JP2001509503A - 胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド - Google Patents

胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド

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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの立体化学的異性型、それらのＮ−オキシド型、またはそれらの製剤学的に許容しうる酸付加塩に関し、上式中、Ｒ1はＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシもしくはＣ2-6アルキニル−オキシであり；Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり；Ｒ3は水素もしくはハロであり；Ｒ4は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；Ｒ5は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；Ｌは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノンもしくはＣ2-6アルキニルであるか、あるいは、Ｌは、式−Ａｌ−Ｒ6−、Ａｌ−Ｘ−Ｒ7、−Ａｌ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9または−Ａｌ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12［式中、各Ａｌは、Ｃ1-12アルカンジイルであり；そしてＲ6は、水素、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノン、または複素環式環系であり；Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または複素環式環系であり；Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ2もしくはＮＲ8であり；該Ｒ8は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはヒドロキシであり；Ｙは、ＮＲ10か、または直接結合であり；該Ｒ10は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、あるいは、窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12は、場合によっては置換されるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは４−モルホリニル環を形成してもよい］の基である。該生成物、該生成物を含有する製剤の製造方法、ならびに、特に胃からの排出の障害に関連する症状を治療するための、医薬としてのそれらの使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた胃運動性特性をもつ新規な式（Ｉ）の化合物に関する。さら
に、本発明は、そのような新規化合物、該新規化合物を含有する医薬組成物の製
造方法、ならびに該化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】 Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4121-4123頁は、強力な、選択 的５ＨＴ4−受容体拮抗剤としての４−アミノ−Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリ ジニル)メチル］−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミドを開示している。
【０００３】 1993年3月18日公表のＷＯ 93/05038（SmithKline Beecham PLC）は、５ＨＴ4 −受容体拮抗活性をもつ多くの置換４−ピペリジニルメチル ８−アミノ−７−
クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド類を開示している。
【０００４】 1994年5月11日公表のＷＯ 94/10174（SmithKline Beecham PLC）は、５ＨＴ4 −受容体拮抗活性をもつ多くの置換４−ピリジニルメチル オキサジノ［３，２
−ａ］インドール−カルボキサミド誘導体を開示している。
【０００５】 上記先行技術文献すべては、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ置換４−ピペリ ジニルメチルカルボキサミド類およびそれらの類似体を開示している。５ＨＴ4 拮抗作用を示す化合物は、例えば、過敏性腸症候群、特に過敏性腸症候群の下痢
症状の治療に潜在的力をもつことが教示されている、すなわちこれらの化合物は
、消化管の運動性を刺激する５ＨＴ（５−ヒドロキシ−トリプタミン、すなわち
セロトニン）の作用を遮断する（ＷＯ 93/05038, 8頁, 12〜17行、参照）。本ガ
ストロプロキネティック(gastroprokinetic)化合物は、主として中央のピペリジ
ン環におけるヒドロキシ−もしくはアルキルオキシ基の存在によって構造上異な
る。
【０００６】 1993年8月19日公表のＷＯ 93/16072は、５ＨＴ4−受容体拮抗活性をもつ５− アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミドを開示している。
【０００７】 Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, 263-266頁および1996年10月
24日公表のＷＯ 96/33186（Pharmacia S.P.A.）は、５ＨＴ4−受容体作動活性を
もつ４−アミノ−Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−５−クロロ−
２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキサミドを開示している。
【０００８】 本発明の化合物は、中央のピペリジン環の３位におけるヒドロキシもしくはＣ 1-6 アルキルオキシ基の存在によって、従来の先行技術文献とは異なる。
【０００９】 1989年1月18日公表の欧州特許第0,299,566号は、胃腸の運動性刺激活性をもつ
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類を開示している。
【００１０】 1989年3月29日公表の欧州特許第0,309,043号は、胃腸の運動性刺激活性をもつ
置換Ｎ−（１−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類
を開示している。
【００１１】 1990年9月26日公表の欧州特許第0,389,037号は、胃腸の運動性刺激活性をもつ
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ −２Ｈ−ベンゾピランもしくはジヒドロベンゾジオキシン）カルボキサミド誘導
体を開示している。
【００１２】 後者３種の先行技術文献すべては、アミド官能基が、ピペリジン環と直接結合
されているカルボキサミド誘導体を開示しているが、一方、本発明の化合物すべ
ては、メチレン基が、カルバモイル窒素とピペリジン環の間に存在するアミド官
能基をもつ。
【００１３】 1997年5月21日公表の欧州特許第0,774,460号および1997年3月27日公表のＷＯ-
97/11054は、胃の運動性障害を治療するために有用な５−ＨＴ4作動薬としての 多数の安息香酸化合物を開示している。
【００１４】 本発明の化合物は、中央のピペリジン環の３−もしくは４−位におけるヒドロ
キシもしくはＣ1-6アルキルオキシ基の存在によって、後者２種の先行技術文献 とは異なる。さらにまた、Ｒ2が水素以外のものである本発明のそのような化合 物は、該先行技術文献とは構造的に異なっている。
【００１５】 本発明が解決しようとする課題は、胃腸の運動性刺激特性をもつ、特に優れた
胃からの排出（ｅｍｐｔｙｉｎｇ）活性をもつ化合物を提供することである。好
ましくは、該化合物は、経口的に活性であるべきである。
【００１６】 この問題に対する解決は、なかんずく、中央のピペリジン環の３−もしくは４
−位におけるヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ基の存在によるか、また はカルバモイル基とピペリジン環の間のメチレン基の存在によって、構造的に先
行技術とは異なる、新規な式（Ｉ）の化合物によって与えられる。
【００１７】 本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化１３】
【００１９】 の化合物、それらの立体化学的異性型、それらのＮ−オキシド型、またはそれら
の製剤学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩に関し、 上式中、 Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシもしくはＣ2-6アルキニ
ルオキシであり； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり； Ｒ3は、水素もしくはハロであり； Ｒ4は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり； Ｒ5は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり； Ｌは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノンもしくはＣ2-6アルケニ ルであるか、 あるいは、 Ｌは、式 −Ａｌｋ−Ｒ6 (b-1) −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7 (b-2) −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9 (b-3) または −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ11Ｒ12 (b-4) ［式中、各Ａｌｋは、Ｃ1-12アルカンジイルであり；そして Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノン、またはＨｅｔ1であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、またはＨｅｔ2であり； Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ2もしくはＮＲ8であり；該Ｒ8は、水素もしくはＣ1-6アル
キルであり； Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシも
しくはヒドロキシであり； Ｙは、ＮＲ10か、または直接結合であり；該Ｒ10は、水素もしくはＣ1-6アル キルであり； Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ルであるか、あるいは、 Ｒ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12は、場合
によってはＣ1-6アルキル、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）ア
ミノにより置換されている両ピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成しても
よいか、あるいは、Ｒ11およびＲ12を担持している窒素と合体された該Ｒ11およ
びＲ12は、場合によってはＣ1-6アルキルにより置換されている両ピペラジニル もしくは４−モルホリニル基を形成してもよく；そして Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、フラン；Ｃ1-6アルキルもしくはハ ロにより置換されるフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルにより置換さ れるテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオ キソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキサン；テトラヒ ドロピラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるテトラヒドロピラン；ピロリジニ ル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ1-6アルキルから選ば れる置換基１もしくは２個により置換されるピロリジニル；ピリジニル；各々独
立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルから選ばれる置換基１もし くは２個により置換されるピリジニル；ピリミジニル；各々独立して、ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、およびモノ
およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノから選ばれる置換基１もしくは２個により置 換されるピリミジニル；ピリダジニル；各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アル キルオキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはハロから選ばれる置換基１もしくは２個に より置換されるピリダジニル；ピラジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、
シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1- 6 アルキル）アミノ、およびＣ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基
１もしくは２個により置換されるピラジニル；から選ばれ、 また、Ｈｅｔ1は、式
【００２０】
【化１４】
【００２１】 の基であってもよく、 また、Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、式
【００２２】
【化１５】
【００２３】 の基から選ばれてもよく、 Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素もしくはＣ1-4アルキルである］ の基である。
【００２４】 前述の定義において使用されるように、ハロは、一般に、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードであり；Ｃ1-4アルキルは、炭素原子１〜４個をもつ直鎖お よび分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−
メチルエチル、２−メチルプロピルおよびそれに類するものを定義し；Ｃ1-6ア ルキルは、Ｃ1-4アルキルおよび炭素原子５もしくは６個をもつそれらの高級同 族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれに類するものを
包含することを意味し；Ｃ3-6シクロアルキルは、一般に、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；Ｃ2-6アルケニルは 、炭素原子２〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素基、例えばエテニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニルを定義し；Ｃ2-6ア ルキニルは、三重結合を含有する原子２〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水
素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルもしくはヘキシニル
を定義し；Ｃ1-12アルカンジイルは、炭素原子１〜１２個を含有する二価の直鎖
もしくは分枝鎖炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジ
イル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイ
ル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル
、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカン
ジイルおよびそれらの分枝異性体を定義する。Ｃ1-6アルカンジイルは、Ｃ1-12 アルカンジイルと類似の方法で定義される。
【００２５】 −ＯＲ4基は、好ましくは、ピペリジン部分の３−もしくは４位に置かれる。
【００２６】 これ以前に使用されたような、用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合
物が保持してもよい、すべての可能な異性型を定義する。別に述べたり指示しな
い限り、化合物の化学名は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、
該混合物は、基本分子構造をもつすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を
含む。より特別には、立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−配置をもってもよく；二価
の環式（部分的に）飽和基における置換基は、シス−もしくはトランス−配置の
いずれをもってもよい。二重結合を含んでいる化合物は、該二重結合においてＥ
もしくはＺ−立体化学性をもつことができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異
性型は、明らかに、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００２７】 上記のような製剤学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物
が形成することができる治療学的に活性な無毒の酸および塩基付加塩型を含むこ
とを意味する。製剤学的に許容しうる酸付加塩は、塩基型を、そのような適当な
酸を用いて処理することによって得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロ
ゲン化水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およ
びそれに類する酸のような無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロ
キシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コ
ハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸
およびそれに類する酸のような有機酸を含む。
【００２８】 反対に、該塩形は、適当な塩基で処理することによって遊離塩基形に転化する
こともできる。
【００２９】 また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩
基による処理によって、それらの無毒な金属もしくはアミン付加塩型に転化され
てもよい。適当な塩基塩形は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカ
リ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウム塩およびそれに類するもの、有機塩基との塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン、ハイドラバミン塩、ならびに、例えばアルギニン、リジン
およびそれに類するアミノ酸との塩を含む。
【００３０】 また、さきに使用されたような用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそ
れらの塩が形成できる溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、水和物、アルコ
ラートおよびそれに類するものである。
【００３１】 また、式（Ｉ）の若干の化合物は、それらの互変異性型において存在してもよ
い。そのような型は、上式において明白には示されていないけれども、本発明の
範囲内に含まれることを意図する。例えば、芳香族複素環式環が、ヒドロキシに
より置換されている場合には、ケト−型が、主たる互変異性体であってもよい。
【００３２】 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド型は、技術上既知の方式で製造されるが、１
もしくは数個の窒素原子が、Ｎ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）のそれらの
化合物を含むことを意味する。特に、ピペリジン−窒素がＮ−オキシド化されて
いるそれらのＮ−オキシドが包含される。
【００３３】 興味ある化合物の群は、１個以上の次の制約が適合するそれらの式（Ｉ）の化
合物からなる： ａ）Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルオキシであり；そしてＲ2が、水素、Ｃ1-4アルキル
もしくはＣ1-4アルキルオキシである； ｂ）Ｒ3が、フルオロ、クロロもしくはブロモ；特にクロロである； ｃ）Ｒ4が、水素もしくはメチルであり、そして−ＯＲ4基が、ピペリジン環の
３−もしくは４位に置かれている；または ｄ）Ｒ5が水素である。
【００３４】 より興味ある化合物は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3 がクロロである、それらの式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】 他のより興味ある化合物は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がメチルもしくはメト
キシであり、そしてＲ3がクロロである、それらの式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】 さらにより興味ある化合物は、Ｒ4が水素もしくはメチルである、それらの興 味ある式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】 特別な化合物は、−ＯＲ4基が、トランス配置をもって中央のピペリジン部分 の３位に置かれている、すなわち、−ＯＲ4基は、中央のピペリジン部分におけ るメチレンに対してトランス位にある、それらのより興味ある化合物である。
【００３８】 非常に特別な化合物は、Ｌが： Ｃ3-6シクロアルキルもしくはＣ2-6アルケニルか；あるいは 各ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、そしてＲ6が、水素、ヒドロキシ、シ
アノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキルもしくは
Ｈｅｔ1［この場合、Ｈｅｔ1は、テトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6ア ルキルにより置換されるジオキソラン；テトラヒドロピラン；ヒドロキシ、ハロ
およびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１個以上により置換されるピリダジニ ル；またはＲ13がＣ1-4アルキルである、式（ｃ−１），（ｃ−３）もしくは（ ｃ−４）の基である］である、式（ｂ−１）の基か；あるいは ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、ＸがＯであり、そしてＲ7がＣ1-6アル キルもしくはヒドロキシＣ1-6アルキルである、式（ｂ−２）の基か；あるいは ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、Ｒ7が、Ｈｅｔ2がＣ1-6アルキルにより
置換されるピラジニルであるＨｅｔ2であり、そしてＸが、Ｒ8が水素もしくはＣ 1-6 アルキルであるＮＲ8である、式（ｂ−２）の基か；あるいは Ｙが直接結合であり、そして Ｒ9が、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシもしくはＣ 1-6 アルキルオキシである、式（ｂ−３）の基か；あるいは Ｙが直接結合であり、そしてＲ11およびＲ12が、Ｃ1-6アルキルであるか、ま たはＲ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12が、ピ
ロリジニルを形成している、式（ｂ−４）の基；である、 それらの化合物である。
【００３９】 好適な化合物は、Ｌが、ブチル；メトキシ、メチルカルボニルもしくは２−メ
チル−１，３−ジオキソランにより置換されるプロピル；４−メチル−２−ピリ
ダジノンもしくはテトラヒドロピラニルにより置換されるエチル；またはテトラ
ヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルにより置換されるメチルである、
それらの化合物である。
【００４０】 もっとも好適には： トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−［（テト
ラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジ
メトキシベンズアミド、 トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（４−オ
キソペンチル）−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミ
ド、および トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−［２−（
テトラヒドロ−２−フラニル）エチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２−メ
トキシ−３−メチルベンズアミド、ならびにその製剤学的に許容しうる酸もしく
は塩基付加塩、立体異性型、またはＮ−オキシドである。
【００４１】 本発明の化合物は、一般に、式（ＩＩＩ）の中間体を、Ｗが、適当な脱離基、
例えば、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、または若干
の例では、Ｗがまた、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよび類似の反
応性脱離基であってもよい、式（ＩＩ）の中間体によりＮ−アルキル化すること
によって製造することができる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニ
トリル中、場合によっては適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムも
しくはトリエチルアミンの存在下で遂行される。撹拌は、反応速度を増進できる
であろう。反応は、便利には、室温および反応混合液の還流温度間の温度範囲に
おいて実施されてもよい。
【００４２】
【化１６】
【００４３】 あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を、技術的に既知
の還元的Ｎ−アルキル化操作にしたがって、Ｌ’＝Ｏが、２対の水素原子が酸素
により置換されている式Ｌ−Ｈの誘導体を表す、式Ｌ’＝Ｏ（ＩＶ）の中間体に
より還元的にＮ−アルキル化することによって製造できる。
【００４４】
【化１７】
【００４５】 該還元的Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エ
タノール、トルエンもしくはそれらの混合液中、そして還元剤、例えば、ホウ水
素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはホ
ウ水素化トリアセトキシの存在下で遂行できる。また、適当な触媒、例えば木炭
担持のパラジウムもしくは木炭担持の白金との組み合わせにおいて、還元剤とし
て水素を使用することも便利であろう。水素が還元剤として使用される場合は、
反応混合液に脱水剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加すること
は得策であろう。また、反応物および反応生成物中のある種の官能基の、望まし
くないさらなる水素化を防ぐために、反応混合液に適当な触媒毒、例えばチオフ
ェンもしくはキノリン−硫黄を添加することも得策であろう。反応速度を増進す
るために、温度は、室温および反応混合液の還流温度間の範囲に上昇されてもよ
く、そして場合によっては、水素ガスの圧力が高められてもよい。
【００４６】 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体と、式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体か
、またはその反応官能性誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体とを反応
させることによって製造することができる。該アミド結合形成は、適当な溶媒中
、場合によっては塩基、例えばナトリウムイミダゾリドの存在下で、反応物を撹
拌することによって遂行されてもよい。
【００４７】
【化１８】
【００４８】 さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体の存在下、Ｘがブロモもしく
はヨードである式（ＶＩＩ）の中間体のカルボニル化によって製造できる。
【００４９】
【化１９】
【００５０】 該カルボニル化反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリルもしくは
テトラヒドロフラン中、適当な触媒および適当な塩基、例えば第３級アミン類、
例えばトリエチルアミンの存在下、そして室温と反応混合液の還流温度の間の温
度範囲で実施できる。適当な触媒は、例えば、パラジウム（トリフェニルホスフ
ィン）錯体である。一酸化炭素は、大気圧もしくは高圧下で投入される。類似の
カルボニル化反応は、"Palladium reagents in Organic syntheses", Academic
Press Ltd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heckの第８章およびそこ に引用される参考文献に記載されている。
【００５１】 該アミド形成反応は、可溶性である金属触媒、例えばパラジウム（トリフェニ
ルホスフィン）錯体を用いることが、上記引用文献から既知である。予期せぬこ
とに、本発明者らは、これらの反応が、また、不溶性であるか、または固形担体
に固定されている金属触媒において遂行できることが見い出されたと考える。適
当な触媒は、例えば炭素担持のパラジウム、ラネーニッケルもしくはＣｕ2Ｏで ある。これらの不溶性触媒もしくは固相担持の触媒は、金属錯体よりもはるかに
安価であり、そして合成が工業規模で実施される場合には、しばしば、非常に取
り扱いが容易である。
【００５２】 言い換えれば、本発明者らは、次の方法においてアミド製造する新規な、発明
的方法を発見した：
【００５３】
【化２０】
【００５４】 上記式において、Ｒｄは、フェニル上で可能なすべての置換基を表し、ｎは整
数１〜５であり、そしてＲ’Ｒ”ＮＨは、すべての第１級もしくは第２級アミン
であってもよい。用語halideは、適当には、クロロ、ブロモ、ヨードを指す。好
適なhalideは、ブロモおよびヨードである。
【００５５】 好適な触媒は、炭素担持のパラジウムである。
【００５６】 ＣＯ、すなわち一酸化炭素の圧力は、基質と反応物によって変わってもよく、
そして当業者は、少しの簡単な実験の後、確実に、適当な範囲を見い出すことが
できるであろう。好適なＣＯ、すなわち一酸化炭素の圧力は、５０ｋｇ／ｃｍ2 （約４．９ｘ１０6Ｐａ）である。適当には、約１ｋｇ／ｃｍ2（約１ｘ１０5Ｐ ａ）〜約１００ｋｇ／ｃｍ2（約１０ｘ１０6Ｐａ）の範囲であろう。
【００５７】 反応温度は、室温から反応混合液の還流温度の範囲であってもよい。 この反
応は、好ましくは、アミンＲ’Ｒ”ＮＨ自体であってもよい溶媒中か、またはア
セトニトリルもしくはテトラヒドロフラン中で遂行される。
【００５８】 好ましくは、該Ｒ’Ｒ”ＮＨアミンは、第１級アミンである。
【００５９】 適当には、また塩基が存在する。興味ある適当な塩基は、例えば、トリエチル
アミンである。
【００６０】 出発材料およびある種の中間体は、既知化合物であり、そして市販されている
か、または当該技術分野で一般的に知られている慣用の反応操作にしたがって製
造されてもよい。例えば、多くの式（ＶＩ）の中間体は、欧州特許第0,389,037 号に記述される技術上既知の方法にしたがって製造されてもよい。
【００６１】 しかしながら、式（ＶＩ）のある種の中間体は、新規であり、それ故、また、
本発明は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がメチルもしくはメトキシであり、そして
Ｒ3がクロロである、式（ＶＩ）の新規中間体をも提供する。該新規な式（ＶＩ ）の中間体は、実施例Ａ．３に記述されるように製造される。
【００６２】 式（ＩＩＩ）の中間体は、ＰＧが適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルもしくはベンジル基または光除去しうる基を表す式（ＶＩＩＩ）の中間
体を、式（ＶＩ）の酸もしくはその適当な反応官能性誘導体、例えばカルボニル
イミダゾール誘導体と反応させ、そしてかくして形成された中間体の続いての脱
保護、すなわち既知の方法によるＰＧの除去によって製造されてもよい。
【００６３】
【化２１】
【００６４】 式（Ｖ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させるこ
とによって製造されてもよい。該式（Ｘ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体
の脱保護によって製造されてもよい。
【００６５】
【化２２】
【００６６】 ある場合には、上記反応スキームにおいて、Ｒ5基を担持しているアミン官能 基を保護することは適当であろう。アミン官能基のための保護基は、技術上既知
である。次いで、これらの保護基が、さらなる合成の間の適当な時点で除去され
てもよい。
【００６７】 ＰＧ1が、水素化によって除去できない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルである式（ＶＩＩＩ）の中間体である、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は
、スキーム１にしたがって製造できる。
【００６８】
【化２３】
【００６９】 スキーム１において、式（ＸＩ−ａ）の中間体は、Ｗ1が、脱離基、例えばハ ロもしくはスルホニルオキシである、式（ＸＩＩ）の中間体に転化される。続い
て、中間体（ＸＩＩ）は、ＰＧ2が、水素化によって除去できる保護基、例えば ベンジルである式（ＸＩＩＩ）の中間体と処理される。中間体（ＸＩＶ）から保
護基ＰＧ2の除去により、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を生成する。
【００７０】 Ｒ4がメチルである式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体として定義される式（ＶＩＩ Ｉ−ａ−１）の中間体は、スキーム２に記されるように製造できる。
【００７１】
【化２４】
【００７２】 スキーム２において、Ｒ4aが水素である式（ＸＩ−ａ）の中間体は、Ｗ2が、 適当な脱離基、例えばトシレート基である式（ＸＩＩ−１）の中間体に転化され
る。続いて、中間体（ＸＩＩ−１）の第二ヒドロキシ、すなわち−ＯＲ4a部分は
、適当なメチル化条件、例えばテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムによる処
理とヨウ化メチルの添加を用いて、メトキシに転化される。中間体（ＶＩＩＩ−
ａ−１）への中間体（ＸＸ）の転化は、技術上既知の反応操作を用いて行うこと
ができる。
【００７３】 本発明の１つの態様では、Ｒ15およびＲ16が、各々独立して、水素もしくは保
護基ＰＧから選ばれ、そしてＲ4およびＲ5が先に定義されている式（ＩＸ）の新
規化合物が提供される。適当な保護基ＰＧは、例えば、Ｃ1-4アルキルカルボニ ル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、トリハロメチルカルボニル、ジフェニル メチル、トリフェニルメチルもしくはアリールメチルであり、この場合、アリー
ルは、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロから選ばれる置換基２個までにより、 場合によっては置換されているフェニルである。該式（ＩＸ）の新規化合物は、
式（ＶＩＩＩ），（Ｘ）および（ＸＩＶ）の中間体を含む。
【００７４】
【化２５】
【００７５】 ＰＧ1が、水素化によって除去できない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルである式（ＸＩ−ａ）の中間体は、ＰＧ2が、水素化によって除去でき る保護基、例えばベンジルである式（ＸＩ−ｂ）の中間体に、適当な脱保護−保
護反応の配列を用いて転化できる。反対に、また、式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、
式（ＸＩ−ａ）の中間体に転化できる。
【００７６】
【化２６】
【００７７】 −ＯＲ4部分がピペリジン部分の３位に位置され、Ｒ4が水素であり、そしてＰ
Ｇ2がベンジル基である、トランス配置をもつ式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、J.Med
. Chem., 16, 156-159頁 (1973)から知られている。また、該文献は、−ＯＲ4部
分がピペリジン部分の３位に位置され、そしてＲ4が水素である、トランス配置 をもつ式（ＸＩＸ）の中間体を記している。
【００７８】 式（ＸＩ−１−ａ）の中間体は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３位に位置 される式（ＸＩ−ａ）の中間体として定義される。
【００７９】
【化２７】
【００８０】 Ｒ4がＣ1-6アルキルであり、そしてシス配置をもつ式（ＸＩ−１−ａ）のそれ
らの中間体は、技術上既知の方法にしたがって、式（ＸＶＩ）の中間体を水素化
することによって製造できる。ＰＧ1およびＰＧ2が先に定義されたとおりである
中間体（ＸＶＩ）は、式（ＸＶ）の保護されたピペリドンを、Ｗｉｔｔｉｇ型反
応を実施するための適当な条件下で、式［（アリール）3Ｐ−ＣＨ2−Ｏ−ＰＧ2 ］+−ハロゲン-のホスホニウム試薬と反応させることによって製造できる。続く
ＰＧ2の除去により、シス配置をもつ式（ＸＩ−１−ａ）の中間体を生成する。
【００８１】
【化２８】
【００８２】 トランス配置をもつ式（ＸＩ−１−ｂ）の中間体を製造する新規方法が見い出
された。該新規な製造は、シス配置をもつ式（ＸＩ−１−ｂ）の中間体からか、
またはシス配置をもつ式（ＸＶＩＩ）の中間体から出発する。該式（ＸＩ−１−
ｂ）および（ＸＶＩＩ）の中間体では、ＰＧ2は、先に定義されたとおりであり 、Ｒ4aは、水素、Ｃ1-6alkylもしくは保護基、例えばベンジル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルおよび類似のものである。
【００８３】
【化２９】
【００８４】 該反転反応は、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、
水素雰囲気下ＣｕＯ．Ｃｒ2Ｏ3の存在下、および適当な塩基、例えば酸化カルシ
ウムの存在下で実施される。
【００８５】 好適な水素圧および反応温度は、出発材料により異なる。シス−（ＸＩ−１−
ｂ）から出発すれば、水素圧は、好ましくは、９００〜２０００ｋＰａ（室温で
測定）にわたり、そして反応温度は、室温から２００℃までにわたり、好ましく
は、反応温度は、約１２０℃である。
【００８６】 シス−（ＸＶＩＩ）から出発する場合は、好適な水素圧範囲は、１５００ｋＰ
ａ〜２２００ｋＰａ、好ましくは１８００ｋＰａ〜２０００ｋＰａである。反応
温度は、１００℃〜２００℃、好ましくは約１２５℃である。明らかに、平衡は
、ガスクロマトグラフィーによって定量されるように、典型的にはジアステレオ
マー比約６５：３５（トランス：シス）をもって達成される。しかしながら、再
結晶化を通して、所望のトランス異性体を精製することができる。再結晶化のた
めの適当な溶媒は、エーテル、例えばジイソプロピルエーテルである。
【００８７】 また、トランス配置をもつ式トランス−（ＸＩ−１−ｂ）の純粋な中間体は、
中間体（ＸＩ−１−ｂ）のシス／トランス混合物から出発して、クロマトグラフ
ィー技術、例えば重力クロマトグラフィーもしくは（Ｈ）ＰＬＣによって得るこ
とができる。
【００８８】 なお、式トランス−（ＸＩ−１−ｂ）の中間体を製造するその他の新規方法は
、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、ボランもしくはボラン誘導体と反応させること
である。ボランそれ自体は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体として市販されて
いる。ボラン誘導体、特にキラルボラン誘導体も、また市販されている。ボラン
との反応は、反応不活性な溶媒、好ましくはエーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン中で遂行される。ボランもしくはボラン誘導体を添加しながら、反応混合液は
、温度０℃以下、興味あるには、温度約−３０℃に維持される。反応混合液への
ボランもしくはボラン誘導体の添加後、混合液は、撹拌が継続されながら放置し
て暖められる。混合液は数時間撹拌される。続いて、水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウム、ならびに過酸化物、例えば過酸化水素が添加され、そして反応混合液
は、数時間高温で撹拌される。この処理後、反応生成物は、技術上既知の方法に
おいて単離された。
【００８９】
【化３０】
【００９０】 式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、ＰＧ2が先に定義されたとおりであり、Ｗが先 に定義された脱離基である式（ＸＸＩ）の中間体を、式（ＸＸＩＩ）の中間体と
反応させ、そしてそのように得られた中間体（ＸＸＩＩＩ）のホウ水素化ナトリ
ウムを用いる続く還元により式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を生成することによって
製造できる。
【００９１】
【化３１】
【００９２】 また、該反応操作は、式（Ｖ）の中間体を製造するためにも使用できる。その
結果、式（ＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応され、そのように
得られた式（ＸＸＩＶ）の中間体が、ホウ水素化ナトリウムを用いて、式（ＸＸ
Ｖ）の中間体に還元される。続いて、式（ＸＸＶ）の中間体は、中間体（ＸＶＩ
ＩＩ）の式トランス−（ＸＩ−ｂ）への転化のための前述の反応操作を用いて、
式（ＸＸＶＩ）の中間体へ転化される。
【００９３】
【化３２】
【００９４】 式（ＸＸＶＩ）の中間体は、スキーム１もしくはスキーム２における前記反応
操作を用いて、トランス配置をもつ式（Ｖ）の中間体へ転化できる。 式（ＶＩ
ＩＩ−ａ）の中間体は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の４位に位置され、Ｒ4が
水素である式（ＶＩＩＩ）の中間体として定義される。
【００９５】
【化３３】
【００９６】 該式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、適当な反応
条件下、例えばメタノール中ナトリウムメトキシドの存在下で、ニトロメタンと
反応させ、続いて、ニトロ基をアミン基に転化して、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間
体を生成することによって製造できる。
【００９７】
【化３４】
【００９８】 Ｒ5が水素である式（Ｖ）の中間体として定義される式（Ｖ−ａ）の中間体は 、次のように製造することができる：
【００９９】
【化３５】
【０１００】 式（ＩＩ）の中間体は、ＰＧ3が、適当な保護基、例えばｐ−トルエンスルホ ニルである式（ＸＸＩＸ）の中間体と反応され、そのように得られた式（ＸＸＸ
）の中間体が、ホウ水素化ナトリウムを用いて、式（ＸＸＸＩ）の中間体に還元
される。続いて、式（ＸＸＸＩ）の中間体は、中間体（ＸＶＩＩＩ）の式トラン
ス−（ＸＩ−ｂ）への転化のための前述の反応操作を用いて、式（ＸＸＸＩＩ）
の中間体へ転化される。続いて、中間体（ＸＸＸＩＩ）から保護基ＰＧ3が除去 されて、式（Ｖ−ａ）の中間体を生成する。
【０１０１】 式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド型、製剤学的に許容しうる塩および
立体異性型は、好ましい腸運動性の刺激特性を有している。特に、本化合物は、
薬理学的実施例Ｃ−１、「意識のあるイヌにおける、リダミジン（ｌｉｄａｍｉ
ｄｉｎｅ）投与により遅延された無カロリー液体食餌の胃からの排出」試験にお
いて証明されるような有意な胃からの排出活性を示す。
【０１０２】 また、式（Ｉ）の化合物は、ＬＥＳ、すなわち低食道括約筋（Ｌｏｗｅｒ Ｅ
ｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）の基礎圧の増強のような有益な効果
をもつことが示される。
【０１０３】 式（ＩＩＩ）の中間体のほとんどが、式（Ｉ）の最終化合物と類似の活性をも
つことが分かった。
【０１０４】 胃腸運動性を増進する、特に胃からの排出を活性化する本発明の化合物の能力
にかんがみて、主題の化合物は、異常もしくは障害のある胃からの排出に関連す
る症状を治療するために、そしてより一般的には、異常もしくは障害のある胃腸
通過に関連する症状を治療するために有用である。
【０１０５】 式（Ｉ）の化合物の利用性にかんがみて、異常もしくは障害のある胃からの排
出に関連する症状を患っている、そしてより一般的には、異常もしくは障害のあ
る胃腸通過に関連する症状を患っているヒト（一般にこでは患者と呼ばれる）を
含む、温血動物を治療する方法を提供する。その結果、治療方法は、例えば胃食
道逆流、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞症および腸偽閉鎖症のような
症状を患っている患者を救護するために提供される。胃不全麻痺は、胃における
異常によるか、または糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不良および萎縮
性筋硬直症のような疾病の合併症としてもたらされる。便秘は、腸筋の緊張力も
しくは腸の痙攣性の欠如のような症状からもたらされる。術後腸閉塞症は、術後
の筋緊張力の分裂による腸における閉塞もしくは運動性障害である。腸偽閉塞症
は、物理的閉塞はないけれども、便秘、疝痛性痛みおよび嘔吐を特徴とする症状
である。かくして、本発明の化合物は、症状の実際の原因を取り除くためにも、
また、症状の徴候から患者を救済するためにも使用することができる。消化不良
は、消化機能の障害であり、これは、１次的な胃腸機能障害、特に筋緊張力の増
加に関連する機能障害の症候としてか、または他の障害、例えば虫垂炎、胆嚢（
ｇａｌｂｌａｄｄｅｒ）障害もしくは栄養失調症による併発症として起きる。
【０１０６】 また、消化不良の症候は、例えば、選択的セロトニンＲｅ−吸収インヒビター
（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｅｔｏｎｉｎｅ Ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ，ＳＳＲＩ’ｓ）、例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボ
キサミンおよびセルトラリンのような化学物質の取り込みにより起きるであろう
。
【０１０７】 また、さらに、ある種の化合物は、結腸に及ぼす運動活性の促進物質である。
【０１０８】 それ故、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用、特に、胃腸運動性の減退、特
に胃からの排出の減退を伴う症状を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）
の化合物の使用が、提供される。予防的および治療的処置の両方が考えられる。
【０１０９】 本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分としての、塩基もしくは酸付
加塩型における特定化合物の有効量が、製剤学的に許容しうるキャリアーとの直
接混合物において組み合わされるが、このキャリアーは、投与に望ましい製剤の
形に応じて、広範な種々の形態をとることができる。これらの医薬組成物は、好
ましくは、経口的、肛門内投与、または非経口的な注射による投与に適している
単位用量剤形で存在するのが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を製造す
るには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液
状製剤の場合における、水、グリコール、オイル、アルコール等：あるいは散剤
、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合における、固形キャリアー、例えば澱粉、
糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような、いかなる通常の医薬媒質で
も使用できる。それらの投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤が、もっ
とも有利な経口投与単位剤形を代表していて、この場合には、固形医薬キャリア
ーが使用されることは明らかである。非経口組成物では、他の成分が、例えば溶
解性を助けるために含まれてもよいけれども、キャリアーは、通常は、少なくと
も大部分、滅菌水を含むであろう。例えば、注射用液剤は、キャリアーが、生理
食塩水、グルコース溶液もしくは生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含んで
製造されてもよい。また、注射用懸濁剤が製造されてもよいが、この場合は、適
当な液状キャリアー、懸濁剤等が使用されてもよい。経皮投与に適する組成物で
は、キャリアーは、場合によっては、皮膚に対して有意な悪影響を惹起しない、
微量で何らかの性質をもつ適当な添加物と組み合わせて、場合によっては浸透促
進剤および／または適当な湿潤剤を含んでもよい。該添加物は、皮膚への投与を
容易にし、そして／または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これら
の組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟
膏剤として投与されてもよい。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもそれ
らの水溶性が増すので、明らかに、水性組成物の製造に際してより適している。
【０１１０】 前述の医薬組成物を、投与の簡易性および投与の均一性のために、用量単位剤
形において製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求の範囲にお
いて使用される用量単位剤形は、単回投与として適当な物理的に分割された単位
を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒にして所望の治療効果を生むよ
うに計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単
位剤形の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カ
プセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、テ
ィースプーン剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、テーブルスプーン剤（ｔａｂｌ
ｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそれらの分割される集合物である。
【０１１１】 経口投与では、医薬組成物は、固形製剤、例えば、錠剤（のみ込める剤形およ
び噛める剤形の両方）、カプセル剤もしくはゲルキャップ剤（ｇｅｌｃａｂｓ）
等の形態をとってもよく、これらは、製剤学的に許容しうる添加物、例えば結合
剤（例えば予めゲル化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンもしくは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば乳糖、微結晶セルロー
スもしくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えばポテト澱粉もしくはナトリウム澱粉グリ
コレート）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる慣用の手
段によって製造される。錠剤は、当該技術における周知の方法によってコーティ
ングされてもよい。
【０１１２】 経口投与のための液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形
態をとってもよく、あるいは、それらは、使用前に水もしくは他の適当な溶剤（
ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。
そのような液状製剤は、場合によっては、製剤学的に許容しうる添加物、例えば
、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースもしくは水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンもしく
はアラビアゴム）；非水性溶剤（例えばアーモンド油、油性エステルもしくはエ
チルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしく
はプロピル、またはソルビン酸）を用いて、慣用の手段によって製造されてもよ
い。
【０１１３】 製剤学的に許容しうる甘味剤は、好ましくは、少なくとも１種の強い甘味剤、
例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム
、アセスルファーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）カリウム、ナトリウムシクラメー
ト、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドもしくはス
クラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラ
クトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカル
シウム、および場合によってはかさ張る甘味剤、例えばソルビトール、マンニト
ール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素
化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくは蜂蜜を含む。
【０１１４】 強い甘味剤は、便利には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウ
ムの場合には、濃度は、最終製剤の総量に基づいて、０．０４％〜０．１％（ｗ
／ｖ）の範囲であってもよく、そして好ましくは、低用量製剤では約０．０６％
および高用量製剤では約０．０８％である。かさ張る甘味剤は、効果的には、約
１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的大量
で使用することができる。 苦み成分を遮蔽できる製剤学的に許容しうる着香剤
は、低用量製剤では、好ましくは、果実フレーバー、例えばチェリー、ラズベリ
ー、黒スグリもしくはストロベリーフレーバーである。２種の着香剤の組み合わ
せ物は、非常に良好な結果をもたらすであろう。高用量製剤では、より強い着香
剤、例えば、Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅフレーバー、Ｍｉｎｔ Ｃｏ
ｏｌフレーバー、Ｆａｎｔａｓｙフレーバーおよび類似の製剤学的に許容しうる
強い着香剤が、必要とされるであろう。各着香剤は、最終組成物において、０．
０５％〜１％（ｗ／ｖ）の濃度範囲で存在してもよい。該強い着香剤の組み合わ
せ物は、有利に使用される。好ましくは、製剤の酸性条件下で、味および色のい
かなる変化もしくは損失を受けない着香剤が使用される。
【０１１５】 本発明の製剤は、場合によっては、抗鼓腸剤、例えばシメチコン、α−Ｄ−ガ
ラクトシダーゼ等を含有してもよい。
【０１１６】 また、本発明の化合物は、デポ製剤として製剤化されてもよい。そのような長
く作用する製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によるか、または筋肉内
注入によって投与されてもよい。かくして、例えば、化合物は、適当な高分子も
しくは疎水性材料（例えば許容しうる油中の乳液として）またはイオン交換樹脂
とともに、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として、製剤化されてもよい
。
【０１１７】 本発明の化合物は、便利には、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例え
ば大量（ｂｏｌｕｓ）注射もしくは連続静脈内注入による非経口投与のために製
剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤とともに、例えばアンプル
中もしくは多用量容器中に単位用量剤形で存在してもよい。組成物は、油性もし
くは水性溶剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとってもよく、そして
製剤化薬剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有
してもよい。あるいはまた、有効成分は、使用前に適当な溶剤、例えば発熱物質
不含滅菌水を用いて構成するための粉末剤形において存在してもよい。
【０１１８】 また、本発明の化合物は、例えばココアバターもしくは他のグリセリドのよう
な慣用の坐剤基質を含有する、坐剤もしくは滞留浣腸剤のような肛門内組成物に
おいて製剤化されてもよい。
【０１１９】 鼻内投与では、本発明の化合物は、例えば、液状噴霧剤、散剤として、または
ドロップ剤の形態で使用されてもよい。
【０１２０】 一般に、治療学的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重、
好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられ
る。また、処置の方法は、有効成分を１日当たり２もしくは４回摂取の療法で投
与することを含んでもよい。
【０１２１】 実験の部 これ以降に記述される操作において、次の略語が使用される：「ＡＣＮ」はア
セトニトリルを表し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表し；「ＤＣＭ」は
ジクロロメタンを表し；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを表し；「Ｅ
ｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し；「ＮＨ4ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを表し； 「ＨＯＡｃ」は酢酸を表し；「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを表す。
【０１２２】 若干の化学薬剤では、化学式、例えば、水酸化ナトリウムについてＮａＯＨ、
炭酸カリウムについてＫ2ＣＯ3、水素ガスについてＨ2、硫酸マグネシウムにつ いてＭｇＳＯ4、銅第１クロム塩についてＣｕＯ．Ｃｒ2Ｏ3、窒素ガスについて Ｎ2、ジクロロメタンについてＣＨ2Ｃｌ2、メタノールについてＣＨ3ＯＨ、アン
モニアについてＮＨ3、塩酸についてＨＣｌ、水素化ナトリウムについてＮａＨ 、炭酸カルシウムについてＣａＣＯ3、一酸化炭素についてＣＯおよび水酸化カ リウムについてＫＯＨが使用された。
【０１２３】 式（Ｉ）の若干の化合物については、絶対立体化学配置は、実験的に決定され
なかった。それらの場合には、さらに実際の立体化学配置について参照すること
なく、最初に単離された立体化学的異性型が、「Ａ」と命名され、そして第２番
目は「Ｂ」と命名された。
【０１２４】 Ａ．中間体の製造 例Ａ．１ ａ）ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中４−ピリジンメタノール（１．８４ｍｏｌ）溶
液を、ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中塩化ベンジル（２．２ｍｏｌ）溶液に添加し、
そして反応混合液を、３時間還流し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残渣を
、ジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、そして乾燥して、１−（フェニルメチル
）−４−（ヒドロキシメチル）−ピリジニルクロリド（４１１ｇ，９７％）を得
た。
【０１２５】 ｂ）１−（フェニルメチル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピリジニルクロリ
ド（０．８７ｍｏｌ）を、メタノール（２２００ｍｌ）に溶解し、そして−２０
℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（１．７５ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で少
しずつ添加した。反応混合液を３０分間撹拌し、そして水（２００ｍｌ）を滴下
した。反応混合液を、部分的に蒸発し、水を添加し、そして反応混合液をＤＣＭ
で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を、シリ
カゲルで精製（溶出液：ＤＣＭ）して、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（
フェニルメチル）−４−ピリジンメタノール１５５ｇを得た。
【０１２６】 例Ａ．２ ａ）ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニ
ルメチル）−４−ピリジンメタノール（０．５ｍｏｌ）溶液を、−３０℃に冷却
し、そして窒素雰囲気下でＴＨＦ中ボラン溶液（１Ｍ，１０００ｍｌ）に、反応
混合液を温度−２０℃〜−３０℃に維持しながら滴下した。添加後、反応混合液
を、４時間撹拌し、室温まで放置して暖め、そして室温で１８時間撹拌した。反
応混合液を、−１０℃まで冷却し、水（２５ｍｌ）を滴下した。次いで、同時に
ＮａＯＨ（３Ｍ水溶液、７０ｍｌ）と過酸化水素（３０％水溶液、６３．３ｍｌ
）を、反応混合液を温度−１０℃に維持しながら滴下した。再び、ＮａＯＨ（５
０％水溶液、１４０ｍｌ）を添加した。反応混合液を４時間還流下で撹拌した。
反応混合液を冷却し、濾過した。濾液を蒸発した。得られる沈殿を、水（５００
ｍｌ）に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3で飽和した。生成物をＤＣＭで抽出した。得ら
れる溶液を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥ／ＣＨ3Ｃ
Ｎから結晶化した。数回の結晶化の後、（±）−トランス−１−（フェニルメチ
ル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノールを得た（収率：５０．１％）
。
【０１２７】 ｂ）メタノール（２５０ｍｌ）中（±）−トランス−１−（フェニルメチル）
−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（１７．８ｇ，０．０８５ｍｏｌ
）（既に、J.Med. Chem., 16, 156-159頁 (1973）に記述されている）の混合液 を、５０℃において、触媒として活性炭素担持のパラジウム（１０％，２ｇ）を
用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発 して、（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（中間体
１−ａ）（さらなる精製なしに次の反応段階で使用）１２ｇを得た。対応するシ
ス−異性体は、J.Org. Chem., 34, 3674-3676頁 (1969)から既知である。
【０１２８】 ｃ）ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中、中間体（１−ａ）（０．０８６ｍｏｌ）の混合
液を室温で撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯ
Ｃ−無水物）（０．０８６ｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られる反応混合液を室温
で撹拌した。オイルが沈殿した。メタノール（６０ｍｌ）を添加し、そして得ら
れる反応混合液を、室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣をＤＩＰＥ
から結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、１，１−ジメチルエチル（トランス
）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレ
ート（中間体１−ｂ）１３．７ｇ（６８．８％）を得た。
【０１２９】 ｄ）中間体（１−ｂ）（０．０８７ｍｏｌ）を、クロロホルム（４００ｍｌ）
とピリジン（７．５１ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。塩化４−メチ
ル−ベンゼンスルホニル（０．０９１ｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ添加した
。反応混合液を撹拌し、そして１６時間還流した。さらなる塩化４−メチル−ベ
ンゼンスルホニル（１．７ｇ）とピリジン（１．４ｍｌ）を添加し、得られる反
応混合液を、６時間撹拌し、還流し、次いで冷却し、クエン酸（Ｈ2Ｏ中１０％ ｗ／ｗ）で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。
残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ
）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、無色オイル
としての中間体（１−ｃ）９ｇを得た。
【０１３０】 ｅ）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中中間体（１−ｃ）（０．０２３ｍｏｌ）およびベ
ンジルアミン（０．０８４ｍｏｌ）の混合液を、１２５℃（オートクレーブ）で
１６時間撹拌した。反応混合液を冷却した。溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭと
Ｋ2ＣＯ3水溶液間で分配した。有機層を、分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒
を蒸発して、１，１−ジメチルエチル（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［
（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（中間
体１−ｄ）１５．４ｇを得た。
【０１３１】 ｆ）メタノール（１００ｍｌ）中中間体（１−ｄ）（最大０．０２３ｍｏｌ粗
残渣）の混合液を、触媒として炭素担持のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて
水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。 残渣を、ＤＩＰＥ＋ＡＣＮ中で固化し、濾別し、そして乾燥（真空、４０℃）し
て、１，１−ジメチルエチル（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロ
キシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１−ｅ，ｍｐ．１７８℃）４ｇ
（７６％）を得た。
【０１３２】 シス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（J.Org. Chem., 34, 3674
-3676頁 (1969)に記載）から出発するが、同様な方法で、１，１−ジメチルエチ
ル（シス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキ
シレート（中間体１−ｆ）を製造した。
【０１３３】 例Ａ．３ ａ）アセトニトリル（２０００ｍｌ）中Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）
アセトアミド（０．９１ｍｏｌ）（Eur. J. Med. Chem. 23 (6), 501-510頁, 19
88に記載されている）および１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．９１
ｍｏｌ）の混合液を、１時間、撹拌し還流した。混合液を冷却し、Ｈ2Ｏ（２ ｌ）中に注入し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、 乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿
を濾別し、乾燥して、生成物９３．８ｇ（４４．９％）を得た。濾液を蒸発した
。この残渣を、さらなる精製なしに次の反応段階に使用して、Ｎ−（６−クロロ
−２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド（中間体２−ａ）を得た。
【０１３４】 ｂ）塩酸（２０％）（１５００ｍｌ）中中間体（２−ａ）（０．５９ｍｏｌ）
溶液を、２時間、撹拌し還流した。混合液を冷却し、５０％ＮａＯＨでアルカリ
化し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして溶媒を蒸発した。生成物を、さらなる精製なしに次の反応段階に
使用して、６−クロロ−２，３−ジメトキシベンゼンアミン（中間体２−ｂ）１
１０ｇ（１００％）を得た。
【０１３５】 ｃ）ＤＣＭ（６００ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）中中間体（２−ｂ
）（０．５９ｍｏｌ）および炭酸カルシウム（７５ｇ）の混合液を、室温で撹拌
した。ヨウ化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタンアミニウム（０．６ｍｏｌ
）を、少しずつ添加し、そして混合液を、１時間撹拌し、還流した。混合液を冷
却し、Ｈ2Ｏ（１．５ ｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ で再び抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして 溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液
：ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ ８０／２０）によって精製した。所望の画分を回収し、そ
して溶媒を蒸発して、６−クロロ−４−ヨード−２，３−ジメトキシベンズアミ
ン（中間体２−ｃ）１１４．１６ｇ（６１．７％）を得た。
【０１３６】 ｄ）メタノール（４５０ｍｌ）中、中間体（２−ｃ）（０．３６ｍｏｌ）、酢
酸カリウム（４５ｇ）および木炭担持のパラジウム触媒（２ｇ）の混合液を、１
２５℃、一酸化炭素（ＣＯ圧４．９ｘ１０6Ｐａ（５０ｋｇ／ｃｍ2）下で１８時
間撹拌した。混合液を冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発した。残渣を、
Ｈ2Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濾 過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望の画分を回収し、そして溶
媒を蒸発して、メチル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾエ
ート（中間体２−ｄ）６７．１ｇ（７５．９％）を得た。
【０１３７】 ｅ）水（１０００ｍｌ）中中間体（２−ｄ）（０．２７ｍｏｌ）および水酸化
カリウム（２．７ｍｏｌ）の混合液を、２時間撹拌し、そして還流した。反応混
合液を冷却し、塩酸（３６％）で酸性化し、そして得られる沈殿を、濾別し、水
で洗浄し、そして乾燥して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシ安息
香酸（中間体２−ｅ）５３ｇ（８４．８％）を得た。
【０１３８】 同様にして、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（
中間体２−ｆ）を製造した。
【０１３９】 例Ａ．４ アセトニトリル（７５０ｍｌ）中中間体（２−ｅ）（０．２３８ｍｏｌ）およ
び１，１’−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］（０．２５ｍｏｌ）の混合
液を、３時間撹拌し、還流した。溶媒を蒸発した。残渣を、水とＨ2Ｏで希釈し 、ＤＣＭで２回抽出した。合体した有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し 、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、次いで乾燥して
、Ｎ−［４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾイル］−１Ｈ−イ
ミダゾール（中間体３−ａ）５８．１ｇ（８６．７％）を得た。
【０１４０】 同様の方式で、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチルベ
ンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体３−ｂ）を製造した。 例Ａ．５ アセトニトリル（６００ｍｌ）中中間体（１−ｅ）（０．０８７ｍｏｌ）およ
び中間体（３−ａ）（０．０８７ｍｏｌ）の混合液を９０分間撹拌し、そして還
流した。反応混合液を冷却し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭと水間に
分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、
ＡＣＮ１滴を添加したＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、そして乾燥（真空、４０℃）
して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−［［（４−アミノ−５
−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−ヒドロキシ
−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体４）３０．３ｇ（８０％）を得た。
【０１４１】 例Ａ．６ ＨＣｌ／２−プロパノール（２０ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中、
中間体（４）（０．０１５ｍｏｌ）の混合液を３０分間撹拌し、そして還流した
。反応混合液を冷却し、ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨでアルカリ化し、そして溶媒を蒸発し
た。残渣を、ＤＣＭとアンモニア水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾燥し
、濾過し、そして溶媒を蒸発して、トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［
（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジメトキシベンズア
ミド（中間体１１）５．５ｇを得た。
【０１４２】 例Ａ．７ ａ）メタノール（２４０ｍｌ）中エチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキ
シレート（８５．５ｇ）、ニトロメタン（３３．６ｇ）の撹拌、冷却混合液に、
ナトリウムメトキシド（１０ｇ）を滴下した。完了後、撹拌を、約１０℃で２時
間、そして室温でさらに一夜継続した。反応混合液を室温で蒸発し、その油状残
渣に砕氷を添加し、そして全体を酢酸で酸性化した。生成物をトリクロロメタン
で抽出し、抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発した。油状残渣を、石油エーテ
ル中で粉砕して固化した。生成物を、濾別し、そして乾燥して、エチル４−ヒド
ロキシ−４−（ニトロメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体５）
７３ｇを得た。
【０１４３】 ｂ）中間体（５）（７３ｇ）、メタノール（４００ｍｌ）および酢酸（１５０
ｍｌ）の混合液を、炭素担持のパラジウム（１０％，５ｇ）を用いてＰａｒｒ装
置中で水素化した。計算量の水素の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発し
た。残渣に砕氷を添加し、そして全体を水酸化カリウムでアルカリ化した。水相
を、炭酸カリウムで塩析し、そして生成物をベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発して、エチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−
１−ピペリジンカルボキシレート（中間体６，ｍｐ．８２℃）６３．５ｇを得た
。
【０１４４】 例Ａ．８ ａ）水素化ナトリウム（０．１２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中中間体
（１−ｃ）（０．１ｍｏｌ）溶液に添加した。混合液を、３０分間窒素雰囲気下
で撹拌した。ヨウ化メチル（０．２ｍｏｌ）を添加し、そして得られる反応混合
液を、９０分間撹拌した（発熱温度４０℃まで上昇）。少量の水を添加した。溶
媒を蒸発した。残渣を、水とＤＣＭ間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾
過し、そして溶媒を蒸発して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４
−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−３−メトキシ
−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１９）３６ｇを得た。
【０１４５】 ｂ）ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中中間体（１９）（０．２２ｍｏｌ）およびベンジ
ルアミン（０．８４ｍｏｌ）の混合液を、１２５℃（オートクレーブ）で１６時
間撹拌した。反応混合液を冷却した。溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＣＭに溶解し
た。有機層を、Ｋ2ＣＯ3水溶液（±５０ｇ／１ ｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し
、そして溶媒を蒸発した。トルエン（１５０ｍｌ）を添加し、ロータリーエバポ
レーターで共沸させて、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−３−メト
キシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキ
シレート（中間体２０）１２０ｇを得た。
【０１４６】 ｃ）メタノール（５００ｍｌ）中中間体（２０）（０．２２ｍｏｌ）の混合液
を、触媒として炭素担持のパラジウム（１０ｇ，１０％）を用いて５０℃で水素
化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣
（５２ｇ）を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃ ｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋画分を回収し、 そして溶媒を蒸発して、（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−（ア
ミノメチル）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２１）
３０ｇ（５７％）を得た。
【０１４７】 例Ａ．９ ａ）ＮａＨ，６０％（０．２３６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍｌ）中、室温
で撹拌した。３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェノール（０．２３６ｍｏ
ｌ）を、少しずつ添加した（発熱温度３２℃まで上昇）。反応混合液を、３０分
間撹拌し、放置して温度を室温まで低下させた。ヨードメタン（０．２３６ｍｏ
ｌ）を滴下した。反応混合液を、室温で１時間撹拌した。水を添加した（最初は
、徐々に）。この混合液を、トルエンで抽出した。分離した有機層を、乾燥し、
濾過し、そして溶媒を蒸発して、６−クロロ−３−メトキシ−２−メチルベンゼ
ンアミン（中間体２２）４０．５ｇを得た（定量的収率、さらなる精製なしに次
の反応段階において使用）。
【０１４８】 ｂ）中間体（２２）（０．２３ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍｌ）、メタノール
（７０ｍｌ）およびＣａＣＯ3（０．３ｍｏｌ）の混合液を、室温で撹拌した。 Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタンアミニウムジクロリドヨーヂド（０．２
３ｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合液を、２時間、撹拌し、還流した。
混合液を冷却し、次いで水に採取した。この混合液をＤＣＭで抽出した。合わせ
た有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シ
リカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製
した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、６−クロロ−４−ヨード−
３−メトキシ−２−メチルベンゼンアミン（中間体２３）３３．９ｇ（４９．３
％）を得た。
【０１４９】 ｃ）メタノール（２５０ｍｌ）中、中間体（２３）（０．１１３ｍｏｌ）、Ｐ
ｄ／Ｃ，１０％（２ｇ）、ＫＯＡｃ（１７．５ｇ）およびチオフェン，４％（８
ｍｌ）の混合液を、オートクレーブ中１２５℃、ＣＯ圧５０ａｔｍ下で１６時間
撹拌した。反応混合液を濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣を、ＤＣＭ中に採
取し、沈殿を生成し（ＫＯＡｃ）、濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液を、シリカ
ゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した
。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥ中に懸濁し、
濾別し、洗浄し、そして乾燥して、メチル ４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ−３−メチルベンゾエート（中間体２４）１５ｇ（５７．７％）を得た。
【０１５０】 ｄ）中間体（２４）（０．０６７ｍｏｌ）をＨ2Ｏ（４００ｍｌ）中ＫＯＨ（ ０．６７ｍｏｌ）に添加し、そして得られる反応混合液を、２時間、撹拌、還流
した。反応混合液を冷却し、次いで濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾別し、洗浄し
、乾燥して、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（９
３．８％；ｍｐ：１５１℃）（中間体２５）１３．５ｇを得た。
【０１５１】 この方法で、そして同様にして次のものを製造した：
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】 Ｂ．最終化合物の製造 例Ｂ．１ ２−ブタノン（１００ｍｌ）中、中間体（１２）（０．００７２ｍｏｌ）、１
−クロロ−３−メトキシプロパン（０．００８ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．０２
９ｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）の混合液を、２４時間撹拌、還流した。溶媒を
蒸発した。残渣をＤＣＭ中に採取し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒
を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ 2 Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋画分を回収し
、溶媒を蒸発した。残渣を、ＡＣＮ１滴を含むＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を
濾別し、洗浄し、そして乾燥して、（±）−トランス−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル
］メチル］−２，３−ジメトキシベンズアミド（化合物１１，ｍｐ．１１０℃）
０．４ｇ（１３．３％）を得た。
【０１５６】 例Ｂ．２ メタノール（１５０ｍｌ）中、中間体（１２）（０．００７ｍｏｌ）および１
−ブタナール（０．０１４ｍｏｌ）の混合液を、ＫＯＡｃ（１ｇ）およびチオフ
ェン，４％（１ｍｌ）の存在下、触媒としてＰｔ／Ｃ（１ｇ）を用いて水素化し
た。Ｈ2（１当量）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。残渣を、 ＣＨ2Ｃｌ2とＫ2ＣＯ3水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精
製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＣＨ3ＣＮ１滴と水１ 滴を含むＤＩＰＥ中で固化し、濾別し、乾燥して、（±）−トランス−４−アミ
ノ−Ｎ−［（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル］−５−
クロロ−２，３−ジメトキシベンズアミド一水和物（化合物９，ｍｐ．±９２℃
）１．４８ｇ（５３％）を得た。
【０１５７】 例Ｂ．３ ＨＣｌ（３．５ｍｌ）およびＴＨＦ（３５ｍｌ）中、化合物（１９）（０．０
０３４ｍｏｌ）の混合液を、１時間撹拌、還流し、冷却し、ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＋
Ｈ2Ｏでアルカリ化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルでのカラムク ロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によ
って精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＣＨ3ＣＮ１滴と 水１滴を含むＤＩＰＥ中で固化した。混合液を０℃に冷却した。沈殿を濾別し、
乾燥（真空、４０℃）した。（±）−トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
［［３−ヒドロキシ−１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］メチル
］−２，３−ジメトキシベンズアミド一水和物（化合物１４，ｍｐ．８６℃）０
．９２ｇ（５８％）を得た。
【０１５８】 例Ｂ．４ 中間体（３）（３８ｇ）、酸化カルシウム（１０ｇ）および２−メトキシエタ
ノール（５００ｇ）の混合液を、木炭担持のパラジウム触媒（２ｇ）を用いて、
常圧、室温で水素化した。計算量の水素の吸収後、触媒を濾別し、濾液を蒸発し
た。残渣を、水およびＤＣＭ中に採取した。層は分離した。水相をＤＣＭで抽出
した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣
を、２，２’−オキシビスプロパンと数滴の水中に懸濁した。生成物を濾別し、
乾燥して、シス−４−［［（４−アミノ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メ
チル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１−ピペリジン−ブタンアミド（
化合物４，ｍｐ．１３３．１℃）２５．７ｇ（７３％）を得た。
【０１５９】 表Ｆ−１〜Ｆ−２は、上記実施例の１つにしたがって製造された化合物を列挙
する。
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
【表６】
【０１６３】
【表７】
【０１６４】
【表８】
【０１６５】
【表９】
【０１６６】
【表１０】
【０１６７】 Ｃ．薬理学的実施例 Ｃ．１． 意識のあるイヌにおける、リダミジン投与により遅延された無カロ リー液体試験食餌の胃からの排出 雌ビーグル犬、体重７−１４ｋｇは、Ｐａｖｌｏｖ ｆｒａｍｅ中に静かに立
っているように訓練された。彼らには、一般的麻酔下そして無菌下で胃カニュー
レを移植した。中央開腹の後、Ｌａｔａｒｊｅｔの神経の上方２ｃｍ、大カーブ
と小カーブの間の縦方向に、胃壁を切開した。カニューレは、二重パースストリ
ング（ｐｕｒｓｅ ｓｔｒｉｎｇ）縫合によって胃壁に結合され、そして季肋部
の左四分の一における穿刺傷口を通して外に出された。イヌは、少なくとも２週
間の回復期間、安置された。実験は、絶食２４時間後に開始されたが、絶食の間
は、水は自由に摂取された。実験の開始時に、すべての胃液もしくは食餌残遺物
を除くために、カニューレを開放した。
【０１６８】 胃を、微温湯４０〜５０ｍｌを用いて洗浄した。試験化合物は、Ｉ．Ｖ．（頭
部静脈を通して容量＜３ｍｌにおいて）、Ｓ．Ｃ．（容量＜３ｍｌにおいて）も
しくはＰ．Ｏ．（容量１ｍｌ／ｋｇ体重において、カニューレの管腔を満たす器
具によりカニューレを通して胃内に適用；試験化合物の注入後、０．９％ＮａＣ
ｌ ５ｍｌを、注入系のデッドスペースを補正するために注入した）投与された
。試験化合物もしくはその溶媒の投与後直ちに、リダミジン０．６３ｍｇ／ｋｇ
を皮下に投与した。３０分後、カニューレを開放して、胃内に存在する液の量を
測定し、素早くその液を再導入した。次いで、試験食餌を、カニューレを通して
投与した。この試験食餌は、マーカーとしてのグルコース（５ｇ／ｌ）を含有す
る蒸留水２５０ｍｌからなった。残されたカニューレを３０分間閉じ、その後、
胃内容物を胃から流出させて、全量を測定した（ｔ＝３０ｍｉｎ）。後での分析
のために、胃内容物の１ｍｌを採取し、素早く残量を胃中に戻した。この順序の
操作を、３０分間隔で４回繰り返した（ｔ＝６０，９０，１２０，１５０ｍｉｎ
）。
【０１６９】 胃内容物のサンプル１ｍｌにおいて、グルコース濃度を、ヘキソキナーゼ法（
Schmidt, 1961）によって日立７１７自動分析機で測定した。これらのデータは 、酸分泌に依存しない食餌自体の残量の測定値として、各３０分間後の胃内に残
留しているグルコースの絶対量を決定するために使用された。
【０１７０】 曲線を、加重非直線回帰分析（ｗｅｉｇｈｅｄ ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｒｅ
ｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて測定点（グルコース対時間）に
適合させた。胃からの排出は、食餌の７０％を排出するのに要する時間（ｔ７０
％）として定量化された。対照の排出時間は、同じイヌの最後の溶媒実験５回の
平均ｔ７０％として計算された。遅延した胃からの排出の促進（△ｔ）は、ｔ７
０％化合物とｔ７０％溶媒間の時間差として計算された。イヌ間の排出速度の変
動を補正するために、△ｔは、ｔ７０％溶媒の％として表された（Schuurkes et
al,（1992））。
【０１７１】 表Ｃ−１ 意識のあるイヌにおいてリダミジンにより遅延された液体食餌の胃排出の促進
を、次の化合物について、用量０．０１ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔa）および０． ００２５ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔb）において測定した。
【０１７２】
【表１１】
【０１７３】 表Ｃ−２ 意識のあるイヌにおいてリダミジンにより遅延された液体食餌の胃排出の促進
を、次の中間体について、用量０．０１ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔa）および０． ００２５ｍｇ／ｋｇ（欄△Ｔ／Ｔb）において測定した。
【０１７４】
【表１２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/501 31/501 31/502 31/502 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/44 Ｃ０７Ｄ 211/44 401/06 401/06 405/06 405/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボスマン，ジヤン−ポール・ルネ・マリ ー・アンドレ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30，ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 デ・クレイン，ミシエル・アンナ・ヨゼフ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30，ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 スルキン，ミシエル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30，ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC02 CC03 CC04 DD01 EE01 EE25 FF16 FF24 4C063 AA01 BB03 CC28 CC73 CC78 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC38 BC39 BC41 BC51 GA02 GA07 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA66 ZC41

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシもしくはＣ2-6アルキニ
    ルオキシであり； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり； Ｒ3は、水素もしくはハロであり； Ｒ4は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり； Ｒ5は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり； Ｌは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノンもしくはＣ2-6アルケニ ルであるか、 あるいは、 Ｌは、式 −Ａｌｋ−Ｒ6 (b-1) −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7 (b-2) −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9 (b-3) または −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ11Ｒ12 (b-4) ［式中、各Ａｌｋは、Ｃ1-12アルカンジイルであり；そして Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルカノン、またはＨｅｔ1であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル、またはＨｅｔ2であり； Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ2もしくはＮＲ8であり；該Ｒ8は、水素もしくはＣ1-6アル
    キルであり； Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシも
    しくはヒドロキシであり； Ｙは、ＮＲ10か、または直接結合であり；該Ｒ10は、水素もしくはＣ1-6アル キルであり； Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
    ルであるか、あるいは、 Ｒ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ12は、場合
    によってはＣ1-6アルキル、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）ア
    ミノにより置換されている両ピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成しても
    よいか、あるいは、Ｒ11およびＲ12を担持している窒素と合体された該Ｒ11およ
    びＲ12は、場合によってはＣ1-6アルキルにより置換されている両ピペラジニル もしくは４−モルホリニル基を形成してもよく；そして Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、フラン；Ｃ1-6アルキルもしくはハ ロにより置換されるフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルにより置換さ れるテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオ キソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキサン；テトラヒ ドロピラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるテトラヒドロピラン；ピロリジニ ル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ1-6アルキルから選ば れる置換基１もしくは２個により置換されるピロリジニル；ピリジニル；各々独
    立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルから選ばれる置換基１もし くは２個により置換されるピリジニル；ピリミジニル；各々独立して、ハロ、ヒ
    ドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、およびモノ
    およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノから選ばれる置換基１もしくは２個により置 換されるピリミジニル；ピリダジニル；各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アル キルオキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはハロから選ばれる置換基１もしくは２個に より置換されるピリダジニル；ピラジニル；各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、
    シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1- 6 アルキル）アミノ、およびＣ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基
    １もしくは２個により置換されるピラジニル、から選ばれ、 また、Ｈｅｔ1は、式 【化２】 の基であってもよく、 また、Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は、各々独立して、式 【化３】 の基から選ばれてもよく、 Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素もしくはＣ1-4アルキルである］ の基である、 の化合物、それらの立体化学的異性型、それらのＮ−オキシド型、またはそれら
    の製剤学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＣ1-4アルキルオキシであり、そしてＲ2が水素、Ｃ1-4 アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシである、請求項１に請求される化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＣ1-4アルキルオキシであり、そしてＲ2がＣ1-4アルキ
    ルもしくはＣ1-4アルキルオキシである、請求項１に請求される化合物。
  4. 【請求項４】 −ＯＲ4基が、トランス配置をもって中央のピペリジン部分 の３位に置かれている、請求項１〜３のいずれかにおいて請求される化合物。
  5. 【請求項５】 −ＯＲ4基が、中央のピペリジン部分の４位に置かれている 、請求項１〜３のいずれかにおいて請求される化合物。
  6. 【請求項６】 Ｌが、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはＣ2-6アルケニルである
    か；あるいはＬが、各ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、そしてＲ6が、水素
    、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロ
    アルキルもしくはＨｅｔ1［この場合、Ｈｅｔ1は、テトラヒドロフラン；ジオキ
    ソラン；Ｃ1-6アルキルにより置換されるジオキソラン；テトラヒドロピラン； ヒドロキシ、ハロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１個以上により置換 されるピリダジニル；またはＲ13がＣ1-4アルキルである式（ｃ−１），（ｃ− ３）もしくは（ｃ−４）の基である］である、式（ｂ−１）の基であるか；ある
    いは、Ｌが、ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、ＸがＯであり、そしてＲ7が
    Ｃ1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ1-6アルキルである、式（ｂ−２）の基であ
    るか；あるいは、Ｌが、ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであり、Ｒ7が、Ｈｅｔ2 がＣ1-6アルキルにより置換されるピラジニルであるＨｅｔ2であり、そしてＸが
    、Ｒ8が水素もしくはＣ1-6アルキルであるＮＲ8である、式（ｂ−２）の基であ るか；あるいは、Ｌが、Ｙが直接結合であり、そしてＲ9がＣ1-6アルキル、ヒド
    ロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシである、式（ｂ−３）の基であるか；ある いは、Ｌが、Ｙが直接結合であり、そしてＲ11およびＲ12がＣ1-6アルキルであ るか、またはＲ11およびＲ12を担持している窒素原子と合体されたＲ11およびＲ 12 が、ピロリジニルを形成している、式（ｂ−４）の基である、請求項１〜４の
    いずれかにおいて請求される化合物。
  7. 【請求項７】 製剤学的に許容しうるキャリヤーおよび請求項１〜６のいず
    れかに記載の化合物の治療学的活性量を含む医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の治療学的活性量が
    、製剤学的に許容しうるキャリヤーと直接に混合される、請求項７に記載の医薬
    組成物の製造方法。
  9. 【請求項９】 医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれかに記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5が、式（Ｉ）の化合物につ いて請求項１において定義されたとおりである、式（ＩＩＩ） 【化４】 の化合物、その製剤学的に許容しうる酸付加塩もしくはその立体化学的異性型。
  11. 【請求項１１】 Ｌ，Ｒ4およびＲ5が、請求項１において定義されたとおり
    である、式（Ｖ）の化合物。 【化５】
  12. 【請求項１２】 Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3が クロロである、式（ＶＩ）の化合物。 【化６】
  13. 【請求項１３】 Ｒ4およびＲ5が、請求項１において定義されたとおりであ
    り、そしてＲ15およびＲ16が、各々独立して、水素もしくは保護基ＰＧから選ば
    れる、式（ＩＸ）の化合物。 【化７】
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ）の中間体が、反応不活性な溶媒中、そして場合によっては適当
    な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体によりＮ−アルキル化される； 【化８】 ｂ）Ｌ’＝Ｏが、Ｃ1-12アルカンジイル部分における２対の水素原子が＝Ｏに
    より置換されている式Ｌ−Ｈの化合物である、該式Ｌ’＝Ｏ（ＩＶ）の適当なケ
    トンもしくはアルデヒド中間体が、式（ＩＩＩ）の中間体と反応される； 【化９】 ｃ）式（Ｖ）の中間体が、式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体か、またはその反応
    官能性誘導体と反応される； 【化１０】 ｄ）Ｘがブロモもしくはヨードである式（ＶＩＩ）の中間体が、式（Ｖ）の中
    間体の存在下、反応に不活性な溶媒中、適当な触媒および第３級アミンの存在下
    、そして温度、室温および反応混合液の還流温度間の範囲でカルボニル化される
    ； 【化１１】 ［上記反応スキーム中、基Ｌ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は、請求項１にお いて定義されたとおりであり、そしてＷは、適当な脱離基である］； ｅ）あるいは、式（Ｉ）の化合物が、技術的に既知の変換反応にしたがって相
    互に他の化合物に転化されるか；または所望ならば、式（Ｉ）の化合物が、製剤
    学的に許容しうる酸付加塩に転化されるか、または反対に、式（Ｉ）の化合物の
    酸付加塩が、アルカリを用いて遊離塩基型に転化され；そして所望ならば、それ
    らの立体化学的異性型を製造する、方法。
  15. 【請求項１５】 式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、 ａ）ＰＧが適当な保護基である式（ＶＩＩＩ）の中間体が、反応に不活性な溶
    媒中で、式（ＶＩ）の酸もしくはその適当な反応官能性誘導体と反応され、続い
    て保護基ＰＧの脱保護により式（ＩＩＩ）の化合物を生成する； 【化１２】 ［上記反応スキーム中、基Ｌ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は、請求項１にお いて定義されたとおりであり、そしてＷは、適当な脱離基である］； ｂ）あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物が、技術的に既知の変換反応にしたがっ
    て相互に他の化合物に転化されるか；または所望ならば、式（ＩＩＩ）の化合物
    が、酸付加塩に転化されるか、または反対に、式（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩
    が、アルカリを用いて遊離塩基型に転化され；そして所望ならば、それらの立体
    化学的異性型を製造する、方法。
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