UA67745C2 - Бензамід 3- або 4-заміщеного 4-(амінометил)піперидину, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція на його основі, спосіб її одержання, проміжна сполука та спосіб її одержання - Google Patents

Бензамід 3- або 4-заміщеного 4-(амінометил)піперидину, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція на його основі, спосіб її одержання, проміжна сполука та спосіб її одержання Download PDF

Info

Publication number
UA67745C2
UA67745C2 UA2000010195A UA00010195A UA67745C2 UA 67745 C2 UA67745 C2 UA 67745C2 UA 2000010195 A UA2000010195 A UA 2000010195A UA 00010195 A UA00010195 A UA 00010195A UA 67745 C2 UA67745 C2 UA 67745C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compound
group
Prior art date
Application number
UA2000010195A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Жан-Поль Рене Марі Андре Босманс
Клеін Мішель Анна Жозеф де
Мішель Суркін
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA67745C2 publication Critical patent/UA67745C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Даний винахід стосується сполук загальної формули (І), їх стереоізомерних форм, N-оксидів або фармацевтично прийнятних солей з кислотами, де R1 і R2, взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули, де у вказаному бівалентному радикалі один або два атоми водню можуть бути заміщені С1-С6-алкілами; R3 є воднем або галогеном; R4 є воднем або С1-С6-алкілом; R5 є воднем або С1-С6-алкілом; L є С3-С6-циклоалкілом, С5-С6-циклоалканоном, С3-С6-алкенілом, або L - радикал формули -Alk-R6, -Alk-X-R7, -Alk-Y-C(=O)-R9 або -Alk-Y-C(=O)-NR11R12, де кожний Alk - С1-С12-алкандіїл; та R6 є воднем, ціано, С1-С6-алкілсульфоніламіно, С3-С6-циклоалкілом, С5-С6-циклоалканоном або гетероциклічною системою; R7 є воднем, С1-С6-алкілом, гідроксіС1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом або гетероциклічною системою; Х являє собою О, S, SO2 або NR8; де R8 є воднем або С1-С6-алкілом; R9 є воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С1-С6-алкілокси або гідрокси; Y - NR10 або простий зв'язок; де R10 є воднем або С1-С6-алкілом; R11 і R12 кожний незалежно є воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, або R11 і R12, об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати піролідиніл або піперидиніл, піперазиніл або 4-морфолініл. У винаході розкриті метод одержання згаданих сполук, композицій, що містять згадані сполуки та їх використання у медицині, особливо для лікування станів, споріднених із утрудненням спорожнення шлунка. EMBED Chemistry4DDraw.v2 (І)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук формули (І), що мають відмінні гастрокінетичні властивості. Також 2 винахід стосується способів приготування таких нових сполук, фармацевтичні композиції, що включають вказані нові сполуки, а також їх використання як ліки.
Часопис Меадаісіпаї Спетівігу, 1993, Зб, рр 4121-4123 розкриває 4-аміно-М-(1-бутил1-4-піперідиніл)метил|-5-хлор-2-метоксибензамід як потужний і селективний антагоніст 5ЗНТ.-рецепторів. 70 МО 93/05038, опублікований 18 березня 1993 (Зтії(йКіпе Вееспат РІС) розкриває ряд заміщених 4-піперідинілметил-8-аміно-7-хлор-1,4-бензодіоксан-5-карбоксамідів, що мають антагоністичну активність по відношенню до 5НТ.-рецепторів.
МО 94/10174, опублікований 11 травня 1994 (Зті(йКіпе Вееспат РІС) розкриває ряд заміщених 4-піперідинілметилоксазиноїЇЗ,2-а|ндолкарбоксамідів, що мають антагоністичну активність по відношенню до 12 5ЗНТ.-рецепторів.
Всі вищезгадані попередні документи, що складають рівень техніки, розкривають антагоністичну активність по відношенню до 5НТ.-рецепторів в заміщених 4-піперідинілметилкарбоксамідів та їх аналогів. Сполуки, що показують 5НТ.- антагоністичну активність, є потенційно цікавими для лікування, наприклад, синдромі подразнення кишки, зокрема, у діархоричному аспекті синдромі подразнення кишки, тобто ці сполуки блокують спроможність 5НТ (який являє собою 5-гідрокситриптамін, тобто серотонін) стимулювати кишкову рухливість (див. УУО-93/05038, сторінка 8, строки від 12 до 17). Заявлені гастрокінетичні сполуки відрізняються за структурою головним чином присутністю гідрокси- або алкілоксигрупи в центральному кільці піперідину. мае) 93/16072, опублікований 19 серпня 1993 розкриває 5-аміно-М-(1-бутил-4-піперідиніл)метил|/|-б-хлор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-карбоксаміди, що мають ЄМ антагоністичну активність по відношенню до 5НТ.-рецепторів. Ге)
Віоогдапіс 8: Медісіпаї Спет. І ей, 1996, 6, рр. 263-266, і МУ/О-96/33186 (Рпагтасіа 5.Р.А.), опублікований 24 жовтня, 1996, розкривають 4-аміно-М-(1-бутил-4-піперідиніл)уметил-5-хлор-2,3-дигідро-7-бензофуранкарбоксаміди, що мають агоністичну активність по відношенню до 5НТ.-рецепторів. о
Заявлені гастрокінетичні сполуки відрізняються за структурою головним чином присутністю гідрокси- або «Її
С1-Св-алкілоксигрупи в З положенні центрального кільця піперідину.
ЕР-0,299,566, опублікований 18 січня 1989, розкриває М-(З3-гідрокси-4-піперідиніл)ібензаміди, що мають - активність стимулювання гастроінтестинальної рухливості. ча
ЕР-0,309,043, опублікований 29 березеня1989, розкриває заміщені 3о ІМ-(1-алкіл-3-гідрокси-4-піперідиніл)бензаміди, що мають активність стимулювання гастроінтестинальної ее, рухливості.
ЕР-0,389,037, опублікований 26 вересня 1990, розкриває похідні
ІМ-(З-гідрокси-4-піперідиніл)їдигідробензофуран, дигідро-2Н-бензопіран або дигідробензодіоксин)-карбоксаміди, « що мають активність стимулювання гастроінтестинальної рухливості. З
Останні три попередні документи, що входять в рівень техніки, розкривають похідні карбоксамідів з амідною с функцією, що з'єднується безпосередньо з кільцем піперідину, у той час як сполуки даного винаходу мають
Із» амідну функцію, що приєднана до метиленової групи, між атомом азоту карбамоїлу та кільцем піперідину.
ЕР-0,774,460, опублікований 21 травня 1997, і ММО-97/11054, опублікований 27 березеня 1997, розкривають ряд похідних бензойної кислоти в якості 5-НТ 4 агоністів, що є корисними для лікування розладу шлункової рухливості.
Ме Сполуки даного винаходу відрізняються від останніх двох попередніх документів, що належать рівню техніки, -І присутністю гідрокси або С.і-Св-алкілоксигрупи в 3- або 4 положенні центрального кільця піперідину. Крім -1 того, ті сполуки даного винаходу, де 2 - інший, ніж водень - також структурно відмінні від вказаних попередніх документів, що належать рівню техніки.
Її 50 Проблема, котру даний винахід призначений вирішити, заключається в тому, щоб отримати сполуки, що сп мають властивості стимулювання гастроінтестинальної рухливості, зокрема наявністю високої активністю сповільнення шлунку. Переважно вказані сполуки повинні бути орально активними.
Рішення цієї проблеми забезпечується новими сполуками формули (І), що структурно відрізняються від попереднього рівня техніки, зокрема, присутністю гідрокси- або С /-Св-алкілоксигрупи в 3- або 4 положенні 59 центрального кільця піперідину.
ГФ) Існуючий винахід стосується сполук загальної формули (І) т ок к в о
І-- снум--Й МН і; б5 ()
їх стереоізомерних форму, М-оксидів або фармацевтично прийнятних солей з кислотами або лугами, де
В і в, взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули -0-сНо-о- (ал) -О-СНо-СНо- (а-») -0-СНо-СНо-О- (а-3) -О-СНо-СНо-СНо- (а-) -О-СНо-СНо-СНо-О- (а-5) -О-СНо-СНо-СНо-СНОо- (а-6) де в вказаному бівалентному радикалі один або два атоми водню можуть бути заміщені Сі-Св-алкілами,
ВЗ є воднем або галогеном; т В є воднем або С.-Св-алкілом;
В є воднем або С.1-Св-алкілом;
Ї є Сз3-Со-циклоалкілом, Св5-Св-циклоалканоном, Со-Св-алкенілом, або І. - радикал формули -АІк-8 6 (ви) -Аік-х-в 7 (р-2) -АІік-ж-с(-0)-к З (р-3), або -Аік-ж-с(50)-МВ 11812 (6-4) с де кожний АЇїкК - С.-С.і5-алкандиіл; і 2? є воднем, гідрокси, ціано, С-4-Св-алкілсульфоніламіно, С3-Св-циклоалкілом, Св-Св-циклоалканоном, або і)
Неї;
В є воднем, С.-Св-алкілом, гідроксиС-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, або Не;
Х -О, 8, 505 або МЕ; де КЗ є воднем або С.і-Срв-алкілом; о
ВЗ є воднем, С.--Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, С.4-Св-алкілокси або гідрокси; чЕ
У - МЕ"О або простий зв'язок; де В 79 є воднем або С.-Св-алкілом; М
В" ї 872 кожний незалежно є воднем, С4-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, або В і "2, об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати пірролідиніл або - піперідиніл, необов'язково заміщений С 1-Св-алкілом, аміно або моно або ди(С1-Св-алкіл)аміно, або вказані В"! «о і г, об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати піперазиніл або 4-морфолініл, необов'язково заміщений С.-Св-алкілом; і
Неї ії Не кожний незалежно вибираються з фурану, фурану, необов'язково заміщеного С /-Св-алкілом або « галогеном, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану, необов'язково заміщеного С 4-Св-алкілом, діоксолану, діоксолану, необов'язково заміщеного С 4-Св-алкілом, діоксану, діоксану, необов'язково заміщеного т с С.-Св-алкілом, тетрагідропірану, тетрагідропірану, необов'язково заміщеного С і-Св-алкілом, пірролідинілу, "» пірролідинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогена, гідрокси, " ціано або С.-Себ-алкілу, піридинілу, піридинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогена, гідрокси, ціано або С.-Се-алкілу, піримідинілу, піримідинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогена, гідрокси, ціано або С .1-Св-алкілу, (2) С.-Св-алкілокси, аміно або моно або ди(С.--Срв-алкіл)аміно, піридазинілу, піридазинілу, заміщеного одним або -1 двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогена, гідрокси, С 1-Св-алкілокси або С.-Срв-алкілу, піразинілу, піразинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогена, - гідрокси, ціано або Сі-Св-алкілу, С.--Св-алкілокси, аміно або моно або ди(С.--Св-алкіл)аміно, їз 20 С.і-Св-алкоксикарбонілу,
Не!" може також бути радикалом формули сп 19) о о о що ЧИ оч в М-- о х/ м а ко бо (с) (с-2) (с-3) (с-4)
Нен і Не? кожний незалежно може також бути вибраний з радикалів формули б5 о о
М / М а ах со-
У ве ді 5 Зо 14 М (41) ї (4-2) (9-3)
ВЗ ВЯ кожний незалежно є воднем або С.-Су-алкілом.
Використаний в попередніх визначеннях термін галоген відноситься до фтору, хлору, брому та йоду;
С.-С;-алкіл означає радикал прямого чи розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюгу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл і т.п.; С--Св-алкіл включає
С.-С)-алкіл і вищи їх гомологи, що мають 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, 2-метилбутил, пентил, гексил і т.п.; Сз3-Св-циклоалкіл означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил; Со-Св-алкеніл. означає радикал прямого чи розгалуженого ненасиченого вуглеводневого ланцюгу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, таких як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл; С 4-Сі»-алкандиїл означає радикал прямого чи розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюгу, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю, наприклад, 1,2-етандиіл, 1,3-пропандиіл, 1,4-бутандиіл, 1,5-пентандиіл, 1,6-гександиіл, 1,7-гептандиіл, 1,8-октандиїл, 1,9-нонандиіл, 1,10-декандиіл, 1,11-ундекандиіл, 1,12-додекандиіл, та їх розгалужені ізомери. С--Св-алкандиіл визначений аналогічно до С.-С.і5-алкандиілу.
Радикал -ОК7 переважно розташований у 3- або з 4 положенні піперідинового кільця.
Термін "стереохімічно ізомерні форми", що тут використовується, визначає всі можливі ізомерні форми, які сч можуть мати сполуки формули (І). Якщо не згадано або не вказано інше, хімічне позначення сполуки означає (3 суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, вказані суміші, містять усі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури. Зокрема, стереохімічні центри можуть мати К- або 5-конфігурацію; замісники на бівалентному циклічному (частково) насиченому радикали може мати або цис- або транс- конфігурацію.
Сполуки, що мають подвійні зв'язки можуть мати Е або 7-стереохімію вказаного подвійного зв'язку. й 3о Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І), очевидно, входять у межі цього винаходу. Й
Солі сполук, що можуть використовуватися в винаході, включають солі з органічними основами (наприклад, піридин, амоніак, або триетиламін) або неорганічними основами (наприклад, гідридами, гідроксидами, - карбонатами натрію, калію, літію, кальцію, магнію чи барію), якщо сполуки містять кислотну групу, таку як ї- карбоксильна чи фенольна.
Фармацевтично прийнятні солі з кислотами і основами, згадані вище, як передбачається, включають і терапевтично активні нетоксичні солі з кислотами і основами, котрі сполуки формули (І) можуть утворити.
Фармацевтично прийнятні кислотні солі можна зручно отримати, діючи на форму основи відповідною кислотою.
Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти типу галогеноводневих кислот, наприклад « дю бромоводнева, хлороводнева, азотна, фосфорна, сірчана і подібні кислоти; або органічні кислоти, наприклад, з оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, малеїнова, малонова, оксалатна, піруватна, оксалатна, (тобто с етандіова), сукцинатна (тобто бутандіова кислота), фумарова, яблучна, тартратна, цитринова, :з» метансульфонатна, етансульфонатна, бензолсульфонатна, п-толуенсульфатна, цикламатна, саліцилова, п-аміносаліцилова, та подібні кислоти.
Навпаки, вказані форми солей можуть бути перетворені (конвертовані) обробкою лугом у форму вільної б» 15 основи.
Сполуки формули (І), що мають кислий протон, можуть також бути перетворені на їх нетоксичну форму солі з -і металом або аміном обробкою відповідними органічними або неорганічними основами. Відповідні форми солі з - основами включають, наприклад, амонійні солі, солі лужно- та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і подібні. Солі з органічними основами, наприклад, солі з бензатином, г» 50 М-метил-О-глюкаміном, гідрабаміном і солі з аміно кислотами типу, наприклад, аргінину, лізину і подібних. сп Термін "сіль додавання", що використовується вище, також включає сольвати як сполук формули (І), так і їх солей, що можуть формуватися. Такі сольвати - наприклад, гідрати, алкоголяти і т.п.
Деякі з сполук формули (І) можуть також існувати в їх таутомерних формах. Такі форми, хоча не явно позначені у вищезгаданій формулі, також належать до об'єму патентних домагань даного винаходу. Наприклад, 59 коли ароматичне гетероциклічне кільце заміщене гідроксигрупою, кето-форма може бути переважним
ГФ) таутомером. 7 М-окисні форми сполук формули (І), що можуть бути приготовані способами, відомими з рівня техніки, як передбачається, включають ті сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту - окисненні до
М-оксидів. Зокрема, ті М-оксиди передбачені, де окисненний до М-оксиду атом азоту піперідину. 60 Група цікавих сполук складається з тих сполук формули (І), де виконуються одна чи більше таких обмежень: а) В і В, взяті разом, утворюють радикал із формули (а-1). (А-2), (а-3). (А-4), (а-5) або (а-6), де необов'язково один або два водневих атоми замінені С.-С,-алкилом; в) КЗ - фтор, хлор або бром; зокрема хлор; 65 с) В7 - водень або метил, і -ОВ" радикал розташований у 3- або з 4 положенні циклу піперідину; або а) 5 - водень.
Більш цікавими є сполуки формули (І), в яких В", і ВК, взяті разом, утворюють радикал формули (а-2) або (а-4), де необов'язково один або два водневих атоми замінені метилом.
Далі більш цікаві сполуки - ті цікаві сполуки формули (І), де ВЕ" є воднем або метилом.
Специфічні сполуки - ті більш цікаві сполуки, де -ОК7 радикал розташований у З положенні залишку центрального піперідину, що має конфігурацію транс, тобто -ОВ7 радикал знаходиться в транс-положенні щодо метиленового залишку центрального піперідину.
Інші специфічні сполуки - ті більш цікаві сполуки, у чому -ОК7 радикал розташований у з 4 положенні залишку центрального піперідину.
Дуже специфічні сполуки - ті сполуки, де /:
С3-Св-циклоалкіл або Со-Св-алкеніл; або радикал формули (6-1), де кожний АїЇК - С.--Св-алкандиіл, і ві - водень, гідрокси, ціано, аміно,
С.-С.-алкілсульфоніламіно, С3-Св-циклоалкіл. або нег, де Неї! - тетрагідрофуран, діоксолан, діоксолан, необов'язково заміщеного С.-Сфв-алкілом, піридазинілу, заміщеного одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогена, гідрокси, Сі-Св-алкілу або радикал формули (с-1), (с-3) або (с-4), де КЗ -
С.-С,-алкіл; або радикал формули (бр-2), де АїК - С--Св-алкандиіл, Х - О, і в - С.-Св-алкіл; або радикал формули (р-2), де АК - Сі-Св-алкандиіл, В" - Неї? у чому Неї? - піразиніл, заміщений С.--Св-алкілом, і Х - МЕ8, де КЕ - водень або С.-Св-алкіл; або радикал формули (р-3), де У - простий зв'язок, і КУ - С.-Св-алкіл, гідрокси або С.-Св-алкілокси; або радикал формули (р-4), де У - простий зв'язок, і В, 712 - С.4-Св -алкіл, або В! і 22, об'єднані з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл.
Переважні сполуки - ті сполуки, де 1 - бутил; пропіл, заміщений метокси, метилкарбоніл або сч 2-метил-1,3-діоксоланом; етил, заміщений 4-метил-2-пірідазиноном або тетрагідропіранілом; або метил, заміщений тетрагідрофуранілом або тетрагідропіранілом. (о)
Найбільш переважні: транс-4-аміно-М-(1-бутил-з3-гідрокси-4-піперідиніл)метил/|-5-хлор-2,3-дигідро-7-бензофуранкарбоксамід, транс-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-І|((З-гідрокси-1-(З-метоксипропіл)-4-піперідиніл)метил)-7-бензофуранкарбо ю зо Ксамід, транс-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-ІЗ-гідрокси-1-((тетрагідро-2-фураніл)метил|-4-піперідиніл|-7-бензофуран « карбоксамід, їм транс-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-І|((З-гідрокси-1-(4-оксопентіл)-4-піперідиніл|метилІ|-7-бензофуранкарбокса мід, ї- транс-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-ІЗ-гідрокси-1-((тетрагідро-2-піраніл)метил)-4-піперідиніл|-7-бензофуран «со карбоксамід, транс-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-|(З-метокси-1-(З-метоксипропіл)-4-піперідиніл|метилі|-7-бензофуранкарбок самід, транс-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-|(З-метокси-1-((тетрагідро-2-фураніл)метил|-4-піперідиніл|метил|)|-7-бенз « 20 офуранкарбоксамід, ш-в транс-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-|(З-гідрокси-1-(З-метоксипропіл)-4-піперідиніл)метил|-2,2-диметил-7-бен с зофуранкарбоксамід, ; в» транс-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-|(З-метокси-1-(4-оксопентил)-4-піперідиніл|метил)-7-бензофуранкарбоксам
ІД, транс-5-аміно-М-(1-бутил-з3-гідрокси-4-піперідиніл)метил/|-б-хлор-3,4-дигідро-2Н- б -1-бензофуран-8-карбоксамід, його стереоізомерні форми, солі фармацевтично прийнятних кислот та основ, або
М-оксиди; і - транс-(-)-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-|((З-гідрокси-1-(З-метоксипропіл)-4-піперідиніл|метил/|-2,2-диметил-7 -1 бензофуранкарбоксамід, його солі фармацевтично прийнятних кислот, або М-оксид.
Сполуки даного винаходу взагалі можуть приготовлятися М-алкілюванням, проміжної сполуки формули (ПІ) т. проміжною сполукою формули (І), де МУ - відповідна відхідна група, така, як, наприклад, галоген, наприклад сл фтор, хлор, бром, йод, або в деяких випадках МУ може також бути сульфонілоксигрупа, наприклад метансульфонілокси, бензолсульфонілокси, трифторметан сульфонілокси і подібні відходящі групи. Реакція може бути проведена в реакційно-інертному розчиннику, такому, як, наприклад, ацетонітрилі, і, необов'язково, присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, або триетиламіну.
Перемішування може збільшити швидкість реакції. Реакція може зручно бути проведена при температурі, що (Ф) розташовується між кімнатною температурою і температурою кипіння реакційної суміші. т ок к в
С
60 І мМ о но- СНІ-АМ-- МНа осн я ль о) іє
З а) (п) б5
Альтернативно, сполуки формули (І) можуть також бути приготовані відновлювальним алкілуванням проміжної сполуки формули (ІІ) проміжною сполукою формули І"-О (ІМ); де І -О являє собою похідне сполуки формули І-Н, де два гемінальні водневі атоми замінені киснем, з послідуючою процедурою відновлювального алкілування, відомої з рівня техніки. ов к! вк? (в) 1-0 я но снін- Є МН» оон и т ою () 1. ам) (п)
Вказане відновлювальне алкілування може бути проведене реакційно-інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорметані, етанолі, толуолі або їх суміші, в присутності відновлювального агенту, такому, як, 72 наприклад, боргідрид, наприклад, боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид. Може також бути зручно використовувати водень з підходящим каталізатором-металом як агент відновлення, наприклад, паладієм на вугіллі або платиною на вугіллі. У випадку, коли водень використовується як агент відновлення, може бути вигідно додати до реакційної суміші дегідратуючий агент, такий, як, наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для запобігання небажаною подальшої дегідрогенізації деяких функціональних груп у реагентах і продуктах реакції, до реакційної суміші може також бути вигідно додати відповідну отруту каталізатора, наприклад, тіофен або хінолін-сірку. Для збільшення швидкості реакції, температура може бути піднята в діапазоні між кімнатною температурою і температурою кипіння реакційної суміші і, необов'язково, тиск водню може також бути піднято.
Сполуки формули (І) можуть бути приготовані через реакцію проміжної сполуки формули (м) з карбоновою --:СЄМ кислотою формули (МІ) або її реакційним функціональним похідним, таким, як, наприклад г) карбонілімідазолпохідні. Вказане формування амідного зв'язку може бути проведено розмішуванням реагентів у відповідному розчиннику, необов'язково, в присутності основи, наприклад, імідазоліду натрію. 1 2 од В Вк ю -5 :
І- сне-М--Н я 0 НООС МН. о----- () - 5
З -
І; І) (се)
Далі, сполуки формули (І) можуть бути приготовані карбонілюванням проміжної сполуки формули (МІЇ), де Х - бром або йод, в присутності проміжної сполуки формули (М). од є ве «
СУ , ші со с Іс сумно но -» сн - о п кататпізатор и? і, с СУ) іа Вказана реакція карбонілювання може бути проведена в реакційно-інертному розчиннику, такому, як, -І наприклад, ацетонітрилі або тетрагідрофурані, і присутності підходящого каталізатору і підходящої основи, такої як, наприклад, третинний амін, наприклад, триетиламіну. Реакція може зручно бути проведена при
Ш- температурі, що розташовується між кімнатною температурою і температурою кипіння реакційної суміші. їх 20 Підходящими каталізаторами є, наприклад, паладій-трифенілфосфінові комплекси. Чадний газ подається при атмосферному тиску або при підвищеному тиску. Аналогічні реакції карбонілювання описані в главі 8 "РаМПадіит сл геадепів іп огдапіс вупіпезевз". Асадетіс Ргезз (4. Вепспйор Еаййп 1990, ру Кіснага Р. НескК; та в посиланнях, що там наведені.
Вказана реакція утворення амідів відома з вищезгаданого посилання із металевими каталізаторами, що є 29 розчинними, такими, як паладій-трифенілфосфінові комплексами. Неочікуванно, ми вважаємо, що знайшли, що
ГФ) ці реакції можуть також бути виконані на металевих каталізаторах, що є нерозчинними або імобілізованими на твердому носії. Підходящи каталізатори - наприклад паладій на вугіллі, нікель Ренея, або Си 2520. Ці нерозчинні де каталізатори або твердофазні каталізатори набагато дешевше, ніж металеві комплекси і часто набагато простіше в користуванні, якщо синтез виконується в індустріальному масштабі. 60 Іншими словами, ми знайшли новий спосіб одержання амідів наступним шляхом:
Ша металевий о ГКаЇв а-5 каталізатор си со 65 КЕ"МН
У вищезгаданих формулах Ка являє собою будь-який замісник, можливий на фенілі, п - ціле число від 1 до
5, І К'К"МН може бути будь-яким первинним або вторинним аміном. Термін галоген відноситься до хлору, брому, йоду. Переважними галогенами є бром і йод.
Переважний каталізатор - паладій на вугіллі.
Тиск СО, тобто чадного газу, може мінятися відповідно до субстратів та реагентів, і людина, кваліфікована у даній області, звісно, буде спроможна знайти підходящий діапазон після деяких прямих експериментів.
Переважний тиск СО, тобто чадного газу, є 50кг/см? (приблизно 4,9х109Па). Він може розташовуватися між приблизно 1кг/см2 (близько 1х109Па) і приблизно 100кг/см (приблизно 10х109Па).
Температура реакції може розташовуватися від кімнатної температури до температури кипіння реакційної 70 суміші.
Ця реакція переважно виконана в розчиннику, де амін К'К"МН може бути вільним, наприклад, в ацетонітрилі або тетрагідрофурані.
Переважно вказаний амін К'"'К"МН - первинний амін
Підходяще, основа також присутня, наприклад триетиламін.
Вихідні реагенти і деякі з проміжних сполук є відомими сполуками і комерційно доступні, або можуть бути приготовані відповідно до звичайних процедур реакцій, взагалі відомих у даній області. Наприклад, множина проміжних сполук формули (МІ) може бути приготована відповідно до відомих з рівня техніки методиках, описаних в ЕР-0,389,037.
Проте, деякі проміжні сполуки формули (МІ) є новими, і, отже, винахід також забезпечує, нові проміжні сполуки формули (МІ), де В! - метокси, Б? - метил або метокси, і КЗ - хлор. Вказані нові проміжні сполуки формули (МІ) приготовані, як описано в Прикладі А.3.
Проміжна сполука формули (ІІ) може бути приготована реакцією проміжної сполуки формули (МІЇ!І), де РО означає відповідну захисну групу, таку, як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл або бензил, або фотоелімінована група, із кислотою формули (МІ), або її відповідним реакційноздатним похідним, наприклад, СМ карбонілімідазольним похідним, і наступним депротектуванням у такий спосіб сформованої проміжної сполуки, о тобто видаленням Ро відомими з рівня техніки методами. ок в! в?
ІС)
РО-- СсСН.-МА-Н я НОС МН. (- - - -Я - - - В Я - ь- і ий) «І і; - г - (МІВ) сх (Се)
Проміжна сполука формули (М) може бути приготована реакцією проміжної сполуки формули (Х) з проміжною сполукою формули (І). Вказана проміжна сполука формули (Х) може бути приготована депротектуванням проміжної сполуки формули (МІП). « ок ові ще ші с (ПП ч» рРО--- СПАМ-А-М нн - ьо НА СИХ-МА-ААНО с ьо (ПІ) п
Ь і
Ге) (МІВ со -і У деяких випадках, може бути необхідним захистити амінну функціональну групу, що несе В? радикал у - вищезгаданій описаній послідовності реакцій. Захист аміногруп є відомим з рівня техніки. Ці захисні групи можуть тоді бути видалені у відповідний час протягом подальшого синтезу. ї- Проміжні сполуки формули (МІІІ-а), що є проміжними сполуками формули (МІІ), де РО! - захисна група, що сл не може бути видалена гідрогенуванням, наприклад трет-бутоксикарбоніл, можуть бути приготовані відповідно до схеми 1.
Ф) іме) 60 б5
Схема І ов ов
РОМЕН
(ХП) т0-- СНООН нення ую о Н-- сна -- 6«/ННУОУЧ-" - то (хі-в) хю ок ов «у тн ств «ут
Ь в хе (Уш-з
В схемі 1, проміжна сполука формули (Хі-а) перетворюється на проміжну сполуку формули (ХІ), де УМ! - відхідна група, така, як галоген або сульфонілокси. Згодом, із проміжною сполукою (ХІІ) обробляють проміжною сполукою формули (ХІІ), де РО? - захисна група, що може бути видалена гідрогенолізом, така, як, наприклад бензил. Видалення захисної групи РО? з проміжної сполуки (ХІМ) дає проміжні сполуки формули (МПІ-а). сч
Проміжні сполуки формули (МППІ-а-1), визначені як проміжні сполуки формули (МПІ-а), де 7 - метил, можуть бути приготовані, як описано в схемі 2. і)
Схема 2
Ода Ода
ІС) 1 З
Ро-- СН - - Я -- 2 РО сни: ян ьо ча ча (ХІ-а) (ХП-1) со осн ОСНз ю «(у ти -- нн нн «у т З с . ня (хх (МП-8-1)
У схемі 2, проміжна сполука формули (Хі-а), де В72 - водень, перетворюється на проміжну сполуку формули
Ге» (ХІІ-1), де му2 - відхідна група, така, як, наприклад тозилатна група. Згодом, вторинний гідроксил проміжної сполуки (ХІІ-1), тобто залишок ОБ72 перетворюється на метокси з використанням метилювання в підходящих
Ше умовах, таких, як, наприклад, обробка гідридом натрію у тетрагідрофурані і додаванням метилиодиду. -І Перетворення проміжної сполуки (ХХ) на проміжну сполуку (МПІ-а-1) може бути проведено, використовуючи їх 50 Відомі з рівня техніки реакції.
Даний винахід відноситься до нових сполук формули (ІХ), де 25, і 875 - кожний незалежно вибраний з водню сл або захисної групи РО, і В" і ЕЕ? визначені вище. Підходящі захисні групи РО, наприклад, С 1-С.-алкілкарбоніл,
С.-С;-алкоксикарбоніл,тригалогенметилкарбоніл, дифенілметил, трифенілметил або арилметил, де арил - феніл, довільно заміщений до двох замісників, вибраних з Сі-С,-алкокси або галоген. Вказані нові сполуки 29 формули (ЇХ) включають проміжні сполуки формули (МІ), (Х) і (ХІМ).
Ф! ові іме)
В. сНо-М--КІі6 (5 60
І
Проміжні сполуки формули (Хі-а), де РО! - захисна група, що не може бути видалена гідрогенолізом, така як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл можуть бути перетворені на проміжні сполуки формули (ХІ-Б), де РО 2 - ря захисна група, що може бути видалена гідрогенолізом, така як, наприклад, бензил, використовуючи відповідну послідовність реакцій зняття захисту. Навпаки, проміжні сполуки формули (ХІ-5) можуть також бути перетворені на проміжні сполуки формули (ХіІ-а). од ов ов всі - СНІОН--а Н-- сСНюЮН -- а РОЇ. сНн - ХІ- / (ХІ-ю) (ХХ) (ХІ-Б)
Проміжні сполуки формули (ХІ-В), де залишок -ОБ7 розташований в З положенні піперідинового залишку, В" - водень і РО? - бензильна група, що має транс-конфігурацію, відомий з У. Мед. Спет., 16, рр. 156-159 (1973).
Вказана стаття також описує проміжну сполуку формули (ХІХ), де залишок -ОК7 розташований в 33 положенні /5 Піперідинового залишку, В - водень, що має транс-конфігурацію.
Проміжні сполуки формули (ХІ-1-4) визначені як проміжні сполуки формули (ХіІ-а), де залишок -ОВ 7 розташований в З положенні піперідинового залишку. . ові де (ХІ-1-а3
Ті проміжні сполуки формули (ХіІ-1-а), де БК? - С.-Св-алкіл, що мають цис-конфігурацію можуть бути приготовлений гідрогенуванням проміжної сполуки формули (ХМІ) відомих з рівня техніки методами. Проміжна с сполука (ХМІ), де РО! і РО2, що визначені вище, може бути приготований реакцією захищеного піперідону г) формули (ХМ) з фосфонієвим реактивом формули ((агуЇ)зР-СН»-О-РО 21" -паїіде", у відповідних умовах для проведення реакції типу Віттіга. Наступне видалення РО 2 дає проміжні сполуки формули (ХіІ-1-4), що мають цис-конфігурацію. ою зо ОС, валкіл ОС. валкіл ОС, валкіл « кою ---хе кн ---Шш кн у дя о-ье н, - (ХУ) (ХМІ) цис-(Х1-1-а) -
Був знайдений новий шлях одержання проміжної сполуки формули (ХІ-1-Б), що має транс-конфігурацію. У (Се) згаданому новому шляху одержання виходять із проміжної сполуки формули (ХІ-1-в), що має цис-конфігурацію або із проміжної сполуки формули (ХМІЇ), що має цис-конфігурацію. У вказаних проміжних сполуках формул (ХІ-1-Б) та (ХМІЇ) РО? приймає значення такі як зазначено вище, 72 є атомом водню, С.-Свалкілльною групою чи « захисною групою такою як, наприклад, бензильна, трет-бутоксикарбонільна та подібні. ов ока - с н, й РО-М сон юсро РО-М СсН.он и? цис-(Х1-1-5) транс-(ХІ-1-5) од Ов
Ф в, -1 РОМ СОС валі сто, РО-М т СОС, валкіл -і цис-(ХУЙ) трано-(ХІ-1-5) «» 20 Згадана реакція інверсії проходить у відповідному розчиннику такому як, наприклад, етер, наприклад, сл тетрагідрофуран у присутності СООПІСт»2О3з в атмосфері водню та у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, оксид кальцію.
Переважні тиск водню та температура реакції залежать від вихідної речовини. Виходячи із цис-(ХІ-1-5) тиск водню переважно знаходиться у діапазоні від 900 до 2000кПа (виміряний при кімнатній температурі) температура при якій проводять реакцію знаходиться у діапазоні від кімнатної температури до температури
ГФ) вище 200"С, переважно температура реакційного середовища становить близько 12070.
Коли вихідною речовиною є цис-(ХМІІ), то тиск водню переважно знаходиться у діапазоні від 1500кПа до по 2200 і і їй і кПа, більш переважно між 1800кПа до 2000кПа. Температура при якій проводять реакцію знаходиться у діапазоні від 1007С до 2007С, переважно близько 1257С. Очевидно, реакція досягає стану рівноваги, а типове 60 значення діастереомерного співвідношення складає приблизно 65:35 (транс:іцис), що визначається за даними газової хроматографії. Однак за допомогою перекристалізації можливо очистити бажаний транс-ізомер.
Відповідним розчинником для перекристалізації є етер, наприклад, діїізопропіловий етер.
Чиста проміжна речовина формули транс-(ХІ-1-5), що має транс-конфігурацію може також бути одержана за допомогою різних хроматографічних приладів та прийомів таких як, наприклад, гравітаційна хроматографія чи бо (В'ЕРХ, виходячи із суміші ізомерів цис/транс проміжної сполуки (ХІ-1-Б).
Однак інший новий шлях одержання проміжної сполуки формули транс-(ХіІ-1-5) полягає у взаємодії проміжної сполуки формули (ХМІІЇ) із бораном або похідним борану. Сам боран є комерційно доступним у вигляді комплексу боран-тетрагідрофуран. Похідні борану, особливо хіральні похідні борану є також комерційно доступними. Реакція із бораном проходить у розчиннику, що є інертним по відношенню до реагуючих речовин, переважно в етері, наприклад, тетрагідрофурані. Упродовж додавання борану чи похідного борану реакційну суміш витримують при температурі нижче 0"С, переважно при температурі близько -30"С. Після додавання до реакційної суміші борану чи похідного борану температурі реакційної суміші дають підвищитися до кімнатної, при цьому продовжуючи перемішування реакційної суміші. Реакційну суміш перемішують на протязі декількох 7/0 годин. Потім додають гідроксид, наприклад, гідроксид натрію, а також пероксид, наприклад, пероксид водню та реакційну суміш перемішують при підвищеній температурі на протязі декількох годин. Після цієї обробки продукт реакції виділяють відомим в органічній хімії методом.
ОН х
Її; ВН; -- ЩНЖ «(6Ж6 6 (ю « о о ью І (0) вас) спон Маон, но, РОК снОн (ХУП) транс-(ХІ-1-5)
Проміжні сполуки формули (ХМІ!Ї) можуть бути одержані реакцією проміжної сполуки формули (ХХІ), де РО? приймає значення такі як зазначено вище та МУ є відхідною групою, що приймає значення такі як зазначено вище, із проміжною сполукою формули (ХХІЇ) та наступним відновленням одержаної таким чином проміжної сполуки формули (ХХІЇЇ) за допомогою борогідриду натрію, що дає проміжну сполуки формули (ХМ).
В вою У свон сх МА У спон с--- ОП) -ш- ОО МОНО, зу ХА сч (ХХІ) СХ) (ХХІ) Го)
Згадана послідовність реакцій може також бути використана для одержання проміжної сполуки формули (мМ).
А саме, проміжна сполука формули (Ії) вступає у взаємодію із проміжною сполукою формули (ХХІЇ) та одержана таким чином проміжна сполука формули (ХХІМ) відновлюється до проміжної сполуки формули (ХХМ) за ою зо допомогою борогідриду натрію. Потім проміжні сполуки формули (ХХМ) перетворюють у проміжні сполуки формули (ХХМІ) за допомогою описаної вище послідовності реакцій по перетворенню проміжних сполук ч«ЖЕ формули (ХМІЇ) на проміжні сполуки формули транс-(ХіІ-В). м й і-Ж М) спон -Щн-- І-К У свон птн щі ко З щшщ7-- а) (ххП) (У) ї-оі он ї-к У сно - Ж -М Он сНЮН « - с 70 босу ост
Проміжні сполуки формули (ХХМІ) можуть бути перетворені у проміжні сполуки формули (М), що мають . и?» транс-конфігурацію, за допомогою послідовності реакцій, описаної вище у Схемі 1 чи Схемі 2.
Проміжні сполуки формули (МІІІ-а) визначаються як проміжні сполуки формули (МІ), де угруповання -ОВ. 7 розташоване у 4-ому положенні піперидинового кільця та В є атомом водню. (о) ! сн, ю-й -і оно (УЦа) -І Згадані проміжні сполуки формули (МІІІ-а) можуть бути одержані реакцією проміжної сполуки формули (ХХМІЇ) із нітрометаном у відповідних умовах реакційного середовища таких як, наприклад, метоксид натрію у метанолі е та потім перетворюють нітрогрупу на аміногрупу, що нарешті дає проміжні сполуки формули (МІПІ-а). сл сно, СНО,
РО-М о --- Р0-М я-- я (УШ.а) он (ХХ) СХУТ
ГФ) Проміжні сполуки формули (МУ-а) визначаються як проміжні сполуки формули (М), де В? є атомом водню, та 7 можуть бути одержані як наведено нижче: 60 б5
Ш- М У снлнює --- Ш-К У сплю --- - до х- я ххх) хо он он 20 сплю (У. СННРОЗ-- 5 ж 1 9 | "сил, (ХХХІ) (ХХХІ) (У-а)
Проміжна сполука формули (Ії) вступає у взаємодію із проміжною сполукою формули (ХХІХ), де РОЇ є підходяща захисна група така як р-толенсульфонільна, та таким чином одержана проміжна сполука формули (ХХХ) відновлюється до проміжної сполуки формули (ХХХІ) за допомогою борогідриду натрію. Потім проміжні /5 сполуки формули (ХХХІ) перетворюють у проміжні сполуки формули (ХХХІЇ) за допомогою описаної вище послідовності реакцій по перетворенню проміжних сполук формули (ХМІІЇ) на проміжні сполуки формули транс-(ХІ-Ю). А потім видаляють захисну групу РО З з проміжної сполуки формули (ХХХІЇ), що дає проміжні сполуки формули (М-а).
Сполуки формули (І), їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі та стереоїзомерні форми сполук формули (І) мають добрі властивості стимулювати кишкову рухливість. Особливо, названі сполуки показують виразну активність спорожнення шлунку, що доводиться у прикладі на фармакологічну активність С-1: "Спорожнення шлунку від некалорійної рідкої їжі, що затримана призначенням лідамідину собакам, які знаходяться у свідомості"-тест.
Також показано, що сполуки формули (І) мають корисний ефект такий як збільшення базального тиску НСС, сч тобто Нижнього Стравохідного Сфінктера.
Показано, що більшість з проміжних сполук формули (Ії) мають активність аналогічну активності кінцевих і) сполук формули (1).
З точки зору здатності сполук даного винаходу підвищувати шлунково-кишкову рухливість та особливо активувати спорожнення шлунку названі сполуки корисні для лікування станів, споріднених із утрудненням чи ю зо Погіршенням спорожнення шлунку, та більш загально для лікування станів, споріднених із утрудненням чи погіршенням шлунково-кишкового тракту. -
З точки зору корисності сполук формули (І), випливає, що даний винахід також стосується способу лікування М теплокровних тварин, включаючи людин (більш загальна назва, що використовується тут - пацієнти), які страждають від станів споріднених із утрудненням чи погіршенням спорожнення шлунку, чи більш загально, які ї- зв страждають від станів, споріднених із утрудненням чи погіршенням шлунково-кишкового тракту. Отже, спосіб «о лікування використовується для полегшення стану пацієнтів, що страждають від, наприклад, шлунково-стравохідного рефлюксу, диспепсії, гастропарезу, констипації, постопераційної непрохідності, кишкової псевдонепрохідності. Гастропарез може бути викликаний анормальністю функцій шлунку чи ускладненням хвороб таких як діабети, прогресивний систематичний склероз, нервово-психічна анорексія та « Міотонічна дистрофія. Констипація може бути викликана станами такими як нестача кишково-м'язового тонусу з с або кишкова еластичність. Постопераційна непрохідність є непрохідність чи кінетичне погіршення у кишечнику, що викликані руйнуванням м'язового тонусу внаслідок операції. Кишкова псевдонепрохідність є станом, що ;» характеризується непрохідністю, біллю, що викликана колікою та блювотою, але без ознаки фізичної непрохідності. Сполуки даного винаходу можуть бути, таким чином, використані чи для усунення дійсної причини такого стану чи полегшення станів пацієнтів із цими симптомами. Диспепсія є погіршення функції травлення, що
Ге» може проявлятися як симптом первинної шлунково-кишкової дисфункції особливо шлунково-кишкової дисфункції, що пов'язана із збільшенням м'язового тонусу чи як ускладнення внаслідок інших розладів таких як ш- апендицит, розлади жовчного міхура чи порушення живлення. -І Симптоми диспепсії можуть також з'являтися внаслідок попадання хімічних речовин, наприклад, селективних 5о беротонінових ріаптейк інгібіторів (ССРІ), таких як флуоксетин, пароксетин, флавоксамін та сертралін. ве Крім цього деякі сполуки також є стимуляторами кінетичної активності на обідкову кишку. с Отже, використання сполуки формули (І) як медичного препарату є можливим та особливо можливе використання сполуки формули (І) для виробництва медичних препаратів для лікування станів, що включають зменшення шлунково-кишкової рухливості, особливо зменшення шлункового спорожнення. Для цих сполук передбачається як профілактичне так й терапевтичне лікування. Щоб одержати фармацевтичні композиції за цим винаходом, ефективну кількість відповідної сполуки у вигляді основи чи кислотно-адитивної солі, як
Ф) активного інгредієнту, змішують із добре відомою домішкою фармацевтично прийнятного носія, форма якого ка може варіюватися у широких межах та залежить від форми, що бажана для конкретного призначення. Ці фармацевтичні композиції бажано використовувати в підходящій унітарній дозованій формі, переважно для бо орального призначення, ректального призначення чи парентеральних ін'єкцій. Наприклад, для приготування композицій в дозованій формі для орального призначення, застосовують довільне із звичайних фармацевтичних середовищ таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти та подібні їм у випадку рідких оральних рецептур таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; чи тверді носії такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, клеї, розмелені агенти та подібні їм у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. Завдяки їх зручності для 65 призначення, таблетки та капсули представляють собою найбільш вигідну дозовану форму для орального призначення у випадку коли застосовуються звичайні тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій буде звичайно включати стерилізовану воду, принаймні у більшу частину, однак інші інгредієнти, наприклад, для збільшення розчинності також можуть бути включені. Можуть бути одержані також ін'єкційні розчини в яких носій включає, наприклад, розчин солі, розчин глюкози чи суміш розчинів солі та
ГЛЮКОЗИ. Можуть бути одержані також ін'єкційні суспензії, у випадку яких застосовують відповідні рідкі носії, суспендуючи агенти та подібні їм речовини. У композиціях, що підходять для підшкірного призначення, носій необов'язково включає агент, що підвищує проникливість та/або підходящий змочувальний агент, який необов'язково змішується із підходящими домішками довільної природи у незначних кількостях, які додають тільки якщо вони не обумовлюють значні шкідливі ефекти на шкіру. Згадані домішки можуть сприяти при 7/0 призначенні на шкіру та/або можуть бути корисними для одержання бажаних композицій. Ці композиції можуть бути призначені для використання у різні способи, наприклад, трансдермальне нанесення, місцеве нанесення, у вигляді мазі. Кислотно-адитивні солі сполук (І) завдяки їх підвищеній розчинності у порівнянні із відповідними основами є звичайно більш підходящими для приготування водних композицій.
Особливо вигідно готувати вищезгадані фармацевтичні композиції у формі одиничного дозування щоб /5 полегшити засвоєння та впорядкувати дозування. Форма одиничного дозування, яка використана в описі винаходу та у формулі даного винаходу відноситься до фізично дискретних одиниць, що відповідають унітарним дозам, при чому кожна одиниця, що містить наперед визначену кількість активного інгредієнту розраховується так, щоб забезпечити бажаний терапевтичний ефект у поєднанні із потрібним фармацевтичним носієм.
Прикладами таких форм одиничного дозування є таблетки (включаючи таблетки із бороздою або таблетки із покриттям), капсули, пілюлі, порошкоподібні маси, пластинки, ін'єкційні розчині або суспензії, форми дози, що дорівнює одній чайній ложці, форми дози, що дорівнює одній таблетці, та подібні їм та їх суміші.
Фармацевтичні композиції для орального призначення можуть бути у вигляді твердих дозованих форм, наприклад, таблеток (як у формі для ковтання, так й у формі для жування), капсул чи желеподібних кульок, що одержуються зручними способами із фармацевтично прийнятними наповнювачами такими як зв'язуючи агенти с об (наприклад, попередньо желатинизований кукурудзяним крохмалем, полівінілліролідоном /- чи гідроксипропілметилцелюлозою); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат і) кальцію); мастила (наприклад, стеарат магнію, тальк або силікагель); подрібнені речовини (наприклад, картопляний крохмаль або крохмалеподібний гліколят натрію); або змочувальні агенти (наприклад, натрію лаурил сульфат). Покриття для таблеток можуть бути створені методами, які добре відомі із рівня техніки. ю зо Рідкі рецептури для орального призначення можуть бути у вигляді, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представленими у вигляді сухого продукту, що перед використанням змішують - із водою або іншим придатним розчинником. Такі рідкі рецептури можуть бути одержані зручними способами, М використовуючи при цьому необов'язково прийнятні домішки такі як суспендуючи агенти (наприклад, сироп сорбітолу, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або гідрогенизовані їстивні жири); емульгуючи агенти ї- з5 (наприклад, лецитин або камедь); неводні розчинники (наприклад, мигдалева олія, естери жирних кислот чи со етиловий спирт; та запобігаючи речовини (наприклад, метил або пропіл р-гідроксибензоати або сорбітова кислота).
Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі містять переважно принаймні один сильний підсолоджувач такий як сахарин, натрієва або кальцієва сіль сахарину, аспартам, калієва сіль ацесульфаму, натрієва сіль « 70 Чикламату, алітам, дигідрохалконовий підсолоджувач, монелін, стевіозид або цукралоза па) с (4,1,6'-трихлор-4,1,6'і-тридеоксигалактосахароза), ще більш переважно сахарин, натрієва або кальцієва сіль . сахарину та необов'язково велику кількість підсолоджувача такого як сорбітол, манітол, фруктоза, сахароза, а мальтоза, ізомальтоза, глюкоза, гідрогенизований сироп глюкози, ксилітол, карамель або мед.
Сильні підсолоджувачі зручно застосовувати у невеликих концентраціях. Наприклад, у випадку натрієвої солі сахарину концентрація може знаходитися у діапазоні від 0,0495 до 0,195 (вага/ об'єм) по відношенню до
Ге» загального об'єму кінцевої рецептури, та переважно складає близько 0,0695 у рецептурах із невисоким дозуванням та близько 0,0895 у рецептурах із високим дозуванням. Велика кількість підсолоджувача може
Ш- ефективно бути використана у великих кількостях у діапазоні від близько 1095 до близько 3595, переважно від -І близько 1095 до 1595 (вага/ об'єм).
Фармацевтично прийнятні смакові домішки, які можуть маскувати гіркий смак інгредієнтів у рецептурах із о невисоким дозуванням, представляють собою переважно фруктові наповнювачі із таким смаком як вишня, с малина, чорна смородина або полуниця. Комбінація двох смакових домішок може давати дуже гарні результати.
У випадку рецептур із високим дозуванням можуть знадобитися більш сильні смакові домішки такі як карамельно-шоколадний смак, м'ятний охолоджуючий смак, фантазійний смак та подібні фармацевтично прийнятні сильні смакові домішки. Кожна смакова домішка може бути присутня у кінцевій композиції у концентрації, що знаходиться у діапазоні від О0,0595 до 195 (вага/ об'єм). Комбінації згаданих сильних смакових (Ф, домішок вигідно використовуються. Переважно використовують такі смакові домішки смак яких не підлягає ка ніяким змінам або втраті смаку та кольору при знаходженні у кислотному середовищі рецептури.
Рецептури даного винаходу можуть необов'язково включати речовину, що запобігає утворенню газів у бо кишечнику таку як симетікон, альфа-О-галактозидаза та подібні.
Сполуки даного винаходу можуть також бути використані у вигляді довгодіючих рецептур. Такі довгодіючі рецептури можуть бути призначені при імплантаціях (наприклад, підшкірно або внутрим'язово) або внутрим'язових ін'єкціях. Таким чином, наприклад, можуть бути використані у сполученні із підходящими полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у прийнятній олії) або іон-обмінними 65 смолами, або помірно розчинними речовинами, наприклад, помірно розчинною сіллю.
Сполуки даного винаходу можуть бути використані для парентеарльного призначення за допомогою ін'єкції,
підходящої інтравенозної, внутрим'язової або підшкірної ін'єкції, наприклад, ін'єкції пілюлі або тривалої інтравенозної інфузії. Рецептури для ін'єкції можуть бути представлені у формі одиничного дозування, наприклад, ампулах або багаторазових контейнерах, із доданою запобігаючою речовиною. Композиції можуть бути у таких формах як суспензії, розчини або емульсії у жирних або водних розчинниках та можуть містити рецептурні агенти такі як ізотонізуючі агенти, суспендуючі агенти, стабілізуючі агенти та/або диспергуючі агенти. Як альтернатива, активний інгредієнт може бути у порошкоподібній формі, що перед використанням змішують із підходящим розчинником, наприклад, стерилізована апірогенна вода.
Сполуки даного винаходу можуть також бути використані у ректальних композиціях таких як суппозиторії або /о Затримуючі клізми, наприклад, такі, що містять зручні суппозиторійні основи такі як кокосове масло або інші гліцериди. Для призначення усередину носа сполуки даного винаходу також можна використовувати, наприклад у вигляді рідкого спрею, у вигляді порошку або у формі крапель.
Взагалі вважається, що терапевтично ефективна кількість повинна знаходитися у межах від О,001мг/кг до близько 2мг/кг ваги тіла, переважно від близько 0,02мг/кг до близько 0,5мг/кг ваги тіла. Метод лікування може /5 також включати призначення активного інгредієнту при лікувальній дозі між двома та чотирма разами на день.
Експериментальна частина
У методиках, що описані тут нижче використовувалися наступні скорочення: "АСМ" позначає ацетонітрил; "ТНЕ", який позначає тетрагідрофуран; "ОСМ" позначає дихлорметан; "СІРЕ" позначає діїзопропіловий етер; "ЕЮДАс" позначає етилацетат; "МЕДОАс" позначає ацетат амонію; "НОАс" позначає оцтову кислоту; "МІК" 2ор позначає метилізобутилкетон.
Для деяких хімічних реагентів були використані наступні хімічні формули, наприклад, Масон позначає гідроксид натрію, КаСОз позначає карбонат калію, Но позначає газоподібний водень, Ма5О) позначає сульфат магнію, СНО СтоО»з позначає хроміт міді, Мо позначає газоподібний азот, СНоСіІ» позначає дихлорметан, СНЗОН позначає метанол, МНу позначає амоніак, НСІ позначає хлороводнева кислота, Ман позначає гідрид натрію, сч
Сасо» позначає карбонат кальцію, СО позначає моноксид вуглецю, КОН позначає гідроксид калію.
Для деяких сполук формули (І) абсолютна стереохімічна конфігурація не була визначена експериментально. і)
У таких випадках стереохімічна ізомерна форма, яка була виділена першою позначається як "А", а та, що виділена другою позначається як "В", без подальших посилань на дійсну стереохімічну конфігурацію.
А. Одержання проміжних сполук ю зо Приклад А.1 а) Розчин 4-піридинметанолу (1,84моль) в ацетонітрилі (1000мл) додали до розчину бензилхлориду (2,2мМоль) - в ацетонітрилі (100Омл) та реакційну суміш нагрівали із оберненим холодильником на протязі З годин, потім М охолодили до кімнатної температури та випарували розчинник. Залишок суспендували у діетиловому етері, відфільтрували та висушили, що дало 1-(фенілметил)-4-(гідроксиметил)піридинілхлорид (411г, 97965). - б) 1-«Фенілметил)-4-(гідроксиметил)піридинілхлорид (0,87моль) розчинили у метанолі (2200мл) та охолодили «о до -20"С. До реакційної суміші додавали порціями борогідрид натрію в атмосфері газоподібного азоту. Реакційну суміш перемішували на протязі 30 хвилин, а потім додали по краплинам воду (200мл). Реакційну суміш частково випарували, додали воду та реакційну суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували та випарували розчинник. Залишок був очищений за допомогою хроматографії на « силікагелі (елюент: дихлорметан), що дало 155г 1,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4-піридинметанолу. з с Приклад А.2 а) Розчин 1,2,3,6-тетрагідро-1--фенілметил)-4-піридинметанолу (0,Бмоль) у тетрагідрофурані (1000мл) ;» охолодили до -30"С та додали по краплинам в атмосфері газоподібного азоту до розчину борану у тетрагідрофурані (1М, 1000Омл), при цьому температуру реакційної суміші підтримували між -207С та -30"С. Після додавання реакційну суміш перемішували на протязі 4 годин, потім дали піднятися температурі до кімнатної та
Ге» перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі на протязі 18 годин. Реакційну суміш охолодили до -10"С та додали по краплинам воду (25мл). Потім одночасно гідроксид натрію (ЗМ у воді, 7Омл) та пероксид ш- водню (3095 розчин у воді, 63,Змл) додали по краплинам у той час як температуру реакційної суміші -І витримували при -107"С. До реакційної суміші знову додали гідроксид натрію (5095 у воді, 140мл). Реакційну 5р буміш перемішували при нагріванні із оберненим холодильником на протязі 4 годин. Реакційну суміш охолодили ве та відфільтрували. Фільтрат упарили. Осад, що при цьому одержали, розчинили у воді (50Омл) та зробили с насичений розчин карбонату калію додаванням карбонату калію. Продукт екстрагували дихлорметаном.
Кінцевий розчин висушили над сульфатом магнію та випарували. Залишок перекристалізували із суміші діізопропіловий етер/ацетонітрил. Після декількох перекристалізацій одержали дво ()-транс-1-(фенілметил)-3-гідрокси-4-піперидинметанол (вихід: 50,10). б) Суміш (х)-транс-1-(фенілметил)-3-гідрокси-4-піперидинметанолу (17,8г, 0,085моль) (що вже описаний у ..
Ф) Мей. Спет., 16, стор. 156-159, (1973)) у метанолі (25О0мл) гідрогенизували при температурі 507"С при ка використанні паладію на активованому вігуллі (1095, 2г), як каталізатора. Після поглинання водню (1 еквівалент) каталізатор відфільтрували та фільтрат випарували, що дало 12г бо (т)-транс-3-гідрокси-4-піперидинметанолу (проміжна сполука 1-а) (була використана на наступній стадії реакції без подальшого очищення). Відповідний цис-ізомер вже відомий із.). Огу. Спет., 34, стор. 3674-3676, (1969). в) Суміш проміжної сполуки 1-а (0,08бмоль) у дихлорметані (250мл) перемішували при кімнатній температурі.
До нього додали по краплинам розчин ди-трет-бутилдикарбонату (ВОС-ангідрид) (0,08бмоль) у дихлорметані (5Омл) та одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Із суміші виділилася олія. До 65 реакційної суміші додали метанол (бОмл) та одержаний реакційний розчин перемішували на протязі 60 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник випарували. Залишок перекристалізували із діізопропілового етеру. Осад відфільтрували та висушили, що дало 13,7г (68,890) 1,1-диметилетил (транс)-3-гідрокси-4-(гідроксиметил)-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука 1-Б). г) Проміжну сполуку (1-5) (0,087моль) розчинили у хлороформі (40Омл) та піридині (7,51мл). Розчин оХхОолодИлИ До ОС. До реакційної суміші додавали порціями 4-метилбензенсульфонілхлорид (0,091моль) на протязі більше 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 16 годин. До реакційної суміші додали ще 4-метилбензенсульфонілхлорид (1,7г) та піридин (1,4мл) та одержану реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 6 годин, потім охолодили, промили водним розчином лимонної кислоти (1090 вагових у воді), промили насиченим водним розчином солі, 7/0 висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою флеш колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан). Потрібні фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 9г (проміжної сполуки 1-с) у вигляді безбарвної олії. Проміжну сполуку (1-с) розділили на її енантіомери за допомогою хіральної колонкової хроматографії при динамічній аксіальній компресії наповнювачем СпПігасеі АЮ (20мкм, 100А, код 061347) (кімнатна температура, діаметр колонки: 11см; елюент: гексан/етанол - 80/ 20; Бог /5 продукту у 5л елюенту). Дві групи фракцій були зібрані та з них випарували розчинник, що дало 26,2г речовини із першої фракції (І) та 2бг речовини із другої фракції (І). Речовину із першої фракції (І) перекристалізували із діззопропілового етеру, відфільтрували та висушили, що дало 12,5г (ж)-1,1-диметилетил (транс)-3-гідрокси-4-((4-метилфеніл)сульфоніл|оксиметил|-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука (1-с-Ї); (ЛО -13,992 (с-27,87мг/5мл у метанолі)).
Речовину із другої фракції (ІІ) перекристалізували із діїізопропілового етеру, відфільтрували та висушили, що дало 15г (-)У-1,1-диметилетил (транс)-3-гідрокси-4-((4-метилфеніл)сульфоніл|оксиметил|-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука (1-с-ІЇ); (о1о --38Ав (с-25,35мг/5мл у метанолі)). с д) Суміш проміжної сполуки (1-с) (0,02З3моль) та бензиламіну (0,084моль) у тетрагідрофурані (100Омл) перемішували на протязі 16 годин при температурі 1257С (в автоклаві). Реакційну суміш охолодили. Розчинник і) випарували. Залишок розподілили між дихлорметаном та водним розчином карбонату калію. Органічний шар відділили, профільтрували та розчинник випарували, що дало 15,4г 1,1-диметилетил (транс)-3-гідрокси-4-І(фенілметил)аміно|метил|/|-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука 1-а). юю е) Суміш проміжної сполуки 1-й (тах. 0,02Змоль брудного залишку) у метанолі (100мл) гідрогенизували при використанні паладію на вуглеці (1095, 1г) як каталізатор. Після поглинання водню (1 еквівалент) каталізатор т відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок перевели у твердий стан за допомогою суміші діізопропіловий /-|яж етер ж- ацетонітрил, відфільтрували та висушили (вакуум, температура 40"С ), що дало 4г (76965) 1,1-диметилетил (транс)-4-(амінометил)-3-гідрокси-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука 1-е) Трдл 17875). -
За аналогічною методикою, але як вихідну речовину беруть цис-3-гідрокси-4-піперидинметанол (що описана со у у. Ога. Спет., 34, стор. 3674-3676, (1969)), був одержаний 1,1-диметилетил (цис)-4-(амінометил)-3-гідрокси-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука 1-й).
Приклад А.З « а) Карбонат кальцію (3,9г) додали до суміші 1,3-бензодіоксол-4-аміну (4,11г) у суміші дихлорметану (40мл) та метилового спирту (20мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі. До реакційної суміші додали -йд с порціями М,М,М-триметилбензенметанамоніум дихлоройодат (11,5г) при кімнатній температурі. Одержану ц реакційну суміш перемішували на протязі 15 хвилин при кімнатній температурі. Суміш розбавили водою. Шари "» фаз відділили. Водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промили водою, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/гексан - 80/20). Очищені фракції були зібрані та розчинник випарували.
Ге) Залишок перекристалізували із дізопропілового етеру. Осад відфільтрували та висушили, що дало 3,5г (46,990) 7-йодо-1,3-бензодіоксол-4-амін (проміжна сполука 2-а). б) Оцтовий ангідрид (14,25мл) додали по краплинам до розчину проміжної сполуки (2-а) (36,бг) в оцтовій -І кислоті (50Омл) та перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували на протязі 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш вилили у воду. (500мл).Осад відфільтрували, промили водою, потім е висушили, що дало 39,29г (92,6905). М-(7-йодо-1,3-бензодіоксол-4-іл)іацетамід (проміжна сполука 2-бБ). сл в) Суміш проміжної сполуки (2-5) (38,8г), ацетату калію (20г) та паладію на вуглеці (1095; 2г) у метанолі (Б00мл) перемішували при температурі 1502 та тиску 4,90105Па (5Окг) в атмосфері монооксиду вуглецю на протязі 16 годин. Реакційну суміш охолодили, відфільтрували крізь дикаліт та фільтрат випарували. Залишок розбавили водою, потім екстрагували трьома порціями дихлорметану. Об'єднані органічні шари висушили, о відфільтрували та розчинник випарували. Залишок розчинили в оцтовій кислоті (25О0мл) та додали по краплинам оцтовий ангідрид (бмл). Реакційну суміш перемішували на протязі ЗО хвилин при кімнатній температурі, потім ко розбавили водою (250мл) та одержаний осад відфільтрували, промили водою, потім висушили, що дало 19,4г (64,7965) метил 7-(ацетиламіно)-1,3-бензодіоксол-4-карбоксилату (проміжна сполука 2-с). 60 г) Суміш проміжної сполуки (2-с) (18,5г) та М-хлорсукцинаміду (11,4г) в ацетонітрилі (13Омл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 71 години. Реакційну суміш охолодили. Осад відфільтрували, промили ацетонітрилом, дізопропіловим етером, потім висушили, що дало 18,2г (8795) метил 7-(ацетиламіно)-6-хлоро-1,3-бензодіоксол-4-карбоксилату (проміжна сполука 2-4). д) Проміжну сполуку (2-4) (18,2г) додали до розчину гідроксиду натрію (37,бг) у воді (ЗвОмл). Одержану 65 реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі З годин. Суміш охолодили, підкислили хлороводневою кислотою та одержаний осад відфільтрували, промили водою, суспендували в ацетонітрилі, відфільтрували, потім висушили, що дало 14г (29596) 7-аміно-6-хлоро-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти (проміжна сполука 2-е). За аналогічною методикою був одержаний 3,4-дигілро-9-йодо-2Н-1,5-бензодіоксепін-б6-амін (проміжна сполука 2-Ї).
Приклад А.4
Суміш проміжної сполуки (2-е) (1г) та 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазолу (0,8г) в ацетонітрилі (8Омл) перемішували на протязі З годин при кімнатній температурі. Розчинник випарували. Залишок розподілили між фазами води та дихлорметану. Органічний шар відділили, висушили та розчинник випарували. Залишок суспендували у діїзопропіловому етері відфільтрували, потім висушили (у вакуумі), що дало О,8г (75965) 70 1-К7-аміно-6-хлоро-1,3-бензодіоксол-4-іл)карбоніл|-1Н-імідазол (проміжна сполука 3З-а).
ІМ-(4-Аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоніл|-1Н-імідазол (проміжна сполука 3-5) був одержаний за аналогічною методикою.
За аналогічною методикою були також одержані:
І-(4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-7-бензофураноїлі|-1Н-імідазол (проміжна сполука 3-с),
І-Івд-хлоро-3,4-дигідро-9У-ацетиламіо-2Н-1,5-бензодіазепін-6б-оїл|-1Н-імідазол (проміжна сполука 3-4), та 1-К5-аміно-6б-хлоро-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-іл)/карбоніл|-1Н-імідазол (проміжна сполука 3-е).
Приклад А.5
Суміш проміжної сполуки (1-7 (0,09моль) та проміжної сполуки (3-с) (0,087моль) в ацетонітрилі (бО0Омл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 1 години. Реакційну суміш охолодили до го Температури 0"С, та розчинник випарували. Залишок розподілили між фазами води та дихлорметану.
Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан//метиловий спирт/амоніак) - 97/3). Очищені фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок перекристалізували із ацетонітрилу. Осад відфільтрували та висушили, що дало 28,7г (7890) (5)-1,1-диметилетил с цис-4-(((4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-7-бензофураніл)карбонілІаміно)метилі-3-гідрокси-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука 4, Трдл. 21875). і)
Приклад А.6
Суміш проміжної сполуки (4) (0,0б5моль) у суміші хлороводнева кислота/ 2-пропанол (120мл) та метанол (100О0мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі ЗО хвилин. Реакційну суміш ю зо охолодили та розчинник випарували. Залишок розподілили між фазами дихлорметану та насиченого амоніаком водному розчині хлориду натрію. Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. -
Залишок розчинили у 2-пропанолі та перетворили у гідрохлоридну сіль складу (12) за допомогою суміші Кк хлороводневі кислота/ 2-пропанол. Осад відфільтрували та висушили, що дало 14,6бг (64905) (цис)-4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-М-((3-гідрокси-4-піперидиніл)метил/|-7-бензофуранкарбоксамід дигідрохлориду ї- (проміжна сполука 10, Тдл.-2807С). «о
Приклад А.7 а) До суміші етил 4-оксо-1-піперидинкарбоксилату (85,5г), нітрометану (33,6г) у метанолі (24Омл) при перемішуванні та охолодженні додали метоксид натрію (10г) невеликими порціями. Після того як закінчили додавання метоксиду натрію, продовжували перемішувати реакційну суміш на протязі 2 годин при температурі « близько 107С та кімнатній при температурі на протязі усієї ночі. Реакційну суміш випарували при кімнатній з с температурі, додали до олієподібного залишку колотий льод та реакційну суміш підкислили оцтовою кислотою.
Й Продукт екстрагували трихлорметаном, екстракт висушили, відфільтрували та випарували розчинник. и?» Олієподібний залишок перевели у твердий стан за допомогою обробки петролейним етером. Продукт відфільтрували та висушили, що дало 7Зг етил 4-гідрокси-4-(нітрометил)-1-пшеридинкарбоксилату (проміжна сполука 5).
Ге» б) Суміш проміжної сполуки (5) (73г), метанолу (400мл) та оцтової кислоти (15О0мл) гідрогенизували в апараті Парра за допомогою каталізатора паладій на вулеці (1095, 5г). Після того як розрахована кількість
Ш- водню поглинулася каталізатор відфільтрували та фільтрат випарували. До залишку додали колотий льод та до -І рН реакційної суміші зробили лужним за допомогою гідроксиду натрію. Водна фаза була висолена за допомогою 5о карбонату калію та продукт екстрагували бензеном. Екстракт висушили, відфільтрували та випарували ве розчинник, що дало 63,5г етил 4-(амінометил)-4-гідрокси-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 6, с Трпл 8275).
Приклад А.8 а) Проміжна сполука (1-4) була очищена та розділена на енантіомери за допомогою хіральної колонкової хроматографії на наповнювачі Спігасеї АЮ (колонка п": АЮ02000; тип: САС; 20мкм, 1000А, діаметр колонки: 11Ісм; елюент: гексан/'оетанол - 80/20; порція 1г/200мл). Дві очищені групи фракцій були зібрані та з них
Ф) випарували розчинник. Із першої фракції було виділено залишок (А), який представляв собою 1,1-диметилетил ка (транс)-3-гідрокси-4-((4-фенілметил)аміно|метил/|-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука 25). б) Суміш проміжної сполуки (25) (0,5бмоль) у метанолі (70Омл) гідрогенизували при температурі 507 за бо допомогою паладію на вуглеці (5г; 10905) як каталізатора. Після поглинання водню (1 еквівалент) каталізатор відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок був переведений у твердий стан за допомогою діззопропілового етеру, потім його відфільтрували та висушили, що дало 119г (100905) (ї)-1,1-диметилетил (транс)-4-(амінометил)-3-гідрокси-1-піперидинкарбоксилат (проміжна сполука 2-9; (ЩО но З (с-24,7Омг/5мл. у метанолі)). бо в) Суміш проміжної сполуки (3-5) (0,62моль) та проміжної сполуки (2-9) (0,62моль) в ацетонітрилі (430Омл)
перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 90 хвилин. Розчинник випарували. Залишок розподілили між шарами води (1000мл) та етилацетату (400О0мл). Шари фаз розділили. Водну фазу екстрагували ще раз етилацетатом (100Омл). Об'єднані органічні шари промили водою (двічі по 5О0Омл), висушили, профільтрували крізь шар силікагелю та розчинник випарували. До реакційної суміші додали 2-пропанол, потім випаровування провели знову, що дало З10г (кількісний вихід; що використовується у наступній стадії реакції без подальшого очищення) 1,1-диметилетил (транс)-4-Ц(4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-2,2-диметил-7-бензофураніл)карбоніл|аміно|метилі-3-гідрокси-1-піпери динкарбоксилату (проміжна сполука 26). 70 г) Суміш проміжної сполуки (26) (0,011моль) у суміші хлороводень у 2-пропанолі (12мл) та метанолі (1О0Омл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі ЗО хвилин. Реакційну суміш охолодили та розчинник випарували. Залишок розподілили між фазами вода/амоніак та дихлорметан. Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували, що дало 2,84г (7390) (--(транс)-4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-М-І((З-гідрокси-4-піперидиніл)метил/|-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамі 7/5 ДУ (проміжна сполука 14). Зразок речовини (0,5г) перекристалізували із суміші ацетонітрил та краплина води, 20 відфільтрували та висушили, що дало проміжну сполуку (14) 0,2г. |(ТГдл. 1167; |до --15,917 (с-25,14мг/5мл в
СН ОН.
Таким способом та подібним способом було отримано: 20 Таблиця 1-1: ов" в 8) н-- сум. Й МЕ сч 5 й о 2
Проміжна |При в "| Фізичні властивості, Тпл. в "С сполука |клад. іт) 30 Мо. Мо. кн «
У -
Аб с он пис; "НОЇ; Тпл. 280 С ч- | кн; (Се) 11 1А6 са ОН | транс; Тпл. 19892 ші с МН з
Ф 45 12 А.6 с он транс -і Мне -І їз 50 -и сл 13 Ав с он транс; «"НСІ «НЮ
МН,
Ге)
Ф) г но сн, 14 |А8 С он (А)-транс; |с|в «е -15.912 60 (с- 25.14 мг/5 мл в СОН) : МН, в) х бо нс сн,
Проміжва| При в Фізичні властивості, Тпл. в С сполука Іклад.
Мо. Ко, Ми, ї
А.б с он цис
МН
70 у і 2 (в. |в)
К/ 16 Ав Сі Он цис; "НС; Тпл. 24290 15 --5 МН, : (о) Го;
Ки 17 1Аб сї транс; Тпл. 1909С 6) (в)
Кк с 15 | сі ОН | транс; "ЗНОВ Тпл. І8ФС о
Її І їй « 19 Ав сі он транс; "НЬО; Тпл. 1309С їч-
Мн, їм (Се) 9) 720 А.6 а ОСВ, ци «
МН. - с з "СЗНеО означає 2-пропанолатву сіль.
Габлиця І-2: І (о) -І -І їз 50 сл (Ф) ко бо б5 з о А
Он ов нН в
Проміжна Прик - Фе ОВ | Фізичні властивості, пл. в сполука | лад.
Мо. Мо. МИ» т 21 Ав а Он Тпл. 20570 т ня 22 А.б с он
МН, (8) не сн, Га 23 дб СІ Осн; о
МН, а Іс) нс сн, - 24 Ав СІ ОСН; «1/202НІ - мн, ї- (Се) о нс сн, "СНО; означає етвидіоатну сіль. «
В. Отримання кінцевих сполук. З с Приклад В. 1 "» Суміш проміжної сполуки (10) (0,019моль), 2-(З-хлорпропіл)-2-метил-1,3-діоксолану (0,029моль), карбонату " натрію (0,07бмоль) та йодиду калію (каталітична кількість) в метилізобутилкетоні (ЗО0мл, висушено над Ма5ЗО»,) перемішували та кип'ятили з оберненим холодильником 48 годин. Реакційну суміш охолодили, відфільтрували та випарували фільтрат. Залишок очистили колоночною хроматографією на силікагелі (елюент:
Ме. СНЬСІІДСНЗОН/МНУ) 95/53. Чисті фракції зібрали та випарували розчинник. Залишок затвердів в -І дізопропіловому етері (072), відфільтрували та висушили, з отриманням 5,5г (64965) з (цис)-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-|((З-гідрокси-1-І3-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)пропіл-3-4-піперидиніл|метил)
Ш- -1-бензофуранкарбоксаміду (сполука 7, Тдл, 11875). їз 70 Приклад В.2
Суміш проміжної сполуки (17) (0,00бмоль) та бутиральдегіду (0,014моль) в метанолі (15Омл) гідрували з сл платиною-на-вуглеці (595, г), як каталізаторі, в присутності тіофену (495, мл). Після поглинання газоподібного водню (1 еквівалент), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок очистили колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІ»СНЗОН/МН»з) 95/5). Чисті фракції зібрали та 22 випарували розчинник. Залишок затвердів в діізопропіловому етері - метилізобутилкетоні. Осад відфільтрували
ГФ) та висушили, Кк! отриманням О,53Гг. (транс)-8-аміно-М-(1-бутил-3-гідрокси-4-піперидиніл)метил|-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксін-5-карбоксаміду де (сполука 55, Тпл. 12275).
Приклад В.3 6о Суміш сполуки (7) (0,008моль) в НСІ (Змл) та тетрагідрофурані (8ВОмл) перемішували та кип'ятили з оберненим холодильником одну годину. Реакційну суміш охолодили, потім підлужили МНз/СНЗОН (до рн-14).
Додали дихлорметан. Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІ?(СНзЗОнН/МН»з) 95/5). Потрібні фракції зібрали і розчинник випарували. Залишок перекристалізували з метилізобутилкетону. Осад відфільтрували та бо висушили, вихід
(цис)-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-((З-гідрокси-1-(4-оксопентил)-4-піперидиніл|метил|)|-7-бензофуранкарбоксаміду 1,7г. (сполука 4, Тдл, 11875).
Приклад В.4
Сполуку (38) (10г) очистили та розділили на її енантіомери хіральною колон очного хроматографією на
СпігаІсе! АЗ (20мкм, 1000А елюент: гексан/2-пропанол 80/20; вприскування: 1г/200мл). Зібрали дві групи чистих фракцій та випарували їх розчинники. (А)-залишок перекристалізували з діїізопропілового етеру з невеликою кількістю метилізобутилкетону та води. Залишок відфільтрували, промили та висушили, вихід 3,5г транс-(-)-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-|(З-гідрокси-1-(З-метоксипропіл)-4-піперидиніл)метил|-2,2-диметил-7-бен 20 70 зофуранкарбоксамід (сполука 39, Тлдл, 967; (дО --12,297 (с-0,595 в СНЗОН)). Абсолютна конфігурація була визначена як (35.45). (8В)-залишок перекристалізували з діїзопропілового етеру з невеликою кількістю метилізобутилкетону та води. Залишок відфільтрували, промили та висушили, вихід 3,бг транс-(ж)-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-І((З-гідрокси-1-(3З-метоксипропіл)-4-піперидиніл|метил)|-2,2-диметил-7-бен зофуранкарбоксамід |(сполука 40. Трл, 977С; (90 --12,727 (с-0,5 95 в СНЗОН)).
Приклад В.5
Суміш сполуки (76) (0,015моль) в СНЗзОН/МНз (250мл) гідрували при 10"С з нікелем Ренея (Зг) як каталізатором. Після поглинання водню (2 еквіваленти), каталізатор відфільтрували через дікаліт та фільтрат 2о випарували, вихід 5,7г (5)-транс-5-аміно-М-((1-(2-аміноетил)-3-гідрокси-4-піперидиніл|метил/і-б-хлор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-кар боксаміду (сполука 82).
В таблицях від Е-1 до Е-8 представлені сполуки, що були отримані відповідно до одного з вищевказаних прикладів. сч
Таблиця Е-1 о ! оо сі
Ну Мн, ю
М « 0) ча ча (Се) ші с з (22) -І -І їз 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Сполу (Прик -І, Фізичні властивості ка. | лад
Мо. ) Мо. сн сно
СН(СНоУ. транс; Тпл. 1497
СНІ(СНІІ5- транс; Тпл. 1362С снсб(Сньх цисстоя, ПЕС
СІСО(СН)» транс; Тпл. 1660 . Он ; Тпл. 162С
Шен ОМ 7 т он цис; Тпл. 11870 оч но сн)У- тА он транс п но (сн) - ві тт он транс; Тпл. 1662С; "СОН
Ночі сно но о сн)-- сч 10 | ВІ 6) он транс; Тпл.210С о ! м-н
М
ІС) сн
З «г 11 В.І го) он транс; Тпл. 18020 ч-
М-(СН.--
Гтр-сну; м
М
|се) сн, 12 В.І о «ОН транс; Тпл. 2102
М-(СН.) ч | 22 -
М с ;» СН; (22) -І -І їз 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Сполу |Прик -- ов Фізичні властивості ка. | лад
Мо. Мо. 13 Ва 6) он транс; Тпл. 17830 мен
М
70 СН, 14 в.1 Го) он транс; Тпл. 220С
МАН
--2М сн, 15 І ВІ о он транс; Тпл. 185.47С сніснин сн 16 | ВІ (в) он анс; Тпл. 1209С; "НО
А Й о снсНнем мА СН (5)
Х--/ 17 |В НО-(СН»)»-О-СНор- транс; Тпл. П189С
Мо сн транс; Ти. Т66-С ю зо (СНЗСНО(СНо)- транс; Тпя. 11992
СНУ ВО» МНАСН- транс; Тпя. 16820 З 2 | ВІ ї он транс; Тпл. 1642С М
С (СНУ-- -
І Су у 23 ОС (сная- он транс; Тпл. 14420 «
І - 2А о он анс; Тпл. 1367С я суч тет "» |Стюлу |Прик -І. ОВ Фізичні впастивості ка. | лад б Мо. Мо. - 25 | ВІ он транс, Тпл. 16090 ч бі їх 50 (9) Сн 26 ві он транс; Тпл. 1662С ї сх 8) (сна: 21 ва та оС транс; Гпл. 1307С годе; іФ) р: ка но сну
СНІ-СО4СНІв- транс; Тпл. 13090 бо СНІ(СНа)» транс; Тпл. 1302 сно сн «СоНобу означає стандіоатну сіль. "СзНаеО означає сіль 2-пропанолату б5
Таблиця Е-2 ов Ге! сі і- Су Мн,
Н
0. 0
Сполу Прик -І, Фізичні властивості 70 ка. | лад
Мо. | Мо.
СНУ(СНо) транс; Ти. 1202 снюснах
СПІСО(СНІВ- транс; Тпл. 1389 34 в.1 т4Аі он транс; Топл, 16670 щі не сн) - 35 В. ту он транс; "СНО; Тпл. 16620 оч ню сн) "СНО; означає етандіоатну сіль.
Таблиця Б-3 с о
ІС в) « че че (Се) « ші с ;» (22) -І -І їз 50 сл
Ф) іме) бо б5 о о сі
Су че,
Н
(6) нас сн,
Сполу |Прик -І. й Фізичні властивості 706 ка. лад
Мо. | Мо.
СН(СНІ)з- ІОН | транс; Тпл. 1389
СВО(СНоз- транс; «СоНоОа; Тпл. 19722
СстО(СНод- транс; Тпл. 100" 39 | ВА СПО(СН»)У- ОН | (зв-тране); Тпл. 962С; |о . -12.292 (с- 0.5 95 в СНЗОН)
СНФ(СНІ)»- ОН |(зв-тране); Тпл. 9720; |я|и 412.722 (о хе: 0.5 95 в СЕЗОН) ух 56 | ВА СТОССН»)з- он (35-транс); Тпл. 251520; и
НСІ1; (ар « -11.722 (с » 0.595 в СИзЗОН)
СНО(СНо)- (35-транс); "НСІ"НО ва СНаХСН»)з- он (35-транс); «"НВІі"НьО; Тпл. сч в 2102; |еТр «є -10.822 (с я 1 96 в СОН) (8)
СНЗО(СНІ- Чис; Тпл. 150С (СНІрСНО(СНоВ- транс; "(2)-СІНО, стснХХСОХСнох ю ю Га сві| свстосохсно 1 оно тран (усно,
НО СОН транс «НСІ'НЮ т 46 | ВІ о що он транс; Тпл. 19092 - ле дй ї- зв | 7 / он транс е) ох нс (снУ- « 48 ла он транс; "СоН»Оу; Тпл. 120 оо т с й но с сна- "» СНІАСО4СНов- | он | транс; Тпл. І489С |Сполу |Прик -І. ов Фізичні властивості (22) ка. | лад
Мо. | Мо. їм 50 в.1 (9) он транс; Тнл. 20220 -І
М-(СнуЯ- їз 50 | Ї 2/2
М сл сн,
СНуСН» транс; "«СУН.Ю»; Тпл. 1322С
СНУОСНох транс; "СоНоОк; Тпл. 1609
ГФ! 53 ві ла Осн; транс; Тпл. 1002С оди) ко р:4 нє сна 60 0 "СНо» означає етандіоатну сіль, "(2)УСаНіО» означає (7)-2-бутендіоатну сіль. 65
Габлиця Е-4
ОВ о Сі ї «ж нь,
Н Я о о
К/
Сполу | Прик- -І. Фізичні властивості 70 ка. | лад
Мо. | Ко.
СНУСНЬз- цис; "НСІ «НО; Тпл. 10490 сну
СНО (СН транс; Тил. Т3Я"С й СТСО(СНих чис; Тол. ТЗВеС
СОС ві о - он анс; Тпл. 140С 61 В.І он / х чі нс (сну). 62 її ві тА он транс сч й о
НЄ (Сн)у-
Сполу | Прик- -І. і Фізичні властивості ка. | лад о
Мо. | Мо. « 63 ві т он транс; "СНО; тпл. 180 око ге но сна ї- ва | ві Го! он транс; «СНО»; Тил. 2082 (Се)
МАН
ДМ « сн, - с «СоНоО; означає етандіоатну сіль. ;» (о) -І -І їз 50 сл (Ф, ко 60 б5
Таблиця Е-5
ОВ о СІ
Нн
МІ
Сполу-|Прик- -І, ок Фізичні властивості ка. лад
Мо. | Мо.
СНА(СНОІз- транс; "«НСІ; Тпл. 21670 66 ів СТОСНв- транс; «СНО»; Тпл. 17670 стсоіст ру шо ві лбчі ОН транс; Тпл. 12870 п не сн)у- 70 (ві 0) он тране; "С2НоЮ»; Тпл. 18870 | дет й
М і)
СНУ а «СНО» означає етандіоатну сіль. ю
Таблиця Б-б « ч- ч- |се) « т с з (22) -І -І їз 50 сл
Ф) іме) 60 б5
ОВ о сі
НУ чн, 95 Н о)
Сполу- Прик- -І і Фізичні властивості ка. лад 70 Мо. | Мо. 7 ві | Сн-ОчсНІ- транс; "НО; Тпл. 1209 72 о ШІ он транс; "Но; Тпл. 12090 пед 73 ві ла транс; Тол, 80 р чі ню сн)У-- (74 |В. НОСІ). транс; "2Н5О; Тпл. «10092
НО-(СНо»-О-(СНор- транс; "«СоНоби; Тит. 16890 ств МСС снсно лоно | транс; ьо; тк ос 79 ві он транс; «НО; Тпл. 11590 с р-сн-- ге) 80 | 83 | СНУ-СО-(СНІ)з- транс; Тпл. 100С (СББЖСН-ОХСНо)» транс; Ті. 1002С
ТРМІСНІ ою зо 83 ві Ге) он транс; Тпл. 1902 «
МА-(сн3-А--
І в.
ЩО м- сн, (Се) 84 ві С сн, ОН транс; Тпл. 1752С
Х ЯСНІ
М М х « "СНО; означає етандіоатну сіль. - с Таблиця Е-7
СІ
:» о р 45 ов Н (о) - : -
Сполу-|Прик- -І Фізичні властивості -І ка. лад їз 50 Мо. Мо. сист сл 86 | в | СНО(СНо)» Тпл 30 87 тА ОН Тпл.1349С 4 но сна о сну Сосна тик ів5ес іме) 60 65
Таблиця Е-8 й о СІ й -ОКт Мн, 4
ОВ н 6) не сн,
НИ ЕЕ ТП ПИ План ка. лад
Мо. Мо. се 821 сні 331 о | плжсссної яв СнюбнУ 010 оН010 пимиссоню і 92 | Ва он Тпл.1282С
У
Ж
НС о (Сну-- "СНО означає етандіоатну сіль. «(Е)-С.ЩЩО» означає (Е)-2-бутендіоатну сіль. с с, н о
С. Фармакологічні Приклади
С. Фармакологічні Приклади
С1. Спорожнення шлунку від некалорійної рідкої тестової їжі, що затримана введенням лідамідину собакам, які знаходяться у свідомості. що)
Самки гончих собак, вагою 7-14кг, були навчені спокійно стояти в станку Павлова, їм було імплантовано «г шлункові канюлі під загальною анестезією та асептичному застереженні. Після серединної лапаратомії, надріз був зроблений в стінці шлунка в повздовжньому напрямку від великого до меншого вигину, на 2см вище нерва -
І аїапеї. Канюля була закріплена в стінці шлунку подвійним кисетним швом та виведена назовні через прокол в М лівому квадранті іпохондрії. Собакам дали період для оздоровлення не менше двох тижнів. Експеримент почали після 24 годин голодування, підчас якого вода була доступна ай Прйшт. На початку експерименту канюлю ре) відкрили для видалення будь-якого шлункового соку або залишків їжі.
Шлунок промили від 40 до 50мл теплуватої води. Досліджувану сполуку вводили І.М. (в об'ємі «Змл через латеральну вену), 5.С. (в об'ємі «Змл) або Р.О. (в об'ємі Тмл/кг маси тіла, внутрішньошлунково через канюлю з « пристроєм, що заповнює порожнину канюлі, після введення досліджуваної сполуки, було введено 5мл Масі 0,995 З7З т0 для заповнення пустого простору в інжекційній системі). Безпосередньо після введення досліджуваної сполуки с або її сольвата, підшкірно ввели 0,6Змг/кг лідамідину. Через ЗО хвилин, канюлю відкрили для визначення "з кількості рідини, що присутня в шлунку, з швидким повторним введенням рідини. Після чого, через канюлю була введена тестова їжа. Ця тестова їжа складалась з 250мл дистильованої води, що містить глюкозу (5г/1) як маркер. Канюля залишалась закритою ЗО хвилин, після чого вміст шлунку вивели з шлунку з вимірюванням загального об'єму ((ЕЗОхвилин). Для наступних аналізів брали їмл вмісту шлунку, з швидким повторним
Ф введенням залишку об'єму в шлунок. Цю послідовність повторювали 4 рази з 30 хвилинним інтервалом (1-60, 90, -І 120, 150 хвилин). В їмл зразка вмісту шлунку, концентрація глюкози вимірювалась на автоматичному аналізаторі Нігаспі 717 гексокіназним методом (Зсптіді, 1961). Ці дані використовувались для визначення і абсолютної кількості глюкози, що залишилась в шлунку через кожні ЗО хвилин, як визначення залишкового ьч 20 об'єму їжі, незалежно від виділення кислоти.
Крива була побудована по експериментальним точкам (глюкоза по відношенню до часу) використовуючи сл зважений нелінійний регресійний аналіз. Спорожнення шлунку визначалось як час необхідний для спорожнення від 7090 їжі (ї70уу). Час контрольного спорожнення був розрахований як середнє значення ї 709; для 5 останніх експериментів з розчинником для однієї собаки. Зростання затримки спорожнення шлунку ( АЇ) розраховували як 59 різниця часу між ї 705, сполуки та Ї709, розчинника. Для коригування відхилень рівня спорожнення між (Ф) собаками, лі виразили як 95 від Ї7оу; розчинника. (ЗспиишгкКез еї аї. 1992). іме)
Зростання спорожнення шлунку від рідкої їжі, що затримана введенням лідамідину собакам, які знаходяться у свідомості, було визначено » дв
А -0,08 -0,21 пол Я ПО НЯ ПО
МНН ПОП ТИ ПО Я: НН НОЖУ я о 61111011 і 20 нини нини нин см 25 о ви ви яю 1 йе 1 що 00000060 в в я « нини нишшшшшишшш нн пох пн М с
І» нишкнннннни ин ни
Ф нн нн І т ПО в. - ни нн І х я ПО
РОН пи ЛИН ПОЛ ННЯ ПОЛО що сл ши нн І І ПО пи т ПО ОН ПО ТО нн а х я ПО ворів о 1 и Інн п х ИН т аю пи нишшшшшшш нишшши нин вв вв
Таблиця С-2
Зростання спорожнення шлунку від рідкої їжі, що затримана введенням лідамідину собакам, які знаходяться у свідомості, було визначено для наступних проміжних сполук при дозі 0.О1мг/кг (колонка АТ/Т) та 0,0025мг/кг 65 (колонка АТ/1У).
й

Claims (20)

Формула винаходу
1. Сполука бензаміду 3- або 4-заміщеного 4-(амінометил)піперидину формули (І) СЕЗ в! ві ЩО) ЇЇ м сНнаМ с МНо І в її стереоіїзомерні форми, М-оксиди або фармацевтично прийнятні солі з кислотами або лугами, де В і в, взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули -0-СнНо-О- (а-1), с -0-СНо-СНо- (а-2), -О-СНо-СНо-О- (а-3), і) -0-СНо-СНо-СНо- (а-4), -0-СНо-СНо-СНо-О- (а-5), -0-сСнНо-СНо-СНо-СН»е- (а-6), ю зо де у вказаному бівалентному радикалі один або два атоми водню можуть бути заміщені С.--Св-алкілом, ВЗ є воднем або галогеном; М В є воднем або С.-Св-алкілом; ч- В є воднем або С.1-Св-алкілом; їм Ї є Сз3-Со-циклоалкілом, Св5-Св-циклоалканоном, Со-Св-алкенілом, або І. - радикал формули -Аік-5 (р-1), ікс, -АІК-Х-В 7 (р-2), -АІК-у-С(-0)-89 (р-3) або -АІк-ж-С (50)-МА "2 (р-4), « 20 де кожний АЇїкК - С41-С.2-алкандіїл; і -о с БУ є воднем, гідроксигрупою, ціаногрупою, Сі1-Св-алкілсульфоніламіногрупою, С3-Св-циклоалкілом, й С,-С "циклоалканоном або Неї; » В є воднем, Сі-Св-алкілом, гідроксіСі-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом або Неї; Х -О, 8, 505 або МЕ; де КЗ є воднем або С.і-Срв-алкілом; Ф 45 ВЗ є воднем, С.-Св-алкілом, Сз-Со-циклоалкілом, Сі-Св-алкілоксигрупою або гідроксигрупою; У - МЕЗО або простий зв'язок; де БУ є воднем або С.-Св-алкілом; -і В" її 72 кожний незалежно є воднем, С.4-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, або КЕ! і К72, об'єднані разом з -1 атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати піролідиніл або піперидиніл, необов'язково заміщений С.і-Св-алкілом, аміногрупою або моно- або ді(С--Св-алкіл)аміногрупою, або вказані Вів, ве об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати піперазиніл або 4-морфолініл, с необов'язково заміщений С.-Св-алкілом; і Неї ї Неї? кожний незалежно вибирають з фурану, фурану, необов'язково заміщеного С 1-Св-алкілом або галогеном, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану, необов'язково заміщеного С 4-Св-алкілом, діоксолану, діоксолану, необов'язково заміщеного С 4-Св-алкілом, діоксану, діоксану, необов'язково заміщеного
С.-Св-алкілом, тетрагідропірану, тетрагідропірану, необов'язково заміщеного С --Сд-алкілом, піролідинілу, Ф, піролідинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, ко гідроксигрупи, ціаногрупи або С.-Св-алкілу, піридинілу, піридинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи або С 4-Св-алкілу, піримідинілу, бо піримідинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи або С.-Св-алкілу, С.-Св-алкілоксигрупи, аміно або МОоно- або ді(С--Св-алкіл)аміногрупи, піридазинілу, піридазинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, Сі-Св-алкілоксигрупи або С.-Сфв-алкілу, піразинілу, піразинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, 65 ЦцЦіаногрупи або С.-Св-алкілу, С.і-Св-алкілокси, аміно або моно- або ді(С--Св-алкіл)аміногрупи,
С.1-Св-алкоксикарбонілу,
Не!" може також бути радикалом формули а ,(с-1) НИ чи а ; (с-г) я Ж 75 -М М- а ;(с-3) 20 Х ЕВ т х-- с ' (с-4) Ге 25 (8) 30 « Неїй і Неї? кожний незалежно може також бути вибраний з радикалів формули З , (а-1) - ча 35 ЧІ | (Се) А М вії « о ,;(а-2) -
с . А -І сі ' (а-з) -І у. щи 7 щ» М сл ВЗ в" кожний незалежно є воднем або С.-С,-алкілом.
2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що радикал -ОВ 7, розміщений в 3-ому положенні центрального піперидинового залишку, має трансконфігурацію. 59
3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що радикал -ОБ 7 розміщений в 4-ому положенні центрального Ф! піперидинового залишку.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що І. є С 3-Св-циклоалкілом або Со-Св-алкенілом, іме) - шо: вв й . або І - радикал формули (р-1), де кожений АїК - С.-Св-алкандіїл; і К? є воднем, гідроксигрупою, ціаногрупою, во аміногрупою, С.-Св-алкілсульфоніламіногрупою, Сз-Св-циклоалкілом або Неї; де Неї! - тетрагідрофуран, діоксолан, діоксолан, заміщений С.--Св-алкілом, тетрагідропіран, піразиніл заміщений одним або більше замісниками вибраними із гідроксигрупи, атома галогену та С.--Св-алкілу; або радикал формули (с-1), (с-3) або (с-4), де в'ї- С.-Су;-алкіл; або | - радикал формули (Б-2), де кожний АЇїЇК - С.-Св-алкандіїл, Х є 0, та В є
С.-С.-алкіл або гідроксі(С.4-Св)-алкіл, або І. - радикал формули (р-2), де кожний АЇїК - Сі-Св-алкандіїл, та В є 65 Неї»; де Неї? є піразинілом, заміщеним С.і-Св-алкілом, та Х є МЕЗ, де ВЗ є воднем або С.-Св-алкілом, або 1 - радикал формули (р-3), де У - простий зв'язок, та В? є С.-Св-алкілом, гідроксигрупою або С.--Св-алкілокси; або
І - радикал формули (р-4), де У - простий зв'язок, та В і 872 є С.-Св-алкілом, або В! |, об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати піролідиніл.
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що ГІ - бутил, пропіл, заміщений метоксигрупою, метилкарбонілом або 2-метил-1,3-діоксоланом, етил, заміщений 4-метил-2-піридазиноном або тетрагідропіранілом, або метил, заміщений тетрагідрофуранілом або тетрагідропіранілом.
б. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою (транс)-(-)-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-М-|(З-гідрокси-1-(З-метоксипропіл)-4-піперидиніл|метил|-2,2-диметил-7-б ензофуранкарбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його М-оксид. 70
7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6 для використання як лікарського препарату.
8. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-6.
9. Спосіб отримання фармацевтичної композиції по пункту 8, який відрізняється тим, що терапевтично активну кількість сполуки по будь-якому з пунктів 1-6 ретельно перемішують з фармацевтично прийнятним 75 носієм.
10. Сполука бензаміду 1-водень-4--(амінометил)-піперидину формули (ПІ) 1 2 ов" о Е н-м М . | Мн. (ЩО; ЕЕ з її солі з фармацевтично прийнятними кислотами або її стереохімічно ізомерні форми, де В", В, ВУ, В? та В? с такі, як визначено в пункті 1 для сполук формули (1). о
11. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що виконують М-алкілування проміжної сполуки формули (ІІІ) проміжною сполукою формули (ІІ) в реакційно інертному розчиннику та, необов'язково, у присутності підходящої основи 1 2 . ю А ол їй « кам нт Мн. -- 0) к- (1) й ї- з зв () в о
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми. «
13. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що виконують реакцію підходящої проміжної сполуки - кетону або альдегіду - формули І/-О (ІМ), де вказана І-О є сполукою формули І-Н, де два т с термінальні атоми водню в С..12алкандіїльному залишку заміщені на 50, з проміжною сполукою формули (ЇЇ) 1 2 хз» ов о Е СО т н- МН. --. ()
В. (1 з Ш-
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично їх 20 прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми. сл
15. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що виконують реакцію проміжної сполуки формули (М) з похідним карбонової кислоти формули (МІ) або її реакційно здатним функціональним похідним Кк г . Ов о / -Н нН--М М щ- ноОос МН -- ( ко Їх Е во з (М) (3
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) перетворюють у 65 форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми.
17. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули (МІЇ), де Х
- бром або йод, карбонілюють в присутності проміжної сполуки формули (М) в реакційно інертному розчиннику в присутності підходящого каталізатора та третинного аміну та при температурі в межах від кімнатної до температури кипіння реакційної суміші ов Е Е , ; Н со н-Мм М ни х МН. --я БОГ) каталізатор ЕЕ? з (М) (З де у вищевказаній реакційній схемі радикали І, 2", В2, 23, 27 та Б такі, як визначено в пункті 1 та Му- відповідна відхідна група.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми.
19. Спосіб отримання сполуки формули (ІІ), який відрізняється тим, що проводять реакцію проміжної сполуки формули (МІ), де РО -відповідна захисна група, з кислотою формули (МІ) або її підходящим реакційно здатним функціональним похідним, в реакційно інертному розчиннику та наступне зняття захисної групи РО з отриманням сполук формули (ЇЇ) КК - ' ов" / Н сі ра-М м я ноос МН. --я:.. (І) о ЕЕ? Ез ІС) зо Се (3 де у вищевказаній реакційній схемі радикали І, ВЕ", В2, ВУ, 27 та В? такі, як визначено в пункті 1 та М - т відповідна відхідна група. -
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично м прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (ІІІ) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми. (Се) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « науки України. -
с . и? (22) -І -І їз 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA2000010195A 1997-07-11 1998-07-07 Бензамід 3- або 4-заміщеного 4-(амінометил)піперидину, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція на його основі, спосіб її одержання, проміжна сполука та спосіб її одержання UA67745C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004190 WO1999002156A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67745C2 true UA67745C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=26146699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000010195A UA67745C2 (uk) 1997-07-11 1998-07-07 Бензамід 3- або 4-заміщеного 4-(амінометил)піперидину, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція на його основі, спосіб її одержання, проміжна сполука та спосіб її одержання

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (uk)
EP (3) EP0991410B1 (uk)
JP (2) JP4530530B2 (uk)
KR (2) KR100885658B1 (uk)
CN (2) CN1117568C (uk)
AR (2) AR013361A1 (uk)
AT (2) ATE226820T1 (uk)
AU (2) AU747199B2 (uk)
BG (2) BG64230B1 (uk)
BR (2) BR9811687A (uk)
CA (2) CA2295087C (uk)
CZ (2) CZ297298B6 (uk)
DE (2) DE69820065T2 (uk)
DK (2) DK0991410T3 (uk)
EA (1) EA002619B1 (uk)
EE (1) EE04178B1 (uk)
ES (2) ES2187051T3 (uk)
HK (2) HK1025093A1 (uk)
HR (2) HRP20000005B1 (uk)
HU (2) HU227424B1 (uk)
ID (2) ID24161A (uk)
IL (2) IL133917A (uk)
MY (2) MY123199A (uk)
NO (2) NO314662B1 (uk)
NZ (2) NZ502208A (uk)
PL (2) PL190310B1 (uk)
PT (2) PT991410E (uk)
RU (1) RU2213089C2 (uk)
SI (2) SI1000028T1 (uk)
SK (2) SK284632B6 (uk)
TR (2) TR200000023T2 (uk)
TW (2) TW548103B (uk)
UA (1) UA67745C2 (uk)
WO (2) WO1999002494A1 (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
WO2005003122A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides
ES2336448T3 (es) * 2003-06-19 2010-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4.
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
AU2004251823B2 (en) * 2003-06-19 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
DE602005016446D1 (de) * 2004-11-05 2009-10-15 Theravance Inc 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen
ATE431824T1 (de) * 2004-11-05 2009-06-15 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
PT2522365T (pt) 2004-11-24 2017-02-08 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
ES2347265T3 (es) * 2004-12-22 2010-10-27 Theravance, Inc. Compuestos de indazol-carboxamida.
KR20070107807A (ko) * 2005-03-02 2007-11-07 세라밴스 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9654833B2 (en) 2007-06-26 2017-05-16 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
MX350745B (es) 2009-11-06 2017-09-14 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd * El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia.
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
KR101595183B1 (ko) * 2013-07-25 2016-02-17 동아에스티 주식회사 벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) * 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW213460B (uk) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
JPH06510283A (ja) 1991-08-20 1994-11-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬
SG49153A1 (en) 1991-09-12 1998-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-HT4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
AU667874B2 (en) 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
WO1995026953A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
KR100469029B1 (ko) * 1996-02-15 2005-05-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌재흡수억제제의위장효과를극복하기위한5ht4수용체길항제의용도
TW548103B (en) 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
EP0950243A1 (en) 1997-10-31 1999-10-20 Deawoo Electronics Co., Ltd. Cd changer with a driving mechanism operated by a single driving source
EP1112270B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
AR016324A1 (es) 2001-07-04
BR9811687A (pt) 2000-09-26
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
EE200000015A (et) 2000-10-16
AU734475B2 (en) 2001-06-14
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
NO317467B1 (no) 2004-11-01
NZ502208A (en) 2001-04-27
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
NO20000115L (no) 2000-03-13
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
MY117803A (en) 2004-08-30
CN1262621A (zh) 2000-08-09
US6635643B2 (en) 2003-10-21
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
AU747199B2 (en) 2002-05-09
AR013361A1 (es) 2000-12-27
ID24481A (id) 2000-07-20
IL133918A (en) 2004-06-20
ID24161A (id) 2000-07-13
EE04178B1 (et) 2003-12-15
SK173499A3 (en) 2000-06-12
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
CN1117568C (zh) 2003-08-13
CA2295088C (en) 2007-10-23
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
US8063070B2 (en) 2011-11-22
CA2295087C (en) 2007-05-15
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
BG103984A (en) 2000-09-29
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
PL338008A1 (en) 2000-09-25
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
PL338005A1 (en) 2000-09-25
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
IL133918A0 (en) 2001-04-30
TW548103B (en) 2003-08-21
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
US8318742B2 (en) 2012-11-27
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
NO20000116L (no) 2000-03-07
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
AU8806398A (en) 1999-02-08
US7790750B2 (en) 2010-09-07
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
CN1195736C (zh) 2005-04-06
NO314662B1 (no) 2003-04-28
US6452013B1 (en) 2002-09-17
US6750349B2 (en) 2004-06-15
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
BG103983A (en) 2000-09-29
AU8857498A (en) 1999-02-08
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
SK184099A3 (en) 2000-09-12
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
MY123199A (en) 2006-05-31
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
PT1000028E (pt) 2004-04-30
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
TW402591B (en) 2000-08-21
IL133917A0 (en) 2001-04-30
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
CN1262674A (zh) 2000-08-09
PT991410E (pt) 2003-03-31
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67745C2 (uk) Бензамід 3- або 4-заміщеного 4-(амінометил)піперидину, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція на його основі, спосіб її одержання, проміжна сполука та спосіб її одержання
HRP20010445A2 (en) 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
IL124321A (en) Esters of the history of 3-hydroxy-piperidinemethanol, intermediates and process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates