合物可經由使式⑺中間物與式(VI)之羧酸 衍生物或其反應性官能基衍生物例如羰基咪唑衍生物反 應，該醯胺鍵形成可在適當的溶劑十經由攪拌反應物而進 行，且視需要存在鹼例如咪唑鈉。 另外，製備式(I)化合物可在式(V)中間物存在下，將式 (VII)中間物羰基化，其中X為溴或碘。· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
二 (I) ¾^¾ 丨一ΓΤΊ 經濟部中央標準局員_τ消費合作社印製 該魏基化反應可在反應惰性溶劑例如乙腈或四氫吱喃 中，在適當的觸媒及適當的鹼例如三級胺例如三乙胺存在 下，在室溫及反應混合物迴流溫度之間進行，合適的觸媒 為例如鈀(三苯膦)複合物，在常壓或加壓下加入一氧化 碳，類似的羰基化反應揭示在Richard F. Heck “Palladium ,· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（〇 ) reagents in organic syntheses' Academic Press Ltd.，Benchtop Edition 1990之第8章及其中提到之文獻。 該酿胺形成反應得知自上述文獻，使用可溶性的金屬 觸媒例如鈀(三苯膦)複合物，意外地，我們發現這些反應 也可在不溶性或固定在固體載體上的金屬觸媒下進行，合 適的觸媒為例如Pd/C、雷尼錄或Cu2〇，這些不溶性觸媒或 在固相上的觸媒比金屬複合物便宜很多，且在工業產量下 進行合成時通常更容易處理。 換句話說，我們發現一種新穎且發行性的方法，可在 下列方式下製備醯胺：
C0 R.R"NH
[Rd]n 金屬觸媒
[Rd]n 丨中刮 i 令6 fii if -¾ 二 v (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員Τ;消費合作衽印製 在上式中，Rd代表可在苯基上的任何取代基，^為1至 5的整數，且R’R’’NH可為任何一級或二級胺，合適的鹵基 係指乳、、/臭、換，較佳的鹵基為溴及換。 較佳的觸媒為Pd/C。 C0也就是一氧化碳之壓力，可根據基質及反應物變 化，熟諳此藝者經由短暫的直接實驗後，當然可以發現合 適的範圍，較佳的C0也就是一氧化碳之壓力為50公斤/平 方公分(約4‘9χ10ό巴)，適宜的範圍為約〗公斤/平方公分(約 lxlO5巴)至約100公斤/平方公分(約1〇χ106巴）。 -15-
f 548103 五 、發明説明（w A7 B7 反應溫度可在室溫至反軌合物迴流溫度之間變化。 反，且在'♦針進行，該溶劑可為胺R，R，，nh本 身或在乙腈或四氫呋喃中。 該R’R’，NH胺較宜為—級胺。 也適宜在鹼存在下進行，合適的鹼為例如三乙胺。 ㈣t始Γ及部針嶋為已知的化合物，可從商業化 根據-般在此項技齡已知的慣用反應製備，例如 ^種式(vi)t間物可根據ΕΡ·0,389,〇37揭示的此項技藝中已 知的方法製備。 但疋，部份式(VI)中間物為新穎的化合物，因此本發 明也提供式(VI)之新穎中間物，其中Rl為甲氧基， R2為甲 土’甲氧基且以氯，該式(VI)之新穎中間物可根據實例 Α·3之敘述製備。’ 、 、，製備式⑽中間物可經由使式中間物其中阳代表 適當的保護基，例如第三丁醋基或午基或去光基，與式(νι) 的酸或其適當的反舰官能基衍生物例如減輕衍生物 反應且隨後將如此形成的中間物去除保護，也就是用此 項技蟄中已知的方法去除PG。 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製
OR4 PG 一 N
(VIII)
(III) 中 本紙張尺度適财關家^7^7!婦（21〇><2·^) 548103 A7 B7 五、發明说明（ 製備式(v)中間物可經由使式(X)中間物與式(II)中間物 反應，製備該式(X)中間物可經由將式(VIII)中間物去除保 護。
厂1 OR4 4 PG-N
CH2—N—Η (VIII) 厂I OR4 Η~~Ν
CH2~N~Η (X) L-W (II) ‘ (V)1 ^ 在某些情形下，適宜在上述反應序列中保護帶有R5基 之胺官能基，胺官能基之保護基為此項技藝中已知的方 法，隨後在後續合成之適當時機可將這些保護基去除。 作為式(VIII)中間物之式(νΐπ-a)中間物，其中PG1為無 法經由氫化去除乏保護基例如第三丁酯基，’可根據圖示1 製備。：. 圖示1 豕 ---------% — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
OR4/+ PG—N -CH2~OH
(Xl-a) ♦ pg-，i_V〇wpg2—响：r: OR4
(XII) OR4 (XIII) 經濟部中央標準局員_τ消費合作社印製
OR- 4 厂I
PG —N >-CH7-N—PG" (XIV) 厂丨
(VUI-a) PG1—N /-CH2-N-H R5 在圖示1中，將式(XI-a)中間物轉化成式(XII)中間物， 其·中W1為釋離基例如_基或磺醯氧基，隨後中間物(χΠ)用 -17- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（) 式(xm)中間物處理，其中pc為可經由氮化去除之保護基 例如苄基，從巾__)去除保護基pg2後得到式(醫a) 中間物 定義為式(VIII_a)巾間物其中R4為甲基之式(VIII-a-1)中 間物可根據圖示2之敘述製備。 圖示2 OR4a
OCH3 1 λΙλ PG—N V-CH2~W2 (XX) · PG 一N >—CH2-〇H . (XI-a) 厂丨 OR4a
OCH, ,Ηλ , PG1—N V-CH2-NH2 CVIII-a-1) ’ PG1—N >-CH2-W2 (XII-1) (請先閲讀背面之注意事項存填寫本I ) 經濟部中央標隼局員Η消費合作社印製 在圖不2中，將其中R4a為氫之式(XI-a)中間物轉化成式 (fll-a)中間物，其憎2為適當的釋離基例如甲苯石黃醯基， ik後，使用適當的甲基化情形例如在四氫吱喃中用氮化鈉 處理並加入甲基埃，將式(ΧΙΙ_〗)之二級羥基也就是_〇?^部 份轉化成甲氧基，將中間物(χχ)轉化成中間物(vm_a4)可 使用此項技藝中已知的反應步驟完成。 在本發明之一個方面，提供式(ιχ)的新穎化合物其中 R13及R16彼此獨立地選自氫或保護基PG，且R4及R5根據上 述之定義，合適的保護基PG為例WCm烷基羰基、CM烷酯 基、三i甲基幾基、二笨基甲基、三苯基甲基或芳基甲 本紙張尺度適用中國國家㈤CNS ) A4規格（21〇x297^jy
548103 A7 B7 五、發明説明（，7) 基，其中芳基為視需要經至多兩個選自cM烷氧基或鹵基 之取代基取代之苯基，該式(IX)的新穎化合物包含式 (VIII)、（X)及(XIV)中間物。
〇R‘ 4 R15—N
CH?-N-R16 R5 (IX)
I中勺ί_ ii 瑋'垔丨 I師人I ^— J 式(ΧΙ-a)中間物其中PG1為無法經由氫化去除之保護基 例如第三丁酯基，可使用適當的去除保護-保護反應序列， 轉化成式(ΧΙ-b)中間物其中PG2為可以經由氫化去除之保護 基例如苄基，相反地，式(χΐ-b)中間物也可轉化成式(XI_a) 中間物。 # 、 一奪 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
厂1 OR4 PG —N
ch2-oh (XI-a)
Λ卜 Η—Ν CH9-〇H OR4
(XIX) 厂I OR4
PG —N 卜 CH厂 〇H (Xl-b)
T-J 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 式(XI-b)中間物其中_0R4部份位在六氫吡啶部份之3_位 置，R為氫且PG2為苄基並具有反式組態，已知於乂从以 C7?ew·，丛，156_159頁(〗973)，該文獻也揭示式(χιχ)令間物 其中-OR4部份位在六氫吡啶部份之3-位置且R4為氫並具有 反式組態。 19- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210 X 297公羡） 548103
式(XI-[a)中間物定義為式(XI_a)中間物其中视4部份 位在六氫吡啶部份之3-位置。 OR4 --i PG1—N >~CH2-〇h (Xl-l-a) efi :1戈 :t 其中R4為Cl ·6烧基並具有順式組態之彼等式(XI-1 -a)中 間物，可根據此項技藝中已知的方法經由氫化式(χνι)中間 物製備，製備中間物(XVI)其中PG〗及pg2相同於上述之定 義;+可經由使式(XV}經保護之哌啶酮與式[(芳基㈣氏办 阳卜_基之鱗試劑反應，在適當的情形下進行训吨型反 應，隨後去除PG2後得到具有順式組態之式(XI:1_a)中間 物。 ，
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 r
(XVI) 〇Ci-6烧基 pg1—nC^0 —— (XV) 烧基 PG1—Ν \=\ 〇一PG2 〇Ci-6烧基 PG1—Ν
CH2~〇H 順式-(XI-1-a) 經濟部中央標準局g〈_x消費合作私印f 我們發現製備具有反式組態之式中間物之新穎 方法，該新穎製備法起源自具有順式組態之式(XI-1_b)中間 物或具有順式組態之式(XVII)中間物，在該式(ΧΙ小b)及 (XVII)中間物中，PG2相同於上述之定義，R4a為氮、c】·虎 基或保護基例如苄基、第三丁酯基等。 -20-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（/f )
C〇〇C“烷基 PG2—N 順式-(xvn) H2
Cu0.Cr203
★ PG2—N
反式-(XI-1七） /〇R4a p〇2—n\^CH20H 反式-(XI-1 一b) H2
Cu0.Cr〇0? 經濟部中央標隼局貝M消費合作社印製 該轉化反應是在適當的溶劑例如謎例如四氮咬喃中， 存在CuO.Cr2〇3及氫氣壓下，及在適當的驗例如氧化詞存 在下進行。 較佳的氫氣壓及反應溫度決定於起始物質，從順式_ (XI-1-b)開始，氳氣壓範圍較宜為9〇〇至2000千巴(在室溫] 測量)且反應溫度範圍為室溫至2〇(TC，反應溫度較宜為約120。。。. 當從順式-(XVII)開始時，較佳的氫氣壓範圍為15〇〇 ^ 巴至2200千巴，較宜為1800千巴至2000千巴，反應溫度範 圍為100°C至200°c，較宜為約125°C。明顯地達到平衡， 根據氣相層析儀的測量，通常非對掌異構物比例為約65:3 (反式.順式)，但疋，經由再結晶苦純化所需的反式豈構 物，再結晶的合適溶劑為醚例如二異丙鱗。 具有反式組態之反式-(XI-1-b)純中間物也可得自層析 技術，例如重力層析法或(H)PLC，從申間物(χμ〗#之順 式/反式混合物開始。 ' -2l·
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ f 548103 A7 ___ Β7 —_—----一 五、發明説明（》) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
製備反式-(Xl-l-b)中間物之又另一種新穎方法是使式 (XVIII)中間物與硼烷或硼烷衍生物反應，硼烷本身可以棚 烷-四氳呋喃複合物商業化供應，硼烷衍生物尤其是對掌性 硼烷衍生物也可商業化供應，與硼烷之反應是在反應惰性 溶劑中進行，較宜為醚類例如四氫呋喃，當添加硼烷或硼 烧衍生物時，反應混合物的溫度保持低於0^，適宜在約_ 30 C之溫度，將删烧或棚烧衍生物添加至反應混合物後， 使反應溫熱並持續攪拌，將混合物攪拌數小時，隨後，加 入氫氧化物例如氫氧化鈉及過氧化物例如過氧化氫，並使 反應混合物在加溫下攪拌數小時，經此處理後，根據此項 技藝中已知的方法將反應產物分離。
^~ch2〇h bh3 PG~—N >««CH2〇H ini 1 訂 :J | (XVIII) Na〇H, H2〇2 \-/ 反式-(xi-i-b) >* 5 -· ；,rvi' 1 I r y\i 製備式(XVIII)中間物可經由使式(XXI)中間物其中PG2 相同於上述之定義且W為上述定義之釋離基，與式(χχπ) 中間物反應，且隨後用氫硼化鈉還原所得的中間物 (XXIII)，得到式(XVIII)中間物。 經滴部中决標準局員_τ.消費合作社印製
PG2—W + N VcH9-〇H Θ PG2—N‘
CH.-OH (XVIII) (XXI) (XXII)
W -22- (xxiri) 「專杓^理‘·^ i 1 ^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548103 A7 _____B7五、發明説明（>/ ) ~ ~~ 該反應步驟也可用於製備式(V)中間物，因此，使式(π) 中間物與式(XXII)中間物反應，使用氫硼化鈉將所得的式 (XXIV) 中間物還原成式(XXV)中間物，隨後，使用上述將 中間物(XVIII)轉化成反式_(xi_b)中間物之反應步驟，將式 (XXV) 中間物轉化成式(XXVI)中間物。
使用上述圖示1或圖示2之反應步驟，可將式(χχνι)$ 間物轉化成具有反式組態之式(V)中間物。 式(VIII-a)中間物定義為式(VIII)中間物其中_〇R4部份 位在六氫吡啶部份之4-位置且R4為氫。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •L# 訂 t 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製
製備該式(VIII-a)中間物可經由使式(XXVII)中間物與 石肖基甲烧在合適的反應情形例如在甲醇中的甲醇納下反 〜23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（>>) 應，且隨後將麟基轉化成胺基，因而得到式(Vni-a)中間 物。
PG—N >=〇 (XXVII) CH3N02
PG-N
CH2*N〇2 OH (ΧΧΥΠΙ) (VUI-a) *Lp f*Jj 式(v-a)中間物定義為式(V)中間物其中R5為氫，可製曾我| 備如下： 诸，
L-W + N
CHvNH-PG.1 (Π) (XXIX) Θ L 一N Θ w
CH2 - NH-PG·、 (XXX)
OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
L 一N
ch2-nh-pg3 (XXXI)
L-N 麵 CH，-NH-PG3
L—N PH >_CH2-NH2 訂 (V-a) 經濟部中央標準局員-T消費合作社印製 (XXXII) 式⑼中間物與式(XXIX)中間物反應，其中PG3為合適 的保護基例如對甲苯續醯基，且使用氫硼化鈉將所得的式 (xxx)中間物還原成式(XXXI)中間物，隨後，使用上述將 中間物(XVIII)轉化成反式-(xi-b)中間物之反應步驟，將式 (XXXI) 中間物轉化成式(XXXII)中間物，隨後，從令間物 (XXXII) 去除保護基PG3,得到式(V-a)中間物。 式(I)化合物、其N-氧化物、藥學上可被接受之鹽類及 立體化學異構物形式具有腸蠕動刺激性質，，具體地說，本 化:合物顯示明顯的胃騰空活性，並可由藥理實例之，，有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 548103
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 知覺的狗經㈣藥甲苯则繪，阿卡羅㈣)液體 食物在胃中騰空”試驗證實。 式(I)化合物也顯示有益的效應例如增加LES也就是 Lower Esophageal Sphincter之基礎壓力。大部分的式(III)中間物顯示具有式(1)最終化合物之類似性質。 鐘於本發明化合物可增強胃腸螺動之能力，且尤其是 活=胃騰空之能力，本發明化合物可驗治療與受阻礙或 傷害的胃騰空相關之症狀，且更—紐地說是可治療與受 阻礙或傷害的胃腸通路相關之症狀。 鏗於式(I)化合物n本發日胳是也提供—種方法 供治療溫血動物包括人類(町補翻人)患#與受阻礙 或傷害的胃騰空翻之症I蚊—般性地說患有與受阻礙 或傷害的胃腸通路相關之錄，因此，提供的治療方法可 消除患有下列症狀之病人，例如胃食管返流、消化不良、 拳二U月麻痺、便_、手術後的腸梗阻及腸假阻塞，輕微胃 麻痺可經由胃的失常或例如糖尿病、進行性全身硬化症、 缺氧神經症及肌強紐營養不良之疾病併發症5|起，便秘 可源自例如缺乏腸肌肉組織堅韌性或腸痙攣性之情形，手 術後的腸梗阻為手術後由於肌肉組織堅韌性傷害而使腸阻 塞或蠕動受損，腸假阻塞的特徵是便秘、腹絞痛及嘔吐情 形但沒有實際的阻塞，本發明化合物據此可解除實際的治 病原因或使病人減輕疾病之症狀，消化不良為消化功能受 才貝，其可源自主要胃腸功能失常之症狀，尤其是與增加肌 〜25
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1# 548103 A7 B7 五、發明説明（W) 闌 肉組織堅祕相關之胃腸功能失常或由於其他疾病例如 尾炎、膽囊障礙或營養不良之併發症。 消化不良之症狀也可由於攝取化學物質例如Sdective
Seretomne Re-uptake Inhibitors (SSRI’s)所引起，例如福士丁 (fluovetin)、巴洛士丁(paroxetm)、福瓦胺(fluv〇xamme)及色 瑞林(sertralin) 〇 此外，部份本發明化合物也可作為結腸蠕動之刺激 劑。 因此提供式(I)化合物作為藥劑之用途，尤其是式①化 合物製造藥劑之用途，供治療與降低胃腸場動性相關之疾 病，尤其是降低胃騰空性，同時提供預防及治療處理方、 法。 , 製備本發明之藥齡賴時，將有效継作為活性成 份的鹼或酸加成鹽形式之特定化合物，與藥學上可被接受 之載劑摻混成緊密混合物，該載劑可決定於所要用藥之製 劑形式而有錄不同_式，這賴敝成物需要是單位 劑量的形式，特別是適於供口服、經直腸或不經腸道注射 用藥，例如在製備口服劑量形式之組成物時，可使用任何 常用的藥劑介質，在口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、酏 劑及溶液的情形下，可使闕如水、二_、油類、醇類 等’·在粉劑、丸劑、膠囊、及片劑之情形下，可使用固體 載劑例如澱粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏著劑、分解 劑等，因為其在用藥上的方便性，片劑及膠囊代表最適宜 的口服劑量單位形式，在此情开)下明顯地是使用固體藥劑 本紙張尺度適用中國國家榡华（CNS ) M規格（2WX297公襲） 548103 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>jr) — 載劑。對於不經腸道的組成物，載劑通常包括無菌的水， 至少是佔大部分，雖然可包括其他的組成物例如供促進溶 解度。注射用的溶液可例如製成其中載劑包括食鹽水、葡 萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可製成注射 用的懸浮液，在此情形下可使用適當的液體载劑、懸浮劑 荨在適於供經皮用藥之組成物中，載劑可視需要含穿透 促進劑及/或適當的濕化劑，並視需要結合少量的任何本質 之適當添加劑，此添加劑在皮膚上不會引起明顯的惡化效 應，該添加劑可促進用藥至皮膚及/或有助於製備所要的組 成物，這些組成物可用不同的方式用藥，例如以經皮膚之 貼布、、點劑或軟貧，式(I)的酸加成鹽因為可經由相對應之 鹼形式而增加水溶性，明顯地較宜供製備水性組成物。 特別適宜將上述的藥劑組成物調製成劑量單位形式 供用严的方便性及使劑量-致，在本文發明說明及申請專 利範圍中所稱的劑量單位形式係指適宜作為單位劑量使用 ，個體上獨立的單位，每個單位含經計算以產生所需醫療 之預先計4的活性雜以及所需的細麵，此種劑 里單位形式之實例為片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠 囊、丸別、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射用的溶液或懸浮 液等，及其分離的多重劑量。 " 對於口服用藥，本藥劑組成物可用固體劑量形式服. 用’例如片劑(包括只能吞嚥或嚼食的形式)、膠囊或膠 片，經由慣用的方法與藥學上可被接受之賦形劑製成，例 如黏著劑(例如預先凝膠化的玉米_、聚乙稀基♦各_或· 〜27〜
I ! I- -1 · • I.....- H— · -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 t 548103
五、發明説明（以) ㈣两基f基纖維素）；填充 料婦紅醇_^；; 月桂;納)，可用此項技藝中熟知的方法將片劑^成 ^服賴之液體製劑可為例如溶液、贿或懸浮液 形式，或可存在為乾的產品並在使用 _，此種液體製劑可用慣用之方法製備，= ^使用=學上可被接受之懸浮劑(例如山梨醇漿基^ 經基喊f絲《物__);統婦=准 ，脂或阿拉轉）；非水性媒劑(例如杏仁油、油性醋類 或乙辱）；及防腐劑(例如對經基苯甲酸甲醋或丙醋或山半 酸）。 ’、 藥學上可被接受之甜化劑較宜包含至少一種強烈的甜 化劑例如顧、糖精鈉麵、天冬甜精、甲絲續胺钟 環己胺基磺酸鈉、阿利太(alitame)、二氫克_ 、 (dihydrochalcone)甜化劑、莫尼林(m〇neUm)、斯地士 (stevioside)或蘇·^羅(sucralose) (4，1’，6’_三氯_4 1，6，-二去氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 半乳嚴糖)，較宜為糖精、糖精納或甸且視需要传H 的侧胸㈣、嫌、m 麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木醇橋、焦糖或蜂蜜。 強烈的甜化劑通常使用低濃度，例如在糖精鈉脂情形 下，濃度範圍為0.04%至0.1%(重量/體積)，以最終調製物 之總體積為基準，且在低劑量調製物中較宜為約〇〇6%， 在高劑量調製物中較宜為約〇.08%，混合的甜化劑可使用 〜28。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 Α7 Β7 五、發明説明（V) =的$，從_%至肋％，較宜為_%b%㈣ 體積） 藥學上可被接受續味射絲低缝_物中的苦 味成份’錄宜為水果味例蝴桃、木莓、黑醋栗 味，兩種味道之混合可導致非常好的結果劑量 物之情钉，需要使用更強烈的橋味劑例如焦糖 ^缚何香味、幻想味等藥學上可被接受之強烈橋味劑， ，取終組成物中存在的各矯味劑漢度範圍為〇聰至1%(重 望/體積)，較宜使用該強烈續味劑之組合物，使用的 在調製_性情形下較宜不會進行任何味道的改變或喪 本發明之_物可視需要含抗脹_，例如半_ (semithicone)、a」D-半乳糖苷等。 · 本發奪合物也可_紐存伽，此縣效性調製 物可經由植入(例如皮下或肌肉下)或肌肉注射用藥，據 此，例如本發合物可錢#的轉性或疏水性物質(例 ^在可接受的油中的乳化液)或離子交換樹脂調製，或做成 筇制性的可溶性衍生物，例如節制性的可溶性鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物可調製供經由注射而不經腸道用藥，適 宜，由靜脈、肌肉内或皮下注射，例如經由大丸劑注射或 連績的靜脈灌流，供注射之調製物可存在為單位劑量形 式，例如在安瓿或多重劑量容器内並添加防腐劑，此組成 物可為在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳化液的形 式，且可含調製劑例如等滲劑、懸浮劑、安定劑及/或分散 -29- 本紙張尺度適用巾ϋ國家標準（CNS) Λ4規格（2ωχ297公楚） 548103 五、發明説明（y 劑，或妓，活性成份可為粉劑形式，並… 的媒劑例如無菌無熱原的水再組成。 ⑴適當 本發明化合物也可靖敍_藥 或保留灌腸劑，例如含習知栓劑基質例 4才王劑 甘油酯。 j了奶油或其他 對於鼻内㈣，本發·合物可_例如液 粉劑或滴劑的形式用藥。 育務或 通常有效治療劑量為約0·001毫克/公斤至約2毫 體重，較宜為約〇·〇2毫克/公斤至約0 5毫克/公斤體重一 種治療方法也可包括每天二或四錢生法之間使用活性 份。 f驗部份 , 在下述步驟中使用下列縮寫：”ACN”代表乙腈；，，丁职， 代表四氫呋嘀；”DCM”代表二氯甲烷；，，DIPE，，代表二異丙 醚’· "EtOAc”代表醋酸乙醋；”代表醋酸銨； ’’HOAc”代表醋酸；” MIK”代表甲基異丁基酮。 t 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 某些化學品用化學式代表，例如NaOH代表氫氧化 鈉，ICO3代表碳酸卸，氏代表氫氣，MgS〇4代表硫酸 鎮，Cu0.Cr2〇3代表鉻酸_，N2代表氮氣，CH2C12代表二 氣甲烧，CHbOH代表甲醇，NH3代表氨氣，HC1代表氫氯 酸，NaH代表氫化納，CaC03代表碳酸妈，CO代表一氧化 碳，且KOH代表氫氧化鉀。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548103 A7 -—-_____B7_ 五、發明説明（— 某些式(I)化合物之絕對立體化學組態沒有實驗測定， 在這些情形下，先分離之立體化學異構形式稱為，，A”且後 分離者稱為”B’’，沒有進一步指明實際的立體化學組態。 i製備中間物 置例Α·1 a) 將在ACN (1000毫升)中的（π比啶甲醇(1.84莫耳)添加至 +基氯(2.2莫耳)在ACN (1〇〇〇毫升)的溶液中，使反應混合 物迴流3小時，冷卻至室溫並蒸發，將此殘留物懸浮在乙 _中，過濾並乾燥，得到μ(苯基甲基)_4_(羥基甲基比啶 基氯(4.11 克，97%)。 b) 將1-(苯基甲基)冰(經基甲基X啶基氯(0 87莫耳)溶解在 曱醇(2200毫升)並冷卻至_2〇°c，在氮氣壓下逐加入氫硼 化鈉(L75莫耳)，使反應混合物攪拌3〇分鐘後逐滴加入水 (200¾升)，將反應混合物部份蒸發，加入水並用dcm萃取 反應混合物，將有機層分離，乾燥，過濾並蒸發，經由矽 膠純化殘留物(溶離液:DCM)，得到155克1，2,3,6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡咬甲醇。 實例A.2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------_1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a)將1，2,3,6_四氫-1-(苯基甲基)_4_吼啶甲醇(〇 5莫耳)在丁证 (1000毫升)的溶液冷卻至_3(rc，在氮氣壓下逐滴添加至硼 烧在THF中的溶液(1莫耳濃度，1〇〇〇毫升)，同時使反應混 合物溫度保持在-20°C至-3(TC之間，添加後，將反應混合 物攪拌4小時，使其溫熱至室溫並在室溫下攪拌丨8小時， 將反應混合物冷卻至-1 〇°C並逐滴加入水(μ毫升)，然後同 〜31〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公^7 548103 A7 κ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明说明（扣） 時逐滴加入NaOH (3莫耳濃度於水中，70毫升)及過氧化氫 (30%在水中的溶液，63.3毫升)，同時使反應混合物溫度保 持在-l〇°C,再度加入NaOH(50%於水中，140毫升)，使反 應混合物迴流4小時，將反應混合物冷卻並過濾，將過濾 液蒸發，將所得的沈殿物溶解在水(500毫升)中並用k2C〇3 飽和，用DCM萃取產物，所得的溶液經由]vigSO^t燥並蒸 發，使殘留物從DIPE/CH3CN中結晶，數次結晶後得到 (土)-反式-1_(苯基甲基)-3-經基-4-α比咬甲醇(產率：50.1%)。 1))將(±)_反式-1-(苯基甲基)_3-經基_4-吡啶甲醇(17.8克， 〇 〇85莫耳)(已經揭示在J·她3 Chem^ 16. 156-159頁(1973)) 在甲醇(2S0毫升)中的混合物在5〇°C下用Pd/C 〇 〇%，2克)作 為觸媒進行氫化，消耗Ηχι當量)後，將觸媒過濾並將過濾 液条發，付到I2克(土)-反式經基比σ定，甲醇(中間物i_a) (不再純化而在下一反應步驟使用），相對應之順式異構物 已知於J· Org· M，3674-3676 (1969)。 c)將中間物(l-a) (〇._莫耳)在DCM (25〇毫升)中的混合物 在室溫下攪拌，i滴加入二碳酸二第三丁酯(BOC-無水） (0.086莫耳)在DCM (50毫升)之溶液，使所得的反應混合物 在至溫下授拌，產生油的沈殿，加入甲醇(60毫升)並將所 得的反應溶液在室溫下攪拌60分鐘，將溶劑蒸發，使殘留 物從DIPE結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到137克(68 8%) 的(反式)-3-經基-4-(羥基甲基)-1-吨啶羧酸1，1_二甲基乙醋 (中間物1七）。 〜3 2〜 本紙張尺度適用中國^ϋΤ^)Α·Μ210χ297_) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 548103 A7 B7 五、發明説明U/ ) d) 將中間物(1-b) (0.087莫耳)溶解在氯仿(400毫升)及吡啶 (7.51毫升)，將溶液冷卻至〇〇c，逐份加入4_甲基_苯績醯基 氯(0.091莫耳)歷時20分鐘，將反應混合物攪拌並迴流16小 時，加入更多的4-甲基-苯績醯基氯(1 ·7克)及吡唆(1 4毫 升)，使所得的反應混合物攪拌並迴流6小時，然後冷卻， 用檸檬酸(10%重量/重量於中)清洗，用鹽水清洗，乾 燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由快速管柱層析法純 化殘留物(溶離液:DCM)，收集所需的溶離份並將溶劑蒸 魯，仔到9克(中間物i-c)之無色油。經由對掌性管柱層析法 在動態軸向壓縮管柱内之ChiralcelAD(20微米，1〇〇埃，編 號061347)將中間物(l-c)分離成其對掌異構物(室溫，管柱 直4工.11公为，浴離液：己燒/乙醇80/20 ; 50克產物於5升溶 離液中），收集兩份溶離液並將其溶劑蒸發，，得到％ 2克第 一份溶離物(I)及26克第二份溶離物(11)，使溶離物①從 DIPE結晶，過濾並乾燥，得到l2.5克(反式)-3-經基-4-[[(4-甲基苯基)石黃酿基]氧基甲基]-l_六氫σ比α定叛酸(+)-〗，レ二甲基 乙醋[中間物(l-c-ί) ; [«]20〇=+13.99。((：=27 87毫克/5毫升於 ch3oh)]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^1 使溶離物(II)從DIPE結晶，過濾、並乾燥，得到克(反式)·3_ 經基冰[[(4_甲基苯基)績醯基]氧基甲基Η-六氫吡啶羧酸θ· 二甲基乙酯[中間物(l-c-II) ; [a]20D=-38.46X5.35毫 克/5毫升於CH3OH)]。 e) 將中間物(1-c) (0.023莫耳)及苄基胺(0 084莫耳)在THp (1〇〇毫升)之混合物在125°C(熱壓器)内攪拌16小時，使反應 〜33〜
548103 Μ Β7 五、發明説明（；> ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
混a物冷卻，將溶劑瘵發，使殘留物分 水溶液，將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到 15·4克(反式)各經基冰[[(笨基甲基)胺基]甲基Η_σ比啶羧酸 1，1_二甲基乙S旨（中間物Ι-d)。 f)將中間物(Ι-d)(敢多0.023莫耳粗殘留物)在甲醇(1⑽毫升) 之混合物用Pd/C (10%，1克)作為觸媒進行氫化，消耗 當S)後，將觸媒過濾並將過濾、液蒸發，使殘留物在 DIPE+ACN中固化，過濾並乾燥(真空，牝艺），得到4克 (76%)的(土)_(反式)-4-(胺基甲基)各羥基-p比啶羧酸以一二 甲基乙酯（中間物Ι-e，熔點178。〇。 在類似方法下，但是使用順式-3-羥基-4-吡啶甲醇(揭示在j. 〇rg. C/2亂，M，3674-3676 (1969))作為起始物質，製備(順 式)-4-(胺基甲基)各經基-1-吡啶羧酸ι，μ二甲基乙酯（中間物 l_f)。 / 實例A.3 a)將CaC〇3(3·9克)添加至1，3_苯並二噁茂冰胺(4 u克於 DCM (40毫升)及CHsOH (20毫升)之混合物中，將此混合物 在室溫下攪拌，在室溫下逐份加入N，N，N-三甲基笨甲基二 氯蛾化銨(11.5克)，使所得的反應混合物在室溫下攪拌15分 鐘，用水稀釋混合物，將液層分離，用DCM萃取水層，合 併的有機層用水清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠 上經由管柱層析法純化殘留物(溶離液:CH2C12/己烷 8〇/2〇)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從DIPE ， 〜3 4〜 本紙張尺度適用中國國家榡^( CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 548103 A7 B7 五、發明説明（》) 結晶，蔣沈殺物過遽並乾無，得到3.5克(46.9%)的7-蛾-1 3_ 苯並二噁茂-4-胺(中間物2-a)。 b) 將醋酸酐(14.25毫升)逐滴添加至中間物(2-a) (36·6克)在 醋酸(500¾升)並在室溫下攪拌之混合物，使反應混合物在 室溫下授摔15分鐘，將反應混合物倒入水(5〇〇毫升)中，將 沈澱物過濾，用水清洗，然後乾燥，得到39.29克(92.6%) 的N-(7_蛾-I，3-苯並二。惡茂冰基)乙醯胺(中間物2_b)。 c) 將中間物(2-b)(38.8克)、醋酸鉀(20克)及Pd/C(10%，2 克)在CH3OH (500毫升)中之混合物在150°c及4.9x106巴(50 公斤)CO壓力下攪拌16小時，使反應混合物冷卻，經由石夕 藻土過濾，並將過濾液蒸發，用水稀釋殘留物，然後用 DCM萃取三次，將合併的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸 發，將殘留物溶解在醋酸(250毫升)並逐滴加入醋酸酐(6毫 升)，使混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用水(250毫升） 稀釋，將所得的沈澱物過濾，用水清洗，然後乾燥，得到 19.4克(64·7%)的7-(乙醯基胺基)-l，3-苯並二噁茂-4-羧酸甲 酯（中間物2-c)。’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d) 將中間物(2-c) (18.5克)及NCS (11·4克)在ACN (130毫升） 中的混合物攪拌並迴流1小時，使反應混合物冷卻，將沈 殿物過濾，用ACN及DIPE清洗，然後乾燥，得到18.2克 (87%)的7_(乙醯基胺基)各氯-l，3-苯並二噁茂斗羧酸甲酯 (中間物2-d)。 e) 將中間物(2-d) (18.2克)添加至KOH (37.6克)在水(380毫 升)中的溶液，將所得的反應混合物攪拌並迴流3小時，使 〜3 5〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（Μ) 物冷卻至0 C並將溶劑蒸發，使殘留物分佈在DCM及水 中，將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上 經由管柱層析法純化殘留物(溶離液:Ch2ci2/(ch3OH/NH^) 97/3)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從ACN結 晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到28.7克(78%)的(土)-順式冰 [[[(4_胺基氯-2,3-二氫_7_笨並呋喃基)羰基]胺基]甲基]各 沒基-1-六氫如定羧酸i，i-二甲基乙酯（中間物4，熔點218 °C)。 實例A.6 •將中間物⑷（0.065莫耳)在HC1/2-丙醇(120毫升)及甲 醇(1000毫升)中之混合物攪拌並迴流3〇分鐘，使反應混合 物冷卻並將溶劑蒸發，使殘留物分佈在及NH3飽和 NaCl水溶液中，將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸 發，將殘留物溶解在2-丙醇並用HC1/2-丙醇轉化成鹽酸鹽 (1:2)，將沈澱物過濾並乾燥，得到ΐ4·6克(64%)的(順式)-4-胺基氯_2,3_二氫-队[(3-經基《4·六氫吡σ定基)甲基];苯並 呋喃醯胺二鹽酸鹽（中間物10,熔點280。〇。 實例Α.7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)在4_氧-1-六氫吡啶羧酸乙醋(85·5克)、硝基甲烷(33 6克） 在甲醇(240毫升)之授拌並冷卻之混合物中，逐滴加入甲醇 鈉(1〇克)，完成後，在約l〇°C下持續攪拌2小時，然後在室 /J2L下授掉過仪，在室溫下將反應混合物蒸發，將碎冰加入 油性殘留物中並用醋酸將其酸化，用三氯甲烷萃取產物， 將萃取液乾燥，過濾並蒸發，在石油醚中碾製使油性殘留 〜37, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548103 A7 _________B/ 五、發明説明（#) ^ 物固化，將產物過濾並乾燥，得到73克的4-羥基冰(石肖基甲 基)-1-六氩吡啶羧酸乙酯（中間物5)。 b)將中間物(5)(73克)、甲醇(400毫升)及醋酸(15〇毫升)之 混合物在Pair裝置内用Pd/C (10%，5克)氫化，消耗計算量 之鼠氣後，將觸媒過渡並將過遽液条發，將碎冰加入殘留 物中並用氫氧化鉀將其鹼化，用碳酸鉀鹽析水層，並用苯 萃取產物，將萃取液乾燥，過滤並蒸發，得到63.5克的4-(胺基甲基)-4經基_1_六氫吡啶羧酸乙醋（中間物6，熔點82 。〇。 實例A.8 a) 經由對掌性管柱層析法在chiralcel AD (管柱n。: AD2000; 型式:DAC; 20微米，1000埃，管柱直徑：η公分；溶離液： 己烧/乙醇8〇/20注射：1克/200亳升)將中間物(l-d)純化並分 離成其對掌弄構物，收集兩份純的溶離液並將其溶劑蒸 發，第一份溶離物之(A)-殘留物得到(反式)-3-羥基-4-[[(苯 基甲基)胺基]甲基]-1-六氫吡啶羧酸1，μ二甲基乙醋[中間物 (25)。 ’ b) 將中間物(25) (0.56莫耳)在甲醇(700毫升)之混合物在50 °C下用Pd/C (5克，10%)作為觸媒進行氫化，消耗氫氣(1當 量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，使殘留物在DIPE中 固化，過濾並乾燥，得到119克(100%)的(+)-反式-4-(胺基 甲基)-3-羥基-1 -六氫吡啶羧酸1，μ二甲基乙酯（中間物2-g ; [a]2V=+2.43〇(C=24.7〇毫克/5毫升於CH3OH))。 ------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 548103
C)將中間物(3_b) (ο·62莫耳)及中間物(2_g) (〇 62莫耳)在 ACN (43GG$ff*)巾之混合物攪拌並迴流分鐘，將溶劑蒸 發、’使殘留物分佈在水(1_毫升)及醋酸乙醋(4_毫升^ 將液層分離，再度用醋酸乙酯(1〇〇〇毫升)萃取水層，合併 的有機層用水(2x5〇〇毫升)清洗，乾燥，、經由石夕膠過濾、並將 溶劑蒸發，加入2-丙醇，然後再度蒸發，得到31〇克(定量 產率，不再純化而在下一反應步驟中使用）的(反式)_4_[[[(4· 胺基氯-2,3_二氩-2,2-二甲基苯並呋喃基)羰基]胺基]甲 基]-3-經基小六氫吡啶羧酸〗，；[_:甲基乙g旨（中間物26)。 d)-將中間物(26) (0.011莫耳)在HC1於2_丙醇(12亳升)及甲醇 (1〇〇毫升)之混合物中攪拌並迴流30分鐘，使混合物冷卻並 將溶劑蒸發，使殘留物分佈在水/NH3及DCM中，將有機層 分離，乾燥，並將溶劑蒸發，得到2.84克(73%)的㈠·(反 式M-胺基-5-氣_2,3-二氫_Ν-[(3«·經基冰六氫σ比ϋ定基)甲基]_ 2,2-二甲基-7-苯並呋喃醯胺(中間物14)，將一部分樣品(〇 5 克)從含1滴水的ACN中結晶，過濾並乾燥，得到〇.2克中間 物(14)[熔點 116°C ; [a]20D二15.91。((^25.14亳克/5毫升於 CH3OH)] 〇 在此方法及類似方法下製備下列中間物： 表I-l· I— i I— I— - · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間物 編號 實例 編號 R3 -^nh2 Rl R2 OR4 物理數據 熔點°C 10 A.6 Cl OH 順式；.2HC1 ; 熔點280°C 11 A.6 Cl OH 反式； 熔點198°C 12 A.6 Cl -<^-nh2 〇v〇 OH 反式 13 A.6 -^-nh2 ch3 ch3 OH 反式；.hci.h2o 14 A.6 -^^-nh2 CH3CH3 OH (A)-反式， [a]2V-15.910 (c=25.14 毫克/5 毫 升於ch3oh) 15 A.6 ~^-nh2 °w° OH 順式 40〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 中間物 編號 實例 編號 R3 ~(y^V-NH2 R丨R2 OR4 物理數據 熔點°C 16 A.6 -^-nh2 °W° OH 川貢式；.2HC1 ; 熔點242°C 17 A.6 °W° OH 反式；熔點190°C 18 A.6 -^-nh2 0 0 OH 反式；.2HC1 ; 熔點lsor 19 A.6 Cl -0~NH2 ο OH 反式；.h2o ; 熔點130°C 20 A.6 Cl och3 順式 .C3H80代表2-丙醇酸鹽 〜41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（似>)
中間物 編號 實例 編號 R3 -0^ΝΗ2 R1 R2 OR4 物理數據 熔點°C 21 A.6 Cl -^-腿2 OH 熔點205X： 22 A.6 ch3 ch3 OH - 23 A.6 π ch3 ch3 och3 - 24 A.6 ch3 ch3 och3 .1/2C2H204 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 .C2H2〇4代表乙二酸鹽 〜42〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明U/ ) ^ B.製備最終的化合物 實例B.1 將中間物(10) (0莫耳)、2-(3·氯丙基甲基 二氧戊環(0·029莫耳)、碳酸納㈣76莫耳)及破化鉀(觸媒量) 在ΜΙΚ (300毫升，經由MgS〇4乾燥)中之混合物攪拌並迴流 48小時，使反應混合物冷卻，過濾並將過渡液蒸發，在矽 膠上經由官柱層析法純化殘留物(溶離液:CH2C12/ (⑶心扮 NH3) 95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物在 DIPE(0°C)中固化，過渡並乾燥，得到55克(64%)的(順式 4-胺基氯··2,3-二氫|[[3-經基-1-[3_(2_甲基_1，3_二氧戊環 冬基)丙基M-六氫吡啶基]甲基]:苯並呋喃醯胺(化合物 7，熔點 118°〇。 ， 實例B.2 · ， 將中蘭物(17) (0.006莫耳)及丁駿(〇 〇14莫耳)在甲醇 (150毫升)中的混合物用pt/C (5%，：[克)作為觸媒在噻吩 (4%，1¾升)存在下氫化，消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過 濾並將過濾液蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物 (溶離液:CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 95/5),收集純的溶離份並將 溶劑蒸發，使殘留物從DIPE+ACN中固化，過濾並乾燥， 知到0.53克的反式胺基-N_[(l-丁基-3-經基-4-六氫吼咬基] 甲基氣_2,3-二氫-I，4-苯並二噁英_5·醯胺(化合物55,熔 點 122°〇。 〜43〜 本、'氏張尺度適用中國^S^TcNS )八4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 争 548103 A7 B7 五、發明説明（ 實例Β.3 將化合物⑺(0.008莫耳)在HC1 (8毫升)及THF (80毫升) 中的混合物攪拌並迴流1小時，使反應混合物冷卻，然後 用NH3/CH3〇H驗化(直到ρΗ=14)，加入DCM，將有機層分 離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法 純化殘留物(溶離液:OtClMCHsOH/NH3) 95/5)，收集所需 的溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從ACN中結晶，將沈殺 物過濾並乾燥，得到1.7克的(順式>4-胺基-5-氣-2,3-二氫-Ν·[[3_經基小(4·氧戊基)_4·六氫吡啶基]甲基]苯並吱喃酸 胺(化合物4，熔點118°〇。 實例B.4 經由對掌性管柱層析法在Chimlcel AS (20微米，1〇00 埃；溶離液：己燒7乙醇80/20;注射：1克/200毫升)將化合 物(38) (10克)純化並分離成其對掌異構物，收集兩份純的 溶離液並將其溶劑蒸發，使(A)-殘留物從含少量ACN及少 量水之DIPE中結晶，將沈澱物過濾，清洗並乾燥，得到 3 · 5克的反式-(-)冰胺基-5-氯-2,3-二氫-N-[〇羥基-1 _(3_甲氧 基丙基M-六氫吡啶基]甲基]_2,2_二甲基苯並呋喃醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [化合物39，熔點96°C ; [〇:]2()1)=-12.29。((^0.5%於 CH3OH)]，絕對組態測定為(3S，4S)〇 使⑼-殘留物從含少量ACN及少量水之dipe中結晶， 將沈澱物過濾，清洗並乾燥，得到36克的反式_(+)_4_胺基· 5-氣-2,3-二氫-N-P-經基-1-(3-甲氧基丙基>4_六氫吼啶基^ 44 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0X297公餐） 548103 ΑΊ — -——___ Β7 —_^一〆〆 五、發明説明) 甲基]-2,2-二甲基-7-苯並呋喃醯胺[化合物40，熔點97。〇· [a]2GD=+i2.72°(c=0.5%於CH3OH)]。 H列 Β·5 將化合物(76) (0.015莫耳)在CH3OH/NH3 (250毫井)之在 合物在KTC下用雷尼鎳(3克)作為觸媒進行氫化，消耗氫氣 (2當量)後，將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發，得到 5.7克的(±)-反式-5-胺基-N-[[l_(2•胺基乙基)_3·經基—4-六氫 °比°疋基]甲基]-6-氣-3,4-二氫-2H-1-苯並σ比喃_8_酿胺(化合物 82)。 列在表F-1至F-8之化合物係根據上述其中^_個實例的 方法製備。 、 广请先聞^^面、之：/!意事項再填寫本頁j 訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CN I準 一榡 I家 國 國 I中 用 適 度 尺 張 紙 548103 kl B7 五、發明説明（功Ο F- 表
one
•N-IH
f ,Τ-JA! F.
Co. No. Ex. No. -L OR4 物理數據 1 B.2 ch3(ch2)3- OH 順式;熔點126°C 2 B.2 CH3(CH2)3- OH 反式;炫點 3 B.l ch3o(ch2)3- OH 反式;溶點13g〇c 4 B.3 ch3co(ch2)3- OH 順式;熔點118°C ， 5 B.3- ch3co(ch2)3- OH 反式;熔點166。(： 6 B.l OH 反式;熔點162°C 7 B.l ΓΛ 0 0 CH3 (CH2)3*7~ OH 順式;熔點118°C 8 B.l ΓΛ 0 0 ch3/>(CH2)广 OH 反式 9 B.l ΓΛ 0〇 ch3八(ch2)3 - OH 反式;炼點166°C; .C2H2O4 -C3HgO 10 B.l 0 , ^^-(ch2)2- ch3 OH 反式;熔點2Κ)0(： 11 B.l 〇 !^-(CH2)3- Cl OH 反式；熔點18〇〇C 12 B.l 〇 - (CH2)2-Cl OH 反式;熔點210oC ..................................................................................... --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ A \—/ s N c /(V 隼 標 家 國 |國 |中 用 ;適 格
I釐 公 7 9 2 X 548103 Α7 Β7 五 發明説明（Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Co. No. Ex. No. -L OR4 物理數據 13 B.l 〇 jj^N--(CH2)3- ch3 OH 反式;熔點178°C 14 B.l 〇 C0_(CH2h_ OH 反式;熔點Z20°C 15 B.l 〇 又 CH3CH2-N N-(CH2h- ό OH 反式;熔點185.4°C 16 B.l 〇 人 CH3CH2-N^N-(CH2)2- OH 反式;炫點120°C; .H；2〇 17 B.l HO-(CH2)2-〇-(CH2)2- OH 反式;熔點118〇C： 18 B.l nc-(ch2)3 - OH 反式;溶點.>80C 19 B.l (ch3)2ch〇(ch2)3- OH 反式;炼點119°C 20 B.l CH3-S〇2-NH-(CH2)2- OH 反式;炫點.168°C 21 B.l ^ ;〇 匕 N- S-(CH2)3— OH 反式;熔點.164°C 22 B.l 〇>ch2- 〇ch3 反式;熔點110°C 23 B.l ^-(CH2)i- OH 反式;熔點144°C 24 B.l ^-(CH2)3- OH 反式龙，點136〇c 25 B.l 0^ch2— OH 反式;熔點160°C 26 B.l ^〇^(CH2)r OH 反 n點 166〇(： 27 B.l Γ~Λ 〇x〇 ch3 (ch2)广 〇ch3· 反式，熔點130°C 28 B.3 CH3-CO-(CH2)3- och3 .反式:溶點，Utrc 29 B.2 ch3-(ch2)3- 〇ch3 1反式;熔點130°C S千1 47〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k 訂 Φ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公t ) 548103 A7 B7 五、發明説明（私） •表 F-2
Co. No. Ex. No· -L OR4 物理歎據 31 B.2 CH3(CH2)3- OH 反式;熔點120°C . 32 B.l CH30(CH2)3- OH 反式:；.H2〇 η ο B.3 ch3c〇(ch2)3- OH 反式;熔點i38°C 34 B.l ΓΛ 0〇* CH3^(CH2)3- OH 反式;熔點166°C 35 B.l (ΓΛ 0 0 ch3 (ch2)3— OH 反式；·〇2Η2〇4;熔點66°C .C2H204代表乙二酸鹽 表F-3 it r f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -" 經濟部中央標準局員工消費合竹妇 OR4 Cl
Co. No. Ex. No. -L 〇R4 物理數據 36 B.2 CH3(CH2)3- OH 反式;熔點138°C 37 B.l CH3〇(CH2)3- OH 反式；Χ^Η2〇4;熔點970C 38 ............... B.l CH3〇(CH2)3- OH *反式;熔點i〇〇oC - 48’
Co. No. Ex. No. _L OR4 物理數據 30 B.l CH3-0-(CH2)3- 〇ch3 反式;熔點]f20°C .C2H204代表乙二酸鹽 .C:、H80代表2-丙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（γ ) 經濟部中央標準局員工消費合作相f $
Co No h\ No. -L 〇R4 1 物理數據 39 B.4 ch3o(ch2)3- on (3S-反式）:熔點96eC: -»ή [α]^ = -1Ζ290 (c - 0.5 °<〇 in CH3OH) 40 B.4 CH3〇(CH2)5- OH ^ (3R-反式）··熔點97Τ: [a]^J = -12.72 · (c - 0.5 °b in CH3OH) 56 B.4 CH3〇(CH2)3- (3S-，反式:):·熔點 251.5Χ;.Ηα; OH r ,20 [a]D = -11.72° (c = 0.5 % in CH3OH) 95 B.4 ch3〇(CH2)3- OH ............(3S：^^): .HCLH2O..................... 96、 B.4 ch3〇(ch2)3- OH (3S-反式）：.ΗΒι··Η2〇;熔點 210°C; [a)^' = -10.82° (c = 1 % in CH3OH) 41 B.l CH3〇(CH2)3： OH 順式;熔點150GC 42 -B.l (CH3)：CH0(CH2)3- OH 反式：.(z)-c4h4〇4 43 B.l CH3CH2〇(CO)(CH2)2- OH •反式 44 B.l CH3CH20(C0)(CH2)2- OH 反式:·(ZVCjHUOj 45 B.3 HO-CO-(CH2)2-.(!>cHr OH 反式：.HC1.H2〇 46 B.l OH 反式;熔點19(PC 47 B 1 .................... OH 反式 48 B.l / ~\ 、°x° OH 反式'.C2H2〇4·熔點 120C CH·、 （GH:)广 49 B.3 CH3-CO-(CH2)3- o OH 反式;熔勗148::C 50 B.l rp" N-(CII2)：- OH 反式;熔點202::C 1 1 ch3 51 B.2 CH3(CH?)3;.......... OCH3 :C2H2〇4.:夢點132°C 52 B.l CH3-〇-(CH?)3- OCH3 冬士 ：.C；；H2〇4 炫點 160oC Γ~Λ.................. 53 B.l °x° OCH3 反式;熔點K)(TC ch3/\(ch:)3- … - .c2h2o4代表乙二酸鹽 .(Z)-C4H404 代表(Z)-2-丁 二酸鹽
---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 〜49〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 548103 A7 B7 五、發明説明（么<Ρ)表F-4
Co. No. Ex. No. -L OR4 -物理數據 54 B.2 CH3(CH2)3- OH 順式；.HC1 ·Η2〇；熔點104oC 55 B.2 ch3(ch2)3· OH '反式;熔點122°C 57 B.l ch3o(ch2)3- OH 反式;熔點138°C 58 B.3 ch3c〇(ch2)3- OH 順式;熔點138°C 59 B.3 CH3CO(CH2)3- OH 反式；.H2O 60 -B.l 〇ch2- OH 反式;熔點140X 61 B.l ΓΛ 0 0 ch3a(CH2)3— OH 順式 62 B.l ΓΛ 0 0 , ^3^(^2)3~ OH •反式 63 B.l ；ΓΛ 0χ〇 〇13八(〇^2)3- OH 反式；·〇2Η2〇4;嫁點180oC 64 B.l 〇 ^-(CH2)2- ch3 OH 反式；Χ^2Η2〇4;熔點208°C b g fe r 5 匕 I Ψ 頁
I 訂 4 1 λ 1 au p 篆寥 n^WSrU 肖 ίι&ίΑ.口昨、fi印製
.C2H204代表乙二酸鹽 表F-5 L~N
一蔡中曾津 j
Co. No. 4 Ex. No. -L OR4 物理數據 65 B.2 CH3(CH2)3- OH 反式；.HC1·炫點216°C 〜5 0〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（仁尹) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
Co. No. Ex. No. -L OR4 物理數據 66 .B.l ch3o(ch2)3- 丨〇H 反式；.C2H2〇4·;炫點176°C 67 B.3 ch3c〇(ch2)3- OH 反式;熔點130°C 68 B.l OH 反式;熔點154°C 69 B.l 'γλ 0〇 CH3八(ch2)3 - OH 反式;熔點128°C 70 B.l 〇 j^_(ch2)2- ch3 OH 反式；.(：2Η2〇4;熔點188°C .C2H2〇4代表乙二酸鹽 表F-6 OR4 Cl
Co· No. Ex. No. • -L OR4 物理數據 71 B.l CH3-0-(CH2)3- OH 反式；·Η2〇;熔點120°C 72 B.l QCH2- OH 反式；·Η2〇;熔點120oC 73 B.l ΓΛ 0 0 ch3八(ch2)3 - OH 反式;熔點<8〇°C 74 B.l HO-(CH2)3- OH 反式:；·2Η2〇；熔點<100oC 75 B.l HO-(CH2)2-〇-(CH2)2- OH 反式；.C2H2〇4;熔點168°C 76 B.l nc-ch2- OH 反式 77 B.l NC-(CH2)3- OH 反式;熔點156°C 78 B.2 ch3-(ch2)3- OH 反式；·Η2〇;炫點125°C 79 B.l 〇-ch2- OH 反式；·Η2〇熔點115°C 80 ‘B.3 ch3-c〇-(ch2)3- OH ~反式.熔點100°C 81 B.l (CH3)2CH-〇-(CH2)3- OH 反式.炫點100°C _________------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ___ 〜51〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0X297公慶） 548103 A7 B7 五、發明説明（幼）
Co. No. Ex. No. -L OR4 物理數據 82 B.5 H2N-(CH2)2- ：OH 反式 83 B.l 〇 j^_(CH2)2- ch3 OH 反式;炫點19〇°C 84 B.l n_ch3 (X N N-(CH2)r H OH 反式;熔點175°C .C2H204代表乙二酸鹽 表F-7
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本I)
Co. No. Ex. No. -L· OR4 物理數據 85 B.2 ；CH3(CH2)3- OH 雜 1350C 86 B.l CH30(CH2)3- OH 雜 130oC 87 B.l 〇〇 ch3 (ch2)3-· OH 熔點134°C 88 B.3 CH3-CCKCH2)3- OH 雜 1650C 表F-8 ;53:;增，^師 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Co. No. Ex. No. 七 OR4 物理數據 89 • B.2 CH3(CH2)3- OH 熔點 174°C;.C2H2〇4 90 B.l ch3〇(ch2)3- OH 炫點 143°C; .C；2H2〇4 〜52〜 本紙張尺度適财關緖準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 A7 B7 五、發明説明（立/ )
91 92 B.1 B.1 0 0 ch3 (ch2)3- OH 物理數據 ............................................................ 反點 m°c; .c2h2〇4 (!>ch2 93 94 B.3 Β·1 ..?ik£〇-(cH2)3- HCKCH2)2-〇-(aHhV)-
OH OH
OH
馳 128°C 熔點
130°C C2H2〇4代表乙二酸鹽 .(JE)-C4H4〇4 代表(E)冬丁二酸鹽 c.-藥理實例 卜 C.l:有知覺的狗經由用藥甲笨胨脲後，延遲阿士羅 (acaloric)液體測試食物在胃中騰空 ^ 訓練體重為7-14公斤的雌性小獵犬，使其安靜站立在 Pavlov籠中'，在全身麻醉及無菌注意事項下植入胃管，經 中度剖腹手術後，在Latarget神經2公分上方的較大及較小 曲線之間縱向切開胃壁，經由雙錢包口縫合術的方式將導 管固定在胃壁上，並在李肋骨左象限處穿出，使狗恢復至 少兩星期，禁食24小時後開始實驗，在此期間無限制地供 應水，在實驗開始時，將導管打該以便去除任何胃液或食 物殘留物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用40至50毫升微溫的水清洗胃，經由靜脈注射(經由頭 靜脈注射體積S3毫升)、皮下(體積S3毫升)或口服(體積為1 毫升/公斤體重，用填滿導管腔道之裝置經由導管從胃内部 施加，注射測試化合物後，注射5毫升NaCl 0.9%以便校正 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548103 經濟部中央標準局員工消費舍作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（A) ^~^ 庄射糸統内的死空間)用樂測試化合物，用藥測試化合物或 其溶劑後，立即經由皮下用藥甲苯脒脲〇63毫克/公斤，經 30分鐘後，將導管打開以便在再度加入液體後立即測量胃 内存在的液體，然後經由導管加入測試食物，此測試食物 含250宅升蒸德水及葡萄糖(5克/升)作為標記，將導管保持 封閉30分鐘，然後從胃取出内含物並測量總體積(卜3〇分 鐘)，再度將剩餘體積加入胃内後，立即取出1毫升胃内含 物供後續分析，此順序以30分鐘為間隔重複4次(t==6〇、 90、120、150 分鐘）。 在1毫升胃内含物樣品中，用己糖激酶法(Schmidt， 1961)在Hitachi 717自動分析儀上測量葡萄糖濃度，使用這 些數據決定每經30分鐘後殘留在胃内的葡萄糖絕對量，作 為剩餘體積食物本身與酸分泌無關之測量值。 使用時.量非直線回歸分析，將測量點繪成曲線(葡萄糖 對時間），胃騰空定量為騰空70%食物扣〇%)所需的時間，對 照組騰空時間以至少5個相同狗的溶劑實驗之平均(7()%計 算，延遲胃騰空之加速性(△〇是以化合物與溶劑t7G%之 時間差異計算，為了校正狗之間的騰空率，々表為溶劑&% i%(Schuurkes et al，1992)。
表CM 在劑量為0.01亳克/公斤(ΔΤ/Γ攔)及0.0025毫克/公斤 (△T/Tbt|)之下列化合物下，測量有知覺的狗經由用藥甲苯 脒脲後，對液體食物在胃中騰空之加速性。 〜54〜 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公楚） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 548103 A7 B7 Λ 五 發明説明（〇)
Co. No. ATiTa △mb 1 -0.20 -0.23 . 2 -034 -0.61 3 -0.73 -0.51 4 -0.08 -0.21 5 -0.36 -0.57 6 -0.52 -0.52 7 0.11 -0.07 9 -0.52 -0,24 10 -0.11 -0.15 11 ' -0.45 -0.19 12 -0.01 -0.03 14 -0.28 - 15 -0.04 -0.23 16 -0.08 -0.17 17 0.06 -0.30 18 -0.57 * -0.47 \ήΐ ^ 曾穴 ,-T： ml
Co. No. ATiTa AT/Tb 19 -0.78 -0.30 20 -0.28 -0.20 21 -0.15 -0.21 22 -0.58 -0.37 23 -0.53 -0.15 24 0.01 -0.13 25 -0.63 -0.38 26 -0.56 - 27 -0.49 -0.40 28 -0.56 -0.42 29 -0.51 -0.32 30 -0.59 -0.55 36 -0.01 - 37 -0.62 -0.41 39 -0.53 -0.43 40 -0.22 -0.17 ---------Aw— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) 訂 ^wl. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公麓） 548103 A7五、發明説明（從） -rrar·--ΐ、 1 / < ;皆理丨 i 邱人·.
Co. No. △17Ta △T7Tb 42 -0.12 - 46 -0.43 一 49 -0.28 -0.19 51 -0.45 - 52 -0.18 - 53 -0.47 - 54 -0.28 0.04 55 -0.29 -0.18 57 -0.10 -0.03 58 0.09 -0.20 59 .-0.13 -0.15 63 -0.07 0.12 64 -0.03 -0.32 65 -0.07 - 72 -0.47 0.08
Co. No. △T7Ta △T7Tb 73 -0.52 -0.48 74 -0.51 - 75 -0.01 -0.39 76 -0.18 - 77 -0.18 - 78 -0.50 -0.33 79 -034 - 80 -0.51 -0.11 81 -0.16 - 84 -0.40 - 86 -0.47 -0.33 87 -0.28 - 91 -0.16 - 92 -0：45 - 93 -0.03 - 表 C_2 ，. 在劑量為0.01毫克/公斤(ΔΤ/Τ，)及〇.〇〇25毫克/公斤 (△T/Tb；fi)之下列中間物下，測量有知覺的狗經由用藥甲苯 脒脲後，對液體食物在胃中騰空之加速性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貢) 丁 -" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間物編號 Δτ/r △T/Tb 10 -0.28 -0.04 11 -0.10 0.03 13 0.18 - 17 -0.28 -0.18 〜5 6〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ψ,

Claims (1)

  1. 548103 A8 B8 C8 D8 顧’ 六、申請專利範圍 專利申請案第87109331號 ROC Patent Appln. No.87109331 修正之申請專利範圍中文本一附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國90年5月日送呈) (Submitted on May 、〇， 2001) 1. 一種式（I)化合物 or4 R1 R2
    其立體化學異構物形式、其N-氧化物形式或藥學上可被 接受之酸或驗加成鹽，其中： R1及R2—起形成下式之二價基團： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -〇_CH2-〇- (a-Ι)， -0-CH2-CH2- (a-2), ~O_CH2-CH2-〇- (a-3)， -0 - CH2-CH2 - CH2- (a-4)， -0-CH2-CH2-CH2-0- (a-5), -0-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)， 其中該二價基團的一或兩個氫原子可被G-6烷基取代； R3為氫或鹵基； R4為氫或Cm烷基； R5為氫或Ci-6烷基； L為C3-6環烷基、C5-6環烷酮或C2-6烯基，或L為下式之基 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87197b 548103 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 團 -Aik-R6--Aik-X-R7 -Aik-Y-C(=0)-R9 (b-1)，(b-2)， (b-3)，或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - Aik-Y-C(=〇)-NRnR12 (b-4)， 其中各Aik為Ci_6燒二基；且 R6為氫、氰基、Cm烷基磺醯胺基、G-6環烷基、c5_6環燒 酮、或Het1 ; R7為氳、Cw烷基、羥基Cl_6烷基、C3-6環烷基、或fjet2; X為0、S、S〇2或NR8 ;該R8為氫或Ci-6烷基； R為鼠、Ci-6燒基、C3-6環烧基、Ci_6烧氧基或經基； Y為NR1。或一個直接鍵；該Ri。為氫或Cl_6烧基； R及R彼此獨立地為氫、Ci_6烧基、G-6環燒基，或pi 及R12與含R11及R12之氮原子形成吡咯啶基或六氫吡 啶基且兩者都可視需要經Cl_6烷基、胺基或單或二 (Cm烷基）胺基取代，或該Rn& Ri2與含^及γ之 氮原子形成六氫吡畊基或4-嗎福啉基且兩者都可通 需要經Cm烷基取代；且 Het1及Het2彼此獨立地選自呋喃；經。-6烷基或齒基取代 之呋喃；四氫呋喃；經（：卜6烷基取代之四氳呋喃；二 氧戊環；經Cm烷基取代之二氧戊環；二噚烷；經 C!-6烷基取代之二噚烷；四氫吡喃；經烷基取代 之四氫吡喃，吡Π各。定基；經一或兩個彼此獨立選自 鹵基、.基、氰基或Cl-6烧基之取代基取代之吼嘻唆 -58 - 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣--------訂---------線* 548103 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 基；吡啶基；經一或兩個彼此獨立選自鹵基、羥 基、氰基、C!-6烷基、Cm烷氧基、胺基及單與二（Cm 烷基）胺基之取代基取代之吡啶基；嗒畊基；經一或 兩個彼此獨立選自羥基、Cw烷氧基、Cw烷基或鹵 基之取代基取代之嗒畊基；吡畊基；經一或兩個彼 此獨立選自_基、羥基、氰基、G-6烷基、Ci-6烷氧 基、胺基、單與二（G-6烷基）胺基及G-6烷酯基之取 代基取代之吡畊基； Het1也可為下式之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
    R13—N N—— R°—、N—— V_/ \=J 又 13_ 又
    (c-4) (〇2) (c-3) Het1及Het2也可各自獨立地選自下式之基團 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (d-3) 〇 R,M R13及R14各彼此獨立地為氫或Ch烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-OR4基位在中 央六氫吡啶部份之3-位置並具有反式組態。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-OR4基位在中 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548103 申請專利範圍 央六氫吡啶部份之4-位置。 4.根據申請專利範圍第i或2或3項之化合物， ^環絲或^縣為式㈣之规、其中^ 紙為/M燒二基，且R6為氫、經基、氰基、胺基、Cl_6 烷基石黃醯胺基、C3_6環烧基或此!，其中㈣為四氯咬 喃；二氧戊環，·經Cl_6燒基取代之二氧戊環；四氯吼 喃’經-或兩個彼此獨立選自歸、鹵基、及CM燒基 之取代基取代之塔σ井基；或式（c—n、（c—3)或（卜^之基 團其中R為基；或L為式（b-2)之基團其中Alk為 G-6烧二基，X為〇，且Ci禮基或經基Ci 6燒基；或 L為式(b-2)之基團其巾Alk為Ci_6院二基，此2其 f Het2為經Cl_6烷基取代之吡畊基，且\為服8其中^為 風或C'烧基；或l為式（b—3)之基團其中γ為一個直接 鍵，且MCw烷基、羥基或Cl_6烧氧基；或[為式（b一4) 之基團其中Y為一個直接鍵，且Ru及『為（^烧基，或 R及R與含R1及r12之氮原子形成吡哈。定基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中L為丁基；經 甲氧基、甲基幾基或2一甲基一U一二氧戊環取代之丙 基，經4-甲基-2-嗒畊酮或四氳吡喃取代之乙基；或經 四氫呋喃或四氫吡喃取代之甲基。 6·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中化合物為（反 式-4-胺基-5-氯-2, 3-二氫-N-[[3-羥基一 1 一(3-甲氧 基丙基）-4-六氫吡啶基]甲基]一2, 2—二甲基—7—苯並呋喃 醯胺；其藥學上可被接受之酸加成鹽或N—氧化物。 -60 - 548103 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7. —種供治療與胃騰空的損傷相關之疾病的藥學組成物， 其中含藥學上可被接受之載劑及有效治療劑量的根據申 請專利範圍第1至6項任一項之化合物。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係做為供治療與 胃騰空的損傷相關之疾病的藥劑。 9. 一種式（III)化合物 厂I OR^ Η一N
    CH.-N-C
    (in); 其藥學上可被接受之酸加成鹽或其立體化學異構物形 式，其中R1、R2、R3、R4及R5相同於申請專利範圍第1項 對式（I)化合物之定義。 10.—種製備式（I)化合物之方法，其中 a)在反應惰性溶劑及視需要在適當鹼存在下，用式（III) 中間物將式（II)中間物N-烷基化， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Π) Η一N
    (I) b)使用式L’=0 (IV)之適當酮或醛中間物，該L’=0為式 L-H之化合物其中在Cm2烷二基部份之兩個末端氳原 子被=0取代，與式（III)中間物反應； -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548103 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (IV) 厂I OR4 L.=〇 + Η—N
    (III) Rl R2 CH,-N-C R5
    nh9 —(I) C)式（V)中間物與式（VI)魏酸衍生物或其反應性官能基 衍生物反應； 〇Rq Η L-N >-CH2-N-H + H〇〇C R5 (V)
    (I) d)在反應惰性溶劑及適當觸媒與三級胺存在下，在室溫 及反應混合物的迴流溫度下，使式（VII)中間物其中X 為溴或碘，在式（V)中間物存在下羰基化； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OR4 厂丨 L—N
    (V) Rl R2 R5
    CO (D 觸媒 其中在上述反應圖示中，基團L、R1、R2、R3、R4及R5 相同於申請專利範圍第1項之定義且W為適當的釋離 基； -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548103 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申叫專利範圍 e)或根據此項技藝中已知的轉化方法將式（I)化合物彼 此轉化；或如果必要時可將式（1)化合物轉化成藥學 上可被接受之酸加成鹽類，威相反地，用驗將式（I) 化合物之酸加成鹽轉化成自由態鹼，且如果必要時可 製備其立體化學之異構形式。 n.—種製備式（III)化合物之方法，其中 a)在反應惰性溶劑中，使式（V!11)中間物其中PG為適 當的保護基，與式（VI)的酸戒其適當的反應性官能基 衍生物反應，且隨後將保護基PG去除保護，得到式 (III)化合物；
    其中在上述反應圖示中，基團L、R、R、R3、^及R 相同於申請專利範圍第1項之定義且w為適當的釋離 b)或根據此項技藝中已知的轉彳^將式（Ιπ)化合物 彼此轉化；或如果必要時矸將式〇π)化合物轉化成 酸加成鹽類，或相反地，用鹼將式(111)化合物之酸 加成鹽轉化成自由態驗；妙果必要時可製備其立體 化學之異構形式。 -63 - ^紙張尺度適用中標準(CNS)A4規格（2W X 297公釐） 衣--------tr---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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