JP2002533337A - 胃腸障害の処置のための4−(アミノメチル)−ピペリジンベンズアミド - Google Patents
胃腸障害の処置のための4−(アミノメチル)−ピペリジンベンズアミドInfo
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Abstract
Description
明はさらにそのような新規な化合物の製造法、該新規な化合物を含む製薬学的組
成物、ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する 1993年3月18日に公開されたWO 93/05038(SmithKl
ine Beecham PLC)は、5HT4−レセプター拮抗活性を有する
複数の置換4−ピペリジニルメチル8−アミノ−7−クロロ−1,4−ベンゾジ
オキサン−5−カルボキシアミドを開示している。
ine Beecham PLC)は、5HT4−レセプター拮抗活性を有する
複数の置換4−ピリジニルメチルオキサジノ[3,2−a]インドール−カルボ
キシアミド誘導体を開示している。
プター拮抗活性を有するN−[(1−ブチル−4−ピペリジニル)−メチル]−
6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−8−カルボキシアミ
ドを開示している。
メチレン基があることにより、及びベンズアミド部分の4−位にアミノ基がない
ことにより、引用した当該技術分野において既知の化合物と構造的に異なる。
炭素原子上の1つもしくは2つの水素原子はC1-6アルキルもしくはヒドロキシ
で置き換えられていることができ、 R3は水素又はハロであり; R4は水素又はC1-6アルキルであり; R5は水素又はC1-6アルキルであり; LはC3-6シクロアルキル、オキソC5-6シクロアルキル又はC2-6アルケニルで
あるか、 あるいはLは式 −Alk−R6 (b−1)、 −Alk−X−R7 (b−2)、 −Alk−Y−C(=O)−R9 (b−3)、又は −Alk−Y−C(=O)−NR11R12 (b−4)、 の基であり、 ここで各AlkはC1-12アルカンジイルであり; R6は水素、シアノ、アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C3-6シクロア
ルキル、オキソC5-6シクロアルキル、アリール又はHet1であり; R7は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、
アリール又はHet2であり; XはO、S、SO2又はNR8であり;該R8は水素又はC1-6アルキルであり; R9は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒド
ロキシ又はアリールであり; Yは直接結合、NR10、O、S、O−(CH2)n−、S−(CH2)n−又は−N
R10−(CH2)n−であり、ここでnは1〜6の整数であり、R10は水素又はC 1-6 アルキルであり; R11及びR12はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
あるか、あるいはR11とR12はR11及びR12を有する窒素原子と一緒になってピ
ロリジニル又はピペリジニル環を形成することができ、両者は場合によりC1-6
アルキル、アミノ又はモノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノで置換されてい
ることができるか、あるいは該R11とR12はR11及びR12を有する窒素と一緒に
なってピペラジニル又は4−モルホリニル基を形成することができ、両者は場合
によりC1-6アルキルで置換されていることができ; 各アリールは非置換フェニル又はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アル
キルオキシ、アミノ−スルホニル、C1-6アルキルカルボニル、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、アミノ又はアミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる1つ
、2つもしくは3つの置換基で置換されているフェニルを示し; Het1及びHet2はそれぞれ独立してフラン;C1-6アルキルもしくはハロで
置換されているフラン;テトラヒドロフラン;C1-6アルキルで置換されている
テトラヒドロフラン;ジオキソラン;C1-6アルキルで置換されているジオキソ
ラン;ジオキサン;C1-6アルキルで置換されているジオキサン;テトラヒドロ
ピラン;C1-6アルキルで置換されているテトラヒドロピラン;ピロリジニル;
ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はC1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1
つもしくは2つの置換基で置換されているピロリジニル;ピリジニル;ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、C1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは
2つの置換基で置換されているピリジニル;ピリミジニル;ハロ、ヒドロキシ、
シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノ及びジ(C 1-6 アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは2つの置換基
で置換されているピリミジニル;ピリダジニル;ヒドロキシ、C1-6アルキルオ
キシ、C1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは2つ
の置換基で置換されているピリダジニル;ピラジニル;ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−及びジ(C1-6アル
キル)アミノならびにC1-6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選
ばれる1つもしくは2つの置換基で置換されているピラジニルから選ばれ; Het1はまた式
のプロドラッグあるいは製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩
に関する。
ードに包括的であり;C1-4アルキルは、1つ〜4つの炭素原子を有する直鎖状
及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−
メチルエチル、2−メチルプロピルなどを定義し;C1-6アルキルはC1-4アルキ
ル及び5つもしくは6つの炭素原子を有するそれらの高級同族体、例えば2−メ
チルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし;C3-6シクルアルキルは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに包括的で
あり;C2-6アルケニルは、2つ〜6つの炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状
不飽和炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘ
キセニルを定義し;C1-12アルカンジイルは、1〜12個の炭素原子を含有する
2価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば1,2−エタンジイル、1,
3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6
−ヘキサンジイル、1,7−ヘプタンジイル、1,8−オクタンジイル、1,9
−ノナンジイル、1,10−デカンジイル、1,11−ウンデカンジイル、1,
12−ドデカンジイル及びそれらの分枝鎖状異性体を定義する。C1-6アルカン
ジイルはC1-12アルカンジイルと類似の方法で定義される。
るすべての可能な異性体形態を定義する。他にことわるか又は指示しない限り、
化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該
混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有
する。さらに特定的には、ステレオジェン中心はR−又はS−立体配置を有し得
;2価の環状(部分的)飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置
を有し得る。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてEもしくはZ−立体
化学を有し得る。式(I)の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の
範囲内に包含されることが意図されている。
され得る誘導体、例えばエステル及びアミドを意味し、得られる誘導体の生体内
変化の産物は式(I)の化合物において定義される活性な薬剤である。プロドラ
ッグにつき一般的に記述しているGoodman and Gilmanによる
参照文献(The Pharmacological Basis of Th
erapeutics,8th ed.,McGraw−Hill,Int.Ed
.1992,“Biotransformation of Drugs”,p
.13−15)は、その記載事項が本明細書の内容となる。
物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸及び塩基付加塩の形態を含む
ものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適し
た酸で処理することにより簡単に得られ得る。適した酸には、例えば、無機酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
などの酸;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、
ピルビン酸、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわち
ブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる
。
ることができる。
る処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換すること
もできる。適した塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアル
カリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N−メチル−D−グルカミ
ン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩
を含む。
成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、ア
ルコラートなどである。
のような形態は、上記の式において明白に示してはいないが、本発明の範囲内に
含まれることが意図されている。例えば、芳香族複素環式環がヒドロキシで置換
されている場合、ケト−形態が主に存在する互変異性体であり得る。
製造することができ、1個もしくは数個の窒素原子がN−オキシドに酸化されて
いる式(I)の化合物を含むものとする。特に、ヒペリジン−窒素がN−オキシ
ド化されているN−オキシドが意図される。
炭素原子上の1つもしくは2つの水素原子がC1-6アルキルもしくはヒドロキシ
で置き換えられていることができ、 R3が水素又はハロであり; R4が水素又はC1-6アルキルであり; R5が水素又はC1-6アルキルであり; LがC3-6シクロアルキル、オキソC5-6シクロアルキル又はC2-6アルケニルで
あるか、 あるいはLが式 −Alk−R6 (b−1)、 −Alk−X−R7 (b−2)、 −Alk−Y−C(=O)−R9 (b−3)、又は −Alk−Y−C(=O)−NR11R12 (b−4)、 の基であり、 ここで各AlkはC1-12アルカンジイルであり; R6が水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C 3-6 シクロアルキル、オキソC5-6シクロアルキル、アリール又はHet1であり
; R7が水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、
アリール又はHet2であり; XがO、S、SO2又はNR8であり;該R8は水素又はC1-6アルキルであり; R9が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒド
ロキシ又はアリールであり; Yが直接結合又はNR10であり;該R10は水素又はC1-6アルキルであり; R11及びR12がそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
あるか、あるいはR11とR12はR11及びR12を有する窒素原子と一緒になってピ
ロリジニル又はピペリジニル環を形成することができ、両者は場合によりC1-6
アルキル、アミノ又はモノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノで置換されてい
ることができるか、あるいは該R11とR12はR11及びR12を有する窒素と一緒に
なってピペラジニル又は4−モルホリニル基を形成することができ、両者は場合
によりC1-6アルキルで置換されていることができ; 各アリールが非置換フェニル又はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アル
キルオキシ、アミノ−スルホニル、C1-6アルキルカルボニル、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、アミノ又はアミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる1つ
、2つもしくは3つの置換基で置換されているフェニルを示し; Het1及びHet2がそれぞれ独立してフラン;C1-6アルキルもしくはハロで
置換されているフラン;テトラヒドロフラン;C1-6アルキルで置換されている
テトラヒドロフラン;ジオキソラン;C1-6アルキルで置換されているジオキソ
ラン;ジオキサン;C1-6アルキルで置換されているジオキサン;テトラヒドロ
ピラン;C1-6アルキルで置換されているテトラヒドロピラン;ピロリジニル;
ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はC1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1
つもしくは2つの置換基で置換されているピロリジニル;ピリジニル;ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、C1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは
2つの置換基で置換されているピリジニル;ピリミジニル;ハロ、ヒドロキシ、
シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノ及びジ(C 1-6 アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは2つの置換基
で置換されているピリミジニル;ピリダジニル;ヒドロキシ、C1-6アルキルオ
キシ、C1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは2つ
の置換基で置換されているピリダジニル;ピラジニル;ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−及びジ(C1-6アル
キル)アミノならびにC1-6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選
ばれる1つもしくは2つの置換基で置換されているピラジニルから選ばれ; Het1がまた式
あるいは製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩である。
れる式(I)の化合物から成る: a)−R1−R2−が式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a
−5)、(a−6)又は(a−7)の基であり、ここで場合により1つもしくは
2つの水素原子はC1-4アルキルで置き換えられていることができるか; b)R3がフルオロ、クロロ又はブロモ;特にクロロであるか; c)R4が水素、メチル又はエチルであり、−OR4基がピペリジン環の3−もし
くは4−位に位置するか;あるいは d)R5が水素である。
)の基であり、ここで該2価の基において、場合により同一もしくは異なる炭素
原子上の1つもしくは2つの水素原子はメチルで置き換えられていることができ
る式(I)の化合物である。
5)又は(a−7)の基であり、ここで該2価の基において、場合により同一も
しくは異なる炭素原子上の1つもしくは2つの水素原子はメチルで置き換えられ
ていることができる式(I)の化合物である。
味深い化合物である。
水素、シアノ又はHet1であり、Het1はフラン;C1-6アルキル又はハロで
置換されているフラン;テトラヒドロフラン;C1-6アルキルで置換されている
テトラヒドロフラン;ジオキソラン;C1-6で置換されているジオキソラン;ジ
オキサン;C1-6で置換されているジオキサン;テトラヒドロピラン;C1-6で置
換されているテトラヒドロピランである式(I)の化合物である。
こでXはOであり、R7は水素、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-4アルキルで
ある式(I)の化合物である。
3)の基であり、ここでYは直接結合であり、R9はC1-6アルキル、C1-6アル
キルオキシ又はヒドロキシである式(I)の化合物である。
を有してピペリジン部分の3−位に位置する、すなわち−OR4基がピペリジン
部分上のメチレンに関してトランス位にあるさらに興味深い化合物である。
興味深い化合物である。
であり、−OR4基がトランス立体配置を有してピペリジン部分の3−位に位置
し、Lが式−Alk−Y−C(=O)−R9(b−3)の基であり、ここでYは
直接結合であり、R9はC1-6アルキルオキシ又はヒドロキシである式(I)の化
合物である。
N−アルキル化することにより製造することができ、ここでWは適した離脱基、
例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、あるいはいく
つかの場合にはWはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱
基であることができる。反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル中で、且つ
場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルア
ミンの存在下で反応を行うことができる。撹拌は反応の速度を増すことができる
。室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で簡便に反応を行うことができ
る。
式L’=O(IV)の中間体を用いて式(III)の中間体を還元的にN−アル
キル化することにより式(I)の化合物を製造することもでき、ここでL’=O
は、2つのジェミナル水素原子が酸素により置き換えられている式L−Hの誘導
体を示す。
タノール、トルエン又はそれらの混合物中で、且つ還元剤、例えばホウ水素化物
(borohydride)、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシア
ノボロハイドライド(sodium cyanoborohydride)又は
水素化ホウ素トリアセトキシの存在下で行われ得る。適した触媒、例えば木炭上
のパラジウム又は木炭上の白金と組み合わせて水素を還元剤として用いるのも便
利であり得る。還元剤として水素を用いる場合、例えばアルミニウムtert−
ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に加えるのが有利であり得る。反応物及
び反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防ぐために、
適した触媒−毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるの
も有利であり得る。反応の速度を増すために、温度を室温と反応混合物の還流温
度の間の範囲内で上げることができ、場合により水素ガスの圧力を上げることが
できる。
誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体又は混合無水物と反応させること
により、式(I)の化合物を製造することができる。該アミド−結合形成は、反
応物を適した溶媒中で、場合によりナトリウムイミダゾリド又はトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下において撹拌することにより行われ得る。
ル化により式(I)の化合物を製造することができ、ここでXはブロモ又はヨー
ドである。
ラヒドロフラン中で、適した触媒及び適した塩基、例えば第3級アミン、例えば
トリエチルアミンの存在下に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で
行われ得る。適した触媒は、例えばパラジウム(トリフェニルホスフィン)錯体
である。大気圧又は加圧において一酸化炭素を与える。類似のカルボニル化反応
は、Richard F.Heckによる“Palladium reagen
ts in organic syntheses”,Academic Pr
ess Ltd.,Benchtop Edition 1990の8章;及び
そこで引用されている参照文献に記載されている。
って式(I)の化合物を互いに転換することにより製造することができる。例え
ば、Lが式−Alk−R6の基であり、R6がシアノである式(I)の化合物にお
いて、当該技術分野において既知の水素化法、例えばラネイニッケルを触媒とし
て用いる水素化を用い、該シアノをアミノに転換することができる。
か、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応法に従って製造すること
ができる。例えば複数の式(VI)の中間体をEP−0,389,037に記載
されている当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
ルボニルもしくはベンジル基又は光除去可能な基を示す式(VIII)の中間体
を式(VI)の酸又はそれらの適した反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイ
ミダゾール誘導体と反応させ、続いてかくして生成する中間体を当該技術分野に
おいて既知の方法により脱保護する、すなわちPGを除去することにより製造す
ることができる。
とにより製造することができる。該式(X)の中間体は、式(VIII)の中間
体の脱保護により製造することができる。
保護するのが適当であり得る。アミン官能基のための保護基は当該技術分野にお
いて既知である。次いでさらなる合成の間の適した時点にこれらの保護基を除去
することができる。
ボニルである式(VIII)の中間体である式(VIII−a)の中間体はスキ
ーム1に従って製造することができる。
し、ここでW1はハロ又はスルホニルオキシのような離脱基である。続いて中間
体(XII)を式(XIII)の中間体で処理し、ここでPG2は水素化により
除去され得る保護基、例えばベンジルである。中間体(XIV)からの保護基P
G2の除去は、式(VIII−a)の中間体を与える。
I−a−1)の中間体は、スキーム2に記載する通りに製造することができる。
−1)の中間体に転換し、ここでW2は適した離脱基、例えばトシラート基であ
る。続いて中間体(XII−1)の第2級ヒドロキシ、すなわち−OR4a部分を
適したメチル化条件、例えばテトラヒドロフラン中における水素化ナトリウムを
用いる処理及びヨウ化メチルの添加を用いてメトキシに転換する。中間体(XX
)の中間体(VIII−a−1)への転換は、当該技術分野において既知の反応
法を用いて行われ得る。
基PGから選ばれ、R4及びR5が上記で定義した通りである式(IX)の新規な
化合物を提供する。適した保護基PGは、例えばC1-4アルキルカルボニル、C1 -4 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチルカルボニル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル又はアリールメチルであり、ここでアリールは場合によりC 1-4 アルキルオキシ又はハロから選ばれる最高で2つの置換基で置換されている
ことができるフェニルである。該式(IX)の新規な化合物は式(VIII)、
(X)及び(XIV)の中間体を包含する。
ボニルである式(XI−a)の中間体を、適した脱保護−保護反応順を用い、P
G2が水素化により除去され得る保護基、例えばベンジルである式(XI−b)
の中間体に転換することができる。逆に、式(XI−b)の中間体を式(XI−
a)の中間体に転換することもできる。
ベンジル基であり、トランス立体配置を有する式(XI−b)の中間体は、J.
Med.Chem.,16,pp.156−159(1973)から既知である
。該文献は、−OR4部分がピペリジン部分の3−位に位置し、R4が水素であり
、トランス立体配置を有する式(XIX)の中間体も記載している。
置する式(XI−a)の中間体として定義される。
体は、当該技術分野において既知の方法に従って式(XVI)の中間体を水素化
することにより製造することができる。PG1及びPG2が上記で定義した通りで
ある中間体(XVI)は、式(XV)の保護ピペリドンを式[(アリール)3P
−CH2−O−PG2]+−ハライド-のホスホニウム試薬と、Wittig−型反
応を行うために適した条件において反応させることにより製造することができる
。続くPG2の除去は、シス立体配置を有する式(XI−1−a)の中間体を与
える。
いだされた。該新規な製造は、シス−立体配置を有する式(XI−1−b)の中
間体から、あるいはシス−立体配置を有する式(XVII)の中間体から出発す
る。該式(XI−1−b)及び(XVII)の中間体において、PG2は上記で
定義した通りであり、R4aは水素、C1-6アルキル又は保護基、例えばベンジル
、tert−ブトキシカルボニルなどである。
で、CuO.Cr2O3の存在下に、水素雰囲気下で、且つ適した塩基、例えば酸
化カルシウムの存在下で行われる。
から出発すると、水素圧は好ましくは900〜2000kPa(室温で測定)の
範囲であり、反応温度は室温から最高で200℃の範囲であり、好ましくは反応
温度は約120℃である。
〜2200kPa、好ましくは1800kPa〜2000kPaである。反応温
度は100℃〜200℃、好ましくは約125℃である。典型的にはガスクロマ
トグラフィーにより決定される約65:35(トランス:シス)のジアステレオ
マー比を以て見掛け上(apparently)平衡に達する。しかしながら、
再結晶を介して所望のトランス−異性体を精製することが可能である。再結晶の
ために適した溶媒はエーテル、例えばジイソプロピルエーテルである。
ィー法、例えば重力クロマトグラフィー(gravitation chrom
atography)又は(H)PLCによりトランス立体配置を有する純粋な
式トランス−(XI−1−b)の中間体を得ることもできる。
XXXV)の中間体は、式(XVIII)の中間体をボラン又はボラン誘導体と
反応させることにより製造することができる。ボラン自身は、例えばボラン−テ
トラヒドロフラン錯体として商業的に入手可能である。ボラン誘導体、特にキラ
ルボラン誘導体も商業的に入手可能である。ボランとの反応は、反応に不活性な
溶媒、好ましくはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。ボラン又
はボラン誘導体の添加の間、反応混合物を0℃未満の温度、興味深くは約−30
℃の温度に保つ。反応混合物にボラン又はボラン誘導体を加えた後、撹拌を続け
ながら混合物を加熱する。混合物を数時間撹拌する。続いて水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、ならびに過酸化物、例えば過酸化水素を加え、反応混合物を高
められた温度で数時間撹拌する。この処理の後、反応生成物を当該技術分野にお
いて既知の方法で単離した。
ドロキシ又はアミン官能基を保護するのが適当であり得る。ヒドロキシ又はアミ
ン官能基のための保護基は当該技術分野において既知である。次いでさらなる合
成の間の適した時点にこれらの保護基を除去することができる。
た離脱基である式(XXI)の中間体を、XがOH、NH2を示す式(XXII
)の中間体と反応させ、続いてそのようにして得られる中間体(XXIII)を
水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、式(XVIII)の中間体を得ること
により製造することができる。
)の中間体を式(XXII)の中間体と反応させ、そのようにして得られる式(
XXIV)の中間体を水素化ホウ素ナトリウムを用いて式(XXV)の中間体に
還元する。続いて中間体(XVIII)の式トランス−(XI−b)の中間体へ
の転換のための上記の反応法を用い、式(XXV)の中間体を式(XXVI)の
中間体に転換する。
(XXV)又は(XXVI)の中間体中の基X、すなわちヒドロキシ又はアミン
官能基を保護するのが適当であり得る。ヒドロキシ又はアミン官能基のための保
護基は当該技術分野において既知である。次いでさらなる合成の間の適した時点
にこれらの保護基を除去することができる。
I)の中間体をトランス立体配置を有する式(V)の中間体に転換することがで
きる。
置し、R4が水素である式(VIII)の中間体として定義される。
ノール中のナトリウムメトキシドのような適した反応条件下でニトロメタンと反
応させ、続いてニトロ基をアミン基に転換し、それにより式(VIII−a)の
中間体を得ることによって製造することができる。
位に位置するOH基である式(V)の中間体として定義される式(V−a)の中
間体は、以下の通りに製造することができる:
である式(XXIX)の中間体と反応させ、そのようにして得られる式(XXX
)の中間体を水素化ホウ素ナトリウムを用いて式(XXXI)の中間体に還元す
る。続いて中間体(XVIII)の式トランス−(XI−b)の中間体への転換
のための上記の反応法を用い、式(XXXI)の中間体を式(XXXII)の中
間体に転換する。続いて中間体(XXXII)から保護基PG3を除去し、式(
V−a)の中間体を得る。
3−位に位置する式(V)の中間体として定義される式(V−b)の中間体は、
式(XXXIII)の中間体をシアン化リチウムと反応させ、続いて式(XXX
IV)の中間体を還元することにより製造することができる。中間体(XXXI
II)の中間体(XXXIV)への転換を適したアルキル化剤、例えば硫酸ジメ
チル又は硫酸ジエチルの存在下で行うと(例えば実施例A.10.aを参照され
たい)、−OR4基はヒドロキシ基からアルキルオキシ基に転換される。適した
アルキル化剤の不在下では、−OR4部分はヒドロキシ基を示す。中間体(XX
XIV)から中間体(V−b)への転換は、シアノ基をアミノ基に転換するため
の当該技術分野において既知の方法を用いて行われ得る(例えば実施例A.10
.bを参照されたい)。
造することもできる。
許容され得る塩及び立体異性体形態は好ましい胃腸的性質を有する。
有することが示された。
HT4−拮抗活性により示される。本5HT4−拮抗化合物の胃コンプライアンス
への効果を、胃コンプライアンスが損なわれているか、又は低下している実験に
おいて、5−HT輸送体阻害剤(例えばフルボキサミン)で予備−処理し、次い
で本発明の5HT4−拮抗化合物の投与により正常化することによって示すこと
ができる。この生体内実験は、WO−97/29739において8〜10頁に広
範囲に記載されている。
性、過敏性腸症候群(IBS)、便秘−もしくは下痢−支配(constipa
tion−or diarrhea−predominant)IBS、有痛−
及び無痛−支配(pain−and non−pain−predominan
t)IBS、腸過敏症のような胃腸の状態の処置もしくは予防、ならびに胃腸過
敏症及び/又は過活動に伴う痛みの減少において用いることができる。
rophylaxis)において有用であるとも思われる。消化不良の症状は、
例えば上腹部圧(epigastric pressure)、食欲不足、満腹
感、早期飽満(early satiety)、吐気、嘔吐、鼓腸及びガス性お
くびである。
ような胃腸の状態に苦しむヒトを含む温血動物(本明細書では一般に患者と呼ぶ
)を処置する方法も提供することになる。結局、過剰運動性、過敏性腸症候群(
IBS)、便秘−もしくは下痢−支配IBS、有痛−及び無痛−支配IBS、腸
過敏症のような状態に苦しむ患者を救うための処置法、ならびに胃腸過敏症及び
/又は過活動に伴う痛みを減少させる方法を提供する。
ut motility)に伴う障害においても有用である可能性があり得る。
特にそれらは胃−食道逆流疾患、例えば胸やけ(偶発的胸やけ、夜間性胸やけ及
び食事−誘発胸やけを含む)の胃症状の処置において有用な可能性がある。
動性、IBS、便秘−もしくは下痢−支配IBS、有痛−もしくは無痛支配IB
S、腸過敏症のような胃腸の状態の処置、ならびに胃腸過敏症及び/又は過活動
に伴う痛みの減少のための薬剤の製造のための式(I)の化合物の使用を提供す
る。予防的及び治療的処置の両方が意図されている。
な形態もしくは酸付加塩の形態における特定の化合物を、製薬学的に許容され得
る担体と緊密な混合物として合わせ、その担体は投与のために望ましい調剤の形
態に依存して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好
ましくは経口的、直腸的、又は非経口的注射による投与に適した単位投薬形態に
ある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒
体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液
体調剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなど:あるいは散剤、丸薬、カ
プセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの
ような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及
びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学
的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少な
くとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が
含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグル
コース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な
懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用い
ることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進
剤及び/又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない
小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。
該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び/又は所望の組成物の調製
の助けとなることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ
として、スポット−オンとして、軟膏として投与され得る。(I)の酸付加塩は
、対応する塩基の形態より向上したそれらの水溶性のために、明らかに水性組成
物の調製においてより適している。
形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書中の特許請求の範囲で
用いられる投薬単位形態とは、単位投薬量として適した物理的に分離された単位
を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算された、あらかじめ決められ
た量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位
形態の例は錠剤(刻み付き又はコーティング錠を含む)、カプセル、丸薬、散剤
分包、ウェハース、注射可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、
ならびに分離されたその倍数である。
澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填
剤(例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム);滑沢剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えばポテト
澱粉又はナトリウム澱粉グリコラート);あるいは湿潤剤(例えばラウリル硫酸
ナトリウム)のような製薬学的に許容され得る賦形剤を用いて通常の手段により
調製される固体投薬形態、例えば錠剤(嚥下可能−のみ(swallowabl
e−only)及びチュワブル形態の両方)、カプセル又はゲルキャップ(ge
lcaps)の形態をとることができる。当該技術分野において周知の方法によ
り錠剤をコーティングすることができる。
ることができるか、あるいは使用前に水もしくは他の適したビヒクルを用いて構
成するための乾燥製品としてそれらを与えることができる。そのような液体調剤
は、場合により製薬学的に許容され得る添加剤、例えば懸濁剤(例えばソルビト
ールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水
素化食用脂肪);乳化剤(例えばレシチン又はアラビアゴム);非−水性ビヒク
ル(例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール);ならびに防腐
剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸)を
用いて通常の手段により調製され得る。
intense sweetener)、例えばサッカリン、サッカリンナトリ
ウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム(ace
sulfame potassium)、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム
(alitame)、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオサイド又は
スクラロース(4,1’,6’−トリクロロ−4,1’,6’−トリデオキシガ
ラクトスクロース)、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカ
ルシウムならびに場合によりバルク甘味料(bulk sweetener)、
例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、
イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル
又は蜂蜜を含む。
合、濃度は最終的調剤の容積全体に基づいて0.04%〜0.1%(w/v)の
範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調剤の場合は約0.06%、そし
て高−投薬量調剤の場合には約0.08%である。バルク甘味料は約10%〜約
35%、好ましくは約10%〜15%(w/v)の範囲の比較的多量で有効に用
いられ得る。
され得る風味料は、好ましくは果実風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒す
ぐり又はストロベリー風味料である。2種の風味料の組合わせは非常に良い結果
を生ずることができる。高−投薬量調剤においては、カラメルチョコレート(C
aramel Chocolate)風味料、ミントクール(Mint Coo
l)風味料、ファンタジー(Fantasy)風味料などの製薬学的に許容され
得る強い風味料のような比較的強い風味料が必要であり得る。各風味料は0.0
5%〜1%(w/v)の範囲の濃度で最終的組成物中に存在することができる。
該強い風味料の組合わせが有利に用いられる。好ましくは、調剤の酸性条件下で
味及び色が変化したり、又は失われたりしない風味料が用いられる。
ラクトシダーゼなどを含むことができる。
は移植(例えば皮下もしくは筋肉内)により、又は筋肉注射により投与され得る
。かくして例えば化合物を適したポリマー材料もしくは疎水性材料(例えば許容
され得る油中のエマルションとして)又はイオン交換樹脂を用いて、あるいはわ
ずかに溶解する誘導体として、例えばわずかに溶解する塩として調製することが
できる。
えばボーラス注射(bolus injection)又は継続的静脈内輸液に
よる非経口的投与用に調製することができる。単位投薬量形態で、例えばアンプ
ル中で、又は防腐剤が加えられた多投薬量容器(multidose cont
ainers)中で注射用の調剤を与えることができる。組成物は、油性もしく
は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、処方
剤(formulatory agents)、例えば等張化剤、懸濁剤、安定
剤及び/又は分散剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、使用
前に適したビヒクル、例えば無菌の発熱物質非−含有水を用いて構成するための
散剤の形態であることもできる。
のような通常の坐剤ベースを含有する坐剤又は保持浣腸(retention
enemas)として調製することもできる。
て、又はドロップの形態で用いることができる。
好ましくは体重のkg当たり約0.02mg〜約0.5mgであろうと思われる
。処置の方法は、1日当たり2〜4回の摂取という管理で活性成分を投与するこ
とも含み得る。
し;“THF”はテトラヒドロフランを示し;“DCM”はジクロロメタンを示
し;“DIPE”はジイソプロピルエーテルを示し;“EtOAc”は酢酸エチ
ルを示し;“NH4OAc”は酢酸アンモニウムを示し;“HOAc”は酢酸を
示し;“MIK”はメチルイソブチルケトンを示す。
NaOH、炭酸ナトリウムの場合にNa2CO3、炭酸カリウムの場合にK2CO3 、水素ガスの場合にH2、硫酸マグネシウムの場合にMgSO4、亜クロム酸銅の
場合にCuO.Cr2O3、窒素ガスの場合にN2、ジクロロメタンの場合にCH2 Cl2、メタノールの場合にCH3OH、アンモニアの場合にNH3、塩酸の場合
にHCl、水素化ナトリウムの場合にNaH、炭酸カルシウムの場合にCaCO 3 、一酸化炭素の場合にCO及び水酸化カリウムの場合にKOHを用いた。A.中間体の製造 実施例A.1 a)ACN(1000ml)中の4−ピリジンメタノール(1.84モル)の溶
液をACN(1000ml)中の塩化ベンジル(2.2モル)の溶液に加え、反
応混合物を3時間還流し、室温に冷却し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテ
ル中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、1−(フェニルメチル)−4−(ヒドロキシ
メチル)−ピリジニルクロリド(411g、97%)を得た。 b)1−(フェニルメチル)−4−(ヒドロキシメチル)−ピリジニルクロリド
(0.87モル)をメタノール(2200ml)中に溶解し、−20℃に冷却し
た。水素化ホウ素ナトリウム(1.75モル)を窒素雰囲気下で分けて加えた。
反応混合物を30分間撹拌し、水(200ml)を滴下した。反応混合物を部分
的に蒸発させ、水を加え、反応混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾
燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製し(溶離剤:DCM)
、155gの1,2,3,6−テトラヒドロ−1−(フェニルメチル)−4−ピ
リジンメタノールを得た。実施例A.2 a)THF(1000ml)中の1,2,3,6−テトラヒドロ−1−(フェニ
ルメチル)−4−ピリジンメタノール(0.5モル)の溶液を−30℃に冷却し
、窒素雰囲気下に、反応混合物を−20℃〜−30℃の温度に保ちながらTHF
中のボランの溶液(1M、1000ml)に滴下した。滴下の後、反応混合物を
4時間撹拌し、室温に温め、室温で18時間撹拌した。反応混合物を−10℃に
冷却し、水(25ml)を滴下した。次いで反応混合物を−10℃の温度に保ち
ながらNaOH(水中の3M、70ml)及び過酸化水素(水中の30%溶液、
63.3ml)を同時に滴下した。再びNaOH(水中の50%、140ml)
を加えた。反応混合物を還流において4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾
過した。濾液を蒸発させた。得られる沈殿を水(500ml)中に溶解し、K2
CO3を飽和させた。生成物をDCMで抽出した。得られる溶液をMgSO4上で
乾燥し、蒸発させた。残留物をDIPE/CH3CNから結晶化した。数回の結
晶化の後、(±)−トランス−1−(フェニルメチル)−3−ヒドロキシ−4−
ピペリジンメタノールが得られた(収率:50.1%)。 b)メタノール(250ml)中の(±)−トランス−1−(フェニルメチル)
−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンメタノール(17.8g、0.085モル)
(既にJ.Med.Chem.,16,pp.156−159(1973)に記
載されている)の混合物を50℃において、触媒として活性炭上のパラジウム(
10%、2g)を用いて水素化した。H2(1当量)の吸収の後、触媒を濾過し
、濾液を蒸発させ、12gの(±)−トランス−3−ヒドロキシ−4−ピペリジ
ンメタノール(中間体1−a)を得た(さらなる精製なしで次の反応段階で用い
た)。対応するシス−異性体はJ.Org.Chem.,34,pp.3674
−3676(1969)から既知である。 c)DCM(250ml)中の中間体(1−a)(0.086モル)の混合物を
室温で撹拌した。DCM(50ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート
(BOC−無水物)(0.086モル)の溶液を滴下し、得られる反応混合物を
室温で撹拌した。油が沈降した。メタノール(60ml)を加え、得られる反応
溶液を室温で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をDIPEから結晶
化した。沈殿を濾過し、乾燥し、13.7g(68.8%)の(トランス)−3
−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−
ジメチルエチル(中間体1−b)を得た。 d)中間体(1−b)(0.087モル)をクロロホルム(400ml)及びピ
リジン(7.51ml)中に溶解した。溶液を0℃に冷却した。塩化4−メチル
−ベンゼンスルホニル(0.091モル)を20分かけて分けて加えた。反応混
合物を16時間撹拌且つ還流した。さらなる塩化4−メチル−ベンゼンスルホニ
ル(1.7g)及びピリジン(1.4ml)を加え、得られる反応混合物を6時
間撹拌且つ還流し、次いで冷却し、クエン酸(H2O中の10%w/w)で洗浄
し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM)
。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、9gの(中間体1−c)を無色の油とし
て得た。中間体(1−c)(0.13モル)を、Chiralcel AD(2
0μm、100Å、コード061347)を有する動軸圧縮カラム(dynam
ic axial compression column)上のキラルカラム
クロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離した(室温、カラム直径:
11cm;溶離剤:ヘキサン/エタノール 80/20;5リットルの溶離剤中
50gの生成物)。2つの画分の群を集め、それらの溶媒を蒸発させ、26.2
gの第1溶離画分(I)及び26gの第2溶離画分(II)を得た。画分(I)
をDIPEから結晶化し、濾過し、乾燥し、12.5gの(トランス)−3−ヒ
ドロキシ−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル]−1−
ピペリジンカルボン酸(+)−1,1−ジメチルエチル[中間体(1−c−I)
;[α]20 D=+13.99o(c=CH3OH中で5ml当たり27.87mg
)]を得た。 画分(II)をDIPEから結晶化し、濾過し、乾燥し、15gの(トランス)
−3−ヒドロキシ−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル
]−1−ピペリジンカルボン酸(−)−1,1−ジメチルエチル[中間体(1−
c−II);[α]20 D=−38.46o(c=CH3OH中で5ml当たり25
.35mg)]を得た。 e)THF(100ml)中の中間体(1−c)(0.023モル)及びベンジ
ルアミン(0.084モル)の混合物を125℃で16時間撹拌した(オートク
レーブ)。反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をDCMとK2C
O3水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、1
5.4gの(トランス)−3−ヒドロキシ−4−[[(フェニルメチル)アミノ
]メチル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(中間体1−d
)を得た。 f)メタノール(100ml)中の中間体(1−d)(最高で0.023モルの
粗残留物)の混合物を触媒としてパラジウムカーボン(10%、1g)を用いて
水素化した。H2(1当量)の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残
留物をDIPE+ACN中で固化し、濾過し、乾燥し(真空、40℃)、4g(
76%)の(トランス)−4−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−ピペリ
ジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(中間体1−e、融点178℃)を得た
。 類似の方法で、しかしシス−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンメタノール(J.
Org.Chem.,34,pp.3674−3676(1969)に記載され
ている)から出発し、(シス)−4−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−
ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(中間体1−f)を製造した。実施例A.3 クロロホルム(500ml)中の5−クロロ−2,3−ジヒドロ−7−ベンゾ
フランカルボン酸(0.14モル)の溶液を<10℃に冷却し、トリエチルアミ
ン(0.14モル)を加えた。次いで塩化エトキシカルボニル(0.14モル)
を<10℃で加えた。混合物を<10℃で45分間撹拌し、混合物(A)を得た
。中間体(1−f)(0.14モル)をクロロホルム(250ml)中で撹拌し
、混合物(B)を得た。混合物(A)を混合物(B)に<10℃で加えた。反応
混合物を30分間撹拌し、5%NaOH、水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させた。残留物をACNから結晶化し、次いで0℃に冷却し、得られ
る沈殿を濾過し、乾燥し、26gの(シス)−4−[[[(5−クロロ−2,3
−ジヒドロ−7−ベンゾフラニル)カルボニル]アミノ]メチル]−3−ヒドロ
キシ−1−ピペリジンカルボン酸(±)−1,1−ジメチルエチル(中間体2)
を得た。実施例A.4 HCl/2−プロパノール(80ml)及び2−プロパノール(800ml)
の混合物中の中間体(2)(0.068モル)の混合物を45分間撹拌且つ還流
し、次いで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を2−プロパノールと水の混合物
から結晶化し、次いで0℃に冷却し、沈殿を濾過し、乾燥し、16g(76%)
の(±)−(シス)−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−[(3−ヒドロキシ
−4−ヒペリジニル)メチル]−7−ベンゾフラン−カルボキシアミド一塩酸塩
(中間体3−a、融点230℃)を得た。実施例A.5 エタノール(200ml)中の4−[[[(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)カルボニル]アミノ]メチル]−3−メ
トキシ−1−ピペリジンカルボン酸エチル(0.051モル)及び水酸化カリウ
ム(0.5モル)の混合物を30時間撹拌且つ還流し、次いで冷却した。溶媒を
蒸発させた。残留物を水中に溶解し、再び溶媒を蒸発させた。残留物をDCMと
水に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2 /(CH3OH/NH3) 93/7)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、9
gの(シス)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−[(3−メトキシ−4−ピ
ペリジニル)メチル]−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボキシアミド(中
間体3−i)を得た。中間体(3−i)の一部を2−プロパノール中に溶解し、
エタン二酸塩(1:1)に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、1.2gの(シス
)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−[(3−メトキシ−4−ピペリジニル
)メチル]−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボキシアミドエタン二酸塩(
1:1)(中間体3−j、融点208℃)を得た。実施例A.6 a)2−プロパノール(700ml)中の4−(アミノメチル)−4−ヒドロキ
シ−1−ピペリジンカルボン酸エチル(0.125モル)及び水酸化カリウム(
1.25モル)の混合物を6時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却し、溶媒
を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、次いで少量のメタノールを含むDCM
で抽出した。混合物をNaClを用いて塩析した。分離された有機層を乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させ:11.2gの中間体(4)を得た。 b)ACN(1000ml)中の中間体(4)(0.1モル)、2−(ブロモメ
チル)−1,3−ジオキソラン(0.1モル)及びNa2CO3(0.2モル)の
混合物を24時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却した。沈殿を濾過し、洗
浄し、濾液を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製し
た(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)。純粋な画分を
集め、溶媒を蒸発させ、8.2gの4−(アミノメチル)−1−(1,3−ジオ
キソラン−2−イルメチル)−4−ピペリジノール(中間体5、融点137℃)
を得た。実施例A.7 a)2−プロパノール中のHCl(500ml)及び2−プロパノール(250
0ml)の混合物中の中間体(1−d)(0.33モル)の混合物を30分間撹
拌且つ還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2 /CH3OH(H2O/NH3)中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 90/10及びCH2Cl2/(
CH3OH/NH3) 90/10)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、49
gの中間体(トランス)−4−[[(フェニルメチル)アミノ]メチル]−3−
ピペリジノール(中間体6)を得た。 b)MIK(400ml)中の2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラ
ン(0.04モル)、中間体(6)(0.04モル)及びNa2CO3(10%、
0.08モル)の混合物を20時間撹拌且つ還流し、次いで冷却した。溶媒を蒸
発させた。残留物をDCM及び水中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4)。純粋
な画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、再び蒸発させ、6gの(ト
ランス)−1−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−4−[[
(フェニルメチル)アミノ]メチル]−3−ピペリジノール(中間体7)を得た
。 c)メタノール(150ml)中の中間体(7)(0.019モル)の混合物を
触媒としてパラジウムカーボン(10%、2g)を用いて水素化した。水素(1
当量)の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、4gの(トランス)−4−
(アミノメチル)−1−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−
3−ピペリジノール(中間体8)を得た。実施例A.8 a)メタノール(60ml)及び硫酸(5.2ml)の混合物を室温で撹拌した
。5−クロロ−2,3−ジヒドロキシ安息香酸(0.11モル)を加えた。反応
混合物を20時間撹拌且つ還流し、次いで氷上に注ぎ出した。沈殿を濾過し、水
で洗浄し、乾燥し、18.48gの5−クロロ−2,3−ジヒドロキシ安息香酸
メチル(中間体9;融点:102℃)を得た。 b)2−プロパノン(500ml)中の中間体(9)(0.3モル)、1,3−
ジブロモプロパン(0.42モル)及びK2CO3(0.66モル)の混合物を2
0時間撹拌且つ還流し、次いで熱時に濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM)。所望
の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、
69gの8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−
6−カルボン酸メチル(中間体10)を得た。 c)水(650ml)中の中間体(10)(0.25モル)及び水酸化カリウム
(1モル)の混合物を2時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却し、HClで
酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、48gの8−クロロ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−カルボン酸(中間
体11)を得た。実施例A.9 a)中間体(11)(0.1モル)、トリエチルアミン(0.1モル)及びDC
M(500ml)を10℃未満の温度で撹拌した。10℃未満の温度でクロロギ
酸エチル(0.1モル)を滴下した。混合物を10℃未満の温度で30分間撹拌
した。トリエチルアミン(250ml)中の(3S−トランス)−4−(アミノ
メチル)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
(0.1モル)の溶液を10℃未満の温度で加えた。反応混合物を室温で1時間
撹拌した。混合物を最初の容積の半分に濃縮した。濃縮物を水、H2O/50%
NaOH及び再び水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させ、44gの(3S−トランス)−4−[[[(8−クロロ−3,4−ジヒド
ロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イル)カルボニル]アミノ]メチ
ル]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル一水
和物(中間体12)を得た(融点:88℃;粘着性)[α]20 D=−0.97o(
c=CH3OH中で5ml当たり25.71mg)。 b)2−プロパノール中のHCl(100ml)及びHCl(500ml)の混
合物中の中間体(12)(0.095モル)の混合物を1時間撹拌且つ還流した
。反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をDCM中に取り上げ、N
H3/H2Oで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/
(CH3OH/NH3) 90/10)。生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させた
。この画分の試料(2g)を少量のACNを含むDIPEから結晶化し、濾過し
、洗浄し、乾燥し、1.8gの(3S−トランス)−8−クロロ−3,4−ジヒ
ドロ−N−[(3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル)メチル]−2H−1,5−
ベンゾジオキセピン−6−カルボキシアミド(中間体3−t)を得た(融点:1
14℃)[α]20 D=−14.34o(c=CH3OH中で5ml当たり24.4
1mg)。実施例A.10 a)窒素雰囲気下で反応を行った。水素化リチウム(95%)(0.036モル
)をTHF(30ml)中に懸濁させた。THF(10ml)中の2−ヒドロキ
シ−2−メチル−プロパンニトリル(0.036モル)の溶液を滴下した(水素
ガスの発生)。混合物を室温で90分間撹拌した。THF(15ml)中の7−
オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸、エチルエ
ステル(0.03モル)の溶液を90分間[欠文]。反応混合物を15℃に冷却
した。硫酸ジエチル(0.039モル)を加えた(発熱、温度は25℃に上昇し
た)。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで6時間撹拌且つ還流し、冷却し
、1滴の水を加えた。溶媒を蒸発させた。残留物を水とDCMに分配した。有機
層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 10
0/0から99/1)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、4.3gの(トラ
ンス)−4−シアノ−3−エトキシ−1−ピペリジンカルボン酸エチル(中間体
13)を得た。 b)NH3を飽和させたメタノール(500ml)中の中間体(13)(0.1
9モル)の混合物を、ラネイニッケルを触媒として用いて14℃で水素化した。
水素(2当量)の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/(C
H3OH/NH3) 95/5)。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、12gの
(トランス)−4−(アミノメチル)−3−エトキシ−1−ピペリジンカルボン
酸エチル(中間体14)を得た。 c)10℃未満の温度で、クロロホルム(40ml)中の7−クロロ−2,3−
ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボン酸(0.01モル)にトリ
エチルアミン(0.01モル)を加えた。10℃未満の温度でクロロギ酸エチル
(0.01モル)を加え、混合物を10℃未満の温度で30分間撹拌した。この
混合物をクロロホルム(20ml)中の中間体(14)(0.01モル)の溶液
に、10℃未満の温度で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで5%HC
l溶液、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、4gの4−[[[(7
−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)カルボニ
ル]−アミノ]メチル]−3−エトキシ−1−ピペリジンカルボン酸(トランス
)−エチル(中間体15)を得た。 d)中間体(15)を実施例A.5に記載した方法を用いて中間体(3−p)に
転換した。
ル(0.014モル)、中間体(3−c)(0.01モル)及びNa2CO3(0
.02モル)の混合物を20時間撹拌且つ還流し、次いで冷却した。溶媒を蒸発
させた。残留物をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)。純粋な画
分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をDIPE中に懸濁させ、濾過し、乾燥し
、0.8g(21%)の(±)−(トランス)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ
−N−[[3−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−プロピル)−4−ピペリジニ
ル]メチル]−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボキシアミド(化合物67
、融点±110℃)を得た。実施例B.2 メタノール(150ml)中の中間体(3−c)(0.01モル)及びブチル
アルデヒド(0.014モル)の混合物をチオフェン(4%、2ml)の存在下
に、触媒として炭素上の白金(5%、1g)を用いて水素化した。水素ガス(1
当量)の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をDCMとH2O
に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/
(CH3OH/NH3) 95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残
留物をDIPE中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、1.4g(37%)の(±)−
(トランス)−N−[(1−ブチル−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル)メチ
ル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボ
キシアミド(化合物64、融点112℃)を得た。実施例B.3 2−プロパノール(80ml)中の中間体(3−c)(0.04モル)及びアク
リロニトリル(0.05モル)の混合物を2時間撹拌且つ還流した。反応混合物
を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)。
残留物をDIPE中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、7.1gの(±)−(トラン
ス)−7−クロロ−N−[[1−(2−シアノエチル)−3−ヒドロキシ−4−
ヒペリジニル]メチル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−
カルボキシアミド(化合物73)を得た。実施例B.4 NH3/CH3OHの混合物(300ml)中の化合物(73)(0.019モ
ル)の混合物を、触媒としてラネイニッケル(3g)を用いて水素化した。水素
ガス(2当量)の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、6gの(±)−ト
ランス−N−[[1−(3−アミノプロピル)−3−ヒドロキシ−4−ヒペリジ
ニル]メチル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−
5−カルボキシアミド(化合物76)を得た。実施例B.5 2−クロロ−3−メチル−ピラジン(0.011モル)、化合物(76)及び
酸化カルシウム(0.011モル)の混合物を120℃で6時間撹拌し、次いで
冷却した。残留物を少量のDCM中に溶解した。得られる沈殿を濾過し、濾液を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2 /(CH3OH/NH3) 95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。
残留物をACNから結晶化し、濾過し、乾燥し、0.6g(16%)の(±)−
(トランス)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−[[3−ヒドロキシ−1−
[3−[(3−メチル−2−ピラジニル)アミノ]プロピル]−4−ピペリジニ
ル]メチル]−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボキシアミド(化合物84
、融点±185℃)を得た。実施例B.6 THF(80ml)中の化合物(70)(0.007モル)及びHCl(8m
l)の混合物を1時間撹拌且つ還流し、冷却し、NH3/H2O中に注ぎ出し、こ
の混合物をDCMで抽出した。有機層を取り出し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:C
H2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)。所望の画分を集め、溶媒を蒸発
させた。1滴のACNを含むDIPE中で残留物を固化し、0℃に冷却し、濾過
し、乾燥し、1.7g(60%)の(±)−(トランス)−7−クロロ−2,3
−ジヒドロ−N−[[3−ヒドロキシ−1−(4−オキソペンチル)−4−ピペ
リジニル]メチル]−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボキシアミド(化合
物65)を得た。実施例B.7 ジメチルアセトアミド(DMA)(6ml)中の化合物(75)(0.012
モル)及び4−ヒドロキシ−2−メチルチオピリミジン(0.017モル)の混
合物を130℃で3時間撹拌し、次いで冷却し、CH2Cl2/H2Oに分配した
。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH
90/10)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をDIPE中に
懸濁させ、濾過し、乾燥した。この画分を沸騰DIPE中で撹拌し、濾過し、乾
燥し、0.58g(10%)の(トランス)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−
N−[[3−ヒドロキシ−1−[2−[(4−ヒドロキシ−2−ピリミジニル)
アミノ]−エチル]−4−ピペリジニル]メチル]−1,4−ベンゾジオキシン
−5−カルボキシアミド一水和物(化合物85)を得た。実施例B.8 1−ブタノール(25ml)中の化合物(23)(0.0084モル)、2−
クロロ−4−メトキシピリミジン(0.0106モル)及びK2CO3(0.01
7モル)の混合物を14時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却した。水(1
00ml)を加えた。この混合物をDCM(3x80ml)で抽出した。分離さ
れた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カ
ラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/
NH3) 97/3から95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、3.
60g(90%)の化合物(25)を得た。実施例B.9 水(35ml)中の化合物(25)(0.0075モル)及びHCl(36%
)0.075モル)の混合物を4時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却した
。DCM(35ml)を加えた。pH>9までNH3水溶液を滴下した。沈殿が
生じた。溶媒をデカンテーションした。沈殿をメタノール中に溶解し、ガラスフ
ィルター上で濾過し、濃縮した。残留物をCH3OH/CH3CNから結晶化し、
濾過し、乾燥し、CH3CN/CH3OHから再結晶し、濾過し、乾燥し、1.6
3gの化合物(26)(融点:>160℃)を得た。実施例B.10 DCM(50ml)中の7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオ
キシン−5−カルボン酸(0.009モル)及びトリエチルアミン(0.009
モル)の混合物を5℃で撹拌した。5℃においてクロロギ酸エチル(0.009
モル)を滴下した。混合物を5℃で30分間撹拌した。DCM(20ml)中の
中間体(5)(0.009モル)の溶液を5℃で加えた。反応混合物を室温で1
時間撹拌した。反応混合物を水、5%NaOH水溶液及び再び水で洗浄した。分
離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH
/NH3) 96/4)。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をDI
PE+ACNから結晶化し、濾過し、洗浄し、乾燥し、1.84gの化合物(1
02)(融点:137℃)を得た。実施例B.11 メタノール(100ml)中の中間体(3−f)(0.01モル)の混合物を
介してエチレンオキシド(ガス)を1時間泡立てた。溶媒を蒸発させた。残留物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2C
l2/CH3OH 92/8)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を
DIPE、1滴のACN及び1滴の水中で固化した。沈殿を濾過し、40℃で乾
燥し、1.3gの化合物(147)(融点108℃)を得た。実施例B.12 化合物(155)(0.03モル)、THF(150ml)、水(150ml
)及びAmberlite IRA−400(OH-)(60g)の混合物を室
温で22時間撹拌した。溶媒を濾過により除去した。残留物を水、THF、再び
水で洗浄し、次いでHCl(1N、75ml)中で30分間撹拌した(3回;毎
回Amberliteを濾過した)。溶媒をデカンテーションした。残留物をA
CNから結晶化し、濾過し、洗浄し、乾燥して3.25gの化合物(156)(
融点142℃)を得た。実施例B.13 化合物(158)(0.0088モル)、トリエチルアミン(0.01モル)
及びクロロホルム(100ml)を10℃未満の温度で撹拌した。クロロホルム
(10ml)中の塩化エトキシカルボニル(0.009モル)の溶液を10℃未
満の温度で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で洗浄し
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィ
ルター上のシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3 ) 95/5)。生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をDIPE+
ACN及び少量の水から結晶化し、濾過し、洗浄し、乾燥し、2.73gの化合
物(159)(融点:70℃において粘着性)を得た。
ている。表で以下の略字を用いた:.C2H2O4はエタン二酸塩を示し、.(E
)−C4H4O4は(E)−2−ブテン二酸塩を示し、.(Z)−C4H4O4は.(
Z)−2−ブテン二酸塩を示す。
g’s Arch.Pharmacol.,343,439−446(191)
に記載されている通りに、本化合物の5HT4拮抗力価を測定した。pA2値は以
下の通りに算出される:
Claims (10)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、 −R1−R2−は、式 −O−CH2−O− (a−1)、 −O−CH2−CH2− (a−2)、 −O−CH2−CH2−O− (a−3)、 −O−CH2−CH2−CH2− (a−4)、 −O−CH2−CH2−CH2−O− (a−5)、 −O−CH2−CH2−CH2−CH2− (a−6)、 −O−CH2−CH2−CH2−CH2−O− (a−7)、 −O−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (a−8)、 の2価の基であり、ここで該2価の基において、場合により同一もしくは異なる
炭素原子上の1つもしくは2つの水素原子はC1-6アルキルもしくはヒドロキシ
で置き換えられていることができ、 R3は水素又はハロであり; R4は水素又はC1-6アルキルであり; R5は水素又はC1-6アルキルであり; LはC3-6シクロアルキル、オキソC5-6シクロアルキル又はC2-6アルケニルで
あるか、 あるいはLは式 −Alk−R6 (b−1)、 −Alk−X−R7 (b−2)、 −Alk−Y−C(=O)−R9 (b−3)、又は −Alk−Y−C(=O)−NR11R12 (b−4)、 の基であり、 ここで各AlkはC1-12アルカンジイルであり; R6は水素、シアノ、アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C3-6シクロア
ルキル、オキソC5-6シクロアルキル、アリール又はHet1であり; R7は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、
アリール又はHet2であり; XはO、S、SO2又はNR8であり;該R8は水素又はC1-6アルキルであり; R9は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒド
ロキシ又はアリールであり; Yは直接結合、NR10、O、S、O−(CH2)n−、S−(CH2)n−又は−N
R10−(CH2)n−であり、ここでnは1〜6の整数であり、R10は水素又はC 1-6 アルキルであり; R11及びR12はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
あるか、あるいはR11とR12はR11及びR12を有する窒素原子と一緒になってピ
ロリジニル又はピペリジニル環を形成することができ、両者は場合によりC1-6
アルキル、アミノ又はモノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノで置換されてい
ることができるか、あるいは該R11とR12はR11及びR12を有する窒素と一緒に
なってピペラジニル又は4−モルホリニル基を形成することができ、両者は場合
によりC1-6アルキルで置換されていることができ; 各アリールは非置換フェニル又はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アル
キルオキシ、アミノ−スルホニル、C1-6アルキルカルボニル、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、アミノ又はアミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる1つ
、2つもしくは3つの置換基で置換されているフェニルを示し; Het1及びHet2はそれぞれ独立してフラン;C1-6アルキルもしくはハロで
置換されているフラン;テトラヒドロフラン;C1-6アルキルで置換されている
テトラヒドロフラン;ジオキソラン;C1-6アルキルで置換されているジオキソ
ラン;ジオキサン;C1-6アルキルで置換されているジオキサン;テトラヒドロ
ピラン;C1-6アルキルで置換されているテトラヒドロピラン;ピロリジニル;
ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はC1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1
つもしくは2つの置換基で置換されているピロリジニル;ピリジニル;ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、C1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは
2つの置換基で置換されているピリジニル;ピリミジニル;ハロ、ヒドロキシ、
シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノ及びジ(C 1-6 アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは2つの置換基
で置換されているピリミジニル;ピリダジニル;ヒドロキシ、C1-6アルキルオ
キシ、C1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる1つもしくは2つ
の置換基で置換されているピリダジニル;ピラジニル;ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−及びジ(C1-6アル
キル)アミノならびにC1-6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選
ばれる1つもしくは2つの置換基で置換されているピラジニルから選ばれ; Het1はまた式 【化2】 の基であることもでき、 Het1及びHet2はそれぞれ独立してまた式 【化3】 の基から選ばれることもでき、 R13及びR14はそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである] の化合物、それらの立体化学的異性体形態、それらのN−オキシド形態、それら
のプロドラッグあるいは製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩
。 - 【請求項2】 −OR4基がトランス立体配置を有してピペリジン部分の3
−位に位置する請求項1で特許請求した化合物。 - 【請求項3】 −OR4基がピペリジン部分の4−位に位置する請求項1で
特許請求した化合物。 - 【請求項4】 製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求項
1〜3のいずれかに従う化合物を含んでなる製薬学的組成物。 - 【請求項5】 治療的に活性な量の請求項1〜3のいずれかに従う化合物を
製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項4に従う製薬学的組成物の
調製法。 - 【請求項6】 薬剤として用いるための請求項1〜3のいずれかに従う化合
物。 - 【請求項7】 式(III) 【化4】 [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1で定義した通りである] の化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩又はそれらの立体化学的異
性体形態。 - 【請求項8】 a)式(II)の中間体を、反応に不活性な溶媒中で且つ場
合により適した塩基の存在下に、式(III)の中間体を用いてN−アルキル化
するか、 【化5】 b)C1-12アルカンジイル部分中の2つのジェミナル水素原子が=Oにより置き
換えられている式L−Hの化合物である式L’=Oの適したケトンもしくはアル
デヒド中間体(IV)を式(III)の中間体と反応させるか; 【化6】 c)式(V)の中間体を式(VI)のカルボン酸誘導体又はそれらの反応性官能
誘導体と反応させるか; 【化7】 d)Xがブロモもしくはヨードである式(VII)の中間体を式(V)の中間体
の存在下に、反応に不活性な溶媒中で、適した触媒及び第3級アミンの存在下に
おいて、且つ室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で、カルボニル化す
るか; 【化8】 [ここで、上記の反応スキームにおいて、基L、R1、R2、R3、R4及びR5は
請求項1で定義した通りであり、Wは適した離脱基である]; e)あるいは式(I)の化合物を当該技術分野において既知の変換反応に従って
互いに転換するか;あるいは必要に応じて;式(I)の化合物を製薬学的に許容
され得る酸付加塩に転換するか、あるいは逆に式(I)の化合物の酸付加塩をア
ルカリを用いて遊離塩基の形態に転換し;必要に応じて、それらの立体化学的異
性体形態を製造する 式(I)の化合物の製造法。 - 【請求項9】 a)PGが適した保護基である式(VIII)の中間体を式
(VI)の酸又はそれらの適した反応性官能誘導体と、反応に不活性な溶媒中で
反応させ、続いて保護基PGを脱保護して式(III)の化合物を得るか; 【化9】 [ここで、上記の反応スキームにおいて、基L、R1、R2、R3、R4及びR5は
請求項1で定義した通りであり、Wは適した離脱基である]; b)あるいは式(III)の化合物を当該技術分野において既知の変換反応に従
って互いに転換するか;あるいは必要に応じて;式(III)の化合物を酸付加
塩に転換するか、あるいは逆に式(III)の化合物の酸付加塩をアルカリを用
いて遊離塩基の形態に転換し;必要に応じて、それらの立体化学的異性体形態を
製造する 式(III)の化合物の製造法。 - 【請求項10】 L及びR4が請求項1で定義した通りである式(XXXI
V)の化合物。 【化10】
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