PL190611B1 - Bicykliczny benzamid 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperydyny, sposób jego wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Bicykliczny benzamid 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperydyny, sposób jego wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL190611B1
PL190611B1 PL98338008A PL33800898A PL190611B1 PL 190611 B1 PL190611 B1 PL 190611B1 PL 98338008 A PL98338008 A PL 98338008A PL 33800898 A PL33800898 A PL 33800898A PL 190611 B1 PL190611 B1 PL 190611B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
substituted
alkyl
compound
group
Prior art date
Application number
PL98338008A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338008A1 (en
Inventor
Jean-Paul René Marie André Bosmans
Cleyn Michel Anna Jozef De
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL338008A1 publication Critical patent/PL338008A1/xx
Publication of PL190611B1 publication Critical patent/PL190611B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 . Bicykliczny benzamid 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o dzialaniu gastrokinetycznym o wzorze ( H w którym R 1 i R2 wziete razem oznaczaja dwuwartosciowy rodnik o wzorze -O-CH2 -O- (a-1), -O-CH 2 -CH 2 - (a-2), -O-CH2 -CH2 -O- (a-3), -O-C H 2 -CH 2 -C H 2 - (a-4), -O-CH2 -CH 2 -CH2 -O- (a-5), przy czym w tych dwuwartosciowych rodni- kach jeden lub dwa atomy wodoru moga byc zastapione C 1 - 6 -alkilem. R3 oznacza atom chlorowca; R4 oznacza atom wo- doru lub C 1 - 6-alkil, R5 oznacza atom wodoru; L oznacza rodnik o wzorze -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), lub -Alk-Y-C(=O)-N R 11R12 (b-4), w którym kazdy Alk oznacza C 1 -1 2 -alkilen. 1 R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupe cyjanowa, grupe C 1 -6 -alkilosulfonyloami-nowa, C3 -6 -cykloalkil lub Het1 , R 7 oznacza atom wodoru, C 1 - 6 -alkil, hy- droksylC1 - 6 -alkil lub Het2; X oznacza O lub NH; R9 oznacza C 1 - 6 -alkil; Y oznacza N R 1 2 lub bezposrednie wiazanie; przy czym R oznacza C 1 - 6 -alkil; R 1 1 i R 1 2 polaczone z atomem azotu, do którego sa przylaczone moga tworzyc pierscien pirolidynylowy, Het1 i Het2 niezaleznie od siebie sa wybrane z grupy obejmujacej tetrahydrofuran; tetrahydrofuran pod- stawiony C 1 - 6 -alkilem; dioksolan; dioksolan podstawiony C 1 - 6 -alkilem; dioksan, dioksan podstawiony C 1 - 6 -alkilem, tetra- hydropiran; tetrahydropiran podstawiony C 1 - 6 -al-kilem; pirydazynyl, pirydazynyl podstawiony C 1 - 6 -aikilem; pirazynyl; pirazynyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których kazdy jest wybrany z grupy obejmujacej atom chlo- rowca, hydroksyl, C 1 - 6 -alkil; Het1 moze takze oznaczac rodnik o wzorze (c- 1) (c 3) (c— 4) w którym R 1 3 oznacza C 1 -4 -alkil, stereochemiczna odmiana izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasada tego zwiazku. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest bicykliczny benzamie 3- lub i-podstawionej 4-(amio4mzSylo)-eipzryeyoy o działaniu eęstrokinetyczoym, sposób jego wytwarzania i kompozycja faomaceutyczoa. Nowe związki według wynalazku wykazują ulzeszooz właściwości gastrokinetyckoz.
W publikacji Journal of Mzdicina- Chemistry, 1993, 36, str. 4121-4123 ujawniono 4-amino-N-[(1-buSylo-4-eiezl'yeyoylo)mzSylo]-5-chloro-2-meSokay-benkamid jako ai-nzeo i selektywnego aoSae4oiaSn receptora 5HT4.
W publikacji WO 93/05038, opublikowanej 18 marca 1993 r. (Smith Kline Beecham PLC) ujawniono szereg podstawionych 8-amioo-7-chloro-1,4-bznk4ei4kaano-5-kaobokayamidów 4-pieeryeyϋyl4mzSylu o antagooisSycznym działaniu wobec receptorów 5HTi.
W publikacji WO 94/10174, opublikowanej 11 maja 1994 o. (Smith Kline Beecham PLC) ujawniono szereg podstawionych pochodnych 4ksazyl-4[3,2-a]ineo-okarbokayamidów 4-ei)ydyoy-o-meSylu o antagomsSyczoym działaniu wobec receptora 5HT4.
Powyższe, wszystkie dokumenty stanu techniki ujawniają podstawionych karboksyamidów 4-eiez)yeyoylomzSy-u i ich 5 analogów o działaniu aotagoniatycznym wobec receptora 5HT4 Naucza się, że związki wykazujące antagonizm wobec 5HT4 są potencja-nie interesują6
190 611 ce w leczeniu, na przykład zespołu nadwrażliwości jelita grubego, a zwłaszcza aspektów biegunkowych związanych z zespołem nadwrażliwości jelita grubego, tj. związki te blokują zdolność 5HT (który oznacza 5-hydroksytryptaminę, tj. serotoninę) do pobudzania ruchliwości jelit (patrz WO 93/05038, str. 8, wiersze 12-17). Obecne związki gastrokinetyczne różnią się w swej strukturze głównie przez obecność grupy hydroksylowej lub alkoksylowej w centralnym pierścieniu piperydyny.
W publikacji WO 93/16072, opublikowanej 19 sierpnia 1993 r., ujawniono 5-amino-N- [(1 -butyl o-4-pi pery dy n y lo)-im e ty lo|-6-c h loro - 3,4-d ihy ci ro-211 -1 -benzopirano-8-karboksyamid o antagonistycznym działaniu wobec 5HTą.
W publikacji Bioorganic and Medicinal Chem. Lett., 1996, str. 263-266 i WO 96/33186 (Pharmacia S. P. A.) opublikowanej 24 października 1996 r., ujawniono 4-amino-N-(1-butylo-4-piperydynylo)metyło-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksyamid o antagonistycznym działaniu wobec 5HT4.
Związki według wynalazku różnią się od ujawnionych we wcześniejszym stanie techniki z powodu obecności grupy hydroksylowej lub C|.6-alkoksylowej w położeniu 3 centralnego pierścienia piperydyny.
W opisie patentowym nr EP-0 299 566, opublikowanym 18 stycznia 1989 r., ujawniono N-(3-hydroksy-4-piperydynylo)benzamidy wykazujące działanie pobudzające ruchliwość żołądkowo-jelitową.
W opisie patentowym nr EP-0 389 037, opublikowanym 26 września 1990 r., ujawniono pochodne N-(3-hydroksy-4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano, dihydro-2H-benzopirano lub dihydrobenzodioksyno-karboksyamidu wykazujące działanie pobudzające ruchliwość żołądkowo-jelitową.
Te ostatnie trzy dokumenty stanu techniki wszystkie ujawniają pochodne karboksyamidu, w którym funkcyjna grupa amidowa jest związana bezpośrednio z pierścieniem piperydyny, podczas gdy związki według wynalazku wszystkie mają funkcyjną grupę amidową, w której grupa metylenowa jest obecna między azotem karbamoilowym i pierścieniem piperydyny.
W opisie patentowym nr EP-0 774 460, opublikowanym 21 maja 1997 r. i publikacji WO 97/11054, opublikowanej 27 marca 1997 r., ujawniono szereg związków kwasu benzoesowego jako agonistów 5-HT4 użytecznych w leczeniu chorób ruchliwości gastrycznej.
Związki według wynalazku różnią się od tych znanych z dwóch ostatnich dokumentów stanu techniki z powodu obecności grupy hydroksylowej lub C u,-alkoksylowej w położeniu 3 lub 4 centralnego pierścienia piperydyny; Ponadto, związki według wynalazku, w których R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru także różnią się strukturalnie od tych znanych ze wspomnianych dokumentów stanu techniki.
Niniejszy wynalazek rozwiązuje problem zapewnienia związków wykazujących właściwości pobudzania ruchliwości żołądkowo-jelitowej, a zwłaszcza wykazujących lepsze działanie wypróżniania żołądka.
Korzystnie, związki te powinny być aktywne przy podawaniu doustnym.
Rozwiązanie tego problemu zapewniają nowe związki o wzorze (I), które różnią się strukturalnie od znanych ze stanu techniki, między innymi, obecnością grupy hydroksylowej lub C|.6-alkoksylowej w położeniu 3 lub 4 centralnego pierścienia piperydyny,albo przez obecność grupy metylenowej między grupą karbamoilową i pierścieniem piperydyny.
Niniejszy wynalazek dotyczy bicyklicznego benzamidu 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o działaniu gastrokinetycznym o wzorze (I)
NH2 (I)
190 611 w którym R1 i R2 wzięta razem oznaczają dwuwartościowy rodnik o wzorze
-O-CH,-O- (a-l),
-O-CH2-CH9- (a-2),
-O-CH2-CH2-O- (a-3),
-O-CH7-CH7-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH7-CH7-O- (a-5), przy czym w tych dwuwartośoizwooh rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zabtopizbe €|.6-3-11ϊ1ο3;
R3 oznacza atom chlorowca;
RS oznacza atom wodoru lub C —-alkil;
R5 oznacza atom wodoru;
L oznacza rodnik o wzorze
-Alk-R- (b-l(b
-Alk-X-R7 (b-2(b
-Alk-Y-C(vO)-R9 (b-3), lub
-Alk-Y-C(vO)-^'1Rl2 (b-4(b w którym każdy Alk ozbaoza C1_i2-alkileb; i
R- oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę cyjanowo, grupę C —-a-kilosoιlfo-yloαminowo, C3n6-cyklzalkil lub Het;
R7 oznacza atom wodoru, C—-alkil, hydroksylC—-alkil lub Het2;
X oznacza O lub NH; r9 oznacza C1-—-—15-1;
Y zzbaoza NR^ lub bezpośrednie wiązanie; przy czym R10 ozbaoza C1-6^^^^il;
Rh i R'2 połączona z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą tworzyć piarścień eirolidycolowo;
Het1 i Het2 niezalażme od siebie są wybrane z grupy obejmującej aet)ahodrofo)αn; tetrahydrofuran podstawio-o C1 --aIkilem; diokszlan; dizkbolαb podstawio-y C16-alkilem; dioksan; dizkban podstawio-o C—-alkilem; tetrahydropiran; tetrahydropiran podstawiono C—-alkilem; eirodazycyl; pirodazonol podstawiony C —-alkilem; pn-azynyl; pirazo-ol podstawiony jed-ym lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C—-alkil;
He? może także zznaozać rodnik o wzorze
rI3—N N\=J
(c-3) (c-4) w którym Rn oz-acza C i-s-alkil; bte)eoohemiozna odmiana izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą tego związku.
Korzystnie, rodnik -OR4 jest usytuowany w położeniu centralnego ugrupowania piperodynowago, majocy ez-figuraoję trans.
Korzystnie, rod-ik -OR4 jest usytuowany w położeniu! 4 centralnego ugrupowania piperydynowego.
Korzystno jest związek o wzorze (I), w którym L oznacza rodbik o wzorze (b-1), w którym każdy Alk zebacza ^.6--15-1ο- i R- oznacza atom wodoru, hydroksyL grupę cyjanową, grupę Cι-6-alkilzbolfol(oloammowo, C3-6-coklzalkil lub He?, przy czym Het 1 oznacza tetrahydrofuran; dizebzlαn; dioksolan podbaaw-o-y Ο—--11-1ο3; tetrahydropiran; pirodazynol podbtawizno C—-alkilem; lub rodnik o wzorze (c-1), (c-3) lub (c-4), w którym R^oznacza C--alkil; lub L oznacza rodnik o wzorze (b-2), w którym Alk oznacza C 1_-^^lkilan, X oznacza O,
190 611 a R7 oznacza C|_6-alkil lub hydroksyCι-6-alkil; albo L oznacza rodnik o wzorze (b-2), w którym Alk oznacza CC-,-alkilen, r7 oznacza Het2, przy czym Het2 oznacza pirazynyl podstawiony C|_6-alkilem, a X oznacza NH; lub L oznacza rodnik o wzorze (b-3), w którym Y oznacza bezpośrednie wiązanie, a R oznacza C|.6-alkil; lub L oznacza rodnik o wzorze (b-4), w którym Y oznacza bezpośrednie wiązanie, a R11 i R12 połączone z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym L oznacza butyl; propyl podstawiony grupą metoksylową, grupą metylokarbonylową lub 2-metylo-2,3-dioksolanem; etyl podstawiony tertahydropiranylem; albo metyl podstawiony tetrahydrofuranylem lub tetrahydropiranylem.
Korzystny jest związek o wzorze (I), którym jest (trans)-(-)-4-amino-5-chloiO-2,3-dihydiO-N-[[3-hydroksy-2-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksyamid; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego bicyklicznego benzamidu 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej, polegający na mieszaniu składników, który według wynalazku polega na tym, że jako substancję czynną stosuje się wyżej określony bicykliczny benzamid 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o wzorze (I), w terapeutycznie skutecznej ilości.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony bicykliczny benzamid 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny do stosowania jako lek w zaburzeniach gastrokinetycznych.
Wynalazek dotyczy także bicyklicznego benzamidu 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o wzorze (III)
w którym R1, R2, Rj, R4 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 2 dla związków o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna odmiana izomeryczna tego związku.
Sposób wytwarzania wyżej zdefiniowanego bicyklicznego benzamidu 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o wzorze (I), polega na tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II), N-alkiluje się za pomocą związku pośredniego o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i, ewentualnie, w obecności odpowiedniej zasady;
NH2 (I)
b) odpowiedni pośredni keton lub aldehyd o wzorze L'=O (IV), przy czym związek L'=O jest związkiem o wzorze L-H, w którym gemma^e atomy wodoru w ugrupowaniu Cm-alkilonnwwm zostały zastąpione przez =O, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
190 611
c) związzW ipu-^^^d^-i o wzoezw (—0 poddaje oię i—wSicji apochodną Owasu Warboksylo-yen go a wzorze (dI) lob jego reaktywną pnzhnOnp fonkcyjną;
d) związzk bstzśikjp^^^ o wzoezw (VH-, w krówjn Xnenac aa aacm bromu lo) jo du, poddaje się karbonylowanio, w obecności zwipzko pośredniego a wzorze (d), w rozposzezalniko obojętnym w waronkach reakcji w obecności nOpowi-Oniego katalizatora, korzystnie kompleksów pallaO(trifenylofoefma) i toeeciorzędowej aminy, w tempeoatuoee miesuczązej się między temperaturą pokojowp i rempeoarorp wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powroto skraplin;
przy czym w powyższych schematach reakcji rodniki L, R1, R2, R), Rt i R3 majp zdefiniowane w (astrz. 1 znaczenia, a W oznacza grapę odszczepialnp, korzystnie atom fluoro, chloro, bromo lob jodo albo grapę eulfoayloksn, korzystnie grapę metaaoeolfanyloeolfoayloksy, benzenoeolfaaylokey alba toifluorometanoeolfoayloksn;
e) albo zwIozzi owzoozw (-o przekazta^ tię w śnnw związki i) wz orzw (O) zgodnże ze znanymi reakcjami toaasfoomazji; albo jeżeli jest to koaiezzae, związek o wzorze (I) pozeprowadua się w jego Oopuezzualnp sól aOdyzyjnp u kwasem lob oOwootaie, sól addycyjną u kwasem uwipuko o wzorze (I) przeprowadza się w postać walnej zasady za pomocą alkaliów; i jeżeli jest to konieczne wytwarza się ster-ozhemizzne odmiany izomeryczne tych związków.
Wynalazek dotyczy także sposabo wytwarzania biznklicznego benuamido )- lob 4-podstawianej 4-(aminametylo)-piperaunnn a wzorze (III), który wedłog wynalazki! polega na tym, że
a) związew posredni o wzoozw (V(nj,d erórkJy PGm znaaaa odpowiopoiw go-p gabezpiezzajązpó korunstaie grapę reot-botokeykaoboaylową lob beaeylowpó poOOaje się reakcji e kwasem o wzorue (dI) albo jego odpowiednią reaktywną pochodną fuwkcjnaalapó w rozpoeecealaiku obojętnym w warunkach reakcji, a aastępaie osowa się grapę eabeepieceajpzą PG arozymujpc ewipuek o wzorze (III);
190 611
przy czym w powyższych schematach reakcji rodniki L, R| R2, R3, R4 i R’ mają zdefiniowane w zastrz. l znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną korzystnie atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo grupę sulfonyloksy, korzystnie grupę metanosulfonylosulfonyloksy, benzenosulfonyloksy albo trifluorometanosulfonyloksy;
b) albo związki o wzorze (III) praeksztzłca się w iirne związki o wzorze (III) zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek o wzorze (III) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (III) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkaliów i, jeżeli jest to konieczne, wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków.
Stosowane poprzednio określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie C oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające l-4 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, Ι-ΐΐκΙνΙίΚΗνΊ, 2-metylopropyl, itp.; określenie Ci-Ce-alkil oznacza C ι,ζτ-ΙΗΙ i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla, na przykład 2-metylobutyl, pentyl, heksyl, itp.; określenie C3.6-cyklzalZil oznacza Cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl; określenie C2-6-alkenyl oznacza nienasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające 2-6 atomów węgla, takie jak etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl lub heksenyl; określenie C'.'2-alkilen oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1-12 atomów węgla, taką jak, na przykład, l,2-etylen, l,3-propylen, l,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, l,7-heptylen, l,8-oktylen, l,9-nonanylen, llO-dekanylen, l,ll-undekanylen, l,l2-dodekanylen i ich rozgałęzione izomery. Określenie C|.6-ałkilen mają znaczenia analogiczne jak zdefiniowano Ci-12-alkilen.
Rodnik -Or4 korzystnie jest usytuowany z położeniu 3 lub 4 ugrupowania piperydyny.
Stosowane tu określenie „stereochemiczne odmiany izomeryczne” oznacza wszystkie możliwe izomeryczne odmiany, które związki o wzorze (I) mogą posiadać. Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych odmian izomerycznych, które te związki mogą tworzyć. Mieszaniny te obejmują wszystkie diasterezizomeIy i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku. Bardziej szczegółowo, stereogeniczne centra mogą mieć konfigurację R lub S; podstawniki na dwuwartościowych (częściowych) nasyconych rodnikach mogą mieć albo konfigurację cis lub trans. Związki zawierające podwójne wiązania mogą mieć konfigurację stereochemiczną tego wiązania E lub Z. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są wszystkie stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I).
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i zasadami oznaczają terapeutycznie czynną postać soli addycyjnej nietoksycznego kwasu i zasady, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można dogodnie otrzymywać przez poddanie postaci zasadowej działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chłzrowcowzdzIOwe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydrzZsyzctzwy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy (tj. kwas etanodiowy), kwas malonowy, kwas bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanoaulfznzwy, kwas etanzaulfznzwy, kwas benzenzaulfonzwy, kwas p-tolueno190 611 sulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.
Odwrotnie, wspomniane postacie soli można przeprowadzać w postać wolnej zasady przez działanie odpowiednią zasadą.
Związki o wzorze (I) zwierające kwasowy proton można także przekształcać w ich nietoksyczne sole addycyjne z metalami lub aminami, przez poddanie działaniu odpowiedniej zasady organicznej lub nieorganicznej. Odpowiednie sole z zasadami obejmują, na przykład, sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia, i tym podobne sole, sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-glukaminy, hydrabaminy oraz sole z aminokwasami, takimi jak na przykład argininy, lizyny i tym podobnych kwasów.
Stosowane tu określenie sole addycyjne obejmuje także sole addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich soli addycyjnych z rozpuszczalnikami są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w ich tautomerycznych odmianach. Chociaż takie odmiany nie są dokładnie wskazane w niniejszym wzorze, to uważa się, że są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Przykładowo, gdy aromatyczny pierścień heterocykliczny jest podstawiony hydroksylem to będzie występować głównie tautomeria enolowo-ketonowa.
Grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym
a) r1 i R2 wzięte razem tworzą rodnik o wzorze (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) lub (a-5), w którym ewentualnie jeden lub dwa atomy wodoru są podstawione C 14-alkilemi
b) r3 oznacza atom fluoru, chloru lub bromui korzystnie atom chlorui
c) R4 oznacza atom wodoru lub metyl, a rodnik -OR4 jest usytuowany z położeniu 3 lub 4 pierścienia piperydynyi
d) lub R0 oznacza atom wodoru.
Bardziej interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym R i R wzięte razem tworzą rodnik o wzorze (a-2) lub (a-4), w którym ewentualnie jeden lub dwa atomy wodoru są podstawione metylem.
Dalszymi bardziej interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza atom wodoru lub metyl.
Szczególnymi związkami są te z bardziej interesujących związków, w których rodnik -OR4 jest usytuowany w położeniu 3 centralnego ugrupowania piperydyny, mający konfigurację trans, tj. rodnik -OR4 znajduje się w położeniu trans w stosunku do grupy metylenowej na centralnym ugrupowaniu piperydyny.
Innymi szczególnymi związkami są te bardziej interesujące związki, w których rodnik -OR4 jest usytuowany w położeniu 4 centralnego ugrupowania piperydyny.
Najkorzystniejszymi związkami są:
trans-4-amino-N-[(1-butylo-3-hydroksy-4-piperydynylo)metylo]-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksyamid, trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydroksy-1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-7-benzofuranokarboksyamid, trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[3-hydroksy-1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamid, trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydroksy-1-(4-oksopentylo)-4-piperydynylo]metyloj-7-benzofuranokarboksyamid, trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[3-hydroks^^1-[(tetrahydro-2-piranylo)metylo]-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamid, trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-metoksy-1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-7-benzofuranokarboksyamid, trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-metoksy-1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo]metylo]-7-benzofuranokarboksyamid, trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydroksy-1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksyamid,
190 611 trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[3-metoksy-1-(4-oksopentylo)-4-piperydynylo]-metylo]-7-benzofuranokarboksyamid, trans-5-ammo-N-[(1-butylo-3-hydroksy-4-piperydynylo-metylo]-6-chloIΌ-3,4-dihydIΌ-2H-1-benzopiran-8-karboksyamid i odmiany stereoizomeryczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami i zasadami; oraz trans-(-)-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydroksy-1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynyl]metylo]-2,2-dimetylo-7-benzo-furanokarboksyamid, farmaceutycznie dopuszczalna sól z kwasem tego związku.
Związki według wynalazku można ogólnie wytwarzać przez wyżej przedstawione N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (III) za pomocą związku o wzorze (II), w którym W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak na przykład atom chlorowca, np. atom fluoru, bromu, jodu albo, w pewnych przypadkach, W może także oznaczać grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, benzenosulfonyloksylową, trifluorometanosulfonyloksylową i tym podobne reaktywne grupy odszczepialne. Reakcję można przeprowadzać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład acetonitryl i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu, węglan potasu lub trietyloamina. Mieszanie może przyspieszyć szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie przeprowadzać w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Alternatywnie, związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze wyżej omówionego redukcyjnego N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) za pomocą związku pośredniego o wzorze L'=O (IV), w którym L'=O oznacza pochodną o wzorze LH, w którym dwa geminalne atomy wodoru są zastąpione atomem tlenu, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami redukcyjnego N-alkilowania.
Wspomnianą reakcję redukcyjnego N-alkilowania można przeprowadzać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takich jak, na przykład, dichlorometan, etanol, toluen lub mieszanina takich rozpuszczalników i w obecności czynnika redukcyjnego, takiego jak na przykład borowodór, np. borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy lub borowodorek triacetoksylowy. Może być dogodne stosowanie wodoru jako czynnika redukcyjnego w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak, na przykład, pallad na węglu aktywnym lub platyna na węglu aktywnym. W przypadku gdy stosowany jest wodór jako czynnik redukujący, można korzystnie dodawać do mieszaniny reakcyjnej środek odwadniający, taki jak, na przykład, tert-butanolan glinu. W celu zapobieżenia niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji może być także korzystne dodawanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, np. tiofenu lub chinolino-siarki. W celu przyspieszenia szybkości reakcji, temperatura może być podwyższona w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin i ewentualnie można podwyższyć ciśnienie wodoru.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze wyżej przedstawionej reakcji związku pośredniego o wzorze (V) z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (VI) albo jego reaktywną pochodną funkcjonalną, taką jak na przykład pochodne karbonyloimidazolu. Wspomniane tworzenie wiązania amidowego można przeprowadzać przez mieszanie reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak imidazolid sodu.
Dodatkowo, związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze wyżej przedstawionego karbonylowania związku pośredniego o wzorze (VII), w którym X oznacza atom bromu lub jodu, w obecności związku pośredniego o wzorze (V).
Wspomnianą reakcję karbonylowania można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. acetonitryl lub tetrahydrofuran, w obecności odpowiedniego katalizatora i odpowiedniej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, np. trietyloamina i w temperaturze mieszczącej się w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin. Odpowiednimi katalizatorami są, na przykład, kompleksy pallad-(trifenylofosfina). Tlenek węgla podaje się pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod zwiększonym ciśnieniem. Analogiczne reakcje karbonylowania opisano w rozdziale 8, publikacji Richard F. Heck, „Palladium reagents in organie syntheses”, Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990 i cytowanych tam odnośnikach literaturowych.
190 611
Wspomnianą reakcję tworzenia amidu znaną s wyżej waeomoianzeo odnośnika literaturowego prowadzi się z katalizatOTami w postaci metali, które są rozpuszczalne, takie jak kompleksy ea-lad(S)ifzoyloforsfina). Nieoczekiwanie zauważono, że stwierdzono, że reakcje te można także prowadzić na kaSa-izaSo)αch w postaci metali, które są nizrospuazczalne lub uoieouchomione na stałym nośniku. Odpowiednimi katalizatorami są, na przykład, pallad na węglu aktywnym, nikiel Raney'a lub C112O. Te oieo4zpuszczalop katalizatory lub katalizatory w fazie stałej są ζ^οοϊρ tańsze niż kompleksy metalu i często łatwiejsze do posługiwania się nimi, gdy syntezę przeprowadza się na skalę przemysłową.
Innymi słowy, stwierdzono nowy i wynalazczy sposób wytwarzania amidów, na następującej drodze:
halogenek
katalizator metaliczny
=Y/[Rd]n
CO
RR’NH \\ //
W powyższych wzorach Rd oznacza dowolny podstawnik możliwy na grupie fenylowej, o oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, a R'RNH może być dowolną aminą eieowakorsęd4wą lub erugorzęe4wą. Określenie hα-4geozk oeo4ai się do atomu chloru, boomu, jodu. Korzystnymi halogenkami są atom bromu i jodu.
Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu.
Ciśnienie CO, tj. s-zoku węgla, może zmieniać się kg4eoie z subaSoαSami i reagentami, a aeecja-isSa w tej ezieekioiz będzie w stanie stwierdzić odpowiedni zakres po niewielkim łatwym eksperymentowaniu. Korzystne ciśnienie CO, tj. SIpo^cu węgla, wynosi 50 kg/cm2 (około 4,9 x 10° Pa). Może ono odpowiednio wynosić między około 1 kg/cm2 (około 1 x 105 Pa) i około 100 kg/cm2 (około 10x10 Pa6).
Temperatura reakcji może wynosić od temperatury pokojowej do temperatury wokzoia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Reakcję Sę można korzystnie prowadzić w rozpuszczalniku, którym może być sama amina R'RNH albo aceS4niSryl lub tetrahydrofuran.
Korzystną aminą R'RNH jest amina eieowaz4)zndowa.
Obecna jest także odpowiednia zasada. Odpowiednią interesującą zasadą jest na przykład trietyloamma.
Substancje wyjściowe i pewne związki pośrednie są związkami znanymi i są one dostępne w handlu albo można je wytwarzać zgoeoip s powszechnie znanymi w stanie techniki procedurami reakcji. Przykładowo, kilka związków pośrednich o wzorze (VI) można wytwarzać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodologiami przedstawionymi w opisie patentowym nr EP-0 389 037.
Jednakże, pewne związki o wzorze (VI) są związkami nowymi, w związku s tym, wynalazek zapewnia nowe związki pośrednie o wzorze (VI), w którym R1 oznacza meSokayl, R2 oznacza metyl lub mzS4kayl, a Rs oznacza atom chloru. Wspomniane nowe związki pośrednie o wzorze (VI) wytwarza się w sposób opisany w przykładzie A.3.
Związek pośredni o wzorze (III) można wytwarzać na drodze wyżej przedstawionej reakcji związku pośredniego o wzorze (VZII), w którym PG oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład, grupa Szrt-buS4kaykarbol-yl4wa lub benzylowa albo grupa dająca się usunąć pod wpływem światła, związkiem pośrednim o wzoozz (VI) albo odpowiednią reaktywną pochodną funkcjonalną tego związku, taką jak, na przykład, pochodne karbonyloimieazolu i następczym usunięciem grupy zabezpieczającej w tak otrzymanego związku pośredniego, tj. usunięciem grupy PG zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki.
Związek pośredni o wzoozz (V) można wytwarzać na drodze reakcji związku pośredniego o wzoozz (X) se związkiem pośrednim o wzoozz (II). Wspomniany związek pośredni
190 611 o wzorze (X) 10 możaa wytwarzać przee osonięcie grapy uab-epieceajązej ee zwipzko pośredniego a wuorz- (dIII).
W pewnych przypadkach, w wyżej opisanej sekwencji reakcji, moż- być korzystne uabezpiecz-aie fuWecyjn-j grapy aminowej, do której przyłączony jest rodnik R5. Grapy zabezpieczając- Ola fuwyzyjnych grop aminowych sp znane w stawie techniki. Te gropy zabezpieczające można następnie osuwać w odpowiedaim czasie podczas dalszej syntezy.
Związki pośredaie a wuorze (dIII-a), będące związkami pośrednimi o wuorze (dIII), w którym Pg“ oznacua grapę zab-zpieczajpcp, której nie możaa osoaąć za pomocą owodoraiania, taką jak teot-botoksykarbonnl, można wytwarzać ugodaie ue schematem 1.
CH,—OH
cą-
W2
Na schemacie 2, zwipuek pośredni o wzorze (XI-a), w którym Rta oznacza atom wodora, przeprowadza się w zwipuek pośredni o wzorze (XII-1), w którym W2 oznacza odpowiednią gropę adeeczepialnpó taką jak gropa taeylowa (toloeao-4-eulfonylowa). Następnie, jedaoetooaną grapę hydroksylową związko pośredniego (XII^1), tj. ograpowani- -ORta przeprowadza się z gropę metoysylowp stosojpc odpowiednie waranki metylowania, takie jak np. działanie wodorkiem sodowym w tetoahndooforanie i dodawie jodko metylo. Konwersję związko pośredniego o wuorze (XX) do związko o wzorze (dIII^;^^^^^1) możaa wykonać z zastosowaniem zwanych z- stano techniki pooz-dor reakcji. _
Związkami pośrednimi są związki o wzorze (IX), w którym każdy Rb i R“6 niezależnie od siebie jest wybrany z grapy obejmojpcej atom wodora lob gropę zabezpieczającą PG, a Rt i R) mają wyżej zdefiniowane znszzewie. Odpowiednimi grapami zabeupiezzsjązymi PG są np. Cl-4-slyilokaobowyl, Cl-4-slkakeykarbawyl, roizhlorowzomernΊokarbonnl, difewylomeryl, trifenylometyl lob slylometnl, w którym sonl oznacza fenyl ewentoalnie podstawiony co najwyżej dwoma podstawnikami wybranymi spośród C|.4-alkoysylo i atomo chlorowca. Wspomniane nowe związki a wzorue (IX) obejmoją związki pośrednie o wzorze (dIII), (X) i (XId).
190 611
IX)
Związki pośrednie o wzorze (XI-a), w którym PGi oznacza grupę zabezpieczającą, której nie można usunąć na drodze uwodorniania, taką jak np. tert-butoksykarbonylowa, można przeprowadzać w związki pośrednie o wzorze (XI-b), w którym PG2 oznacza grupę zabezpieczającą, którą można usunąć na drodze uwodorniania, taką jak np. benzyl, z zastosowaniem sekwencji reakcji odbezpieczanie-zabezpieczanie. Odwrotnie, związki pośrednie o wzorze (XI-b) można także przeprowadzać w związki pośrednie o wzorze (XI-a).
CH2—OH
CH2—OH
Związek pośredni o wzorze (XI-b), w którym ugrupowanie -OR4 jest umieszczone w położeniu 3 ugrupowania piperydynowego, R4 oznacza atom wodoru, a PG2 oznacza grupę benzylową, mające konfigurację trans, jest znany z publikacji J. Med. Chem., 16, str. l56-l59 (1973). We wspomnianym artykule opisano także związek pośredni o wzorze (XIX), w którym ugrupowanie -OR4 jest umieszczone w położeniu 3 ugrupowania piperydynowego, a R4 oznacza atom wodoru, mające konfigurację trans.
Związki pośrednie o wzorze (XI-l-a) są zdefiniowane jako związki pośrednie o wzorze (XI-a), w którym ugrupowanie -OR4 jest umieszczone w położeniu 3 ugrupowania piperydynowego.
OR4
PG1 — N
CH2—OH (ΧΙ-1-a)
Związki pośrednie o wzorze (XI-l-a), w którym R4 oznacza Ci6-alkil i ma konfigurację cis, można wytwarzać na drodze uwodorniania związku pośredniego o wzorze (XVI), zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki. Związek pośredni o wzorze (XVI), w którym PGi i PG2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, można wytwarzać za pomocą reakcji zabezpieczonego piperydonu o wzorze (XV) z reagentem fosforowym o wzorze [(arylz)3P-CH2-OpG2]+-halogeneZ, w odpowiednich warunkach dla przeprowadzenia reakcji typu reakcji Wittig'a. Następcze usunięcie grupy PG prowadzi do wytworzenia związku pośredniego o wzorze (XI-l-a) o konfiguracji cis.
o—PG2 *- pGi — N
OC^alkil ch2-oh cis-(XI-1-a) (XVI)
190 611
Znaleziono nowy sposób wytwarzania związku pośredniego o wzorze (XI-1-b) o konfiguracji trans. Nowy sposób wytwarzania rozpoczyna się od związku pośredniego o wzorze (XI-1-b) o konfiguracji cis lub ze związku pośredniego o wzorze (XVII) o konfiguracji cis. W związkach pośrednich o wzorach (XI-1-b) i (XVII), PG2 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, R4a oznacza atom wodom, C^.alkil lub grupę zabezpieczającą, taką jak na przykład benzyl, tert-butoksykarbonyl, itp.
h2
-►
CuO.Cr2O3
COOCV6alkil
H2
CuO.Cr2O3
OR4a
Γ pG2—N >H..CH70H
V 7 2 trans-(XI-1-b)
OR4a
Γ
PG2—N >tiCH,OH V 7 trans-(XI-1-b)
Wspomnianą reakcję inwersji prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter, np. tetrahydrofuran w obecności CuO · CrCO w atmosferze wodom i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, tlenek wapnia.
Korzystne ciśnienie ^Ζ^β i temperatura reakcji zależy od substratów. Rozpoczynając od związku cis^H-b), ciśnienie wodoru, korzystnie, wynosi od 900 do 2000 kPa (zmierzone w temperaturze pokojowej), a temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do 200°C, korzystnie temperatura reakcji wynosi około 120°C.
Gdy reakcję rozpoczyna się od związku cis-(XVII), ciśnienie wotom, korzystnie, wynosi od 1500 kPa do 2200 kPa, a zwłaszcza między 1800 kPa do 2000 kPa. Temperatura reakcji mieści się między 100°C i 200°C, korzystnie wynosi około 125°C. Najwyraźniej, równowagę osiąga się typowo przy diastorooizomerwcznwm stosunku wynoszącym około 65:35 (trans:cis), co zostało określone metodą chromatografii gazowej. Jednakże, oczyszczenie pożądanego izomeru trans jest możliwe na drodze rekrystalizacji. Odpowiednim rozpuszczalnikiem dla rekrystalizacji jest eter, np. eter diizopro^^loe^.
Rozpoczynając od mieszaniny cis/trans związku pośredniego o wzorze (XI-1-b), czyste związki pośrednie o wzorze trans-(XI-1-b) o konfiguracji trans można także otrzymywać technikami chromatograficznymi, takimi jak na przykład chromatografia grawitacyjna lub (H)PLC.
Jeszcze innym nowym sposobem wytwarzania związków pośrednich o wzorze trans(XI-1-b) jest reakcja związku pośredniego o wzorze (XVIII) z borowodorem lub pochodną borowodoru. BorowoZór jest dostępny w handlu w postaci kompleksu borowoZór-tetrahydrofuran. Pochodne borowodoru są także dostępne w handlu, zwłaszcza chiralne pochodne borowodoru. Reakcję z borowodorem prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie w eterze, np. totr·ahydrofUranie. Podczas dodawania borowodoru lub pochodnej borowodoru, mieszaninę reakcyjna, utrzymuje się w temperaturach poniżej 0°C, interesująco w temperaturze około 25-30°C. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej borowndn190 611 ra lob pochodnej borowodora, dopuszzua się do ogrzania mieeuawiny reakcyjnej, podczas gdy w tym czasie koatynouOe się mieszani-. Mieszaninę miesza się prz-z kilka godzin. Następnie OaOαje się wadooorlewek, np. wodorotlenek sodowy, a także nadtlen-k, np. nadtlenek wodora i reakc^ną miesza sśę przez kiil^^ godzin w ipod-wyższonych temperaturach.
Po tych operacjach, wyodrębnia się produkt reakcji w sposób uwawy ze stano techniki.
OH
CH2OH bh3
PG2 — N όη2οη
NaOH, H2O2 trans-(Xl-1-b)
Związki pośrednie o wzorze (XdIIIr można wytwarzać na drodze reakcji związko pośredniego o wzorze (XXI), w którym PG2 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, a W oewacea wyżej zdefiniowaną grapę odezzzepialnpó ze ewipeyiem pośrednim o wzorze (XXII) i następnie, tak otrzymany zwipuek pośredni o wzorze (XXΠIr redokoje się za pomocs borowodorko sodowego, atreymu.jpz uwipzki pośrednie o weaoze (XdIII).
PG2— W (XXI)
* (XVIII)
Wspomnianą poozeduoę reakcji można także stosować do wytwarzania związków o wzorze (d). W konsekwencji, związek pośredni a wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim a wzorze (XXII) i tak otrzymany związek pośredni a wzoru- (XXId) redokoje się z eastoeowswiem borowodorko sodowego da związko pośredniego o wzorze (XXd). Następnie, związek pośredni o wuooee (XXd) pozeprowadea się w związek pośredni o wzorze (XXdI) z zaetoeowawiem wyżej opisanej prozeOuln reakcyjnej dla konwersji związków pośrednich a wzorze (XdIII) do zwipzków pośrednich o wzorze toαns-(XI-br.
ch2oh (XXV)
ch2oh
L —N
CH2OH (XXVI)
190 611
Związki pośrednie o wzorze (XXVI) można przeprowadzać w związki pośrednie o wzorze (V) o konfiguracji trans, stosując procedurę reakcji opisaną powyżej na schemacie l lub schemacie 2.
Związki pośrednie o wzorze (VIII-a) zdefiniowane są jako związki pośrednie o wzorze (VIII), w którym ugrupowanie -OR4 jest umieszczone w położeniu 4 ugrupowania piperydynowego, a R4 oznacza atom wodoru.
PG- Z ch2nh2
OH (VIII-a)
Wspomniane związki pośrednie o wzorze (VIII-a) można wytwarzać na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (XXVII) z nitrometanem w odpowiednich warunkach reakcji, takich jak, np. metanolan sodu w metanolu i następnie przekształca się grupę nitrową w grupę aminową, w ten sposób otrzymując związki pośrednie o wzorze (VIII-a).
(XXVII)
CH3NO2 / —-—PG—N \
ch2no2
-► (Vlll-a)
OH (XXVIII)
Związki pośrednie o wzorze (V-a), zdefiniowane jak związki pośrednie o wzorze (V), w którym R3 oznacza atom wodoru można wytwarzać w następujący sposób:
L-W + N
CH2NH—PG3 (XXIX) ©
L-N
CH2NH— PG3 (XXX)
OH
L—N \\
CH2NH—PG3
L—N (XXXI) (XXXII)
•ihi‘CH2NH—PG3
L—N (V-a)
OH ’||'<'CH2NH2
Związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XXIX), w którym PG3 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak p-toluenosulfonyl i tak otrzymany związek pośredni o wzorze (XXX) redukuje się do związku pośredniego o wzorze (XXXI) z zastosowaniem borowodorku sodowego. Następnie, związki pośrednie o wkzrke (XXXI) przekształca się w związki pośrednie o wzorze (XXXII) z zastosowaniem wyżej opisanej procedury reakcji dla konwersji związku pośredniego o wzorze (XVIII) do związku pośredniego o wzorze trans-(XI-b). Następnie, usunięcie grupy zabezpieczającej PG3 ze związków pośrednich o wzorze (XXXII) prowadzi do otrzymania związków pośrednich o wzorze (V-a).
Związki o wzorze (I), postacie N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalne sole i stereoί^^^οι^ odmiany tych związków, posiadają korzystne właściwości pobudzania ruchliwości jelitowej. A zwłaszcza, niniejsze związki wykazują istotną aktywność wypróżniania żołąd190 611 ka, co wykazano w przykładzie farmakologicznym C-1, test pt.„Gastric emptying of an acaloric liquid meal delayed by administration of lidamidine in conscious dog” (Test opróżniania żołądka z bezkalorycznego posiłku płynnego opóźnionego przez podanie lidamidyny w warunkach, przeprowadzany na przytomnych psach).
Związki o wzorze (I) wykazują także korzystne wyniki, takie jak wzrost ciśnienia krwi LES, tj. dolnego zwieracza przełyku (Lower Esophageal Sphincter).
Wiele ze związków pośrednich o wzorze (III) wykazuje analogiczne działanie jak finalne związki o wzorze (I).
Ze względu na zdolność związków według wynalazku do wzmacniania ruchliwości żołądkowo-jelitowej, a zwłaszcza do aktywnego wypróżniania żołądka, przedmiotowe związki są użyteczne w leczeniu stanów związanych z zahamowanym lub osłabionym przejściem żołądkowo-jelito wym.
Ze względu na użyteczność związków o wzorze (I), znajdują one zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi (ogólnie nazywanych pacjentami) cierpiących od stanów związanych z zahamowanym lub osłabionym wypróżnianiem żołądka lub, bardziej ogólnie, cierpiących na stany związane z zahamowanym lub osłabionym przejściem żołądkowo-jelitowym. Związki według wynalazku zapewniają łagodzenie cierpień pacjentów z powodu stanów, takich jak, na przykład, odpływ żołądkowo-jelitowy, niestrawność, porażenie żołądka, zaparcie, pooperacyjna niedrożność jelita i niedrożność jelit rzekoma.
Porażenie żołądka może być spowodowane nieprawidłowościami w żołądku lub jako komplikacja spowodowana chorobą, taką jak cukrzyca, twardzina uogólniona, jadłowstręt psychiczny i dystrofia miotoniczna. Zaparcie może być wynikiem takich stanów jak brak jelitowego napięcia mięśniowego lub jelitowej spastyczności. Pooperacyjna niedrożność jelit stanowi zaparcie lub upośledzenie kinetyczne jelit spowodowane zaburzeniem napięcia jelitowego spowodowanego operacją chirurgiczną. Niedrożność jelit rzekoma jest stanem charakteryzującym się zaparciem, kolką jelitową i wymiotami, ale bez objawu fizycznej niedrożności. Związki według wynalazku mogą więc być stosowane albo do usuwania istniejącego stanu albo do usunięcia pacjentom objawów tych stanów. Niestrawność jest osłabieniem trawienia, które może występować jako objaw pierwotny zaburzeń żołądkowo-j elitowych, zwłaszcza zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z wzrostem napięcia mięśniowego lub komplikacji spowodowanych innymi zaburzeniami, takimi jak zapalenie wyrostka robaczkowego, zaburzeniami pęcherzyka żółciowego lub niedożywienie.
Objawy niestrawności mogą także wzrastać z powodu przyjmowania substancji chemicznych, np. selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI’s), takie jak fluoksetyna, paroksetyna, fluwoksamina i sertralina.
Dodatkowo, niektóre związki są także stymulatorami kinetycznej aktywności okrężnicy.
W związku z tym, zapewnia się zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, a zwłaszcza zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów wywołanych zmniejszeniem ruchliwości żołądkowo-jelitowej, a szczególnie zmniejszenia wypróżniania żołądka. Bierze się pod uwagę zarówno działanie profilaktyczne, jak i lecznicze.
W celu wytworzenia kompozycji według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztworyi względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na20
190 611 przykład polepszające rozpuszczalność. Można, ca przykład, wytwarzać roztwory do wstreyΙ-υ-.-ϊ-, w których nościk stanowi roztwór solrnei, roztwór glukozy lub mieszacicę roztworów solrnei i glukozy. Można także wytwarzać zawiodno do wstrzykiwania, w których stosuje się odeowiedcia ciekłe nośniki, środki buspandująoe itp. W kompozycjach pl'eezbaceodooh do podawania przez skórę, bośnik ewentualnie zawiera środek polepsz-jocy wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączomu z różnego rodzaju dodatkami w c-mejbzock ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu -- skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać pod-w-me przez skórę i/lub mogo być pomocne przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycja te moż-r podawać w różny sposób, -p. jako plaster zapewniający wcieα-ie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Z powodu lepszej rozpuszczalności w wodzie, sole addycyjne z kwasem związków o wzorze (I) bardziej niż odpowiednia postać zasado są oczywiście bardziej odpowiednie do wotwarzrnia wodnych kompozycji.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujedcolicecia dawki, wyżej wspomniane kompozycja farmaceutyczne sporządza się w pzbtαoi jednostkowej dawki. btobowace w oeibie i eabtreeżociack określenie postać dawki jadnzstezwej odcosi się do fizooenio od)ę0cyck jednzbtee odpowiedcioh jako dawka jodnostkowa, przy czym każda jedcobte- zawiera określono ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymagr-om -zścikiom fannrceutycznom. Przykładami takich eost-ci jednostkowoch so tablatki (w tym tabletki z-aozz-o i powlekano), kapsułki, pigułki, zpakzwrcia zawierające proszek, opłatki, roztwory i zrwiosiny do wstrzykiwania, opakowrcia erwiorrjąoo objętość łyżeczki dieseiOnej i łyżki stołowej, itp. oraz ich posegregowane wielokrotności.
Do podawanie doustnego, kompozycje frrmrceotyoz-o mogą mieć postać stałych dawek, nr przykład tabletek (zrrówco tylko do potykania, jrk i w pzbtroi do żucia), kapsułek lub żelatynowoch kapsułek, wytworzonych powszechnie znanomi spzbo0αmi, z farmacoutyceme dopuszczalnymi su0btanojami pomocniczymi, takim- jak środki wiążąco (np. wstępnie żelrtynizowai-r skrobia kukurydziana, pol-w-nylopirolidz- lub hydrokbopropolometylooeluloeα); środki wypelni-joc-a (np. laktoza, celuloz- mierokrostalioz-a lub fosforan wrpmowo); środki poślizgowe, -p. stoaro-irn magnezu, talk lub krzem-znka); dozi-togratz)o (np. skrobia ziemmacza-r lub bkro0iowo glikol-n sodu); albo środki zwilżające (np. lαu)olosiαrozα- sodowy). Tabletki można powlekać sposob-mii dobrze znacymi za baanu techniki.
Ciekła preparaty do podawania doustnego mogą także mieć postać, ca przykład, roztworów, syropów lub zawiesin albo mogo ona mieć postać produktu stałego do roztworzenia w wodzie lub innym nośniku przed zastosowaniem. Takia ciekłe preparaty można wytwarzać powszechnie znanomi sposobami, ewantualme z fanmaoeutyozn-e dopuszczalnymi dodatkami, takimi jrk środki bubpandująca (np. syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylzmetylocehiloer lub owzdorn-zna tłuszcze jadalna); środki emulgujoca (cp. lecytyna lub guma arabska); bezwodne nośniki (np. olaj migdałowo, astry oleiste lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. e-hodrokbobaneoebαn metylu lub propylu albo kwas so)0i-zwo).
Fαrmacautyoznia dopuszczalne środki słodząca obejmują korzystnie co cajmniej jeden i-tansowcy słodzik, taki jak sach-rona, bαcha)ynα sodowa lub wapniowa, -sp-rtam, rcatyloαmidosolfz-ian eztaszwo, oyklzheksolzsulfamiαn sodowy, alitam, słodzik d-hydrzohaleonowy, mocelin, btaw-zsyd lub saoharoloza (4',T,6'-trichloro-4,T,6'-trideoksogalretz-saohαrozr), ezreostbie saoha)y-a, baoha)y-a sodowa lub wapniowa i, awactualnie, słodzik w wopałnirjący, taki jrk sOTbit, manit, fruktoza, sacharoza, maltoza, izzmaltzza, glukoza, syrop uwodornionej glukozo, ksolitol, karmal lub miód.
Ictocsywne słodziki dogodnie stosuje się w małych stężeniach.
Przykładowo, w przypadku bacharony sodowaj, stężenia może miać zakres od 0,04% do 0,1% (wagowo/objętościowo) w przaliczeciu na oałezwita objętość końcowego preparatu, a korzystnia wonod około 0,06% w preparatach o η^^ dawce i około 0,08% w preparatach o woboeiej dawce. Słodzik wypełni-jocm moża być skutecznie użyty w większych ilościach miebzceooyoh się od około 10% do około 35%), kOTzysa--a od koło 10% do 15% (wrgowo/z0jętzśoizwz).
Dopuszczali-omi frrmαoeotycen-a środeαm- smakowo-zapachowomi, która maskują gz)eei smak bkładbików w preparatach o η^^ dawkaok są owocowe środki smako190 611 wo/zapachowe, takie jak wiśniowy, malinowy, z czarnej porzeczki lub truskawkowy środek smakowo-zapachowy. Połączenie dwóch środków smakowo-zapachowych może dać bardzo dobre wyniki. W preparatach o wysokich dawkach mogą być wymagane silniejsze środki smakowo-zapachowe, takie jak karmelowo-czekoladowy środek smakowo-zapachowy, miętowo-chłodzący środek smakowo-zapachowy, fantazyjny środek smakowo-zapachowy i tym podobne farmaceutycznie dopuszczalne środki smakowo-zapachowe. Każdy środek smakowo-zapachowy może być obecny w końcowej kompozycji w stężeniu mieszczącym się od 0,05% do 1% (wagowo/objętościowo).
Korzystnie, stosuje się kombinację wspomnianych silnych środków smakowo-zapachowych. Korzystnie, środek smakowo-zapachowy stosuje się w takich dawkach, w których smak i zapach tego środka nie zanika w kwasowych warunkach preparatu końcowego.
Preparaty według wynalazku mogą ewentualnie zawierać środki przeciwko wzdęciom, takie jak symetykon, α-D-galaktozydaza i tym podobne środki.
Związki według wynalazku można także przygotowywać w postaci depotu. Takie długo działające preparaty można podawać przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez domięśniowe wstrzykniecie.
A zatem, na przykład, związki można przygotowywać z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi materiałami (na przykład, w postaci emulsji w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi albo w postaci słabo rozpuszczających się pochodnych, na przykład w postaci słabo rozpuszczającej się soli.
Związki według wynalazku można przygotowywać w postaci do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, dogodnie wlew dożylny, domięśniowy lub podskórny, na przykład przez wstrzyknięcie w jednej dużej dawce albo przez ciągły dożylny wlew.
Preparaty przeznaczone do wstrzykiwania mogą być sporządzane w postaci dawki jednostkowej, np. w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach, z dodatkiem środków konserwujących.
Kompozycje mogą mieć także takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub w wodnych nośnikach i mogą zawierać środki ułatwiające formułowanie, takie jak środki izotonizujące, suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku do rozprowadzenia przed zastosowaniem z odpowiednim nośnikiem, np. z jałową, wolną od pirogenów wodą.
Związki według wynalazku można także sporządzać w postaci kompozycji doodbytniczych, takich jak czopki i wlewy zatrzymywane, np. zawierające powszechnie znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Związki według wynalazku można stosować w postaci do podawania donosowego, na przykład w postaci cieczy do rozpylania, proszku lub kropel do nosa.
Ogólnie, rozważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość będzie wynosiła od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała.
Sposób leczenia może także obejmować podawanie substancji czynnej w reżimie między dwoma lub czterema aplikacjami dziennie.
Część doświadczalna
W niżej opisanych procedurach stosowano następujące skróty: „ACN” oznacza acetonitryl; „THF” oznacza tetrahydrofuran; „DCM” stanowi dichlorometan; „DIPE” stanowi eter diizopropylowy; „EtOAc” stanowi octan etylu; „NTUOAc” stanowi octan amonu; „HoAc” stanowi kwas octowy; „MIK” stanowi keton metylowoizobutylowy.
Dla pewnych związków chemicznych zastosowano wzory chemiczne, np. NaOH dla wodorotlenku sodowego, K2CO3 dla węglanu potasowego, H2 dla gazowego wodoru, MgSO4 dla siarczanu magnezowego, CuO · Cr2O3 dla chromianu miedzi, N2 dla gazowego azotu, CH2O2 dla dichlorometanu CH3OH dla metanolu, NH3 dla amoniaku, HCl dla kwasu chlorowodorowego, NaH dla wodorku sodowego, CaCO3 dla węglanu wapniowego, CO dla tlenku węgla i KOH dla wodorotlenku potasowego.
Dla niektórych związków o wzorze (I) nie oznaczono absolutnej konfiguracji izomerii stereochemicznej. W tych przypadkach, postać izomerii stereochemicznej, którą wyodrębniono pierwszą oznaczono jako „A”, a jako drugą oznaczono „B”, bez dalszego odwoływania się do rzeczywistej konfiguracji sterochemicznej.
190 611
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład A.1.
a) Do roztwaro chlorko bewuylo (2,2 mola) w ACN (1000 ml) dodano roztwór 4-pilnOyaametanalu (1,84 mola) w ACN (1000 ml) i mieszαaiwę oeαkzyjwą ogrzewano w temperatorue wrzenia w walonkach powroto skroplin przez ) goOeiwn, ochłodzono da temperatury pokojowej i odparowano. Pozostałość poueprowadeowo w stan zawiesiny w eterze dietylowym, przesączono i wyeoszono, orounmoOąc chlorek 1-(fennlometylo)-4-(hydlΌksymetyla)pirndyaylu (411 g, 97%).
b) Chlorek 1-(feaylometylo)-4-(hydrakeymetylo)pirydywnlo (0,87 mola) roepuseceana w metawalo (2200 ml) i ochłodzono do -20°C. W atmosferze azoto, porcjami dodano borowodorek soWowi (1,75 mola). Mieszaninę reakcyjną mi-suano przez )0 minot i dodano kroplami wodę (200 ml). Mieszaninę o-aycnjwp częściowo odparowano, dodano wadę i mieszaninę reαkcyjwp wyekstrahowano DCM. Wyodrębniono warstwę ooganizzwpó wneoszono, poeesąceona i odparowano. Pozostałość azzyszzeowo na żelo krzemiowyownm (elo-wt: DCM), otrenmojąc 155 g 1, 2,), 6-retoαhy^hoo^1-(fewnlnmeryla)-4-pirndywomerαaolu.
Przykład. A.2.
a) W atmosferze azoto, do roztworo borowodora w THF (IM, 1000 ml) kroplami dodano roztwór 1,2,3,6-retrahydro-1-(feanlomerylo)-4-piondynometanolo (0,5 mola) w THF (1000 ml) ochłodzony do -)0°C i podzeae gdy mieszaninę reakcyjną otozymnwαwa w t-mperatuoze między -20°C i -)0°C. Po Oodawiu, mi-suαwiwę reakznjaą mieszano przez 4 goOeiny, pozwolono na ogrzanie się do temperatnry pokojowej i mi-szawo w tempeoatorue pokojowej poeee 18 godeia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i kroplami WoOswo wodę (25 ml). Następnie, j-Owoceeśnie kroplami dodano NAOH ()M w waduie, 70 ml) i nadtlenek wodora ()0% roztwór w wodzie, 6),) ml), podczas gdy mieszaninę reakcyjną otrzymywano w temperaturze -10°C. Ponownie WoOswo NAOH (50% w wodzie, 140 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w t-mperatorze wrzenia miesuawiwy reakcyjnej w warowyazh powroto skropliw przez 4 godziny. Mieszaninę reayznjnp ochłodzono i pozeepzzono. Przesącz odparowano. Otrzymany osad raepoeeczowo w wodzie (500 ml) i nasycono K2CO). ProOoyt wyekstrahowana DCM. Otrzymany roztwór w^soszono nad MgSO4 i odparowano. Pouoetałaść wnkoyetαlieowαwo z DIPE/CH)CN. Po kilko konstaliuacOazh otrzymano ó±)-tranS'^1-('ίennlomernΊo)-)-hnOlΌksn-4-pipeoyOyaametanal (Wydajność: 50,1%)
b) Mieszaninę (±)-trans-1-(fewylometylo)-)-hyOlΌksy-4-pipernOyaom-tanolu (17,8 g, 0,085 mola) (wcześniej opisanego w poblikαzji J. Med. Chem., 16 str. 156-159 (197))) w metanolo (250 ml) uwoOorniαwo w 50°C, jaka katalizator stosojpc pallad na węglo aktywnym (10%, 2 g). Po wychwycenio H2 (1 oPwwoważniy), katalizator oOspzuoao i przesącz odparowano, orreymojąz 12 g (±)-toane-)-ltyOrokey-4-piperydynometawolu (zwipuek pośredni 1-a) (eastosowsao w następnym etapie reakcji bez dalszego oczysuzzania). Odpowiedni izomer cis jest znany z publikacji J. Oog. Chem., )4, str. )674-)676 (“969).
c) Mieszaninę związko pośredniego (1-a) (0,086 mola) w DCM (250 ml) mieszano w temperatorue pokojowej. Kroplami dodano roztwór diwęglsno di-t-rt-botylo (bezwodnik BOC) (0,086 mola) w DCM (50 ml) i otrznmaaą mieszaninę oeakzyjwą mieszano w t-mpeoatorue pokojowej. Wytrącił się olej. Dodana metanol (60 ml) i otrzymany oaztwóo reskznjny mieszano pozez 60 minot w tempeoatuoze pokojowej. Rozpoezczalwik odparowano. Pozostałość wnkoystalizowawo z DIPE. Osad oOspzzoao i wysoszowo, otouymojąc 1),7 g (68,8%) (roαnsr-)-^^n|OI'θy8y-4-(l^y nirlOesy me ty lo)-1 -pipeoyOynokarbokeylawu 1,1 -dimetyloetylo (związek pośredni 1-b).
d) Związek pośredni (1-b) (0,087 mola) rozposuzzono w zhlooofoomi- (400 ml) i piryOnaie (7,51 ml). Roztwór ozhłoOuono do 0°C. Porcjami, w ciągo 20 miwot, dodano chlorek 4-metylob-azenasulfonnlo (0,091 mola). Mieseaaiwę reakcnjnp mieszana i ogrzewano w t-mperatorze wrzenia w warowkach powroto skroplin pruez 16 godzin. Dodano większą ilość chlorko 4-metylobenzenosolfonylo (1,7 g) i pirydyny (1,4 ml) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mi-szawo i ogozewano w rempeoαruree wozenia w warowyszh powroto skroplin przez 6 godziw, następnie ochłodzono, przemyto kwasem cnrrynowym (10% wagowo w H2O), przemyto solawyp, wysoszowo, pouespzzawo i roepoeezzalwiy odparowano. Pozostałość ozznseceona metodą ozotowej zhromsrogosfii kolumaowej na żelo yrzemionyowym (eloent: DCM).
190 611
Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 9 g (związek pośredni 1-c) w postaci bezbarwnego oleju. Związek pośredni (1-c) (0,13 mola) rozdzielono na jego enancjomery metodą chiralnej chromatografii kolumnowej w kolumnie z dynamicznym sprężaniem osiowym z wypełnieniem Chiralcel AD (20 pm, 100 x 100'° mm, kod 061347) (temperatura pokojowa, średnica kolumny: 11 cm; eluent: hekaan^eSan4l 80/20; 50 g produktu w 5 litrach elueoSa). Zebrano dwie grupy frakcji i ich rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 26,2 g pierwszej wyzluowanzj frakcji (1) i 26 g drugiej wyplu4waoej frakcji (11). Frakcję d) wykrystalizowano z DIPE, odsączono i wysuszono, otrzymując 12,5 g (+)-(Srans)-3-hyerokay-4-[[(4-lneSyłofeoylo)sulfonylo]4ksymeSylo]-1 -piperydynokarboksylaou 1,1 -dimeSy-oeSy-u [związek pośredni (1-c-I); [α] d = +13,99° (c = 27,87 mg/5 ml w CH3OH)]. Frakcję (II) wykrystalizowano z DIPE, odsączono i wysuszono, otrzymując 15 g (-)-(trans)-3-hydroksy-4-[[(4-mPtyofzoylo)sulfonyloioksymetylo]-1-piezoydyo4kaob4ksy-aou 1,1-dimeSyloeSylu [związek pośredni (1-c-II); [α] 2°. = 38,46° (c = 25,35 mg/5 ml w CH3OH)].
z) Mieazaoioę związku pośredniego (1-c) (0,023 mola) i bznzyloamiiny (0,084 mola) w THF (100 ml) mieszano przzz 16 godzin w 125°C (autoklaw). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między DCM i wodny roztwór K2CO3. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 15,4 g (Soaos)-3-hydroksy-4-[[(fenylometyjo)-amino]metylo]-1-piperydyo4kaoboksylanu 1,1-dimzSylozSylu (związek pośredni 1-d).
f) Mieszanion związku pośredniego (1-d) (maksymalnie 0,023 mola surowej pozostałości) w metanolu (100 ml) uwodorniano jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%, 1 g), po wychwyceniu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość zzaSαli1a się w DIPE + ACN, odsączono ją i wysuszono (próżnia, 40°C), otrzymując 4 g (76%) (Soaos)-4-(amio4meSylo)-3-hyeIo4ks;^Λ-1-eipzoydyookaob4kaylaou 1,1-dimeSyl4eSylu (związek pośredni 1-e, t.t. 178°C).
W analogiczny sposób, alz wychodząc ze związku cia-3-hyeroksy-4-eipzrydynomztanolu (opisanego w publikacji J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969)), wytworzono (cis)-4-(aminometylo)-3-hydroksy-1 -eieerydyookαob4ksylan 1,1 -dimeSyloeSylu (związek pośredni 1-f).
Przykład A.3.
a) CaCO3 (3,9 g) dodano do mieszaniny 1,3-ber-s4dioka4l4-4-ammy (4,11 g) w DCM (40 ml) i CH3OH (20 ml). Mizszaoinn tę mieszano w temperaturze pokojowej. W temperaturze pokojowej porcjami dodano dichłorojodek N,N,N-SrimzSylobenzen4meSan4amooi4wy (11,5 g). Otrzymaną mizakanion reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Mizskanion rozcieńczono wodą. Warstwy rozeziz-4oo. Fazę wodną wyekstrahowano DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczaloik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żzlu krzemionkowym (pIupoS: C^Ch/heksan 80/20). Zebrano czystz frakcje i rozpuakckaloik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z DIPE. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 3,5 g (46,9%) 7-joeo--,3-benz4dioksolo-4-amioy (związek pośredni 2-a).
b) Do mieszaniny związku pośredniego (2-a) (36,6 g) w kwasiz octowym (500 ml) dodano kroplami bezwodnik octowy (14,25 ml), całość mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano Do wody (500 ml). Osad przesączono, przemyto wodą, a następnie wysuszono, otrzymując 39,29 g (92,6%) N-(7-jodo-1,3-bzozodioksol-4-ilo)acztamieu (związek pośredni 2-b).
c) Mieszaninę związku pośredniego (2-b) (38,8 g), octanu potasowego (20 g) i Pd/C (10%; 2 g) w CH3OH (500 ml) mieszano w 150°C pod ciśnienizm CO wynoszącym 4,9 x 10° Pa (50 kg), w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono na zizmi okrzemkowej o nazwie dicalite i przesącz odparowano. Pozostałość rozcieńczono wodą, a następnie wyekstrahowano trzy razy DCM. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozeuskcz4oo w kwasie octowym (250 ml) i kroplami Dodano bezwodnik octowy (6 ml). Mieszaoion mieszano przez 30 minut w temperaturzz pokojowej, a następnie rozcieńczono wodą (250 ml) i otrzymany osad odsączono, przemyto wodą, a następnie wysuszono, otrzymując 19,4 g (64,7%) 7-(acetyl4amino)-1,3-bznz4di4kaol4-4-ka)b4ksylαnu metylu (związek pośredni 2-c).
190 611
d) Mieszaninę związku pośredniego (2-c) (18,5 g) i NCS (ll,4 g) w ACN (130 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplili przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Osad odsączono, przemyto aCn, DIPE, a następnie wysuszono, otrzymując 18,2 g (87%) 7-(acetyloamino)-6-chlolΌ-l,3-benkzeίoksołz-4-karbzksylanu metylu (związek pośredni 2-d).
e) Do roztworu KOH (37,6 g) w wodzie (380 ml) dodano związek pośredni (2-d) (18,2 g). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono, zakwaszono kwasem solnym i otrzymany osad odsączono, przemyto wodą, przeprowadzono w stan zawiesiny w ACN, odsączono, a następnie wysuszono, otrzymując 14 g (> 95%) kwasu 7-amino-6-chlzro-l,3-benzzdίzksolz-4-karbzkaylzwegz (związek pośredni 2-e).
W analogiczny sposób wytworzono 3,4-dihydro-9--odo-2H-l,5-henkzdiokaepinz-6-amίnę (związek pośredni 2-f).
Przykład A.4.
Mieszaninę związku pośredniego (2-e) (l g) i l,l'-karbonylobis-lH-imidakohι (0,8 g) w ACN (80 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rokdkiełznz między wodę i DCM. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w DIPE, odsączono, a następnie wysuszono (próżnia), otrzymując 0,8 g (75%) l-[(7-amίnz-6-chloro-l,3-benkzdizkszl-4-ilo)karbznylo]-lH-ίmidazołu (związek pośredni 3-a). N-[4-amind-5-c01oro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-bemzofcrano-karboilo]-lH-ίmίdazolc (związek pośredni 3-b).
W podobny sposób także wytworzono:
N-[4-ammo-5-chłoro-2,3-dihydlΌ-7-benzofcranoilo]-1H-imidazdl (związek pośredni 3-c); N-[8-c0ldro-3,4-di0ydro-9-acetyloamino-2H-l,5-benzdiazepin-6-zilo]-lH-imidazoł związek pośredni 3-d); i l -[(5-amino-6-chloro-3,4-dihydrr-2H-1 lbenzopiran-8-yło)karbonyło] -1H-im idazoł (z w iiązek pośredni 3-e).
Przykład A.5.
Mieszaninę związku pośredniego (l-f) (0,09 mola) i związku pośredniego (3-c) (0,087 mola) w ACN (600 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez l godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono miedzy DCM i wodę. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cł2/gCH3OH/NH3) 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z ACN. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 28,7 g (78%) (±)-cia-4-[[[g4-amino-5-c0loro-2,3-dίhydrdl7-benzofcranylo)karbonylo]amino]metylo]-3-hydroksy-1-piperydyndkarboksyłanu l,l-dimetyloetylu (związek pośredni 4, t.t. 2l8°C).
Przykład A.6.
Mieszaninę związku pośredniego (4) (0,065 mola) w układzie HCl/2-propanol (l20 ml) i metanolu (l000 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach 25 powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono miedzy DCM i roztworem NaCl nasyconym NH3. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanohi i przeprowadzono w sól chlorowodorku (l:2) za pomocą układu HCl^-propanol. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując l4,6 g (64%) dichlorowodorku (cίs)-4-amino-5-chloro-2,3-dίhydro-N-[(3-hydroksy-4-piperidinylo)metyło]-7-benzofurankarbokayamidu (związek pośredni l0, t.t. 280°C).
Przykład A.7.
a) Do pod dawddej ime szmnm i chłodzoned mee szminsz 4-oks4---piperydpnokarboksylanu etylu (85,5 g), nitrometanu (33,6 g) w metanol (240 ml), kroplami dodano metanolan sodu (l0 g). Po zakończeniu dodawania, mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w około l0°C i dalej mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano w temperaturze pokojowej, do oleistej pozostałości dodano pokruszony lód i całość
190 611 zakwaszono kwasem octowym. Produkt wyekstrahowano trichlorometanem, ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Oleista pozostałość zestaliła się podczas rozcierania w eterze naftowym (frakcja ropy naftowej wrząca w temperaturze 20-135°C). Produkt odsączono i \tysuszono, otrzymując 73 g 4-hydroksy-4-(nitrometylo))--piperydynokarboksylanu ι5λ-ιι (związek pośredni 5).
b) Mieszamnę związku ącki^edmegd (5) ^3 g), ml) i mwasuoatowogo (150 ml) uwodorniano w aparacie Parr'a na katalizatorze pallad na węglu aktywnym (10%, 5 g). Po wychwyceniu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano pokruszony lód i całość zalkalizowano wodorotlenkiem potasowym. Fazę wodną wysolono węglanem potasowym i produkt wyekstrahowano benzenem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 63,5 g 4-(aminomerylo)-4-hydlΌksy-1-pip5rydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 6, t.t. 82°C).
Przykład A.8.
a) Związek pośredni (1-d) oczyszczono i rozdzielono na jego enancjomery metodą chro: matografii kolumnowej na Chiralcel AD (kolumna nr: AD2000; typ: DAC; 20 pm, 1000 x 10° mm; średnica kolumny: 11 cm; eluent: heksan/etanol 80/20 wstrzyknięcie: 1 g/200 ml). Zebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalnik odparowano. Pierwszą wyeluowaną frakcję, pozostałość (A) stanowił (trazs)-3dΊyyhΌksyM-| |(f5zydoleety-o)aπuno)nm5ydϋH-piperyr-zokarboksylan 1,1-dimetyloetylu (związek pośredni 25).
b) Mieszaninę związku pośredniego (25) (0,56 mola) w metanolu (700 ml) uwodorniano w 50°C, jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (5 g; 10%). Po wychwyceniu wodom (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość zestaliła się w DIPE, odsączono i wysuszono, otrzymując 119 g (100%) (+)-(trans)-4-(amizometylo)-3-hydlΌksy-1-pip5rydyzokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związek pośredni 2-g; [α]2°ο = +2,43° (c = 24,70 mg/5 ml w CH3OH)).
c) Mieszaninę związku pośredniego (3-b) (0,62 mola) i związku pośredniego (2 g) (0,62 mola) w ACN (4300 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplili przez 90 minut. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między wodę (1000 ml) i octan etylu (4000 ml). Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano jeden raz więcej octanem etylu (1000 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 500 ml), wysuszono, przesączono na żelu krzemionkowym i rozpuszczalnik odparowano. Dodano 2-propanol, a następnie odparowano ponownie, otrzymując 310 g (wydajność ilościowa; zastosowano w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania) (trans)-4-[[[(4-amizo-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benęofurazylo)karbozylo]amizo]-metylo]-3-hydroksy-ł-pip5rydynokarboksylaz ł,1-dim5tylo5tylu (związek pośredni 26).
d) Mieszaninę związku pośredniego (26) (0,011 mola) w mieszaninie HCl w 2-propanolu (12 ml) i metanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między układ woda/NH3 i DCM. Wyodrębniono warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,84 g (73%) (-)-(trans)-4-amino-5-chloro-2,3-dihydrO-N-[(3-hydrOksy-4-piperidinylo)metylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksyamidu (związek pośredni 14). Próbkę (0,5 g) wykrystalizowano z ACN z kroplą wody, odsączono i wysuszono, otrzymując 0,2 g związku pośredniego (14) [Ą.Ą. 116°C; [α] d = -15,91° (c = 25,14 mg/5 ml w CH3OH)].
Tabela 1-1
190 611
Nr Nr R3 Or4 Dane fizyczne
zw. prz. / R’ y R2 nh2 t.t. w °C
10 A. 6 /=^ Cl oh cis;«2HCl;
c Y~nh2 t.t. 280°C
11 A. 6 Cl oh trans;
nh2 t.t. 198°C
°C
12 Al. 6 Cl oh trans
c yNH2
0
13 A. 6 Cl oh trans;
~y y -nh2 •HC1«H2O
0
h3c Yh3
14 A. 8 Cl oh (A) -trans
y -nh2 [α^—15, 91°
0 (c=25,14 mg/5
h3c \h3 ml w CH3OH)
15 A. 6 Cl =< oh cis
-nh2
0 0
190 611 ciąg dalszy tabeli
Nr Nr R3 OR 4 Dane fizyczne
zw. pr z. Γ 1 nh2 t.t. w °C
R' R2
16 A. 6 Cl OH cis;»2HCl;
-nh2 t.t.242°C
0 0
17 A .6 Cl OH trans;
y -nh2 t.t. 190°C
/ 0 \ 0
18 Al. 6 Cl OH trans;»HCl
-< > -nh2 t.t .180°C
V
19 A. 6 Cl OH trans;·Η^Ο
—y -nh2 t .t .130°C
0
20 A. 6 γ=( Cl och3 cis
n yNH2
C3H8O oznacza sól 2-propanolanu
190 611
Tabela 1-2
nh2
Nr Nr R3 OR4 Dane fizyczne
zw. prz. y y nh2 t.t. w °C
R> R2
21 A. 6 r= Cl OH t.t. 205°C
y-NH,
22 A. 6 Cl OH -
y y -nh2
h3c %h3
23 A. 6 Cl och3 -
y _y -nh2
ox
h3c Ύη3
2 4 A. 6 Cl och3 ·1/2Ο2Η2Ο4
y y -NHj
°x
h3c %h3
190 611
B. Wytwarzanie związków finalnych
Przykład B. 1.
Mieszaninę związku pośredniego (10) (0,019 mola), 2-(3-ohlznzpropolo)-2-metylo-),3-dizesolanu (0,029 mola), węglanu sodowego (0,076 mola) i jodku pot-szwogo (eatalitoozna ilość) w MIK (300 ml, wysuszonego nad MgbO4) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w waruneaoh powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i pnzesocz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu kneemiznkowom (eluent: CRCUĄCHsOH/NR) 95/5). Zabrano czyste frakcja i rozpuszcza-i-ik odparowano. Pozostałość zesta-lia się w DIPE (0°C), oi^^^c^^<^lnz i ^suszono, otrzymujoc 5,5 g (64%) (cis)-4-a3lmo-5-chloro-2,3-dihydlΌ-N-[[3-hydroksy-1-[3-(2-metolo-1,3-dioksolan-2-ylo)piOpolz]-4-piparydonolz]metolo]-7-benzofurrnokanboksyrmidu związek 7, t.t. 118°C).
Przykład B.2.
Mieszaninę związku pośredniego (17) (0,006 mola) i aldehydu masłzwago (0,014 mzla) w metanolu (150 ml) uwodorniano, jrkz katalizator ttosojąo platynę na węglu aktywnym (5%, 1 g) w obecności tiofenu (4%, 1 ml). Po wychwyceniu gazowego wodom (1 równzważmk), eatalieator odsączono i pneasące odparowano. Pozostałość oczyszczono matzdą okromatzgnaf-i kolumnowej na żelu knzamionkowom (aluent: CH2CI22/CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czysta frakcje i rozpubeoealnie odparowano. Pozostałość zestaliła się w DIPE + ACN. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,53 g (tranb)-8-ammo-N-[()-butolw-3-kodnzkbo-4-p-porydonolw)motolo]-7-chloro-2,3-dihydro-),4-0anzzd-zebono-5-krn0okboam-du (związek 55, t.t. 122°C).
Przykład B.3.
Mieszaninę związku (7) (0,008 mola) w HCl (8 ml) i THF (80 ml) miese-bz i zgrzewano w temperaturze wrzenia w wa)unkaoh powrotu skroplin przaz jedną godzinę. Mietzaninę reakcyjną zchłzdzznz, a następnia zrlkahzowano układem NH3/CH3OH (aż do pH = 14). Dzdano DCM. Wyodrębniono warstwę organiczno, wysuszono, preasąceono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowaj na żelu kneemionkowym (eluant: C^CUĄCROH/NR) 95/5). Pożodrne frakcje zabrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z ACN. Osad odsączono i wysuszono, otnzomujoc 1,7 g (ois)-4-αminz-5-ohlzro-2,3-dikod)0-N-[[3-kodroksy-)-(4-okbopentylz)-4-piperodonolo]-metylo]-7-benzofuranzkan0zesyam-du (związek 4, t.t. H8°C).
Przykład B.4.
Związek (38) (10 g) oczyszczono i rozdzielono na jagz anancjomany metodą chiralnaj ohrzmatog)afii ezlomnwwaj na Chin-kel Ab (20 pm, 1000 x 10’5 mm; aluent: haksan/2-przpanol 80/20; wtt)zyenięoia: 1 g/200 ml). Zabnanz dwie grupy frakcji i ich rozpuszczalnik odpanowanz. Pozzstałzść (A) woerostalizowano z DIPE z małą ilością ACN i mało ilością wzdy. Osad odsączono, pneamytz i wosuszono, otrzymując 3,5 g trans-(-)-4-amino-5-ohlonz-2,3-dillodro-N-[[3-kydTOksy-1-(3-matoktypropolo)-S-pieerodonylo]3letylo]-2,2-dimetylo-7-beneoforαnoka)0oktoαlnidu [związek 39, t.t. 96°C; [a]2id = -12,29° (c = 0,5% w CH3OH)]. Określono, że absolutna kOnfiguracja jest następująca (3b, 4b). Pozostałość (B) woknyttaliezwanz z DIPE z małą ilością ACN i małą ilością wody. Osad odsączono, przemyto i wysuszono, otrzomojąo 3,6 g trans-(+)-4-amh(Z-5-chlzno-2,3-dihodro-N-[[3-hodiOksy-1-(3-matoksoprzpylo)-S-piperodynyloi-nletylz]-2,2-dimetolz-7-0anzoforanokan0zksoamidu [związek 40, t.t. 97°C; [a]20Dv4^12,72o (c = 0,5% w CH3OH)].
Przykład B.5.
Mieszamnę związku (76) (0,015 mola) w CH3OH/NH3 (250 ml) uwodornianz w 10°C, jako katalizatzr stosując nikiel Raney'a (3 g). Po wychwyceniu wodoru (2 równoważmki), eatrlizato) odsączono na ziemi okrzemkowej o nazwie dicalite i przesącz odparowano, otrzymując 5,7 g (±)-trans-5-ammz-N-[[1-(2-aminzaaylo)-3-hydnzkby-4-pipo)ydonylw]met:olz]-6-(ζΐιίοιη0-3,4-01110011)0-2łł-1 -banzzp-nanz-8-kan0zebyαmido (związek 82).
W tabalach F-1 do F-8 wyszczególniono związki wytworzone zgodnie z jednym z powyższych przykładów.
190 611
Tabela F-
Nr zw. Nr prz. -L OR4 Dane fizyczne
i B.2 CH3(CH2)3- OH cis; t.t.126°C
2 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; t.t.14°C
3 B. 1 CH3O(CH2)3- OH trans; t.t. 136°C
4 B. 3 CH3CO (CH2) 3- OH cis; t.t.118°C
5 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; t.t. 166°C
6 B. 1 (>CH- OH trans; t.t.162°C
190 611 ciąg dalszy tabeli
Nr Zw. Nr prz . -L OR 4 Dane fizyczne
1 B. 1 r~\ OH cis; t.t.118 °C
9 B. 1 r~\ °x° OH trans; t.t. 166CC •C2H2O4*C3HgO
10 B. 1 0 cą OH trans; t.t.210CC
11 B. 1 0 (| N-TO — a OH trans; t.t.18C°C
12 B. 1 0 a OH trans; t.t.210°C
13 B. 1 0 ęty-tcty — CH, OH trans ; t.t.18CC
14 B. 1 0 OH trans ; t.t.20C°C
190 611 ciąg dalszy tabeli
Nr Nr -L OR 4 Dane fizyczne
zw. prz .
15 B. 1 0 CHjCH,—N N-iCH,),- OH trans;
t.t. 185,4CC
ó
16 B. 1 0 CHjCHj— (CH2)2— OH trans;
t.t.l2CC;«H2O
17 B. 1 HO-(CH2)2-O-(CH2)2- OH trans; t.t,180°C
18 B. 1 NC-(CH2)3- OH trans; t.t.168°C
19 B. 1 (CH3)2CHO(CH2)3- OH trans; t.t. 119CC
20 B. 1 CH3-SO2-NH-(CH2)2- OH trans; t.t.l60°C
21 B. 1 0 y 11 l^N— c—(0¾- OH trans; t.t.164CC
22 B. 1 fyoy- OCH 3 trans; t.t.110°C
23 B. 1 /0 —0¾— OH trans; t.t. 140°C
24 B. 1 /0 θ—TO— OH trans; t.t.l60°C
25 B. 1 OH trans t.t.160°
26 B. 1 ^O^TO' OH trans; t.t.166°C
27 B. 1 ΓΛ °x° OCH 3 trans; t.t.133CC
28 B. 3 CH3-CO- ((¾) 3- OCH 3 trans; t.t.l00°C
29 B. 2 CH3-(CH2)3- CCH3 trans; t.t.130CC
· C2H2O4oznacza sól szczawianu · C3H8O oznacza sól 2-propanolanu
190 611 ciąg dalszy tabeli
Nr Nr -L OR 4 Dane fizyczne
zw. prz.
30 B. 1 CH3-O- (CH2)3- OCH3 trans; t.t.120°C
Tabela F-2
c-©\
Nr zw. Nr prz. -L OR 4 Dane fizyczne
31 B. 2 CH3(CH2)3- OH trans; t.^.1^2°C
33 B. 3 CH3COMH2) 3- OH trans; t.t.138°C
34 B. 1 ΓΛ OH trans; t.t.l60°C
35 B. 1 ΓΛ °>χ° OH trans t. t ; ·32η2°4; . 166°C
C2H2Q4 ownacka sól szczawianu
190 611
Tabela F-3
Nr zw. Nr prz . -L OR 4 Dane fizyczne
36 B. 2 CH3 (^H2)3- OH trans; t.t.138°
37 B. 1 CH3O(CH2) 3“ OH trans;»C2H2O4; t.t.197°
38 B. 1 CH3O(CH2)3- OH trans; t.t.100°
39 B. 4 CH3O(CH2)3- OH (3S-trans); t.t^.9°C [<x]20d =-lź!,2° (c=0, 5% w CH3OH)
40 B . 4 CH3O(C1H2) 3- OH (3R-trxns); t.t.97° [a] 2°d =+12,72° (c+0,5% w CH3OH)
56 B. 4 CH3O (¢^2)3- OH (3S-trans); t.t.251,5°OHCl [α] 2°d =-11,72° (c=0,5% w CH3OH)
96 B. 4 CH3O(^H2) 3- OH (3S-trans) ;«HBr«H2O; t.t. 210° [a]20D =-10,8° (C=1% w CH3OH)
41 B. 1 CH3O(CH2)3- OH cis; t.t. 15°^
190 611 ciąg dalszy tabeli
Nr zw. Nr prz . -L OR 4 Dane fizyczne
42 B. 1 (CH3)2CHO(CH2)3- oh trans;·(Z)-C4H 4O 4
46 B. 1 /°\ oh trans; t.t.190CC
48 B. 1 ΓΛ °X° oh trans;^C2H2O4; t.t. 120°C
49 B. 3 CH3-CO-(CH2)2- oh trans; t.t.. 180°C
50 B. 1 0 ^n-ich,) — CH, oh trans; t.t.200°C
51 B. 2 CH3(CH2)3- OCH3 trans;•C2H2O4; t.t. 132CC
52 B. 1 CH3-O-(CH2) 3- oh3 trans; •C2H2O4 ; t.t.160°C
53 B. 1 ΓΛ °X° OH3 trans; t.t.. 100°C
· C2H2O4 oznacza sól szczawianu • (Z)-C 2H2O4 oznacza sól (Z)-2-butenodioanu
Tabela F-4
NK
190 611
Nr zw. Nr prz . -L OR 4 Dane fizyczne
54 B. 2 CH3(CH2)3- OH cis; *140^0; t.t.104°C
55 B. 2 CH3 (^H2)3- OH trans; t.t.122°C
57 B. 1 CH3O(CH2) 3- OH trans; t.t .138°C
58 B. 3 CH3CO(CH2)3- OH cis; t.t:. 188°C
59 B. 3 CH3COO2) 3- OH trans;2O
60 B. 1 OH trans; t.t:. 148°C
63 B. 1 °x° H3C \CH,)3— OH trans;*C2H2O4 ; t.t.188°C
64 B. 1 0 [^n-ich^— w OH trans;«C2H2O4; t.t.208°C
•C2H2O4 oznacza sól szczawianu
L—N
Tabela F-5
190 611
Nr zw . Nr prz. -L OR 4 Dane fizyczne
65 B.2 CH3(CH2)3- OH trans;«HCl ; t .t .216°C
66 B. 1 CityCHCity) 3- OH trans; «(^^Oą; t.t.116CC
61 B. 3 CH3CO(CH2)3- OH trans; t.t.10C°C
68 B. 1 OH trans; t.t. 14°°C
69 B. 1 ΓΛ °X° ^((¾— OH trans; t.t.12C°C
10 B. 1 0 jj©-(CH,), — CH, OH trans;«C2H2O4 ; t.t. 128°C
• CiH2O4 oznacza sól szczawianu
Tabela F-6
L—N
OR4
NI
H // o o \_/
NH2
V
190 611
Nr zw. Nr prz . -L OR 4 Dane fizyczne
71 B. 1 CH3-O-(CH2)3- OH trans;«H2O t.t. 120°
72 B. 1 OH trans; «H^O; t.t.:22°C
73 B. 1 rr 00 OH trans; t.t.i^C
74 B. 1 HO-(CH2)3- OH trans; «H^O; t.^.<10°C
75 B. 1 HO-(CH 2)2-O-(CH8)8- OH trans; «C2H2O4; t.t;.16°C
76 B. 1 NC-CH2- OH trans
77 B. 1 NC-(CH2)3- OH trans; t.t. 156°C
78 B.2 CH3-(CH2)3- OH trans; «H^O; t.t.l5°oC
79 B. 1 [>—CH,— OH trans;«H2O; t.t. 115°
80 B. 3 CH3-^-((¾) 3- OH trans; t.t. 10°°
81 B. 1 (CH3)2CH-O-(CH2) 3- OH trans; t.t. 10°°
82 B. 5 H2N-(CH2)2- OH trans
83 B. 1 0 CH, OH trans; t.t. 1L0°C
84 B. 1 ^rrN_(oy2- rl OH trans; t. t. 17 5°
190 611 /
L—N
Tabela F-7
Nr zw. Nr prz. -L OR4 Dane fizyczne
85 B.2 CH3(CH2)3- OH t.t. 135°C
86 B. 1 CH3O (Cifeb- OH t.t. 13C0C
87 B.1 r~\ h3c^(ch2)3— OH t.t.1340C
88 B. 3 CH3-CO-(CH2)3- OH t.t.165°C
Tabela F-8
Nr zw. Nr prz. -L Or4 Dane fizyczne
89 B.2 CH3(CH2)3- OH t.t.174°C; •C2H2O4;
90 B.1 CH3O (^H2)3- OH t.t.143°C; •C2H2O4;
190 611 ciąg dalszy tabeli
Nr zw. Nr prz . -L OR 4 Dane fizyczne
91 B. 1 oh t.t.17 4CC; •C2H2O4;
92 B. 1 °x° h3c^\ch2) — oh t.t.l2°°C
93 B. 3 CH 3-CO-(CH2)3- oh t.t. 130°C
94 B. 1 HO-(CH 2 )2-O-(CH 2)2- oh t.t. 11°°Ο; •(E)-C4H4O4;
• CiHiOj oznacza sól szczawianu • E-C4H4O4 oznacza sól (E)-butenodioanu
C. Przykłady farmakologiczne
C.1. Test opróżniania żołądka z bezkalorycznego płynnego posiłku przez podanie lidamidyny w warunkach odłożonego posiłku, przeprowadzany na przytomnych psach
Samice psów rasy beagle, ważące 7-14 kg, tresowano w klatce Pawłowa przez spokojne pozostawanie na miejscu. W warunkach całkowitego znieczulenia, przy zachowaniu całkowitej aseptyczności, implantowano im kaniulę żołądkową. Po laparotomii w linii środkowej zostało wykonane podłużne nacięcie przez ścianę żołądkową, pomiędzy większą i mniejszą krzywizną, 2 cm powyżej nerwu Latarjeta. Kaniulę umocowano do ściany żołądkowej podwójnym ściegiem nici i wyprowadzono na zewnątrz przez nakłucie na lewej ćwiartce podżebrza. Następnie pozwolono psom na wygojenie ran przez co najmniej 2 tygodnie. Eksperymenty zaczęto po okresie 24 godzin głodówki, w czasie której woda była dostępna bez ograniczeń. Na początku eksperymentu kaniula została otwarta w celu usunięcia soków żołądkowych oraz resztek pokarmu.
Żołądek oczyszczono z użyciem letniej wody. Badany związek podano dożylnie (w dawce < 3 ml prze zżyłę 5 oppiOnneniową), oodskórm e (w dawce < 3 ml)lub o Okkładu pokarmowego (w dawce 1 ml/kg masy ciała, wprowadzone do żołądka preee kaniulę, która wypełniała światło przewodui po podaniu testowanego związku wstrzyknięto 5 ml roztworu NaCl o stężeniu 0,9% w celu uniknięcia martwej przzdtóezei w układzie inizkcyjeżn). Niezwłocznie po podaniu testowanego związku lub jego roztworu podano podskórnie lidamidynę w dawce 0,63 mg/kg. W 30 minut później kaniula została otwarta, w celu oceny ilości płynu w żołądku, a zaraz potem płyn szybko ponownie wprowadzono do żołądka. Następnie, testowany posiłek podano przez kaniulę. Testowany posiłek składał się z 250 ml wody destylowanej zawierającej glukozę (5 ml/l) jako wskaźnika. Kaniula pozostawała zamknięta przez 30 minut, po czym treść żołądkową odprowadzono w celu sprawdzenia całkowitej objętości (t = 30 minut). Pobrano 1 ml treści żołądkowej do późniejszej analizy, a resztę niezwłocznie wprowadzono z powrotem do żołądka. Procedurę tę powtórzono 4 razy co 30 minut (t = 60, 90, 120, 150 minut).
W próbkach treści żołądkowej o objętości 1 ml wykonano pomiary koncentracji glukozy automatycznym analizatorem Hitachi 717, za pomocą metody heksokieaeż (Schmidt, 1961). Dane te zostały użyte do określenia całkowitej ilości glukozy, która pozostała w żołądku po każdym okresie 30 minut, jako wskaźnik pozostałej objętości pokarmu niezależnej od wydzielania kwasów.
190 611
Dla punktów pomiardwyzO wykreślono krzywe (zależność zawartości glukozy od czasu) przy pomocy metody ważonej analizy regresji nieliniowej. Opróżnianie żołądka określano ilościowo jako czas potrzebny do usunięcia 70% pokarmu (t 10%). Kontrolny czas opróżniania został wyliczony jako średni 10% z ostatnich 5 eksperymentów rokpcszzzalnikdwycO na tym samym psie. Przyśpieszenie opóźnionego opróżniania żołądka (At) obliczono jako różnicę czasu pomiędzy 70% związku i 70% rozpuszczalnika. Dla wyrównania różnic w tempie opróżniania pomiędzy psami, At wyrażono jako % ‘70% rozpuszczalnika (Szhucrkea i wsp., l992)).
Tabela C-1
Przyspieszenie opróżniania żołądka z płynnego posiłku opóźnione przez lidamidynę u przytomnego psa zmierzono dla następujących związków w dawce 0,0l mg/kg (kolumna Δ/T3) i 0,0025 mg/kg (kolumna AT/Tb)
Nr zw. ΔΌΤ3 ΔΤ^ Nr zw. ΔΌΤ1 ΔΤ^
l 2 3 4 5 6
l -0,20 -0,23 19 -0,78 -0,30
2 -0,34 -0, 61 20 -0,28 -0,20
n 3 -0,73 -0,51 2l -0,15 -0,2l
4 -0,08 -0,2l 22 -0,58 -0,37
5 -0,36 -0,57 23 -0,53 -0,15
6 -0,52 -0,52 24 0,0l -0,13
7 0,ll -0,07 25 -0,63 -0,38
9 -0,52 -0,24 26 -0,56 -
l0 -0,l l -0,15 27 -0,49 -0,40
11 -0,45 -0,19 28 -0,56 -0,42
l2 -0,0l -0,03 29 -0,51 -0,32
14 -0,28 - 30 -0,59 -0,55
15 -0,04 -0,23 36 -0,0l -
16 -0,08 -0,17 37 -0,62 -0,41
17 0,06 -0,30 39 -0,53 -0,43
18 -0,57 -0,47 40 -0,22 -0,17
42 -0,l2 - 73 -0,52 -0,48
46 -0,43 - 74 -0,51 -
49 -0,28 -0,19 75 -0,0l -0,39
51 -0,45 - 76 -0,18 -
52 -0,18 - 77 -0,18 -
53 -0,47 - 78 -0,50 -0,33
54 -0,28 0,04 79 -0,34 -
55 -0,29 -0,18 80 -0,51 0,l l
57 -0,l0 -0,03 81 -0,16 -
190 611 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6
58 0,09 -0,20 84 ,0,40 -
59 -0,13 -0,15 86 -0,47 -0,33
63 -0,07 0,12 87 -0,28 -
64 -0,03 -0,32 91 0,16 -
65 -0,07 - 92 -0,45 -
72 -0,47 0,08 93 -0,03 -
Tabela C-2
Przyspieszenie opróżniania żołądka z płynnego posiłku opóźnione przez lidamidynę u prztyomnego psa zmierzono dla następujących związków pośrednich w dawce wynoszącej 0,01 mg/kg (kolumna AT/Ta) i dawce 0,0025 mg/kg (kolumna AT/Tb)
Nr zw.poś. AT/Ta AT/Tb
10 -0,28 -0,04
11 -0,10 0,03
13 -0,18 -
17 -0,28 -0,18
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Bicykliczny bemamin 3- lub 4-pod stawionaj 4-(aminomeiylo)-piperapyny o dniałaniu gastrokinetycznym a wuarue (I)
    R?
    w którym R1 i R2 wzięte razem oznaczają dwuwartośeiowy rodnik o wzorze
    -O-CHi-O- (a-l),
    -O-CH2-CH2- (a-2),
    -O-CH2-CH2-O- (a-3),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione Ci.6-alkilem;
    R3 oznacza atom chlorowca;
    R4 oznacza atom wodoru lub C i_--alkil;
    R5 oznacza atom wodoru;
    L oznacza rodnik o wzorze
    -Alk-R6 (b-1),
    -Alk-X-R7 (b-2),
    -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3), lub
    -Alk-Y-C (=O)-NR “R12 (b-4), w którym każdy Alk oznacza Ciii^ta^ilen; i
    R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę Ci_6-alkilosulfonyloaminową, C3_--t^c^dk(xdl<il lub Het1;
    R7 oznacza atom wodoru, Ci-s-alkil, hydroksylCi-6-alkil lub Heti;
    X oznacza O lub NH;
    R9 oznacza Ci-6-alkil;
    Y oznacza NR12 lub bezpośrednie wiązanie; przy czym R10 oznacza Ci-6-alkil;
    R “ i R12 połączone z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą tworzyć pierścień pirolidynylowy;
    Het i Het2 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej tetrahydrofuran; tetrahydrofuran podstawiony Ci-6-alkilem; dioksolan; dioksolan podstawiony Ci-6-alkilem; dioksan; dioksan podstawiony Ci-6-alkilem; tetrahydropiran; tetrahydropiran podstawiony Ci_6-alkilem; pirydazynyl; pirydazynyl podstawiony Ci6-alkilem; pirazynyl; pirazynyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, Ci-6-alkil;
    190 611
    Het1 może także oznaczać rodnik o wzorze
    O (c-3) (c-4) w którym Rlj oznacza Ci-4-alkil; stereochemiczna odmiana izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą tego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym rodnik -OR4 jest usytuowany w położeniu 3 centralnego ugrupowania piperydynowego, mający konfigurację trans.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym rodnik -OR4 jest usytuowany w położeniu 4 centralnego ugrupowania piperydynowego.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza rodnik o wzorze (b-1), w którym każdy Alk oznacza C|-,-alkilen i R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę C i-6-alkilosulfonyloaminową, C3.6-cykloalkil lub Het, przy czym Het r oznacza tetrahydrofurani dioksolan; dioksolan podstawiony Ci-6-alkilemi tetrahydropiran; pirydazynyl podstawiony Ci-6-alkilemi lub rodnik o wzorze (c-1), (c-3) lub (c-4), w którym R- oznacza Cj_--^alkili lubL oznacza rodnik o wzorze (b-2), w którym Alk oznacza C|-6-alkilen, X oznacza O, a R7 oznacza C1.--^^l^kil lub hydroksyC1.,6-akili albo L oznacza rodnik o wzorze (b-2), w którym Alk oznacza C—-alkilen, R7 oznacza Het2, przy czym Het2 oznacza pirazynyl podstawiony C1_6-alkilem, a X oznacza NH; lub L oznacza rodnik o wzorze (b-3), w którym Y oznacza bezpośrednie wiązanie, a R9 oznacza C —-alkili lub L oznacza rodnik o wzorze (b-4), w którym Y oznacza bezpośrednie wiązanie, a RH i R12 połączone z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym L oznacza butyl; propyl podstawiony grupą metoksylową, grupą metylokarbonylową lub 2-metylo-1,3-dioksolanemi etyl podstawiony tertahydropiranylem; albo metyl podstawiony tetrahydrofuranylem lub tetrahydropiranylem.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest związek (trans)-(--)-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydiOksy-1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksyamidi farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość bicyklicznego benzamidu 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o wzorze I określonego w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 7, polegający na mieszaniu składników, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się bicykliczny benzamid 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o wzorze (I) określony w zastrz. 1, w terapeutycznie skutecznej ilości.
  9. 9. Bicykliczny benzamid 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek w zaburzeniach gastrokinetycznych.
  10. 10. Bicykliczny benzamid 3- lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperazyny o wzorze (III)
    Η—N (III)
    190 611 w którym R1, R2, R3, R4 i R3 mają znaczenia określone w zastrz. 1 dla związków o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna odmiana izomeryczna tego związku.
  11. 11. Sposób wytwaryania bicykbcznego begz amidu 3- lub 4-ubdstewionej 4-(ajninometylo)-piperazyny o wzorze (I) określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) związek pośredni o wzorze (II), N-alkiluje się za pomocą związku pośredniego o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i, ewentualnie, w zbaoności odpowiedniej zasadny;
    NH, (I)
    b) odpowidpni pośredni keton lub aldehyd a wzooza L-O (IV), pivy·' czym zwimzeY L-O jest związkiem o wzorze L-H, w którym gemmalne atomy wodoru w ugrupowaniu C1-12-aleilebzwmm zostały zastąpione przez =0, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
    c) związek ροζοιΡρζ o wcorzγ zV) poddaje sid reakęji o kochedną kwasu karbo 1:5)400^0^go o wzorze (VI) lub jego reaktywną pochodną funkcyjną;
    d) związek ροζοιΙιώ o owco rza eVH), wkIćram X omnac za (.οπι blazm.ι lubmudu, poduąje się ea)0znylzwan-u, w obecności związku pośredniego o wzorze (V), w rzzpuszozalnieo obojętnym w warunkach reakcji w obeobośc- odeow-edn-ego katalizatora, korzystnie kompleksów pallad (trifenolzfobfina) i trzeciorzędowej aminy, w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperatura wrzenia m-eszαnino reakcyjnej wobec powrotu! skroplin;
    (V) (VII)
    190 611 przy czym w powyższych schematach reakcji rodniki L, R1, R2, RJ, R4 i R3 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenia, a W oznacza grupę odszczepialntg korzystnie atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupę sulfonyloksy, korzystnie grupę metanosulfonylosulfonyloksy, benzenosulfonyloksy albo trifluorometanosulfonyloksy;
    e) albo zwiozki o wzorze (I) przekształca w inne związki o wzorze (I) zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek o wzorze (I) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkaliów; i jeżeli jest to konieczne, wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków.
  12. 12. Sposóbwytwerzania aócykhcznego beKairndu 3i lub 4-ub dstawiaslej 4-(aminometylod-piperazyny o wzorze (III), znamienny tym, że
    a) związek pośee dni o wzoozw (νίΠ), v k)óiym^Gmzpgc za odpowiedoią edupę gabezpieczającą, korzystnie grupę tprtbut4ksykarbonyl4wą lub benzylową, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (VI) albo jego odpowiednią ι'ρρΜυ\\;ιοι pochodną fuoCcjooa-ną, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą PG otrzymując związek o wzorze (III);
    przy czym w powyższych schematach reakcji rodniki L, Ri, r2, R3, r4 i R3 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczpoip, a W oznacza odpowiednią grupę 4eazczzeia-ną, korzystnie atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo grupę su-fooy-oksy, korzystnie grupę mztαnoaulf4oy-osulf4nyloksy, beokpn4sulf4oyl4kay albo triflu4romesan4su-fony-okay;
    b) albo zwbązki o wzorow (Π)) przek spOika sśę w iime zwóązki o wzorow iIΠi z godnże od znanymi reakcjami Soαnafoomacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek 4 wzorze (III) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub oewroSoie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (III) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkaliów i, jeżeli jest to konieczne, wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków.
PL98338008A 1997-07-11 1998-07-07 Bicykliczny benzamid 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperydyny, sposób jego wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna PL190611B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004190 WO1999002156A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338008A1 PL338008A1 (en) 2000-09-25
PL190611B1 true PL190611B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98338008A PL190611B1 (pl) 1997-07-11 1998-07-07 Bicykliczny benzamid 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperydyny, sposób jego wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
PL98338005A PL190310B1 (pl) 1997-07-11 1998-07-07 Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98338005A PL190310B1 (pl) 1997-07-11 1998-07-07 Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (pl)
EP (3) EP0991410B1 (pl)
JP (2) JP4530530B2 (pl)
KR (2) KR100885658B1 (pl)
CN (2) CN1117568C (pl)
AR (2) AR016324A1 (pl)
AT (2) ATE226820T1 (pl)
AU (2) AU734475B2 (pl)
BG (2) BG64230B1 (pl)
BR (2) BR9811687A (pl)
CA (2) CA2295087C (pl)
CZ (2) CZ297298B6 (pl)
DE (2) DE69820065T2 (pl)
DK (2) DK0991410T3 (pl)
EA (1) EA002619B1 (pl)
EE (1) EE04178B1 (pl)
ES (2) ES2212330T3 (pl)
HK (2) HK1025093A1 (pl)
HR (2) HRP20000005B1 (pl)
HU (2) HUP0004564A3 (pl)
ID (2) ID24161A (pl)
IL (2) IL133917A (pl)
MY (2) MY123199A (pl)
NO (2) NO317467B1 (pl)
NZ (2) NZ502208A (pl)
PL (2) PL190611B1 (pl)
PT (2) PT1000028E (pl)
RU (1) RU2213089C2 (pl)
SI (2) SI1000028T1 (pl)
SK (2) SK284632B6 (pl)
TR (2) TR200000022T2 (pl)
TW (2) TW402591B (pl)
UA (1) UA67745C2 (pl)
WO (2) WO1999002494A1 (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW402591B (en) 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
DE602004009069T2 (de) * 2003-06-19 2008-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4-antagonisten
US7652040B2 (en) 2003-06-19 2010-01-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
ES2336448T3 (es) * 2003-06-19 2010-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4.
JP4859672B2 (ja) 2004-01-29 2012-01-25 ファイザー株式会社 ５−ｈｔ４受容体作動活性を有する１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド誘導体
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US9641902B2 (en) 2007-06-26 2017-05-02 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
EP1807423B1 (en) * 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
JP5086091B2 (ja) * 2004-11-05 2012-11-28 セラヴァンス， インコーポレーテッド ５−ｈｔ４受容体アゴニスト化合物
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
NZ555501A (en) 2004-11-24 2010-01-29 Medpointe Healthcare Inc Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
ES2347265T3 (es) * 2004-12-22 2010-10-27 Theravance, Inc. Compuestos de indazol-carboxamida.
ES2523851T3 (es) * 2005-03-02 2014-12-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
CN102781436B (zh) 2009-11-06 2014-01-08 爱思开生物制药株式会社 纤维肌痛综合征的治疗方法
ES2447295T3 (es) 2009-11-06 2014-03-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
JP6392344B2 (ja) * 2013-07-25 2018-09-19 ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド ベンズアミド誘導体の製造方法、その製造に使用される新規な中間体及び該中間体の製造方法
EP4393470A1 (en) 2022-12-30 2024-07-03 SkyLab AG Plant-mineral composition based on aloe barbadensis extract and trimethylglycine for ph-dependent regulation of type 3 aquaporins and transepidermal water flow in deep epidermal layers

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) * 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) * 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) * 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW243449B (pl) * 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical
JPH06510283A (ja) 1991-08-20 1994-11-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬
CA2118812C (en) * 1991-09-12 2006-01-17 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
NZ246915A (en) 1992-02-06 1996-05-28 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO1994010174A1 (en) 1992-11-05 1994-05-11 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
EP0774460A1 (en) 1994-03-30 1997-05-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compound and use thereof as medicine
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
AU7001796A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US5990159A (en) * 1996-02-15 1999-11-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of 5HT4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
WO1999023654A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Daewoo Electronics Co., Ltd. Cd changer with a driving mechanism operated by a single driving source
TR200100698T2 (tr) * 1998-09-10 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-HT4 alıcı-Antagonistleri olarak Dihidrobenzodioksin Karboksamit ve Keton türevleri

Also Published As

Publication number Publication date
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
MY123199A (en) 2006-05-31
IL133918A0 (en) 2001-04-30
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
BR9811687A (pt) 2000-09-26
CN1262674A (zh) 2000-08-09
PL338005A1 (en) 2000-09-25
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
NO20000116L (no) 2000-03-07
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
US8063070B2 (en) 2011-11-22
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
IL133917A0 (en) 2001-04-30
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
US8318742B2 (en) 2012-11-27
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
US7790750B2 (en) 2010-09-07
PL338008A1 (en) 2000-09-25
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
EE04178B1 (et) 2003-12-15
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
MY117803A (en) 2004-08-30
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
AU734475B2 (en) 2001-06-14
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
NO317467B1 (no) 2004-11-01
AU8857498A (en) 1999-02-08
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
PT991410E (pt) 2003-03-31
NO20000115L (no) 2000-03-13
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
BG103984A (en) 2000-09-29
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
TW402591B (en) 2000-08-21
EE200000015A (et) 2000-10-16
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
NZ502208A (en) 2001-04-27
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
PT1000028E (pt) 2004-04-30
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
SK184099A3 (en) 2000-09-12
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
CN1117568C (zh) 2003-08-13
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
CA2295087C (en) 2007-05-15
AR016324A1 (es) 2001-07-04
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
AR013361A1 (es) 2000-12-27
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
ID24161A (id) 2000-07-13
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
AU747199B2 (en) 2002-05-09
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
US6750349B2 (en) 2004-06-15
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
CN1195736C (zh) 2005-04-06
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
US6452013B1 (en) 2002-09-17
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
US6635643B2 (en) 2003-10-21
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
SK173499A3 (en) 2000-06-12
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
TW548103B (en) 2003-08-21
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
NO314662B1 (no) 2003-04-28
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
CA2295088C (en) 2007-10-23
IL133918A (en) 2004-06-20
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
AU8806398A (en) 1999-02-08
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
CN1262621A (zh) 2000-08-09
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
BG103983A (en) 2000-09-29
ID24481A (id) 2000-07-20
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
US20060142342A1 (en) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190611B1 (pl) Bicykliczny benzamid 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperydyny, sposób jego wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
HRP20010445A2 (en) 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates