JP2006527715A - ５ｈｔ４−拮抗性４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、５ＨＴ_４−拮抗性を有する新規な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらにそのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。

Description

本発明は、５ＨＴ_４−拮抗性を有する新規な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらにそのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。

特許文献１は、５ＨＴ_４−拮抗性を有する３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の二環式ベンズアミドを開示している。
国際公開第００／３７４６１号パンフレット

本発明の化合物は、ベンズアミド部分の３−位上に水素以外の官能基が存在することにより、上記引用の当該技術分野において既知の化合物と構造的に異なる。

予期せぬことに、本式（Ｉ）の化合物は特許文献１に開示されている化合物と比較して向上した代謝安定性を有する。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
−Ｒ^１−Ｒ^２−は式
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−６）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−７）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−８）
の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同じかもしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ_１−６アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ又はハロであり；
Ｒ^４は水素又はハロであり；
但し、Ｒ^３及びＲ^４が両方ともハロである場合、２価の基−Ｒ^１−Ｒ^２−は式（ａ−５）の基であり；
Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり、且つ−ＯＲ^５基はピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
Ｌは水素であるか、あるいはＬは式
−Ａｌｋ−Ｒ^６ （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ^７ （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９ （ｂ−３）又は
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２ （ｂ−４）
の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ^６は水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ；アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ^７はＣ_１−６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ_２又はＮＲ^８であり；該Ｒ^８は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙは直接結合又はＮＲ^１０であり、ここでＲ^１０は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｚは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^１０であり、ここでＲ^１０は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、あるいはＲ^１１とＲ^１２は、Ｒ^１１及びＲ^１２を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−モルホリニル環を形成することができ、両方とも場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていることができ；
アリールは非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
Ｈｅｔはフラニル；Ｃ_１−６アルキル又はハロで置換されたフラニル；テトラヒドロフラニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたジオキソラニル；ジオキサニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたジオキサニル；テトラヒドロピラニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたテトラヒドロピラニル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ハロもしくはＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態あるいはその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩に関する。

前記の定義において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；Ｃ_１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ_１−６アルキルはＣ_１−４アルキル及び５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば２−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；Ｃ_３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；Ｃ_１−１２アルカンジイルは１〜１２個の炭素原子を含有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイルならびにそれらの分枝異性体を定義する。Ｃ_１−４アルカンジイルは１〜４個の炭素原子を含有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル及び１，４−ブタンジイルを定義する。

本明細書前記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示す。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

本明細書上記で言及される製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸及び塩基付加塩の形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸には例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。

逆に適した塩基を用いる処理により、該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。

本明細書上記で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。

式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体においても存在し得る。そのような形態は、上記の式において明白に指示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。例えば芳香族複素環式環がヒドロキシで置換されている場合、ケト−形態が主に存在する互変異性体であり得る。

当該技術分野において既知の方法で製造することができる式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。特にピペリジン−窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドが意図されている。

興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）−Ｒ^１−Ｒ^２−が式（ａ−３）の基である；及び／又は
ｂ）−Ｒ^１−Ｒ^２−が式（ａ−５）の基である；及び／又は
ｃ）Ｒ^３がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ又はハロである；及び／又は
ｄ）Ｒ^３がフルオロである；及び／又は
ｅ）Ｒ^４が水素又はハロである；及び／又は
ｆ）Ｒ^５が水素又はメチルであり、且つ−ＯＲ^５基がピペリジン環の３−もしくは４−位に位置する；及び／又は
ｇ）Ｒ^５が水素であり、且つ−ＯＲ^５基がピペリジン環の３−位に位置する；及び／又は
ｈ）Ｒ^５が水素であり、且つ−ＯＲ^５基がピペリジン環の４−位に位置する；及び／又は
ｉ）−ＯＲ^５基がピペリジン環の３−位に位置し、且つピペリジン部分の４−位上のメチレンに関してトランス位置にある；及び／又は
ｊ）−ＯＲ^５基がピペリジン環の３−位に位置し、且つピペリジン部分の４−位上のメチレンに関してトランス位置にあり、そして該ピペリジン部分の絶対立体配置が（３Ｓ，４Ｓ）である；及び／又は
ｋ）Ｌが水素である；
ｌ）Ｌが式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の基である；あるいは
ｍ）Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６は水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、又はテトラヒドロフラニル、ジオキソラニルもしくはＣ_１−６アルキルで置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリルを示すＨｅｔであるか；あるいは
Ｌが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、ＸはＯを示し、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル又はアミノスルホニルで置換されたフェニルを示すアリールであるか；あるいは
Ｌが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、ＸはＮＲ^８を示し、ここでＲ^８は水素であり、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラジニルを示すＨｅｔであるか；あるいは
Ｌが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、ＸはＳＯ_２を示し、Ｒ^７はＣ_１−６アルキルであるか；あるいは
Ｌが基（ｂ−３）であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｙは直接結合であり、Ｒ^９はヒドロキシであるか；あるいは
Ｌが式（ｂ−４）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｚは直接結合であり、Ｒ^１１及びＲ^１２は両方とも水素を示す。

他の興味深い化合物は、
−Ｒ^１−Ｒ^２−が式
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）
の２価の基であり、
Ｒ^３がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ又はハロであり；
Ｒ^４が水素又はハロであり；
Ｒ^５が水素又はＣ_１−６アルキルであり、且つ−ＯＲ^５基がピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
Ｌが水素であるか、あるいはＬが式
−Ａｌｋ−Ｒ^６ （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ^７ （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９ （ｂ−３）又は
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２ （ｂ−４）
の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ^６が水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ又はＨｅｔであり；
Ｒ^７がＣ_１−６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル；アリール又はＨｅｔであり；
ＸがＯ、ＳＯ_２又はＮＲ^８であり；該Ｒ^８は水素であり；
Ｒ^９がヒドロキシであり；
Ｙが直接結合であり；
Ｚが直接結合であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２がそれぞれ独立して水素であり；
アリールがアミノスルホニルで置換された非置換フェニルを示し；そして
Ｈｅｔがテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ_１−６アルキルで置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラジニルである
式（Ｉ）の化合物である。

特別な化合物は、好ましくはヒドロキシ又はメトキシを示す−ＯＲ^５基が、トランス立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する、すなわち−ＯＲ^５基がピペリジン部分上のメチレンに関してトランス位置にある式（Ｉ）の化合物である。

さらに特別な化合物は、２価の基−Ｒ^１−Ｒ^２−が式（ａ−３）又は（ａ−５）の基であり、−ＯＲ^５基がヒドロキシを示し、且つ（３Ｓ−トランス）立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する式（Ｉ）の化合物であり、それは該ピペリジン部分の絶対（３Ｓ，４Ｓ）立体配置に相当する。

好ましい化合物は、Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６は水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ又はテトラヒドロフラニル、ジオキソラニルもしくはＣ_１−６アルキルで置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリルを示すＨｅｔであるさらに特別な又はさらに特別な化合物である。

他の好ましい化合物は、Ｌが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、ＸはＯを示し、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル又はアミノスルホニルで置換されたフェニルを示すアリールである特別な、もしくはさらに特別な化合物である。

さらに別の好ましい化合物は、Ｌが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、ＸはＮＲ^８を示し、ここでＲ^８は水素であり、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラジニルを示すＨｅｔである特別な、又はさらに特別な化合物である。

もっと別の好ましい化合物は、Ｌが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、ＸはＳＯ_２を示し、Ｒ^７はＣ_１−６アルキルである特別な、又はさらに特別な化合物である。

もっと別の好ましい化合物は、Ｌが基（ｂ−３）であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｙは直接結合であり、Ｒ^９はヒドロキシである特別な、又はさらに特別な化合物である。

さらにもっと別の好ましい化合物は、、Ｌが式（ｂ−４）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｚは直接結合であり、Ｒ^１１及びＲ^１２は両方とも水素を示す特別な、又はさらに特別な化合物である。

最も好ましい化合物は、Ｒ^３がメトキシであり、Ｒ^４が水素である特別な、又はさらに特別な化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体又は場合によりその反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体、アシルハライドもしくは混合無水物と反応させることにより製造することができる。該アミド−結合形成は適した溶媒中で、場合によりトリエチルアミンのような塩基の存在下に、反応物を攪拌することにより行なうことができる。

Ｌが水素以外である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物は、一般に式（ＩＶ）の中間体を用いて式（Ｉ−ａ）の中間体をＮ−アルキル化することにより製造することができ、ここでＷは適した離脱基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、又はいくつかの場合には、Ｗはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基であることもできる。式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｌが水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、２−ペンタノール、イソブタノール、ジメチルアセトアミド又はＤＭＦ中で、且つ場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ−メチルピロリドン又はトリエチルアミンの存在下で行なうことができる。攪拌は反応の速度を増すことができる。反応は室温〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で簡便に行なうことができる。

あるいはまた、当該技術分野において既知の還元的Ｎ−アルキル化法に従い、式Ｌ’＝Ｏ（Ｖ）の中間体を用いて式（Ｉ−ａ）の化合物を還元的にＮ−アルキル化することによって式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造することもでき、ここでＬ’＝Ｏは、２個のジェミナル水素原子が酸素により置き換えられた式Ｌ−Ｈの誘導体を示す。

該還元的Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン又はそれらの混合物中で、且つ還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライドもしくはトリアセトキシボロハイドライドの存在下で行なうことができる。適した触媒、例えば木炭上のパラジウムもしくは木炭上の白金と組み合わされた水素を還元剤として用いるのも簡便であり得る。還元剤として水素が用いられる場合、脱水剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応混合物に加えるのが有利であり得る。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を妨げるために、適した触媒−毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利であり得る。反応の速度を増すために、温度を室温〜反応混合物の還流温度の範囲内に上げることができ、且つ場合により水素ガスの圧力を上げることができる。

式（Ｉ−ａ）の化合物は、ＰＧが当該技術分野において既知の適した保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジル基又は光除去可能な基を示す式（ＶＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の酸又はその適した反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体と反応させ、続いてかくして生成する中間体を当該技術分野において既知の方法により脱保護する、すなわちＰＧを除去することにより製造することができる。

さらに当該技術分野において既知の基の変換反応に従い、式（Ｉ）の化合物を互いに転換することにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

出発材料及び中間体のいくつかは既知化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応法に従って製造することができる。例えば国際公開第９９／０２１５６号パンフレット又は国際公開第００／３７４６１号パンフレットに記載されている方法に従い、式（ＩＩ）の中間体を製造することができる。

式（ＶＩ）の中間体は、国際公開第９９／０２１５６号パンフレット又は国際公開第００／３７４６１号パンフレットにおいて、その中に記載されている式（ＶＩＩＩ）の中間体に関して記載されている一般的方法に従って製造することができる。

上記で記載した方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、そのプロドラッグ、その製薬学的に許容され得る塩及び立体異性体は、実施例Ｃ．１に記載される通り５ＨＴ_４−拮抗性を有する。

さらに式（Ｉ）の化合物は、実施例Ｃ．２に記載する通り、国際公開第００／３７４６１号パンフレットの構造的に関連する化合物より向上した代謝安定性を示した。これらの有利な代謝安定性は、シトクロムＰ４５０酵素、例えばＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９のレベル上での薬剤−薬剤相互作用の危険を低下させ、従って本化合物は向上した薬剤安全性の側面を有する。さらに、これらの有利な代謝安定性は、１日当たり２〜４回の摂取の管理における活性成分の通常の投与の代わりに、１日１回の式（Ｉ）の化合物の投与を可能にすることができ、それによって、より多くの患者にコンプライアンスを与える。

本発明の化合物の５ＨＴ_４−拮抗性の観点から、本化合物を一般に過剰運動性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘−もしくは下痢−優勢（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような胃腸状態の処置もしくは予防ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛の減少において用いることができる。

式（Ｉ）の化合物は、障害のある、妨げられたもしくは損なわれた胃適応、例えば消化不良の防止もしくは予防においても有用であると思われる。消化不良症状は、例えば上胃部圧（ｅｐｉｇａｓｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、食欲不振、満腹感、早期満足（ｅａｒｌｙ ｓａｔｉｅｔｙ）、吐気、嘔吐、鼓腸及びガスおくび（ｇａｓｅｏｕｓ ｅｒｕｃｔａｔｉｏｎ）である。

式（Ｉ）の化合物は神経性過食症及び過食症のような他の５ＨＴ_４−関連障害の処置においても有用であり得る。

式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、本発明は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような胃腸状態に苦しむ人間を含む温血動物（本明細書で一般に患者と呼ばれる）の処置方法も提供することになる。結局、過剰運動性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘−もしくは下痢−優勢ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような状態に苦しむ患者を助けるため、ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛を減少させるための処置方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、消化管上部運動性（ｕｐｐｅｒ ｇｕｔ ｍｏｔｉｌｉｔｙ）に関連するもののような他の胃腸障害においても有用な可能性がある。特にそれらは胃−食道逆流疾患の胃症状、例えば胸焼け（偶発的胸焼け、夜行性胸焼け及び食事−誘導胸焼けを含む）の処置において有用な可能性がある。

さらに、式（Ｉ）の５ＨＴ_４−拮抗性化合物は、膀胱過敏症、過剰活性膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ）、下部尿路症状（ｌｏｗｅｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排出口閉塞、頻尿、夜間頻尿症、尿意緊迫、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症、尿失禁又は過敏性腸症候群と関連する尿失禁の処置もしくは予防においても有用な可能性があり得る。これに関し、式（Ｉ）の５ＨＴ_４−拮抗性化合物をアルファ−アドレノセプターアンタゴニスト、例えばアルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、アバノクイル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）又はプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）と組み合わせ、そのようなアルファ−アドレノセプターアンタゴニストと式（Ｉ）の５−ＨＴ_４−レセプターアンタゴニストを含んでなる製薬学的組成物を得るのが有利であり得る。

従って本発明は、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物、そして特に過剰運動性、ＩＢＳ、便秘−もしくは下痢−優勢ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような胃腸状態の処置ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛の減少用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。予防的及び治療的処置の両方が意図されている。

本発明の化合物の５ＨＴ_４−拮抗性の観点から、本化合物は人間における５ＨＴ_４−関連ＣＮＳ障害の処置もしくは予防においても有用であり得る。特に式（Ｉ）の化合物を薬物乱用、認知障害、例えばアルツハイマー病、老年痴呆；行動障害、例えば精神分裂病、躁病、強迫障害及び精神活性物質使用障害；気分障害、例えばうつ病、双極性情動障害、不安及びパニック障害；自律神経機能の調節の障害、例えば高血圧及び睡眠障害；食欲不振及び過食症を含む強迫障害ならびに神経精神医学的障害、例えばジル・ド・ラ・ツレット症候群及びハンチングトン病を含むがこれらに限られない多様なＣＮＳ障害の処置に用いることができる。

本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基もしくは酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができるか、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態より高い水溶性のために、明らかに水性組成物の調製により適している。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。

経口的投与のために、製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテトデンプン又はナトリウムデンプングリコレート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて通常の手段により調製される固体投薬形態物、例えば錠剤（嚥下のみ及びチュアブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップ（ｇｅｌｃｕｐｓ）の形態をとることができる。当該技術分野において周知の方法により、錠剤をコーティングすることができる。

経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水もしくは他の適したビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として与えることができる。そのような液体調製物は通常の手段により、場合により製薬学的に許容され得る添加剤、例えば懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非−水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；ならびに防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）を用いて調製することができる。

製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシド又はスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムならびに場合によりバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含んでなる。

強力甘味料は、簡便には低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、濃度は最終的調製物の合計体積に基づいて０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調製物において約０．０６％及び高−投薬量調製物において約０．０８％である。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的多い量において有効に用いられ得る。

低−投薬量調製物中の苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくは果実風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はイチゴ風味料である。２種の風味料の組み合わせは非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量調製物の場合、より強い風味料、例えばカラメルチョコレート風味料、ミントクール風味料、ファンタジー風味料などの製薬学的に許容され得る強い風味料が必要であり得る。各風味料は、０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で最終的組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは有利に用いられる。好ましくは、調製物の酸性条件下で味及び色のいずれの変化もしくは喪失も経ない風味料が用いられる。

本発明の調製物は、場合により抗−鼓腸薬（ａｎｔｉ−ｆｌａｔｕｌｅｎｔ）、例えばシメチコン、アルファ−Ｄ−ガラクトシダーゼなどを含むことができる。

本発明の化合物をデポ調製物として調製することもできる。そのような長時間作用性調製物を移植により（例えば皮下にもしくは筋肉内に）、又は筋肉内注入により投与することができる。かくして例えば化合物を適したポリマー性もしくは疎水性材料（例えば許容され得る油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を用いて、あるいはわずかにしか可溶性でない誘導体として、例えばわずかにしか可溶性でない塩として調製することができる。

本発明の化合物を注入、簡便には静脈内、筋肉内もしくは皮下注入による、例えばボーラス注入（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調製物を単位投薬形態で、例えばアンプル中で、又は防腐剤が加えられた多投薬量容器中で与えることができる。組成物は油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、調製剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。あるいはまた活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いて構成するための粉末形態にあることができる。

本発明の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター又は他のグリセリドを含有する座薬又は貯留浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａｓ）のような直腸用組成物において調製することもできる。

鼻内投与のために、本発明の化合物を例えば液体スプレーとして、粉剤としてあるいは滴剤の形態で用いることができる。

一般に治療的に有効な量は、体重のｋｇ当たり約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約０．５ｍｇであろうことが意図されている。
実験部分
下記に記載する方法において、以下の略語が用いられた：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを示し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを示し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを示し；「ＮＨ_４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを示し；「ＨＯＡｃ」は酢酸を示し；「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを示す。

いくつかの化学品の場合に化学式を、例えば水酸化ナトリウムの場合にＮａＯＨ、炭酸ナトリウムの場合にＮａ_２ＣＯ_３、炭酸カリウムの場合にＫ_２ＣＯ_３、水素ガスの場合にＨ_２、窒素ガスの場合にＮ_２、ジクロロメタンの場合にＣＨ_２Ｃｌ_２、メタノールの場合にＣＨ_３ＯＨ、アンモニアの場合にＮＨ_３、塩酸の場合にＨＣｌ、水素化ナトリウムの場合にＮａＨ、炭酸カルシウムの場合にＣａＣＯ_３、一酸化炭素の場合にＣＯ及び水酸化カリウムの場合にＫＯＨを用いた。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１

ＤＭＦ（１０００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（０．１７６モル）、１，２−ジブロモ−エタン（０．２８２モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４４４モル）及びＣｕＯ（１．４ｇ）の混合物を６時間攪拌し、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。水（３００ｍｌ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で磨砕した。沈殿を濾過し、乾燥し、３２．１ｇの２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸メチル（中間体１，融点８４℃）を与えた。

ＡＣＮ（３５０ｍｌ）中の中間体（１）（０．１１８モル）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．１２５モル）の混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物の一部をＤＩＰＥとＡＣＮの混合物から結晶化させ、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸メチル（中間体２，融点９９℃）を与えた。

２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５００ｍｌ）中の中間体（２）（０．１３８モル）の混合物を１時間攪拌し、還流させ、次いで冷却し、ＤＣＭで洗浄した。混合物をその層に分離させた。濃ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝２まで水層を酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。この画分の一部（２．５ｇ）をメタノールから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．８８ｇの７−クロロ−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（中間体３，融点１７２℃）を与えた。
実施例Ａ．２

２−プロパノン（２５００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２モル）、１，３−ジブロモ−プロパン（１５２ｍｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３８０ｇ）の混合物を２０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、３００ｍｇの中間体（４）を与えた。

ＮａＯＨ（２Ｍ）（１８００ｍｌ）及びＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体（４）（１．１２モル）の混合物を３時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、有機溶媒を蒸発させた。ＨＣｌを用いて水性濃厚物を酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、４０３ｇの中間体（５）を与えた。
実施例Ａ．３

ＤＭＦ（２５００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．４５モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．７２モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５５ｇ）及びＣｕＯ（３．６ｇ）の混合物を１２０℃〜１３０℃で７時間攪拌し、冷却し、濾過した。溶媒を蒸発させた。ＨＣｌ（０．５Ｎの水溶液，１０００ｍｌ））を加えた。混合物をＤＣＭ（７５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ ７０／３０／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、３，４−ジヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（中間体６）を与えた。

ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（６）の溶液にＮａＯＨ溶液（５００ｍｌ，２Ｎ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を部分的に蒸発させた。残留物をＤＣＭで抽出した。混合物をその層に分離させた。濃ＨＣｌ溶液を用い、水層をｐＨ＝１〜２まで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、３５．５ｇの９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸（中間体７）を与えた。
実施例Ａ．４

実施例Ａ．１．ｂ）に記載したと同じ方法を用い、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて中間体（７）を８−クロロ−３，４−ジヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸（中間体８，融点１７３℃）に転換した。
実施例Ａ．５

ＣＯ_２（ガス，５０気圧又は５，１Ｍ．Ｐａ）下における３−フルオロ−１，２−ベンゼンジオール（０．０７８モル）及びＫ_２ＣＯ_３の混合物を１７０℃で１６時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物を酸性化し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を残留物に加え、混合物を１５分間攪拌し、冷却し、次いでセライト上で濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、３．８ｇの中間体（９）を与えた。

硫酸（２０ｍｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に加え、混合物（Ｉ）を与えた。中間体（９）（０．０２２モル）をメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、混合物（Ｉ）に加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水に分配した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を用いて反応を数回繰り返し、すべての生成物画分を合わせ、３１ｇの中間体（１０）を与えた。

１，３−ジブロモプロパン（０．１６６モル）及びアセトン（５００ｍｌ）中の中間体（１０）（０．１６６モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．３６５モル）の混合物を２４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（逆相）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３ｇの中間体（１１）を与えた。

ＮａＯＨ（８０ｍｌ，２Ｎ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（１１）（０．０１３モル）の混合物を３０℃で６時間攪拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、濃厚物を氷上で冷却し、ＨＣｌ（濃）を用いて酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２．４５ｇの中間体（１２）を与えた。
実施例Ａ．６

酢酸（２０００ｍｌ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．４９モル）の混合物を攪拌し、還流させた。酢酸（６００ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（０．４９モル）の溶液を還流において滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、還流させた。余分の（ｅｘｔｒａ）酢酸（１００ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（０．０７５モル）の溶液を還流において滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、還流させ、次いで冷却し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ出した。残留物をトルエンで抽出した（３回）。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ及び石油エーテルから結晶化させ、７０ｇの中間体（１３）を与えた。

２−プロパノン（１０００ｍｌ）中の中間体（１３）（０．３モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．３５モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．７モル）の混合物を３０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、水（２０００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ及び石油ベンジンから結晶化させ、５５ｇの中間体（１４）を与えた。

水（１０００ｍｌ）中の中間体（１４）（０．２モル）及びＫＯＨ（１モル）の混合物を９０分間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＨＣｌを用いて酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、４６ｇの中間体（１５）を与えた。
実施例Ａ．７

酢酸（２５０ｍｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．１１モル）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．１モル）の混合物を４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ出した。沈殿を濾過し、乾燥し、２３ｇの中間体（１６）を与えた。

２−プロパノン（１３００ｍｌ）中の中間体（１６）（０．７モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．９４モル）及びＫ_２ＣＯ_３（１．５５モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテル中で固化させ、濾過し、乾燥し、２４０ｇの中間体（１７）を与えた。

水（１６０ｍｌ）中の中間体（１７）（０．０５３モル）及びＫＯＨ（０．２モル）の混合物を９０分間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、水層をＤＣＭで抽出した。ＨＣｌを用いて水層を酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、１３ｇの中間体（１８）を与えた。
実施例Ａ．８

メタノール（１００ｍｌ）中の（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｄ）として記載されている］（０．０２３モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ＋ＡＣＮ中で固化させ、濾過し、乾燥し、４ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１９，融点１７８℃）を与えた。

類似の方法で、しかしシス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，１９６９年，３６７４−３６７６に記載されている）から出発して、（シス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２０）を製造した。

実施例Ａ．９

（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｄ）として記載されている］（２．７３モル）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ上のキラルカラムクロマトグラフイーにより分離し、精製した（溶離剤：ヘキサン／エタノール ８０／２０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、３７７ｇの（３Ｓ−トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２１）を与えた。

メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０２８モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、４．７ｇの（３Ｓ−トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体（２２）；［α］^２０，Ｄ＝＋４．３７^ｏ（ｃ＝ＣＨ_３ＯＨ中で５ｍｌ当たり２４．０３ｍｇ））。
実施例Ａ．１０

窒素雰囲気下における反応。ＴＨＦ（１３００ｍｌ）中のトランス−３−ヒドロキシ−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｃ）として記載されている］（０．２７モル）の溶液に水素化ナトリウム（０．３モル）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．５４モル）を加え、得られる反応混合物を９０分間攪拌した。少量の水を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、トランス−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体２３）。

ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（２３）（０．０６５モル）の混合物を、オートクレーブ中で１２５℃において液体ＮＨ_３を用い、１６時間処理した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を５％ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１６ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体（２４）。
実施例Ａ．１１

メタノール（２００ｍｌ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１モル）及びニトロ−メタン（０．１モル）の混合物を１０℃で攪拌した。１０℃においてナトリウムメタノラート（０．１１モル）を滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、次いで酢酸を用いて中和し、次いでＤＣＭで２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、洗浄し、乾燥して１７．２ｇの中間体（２５）を与えた（融点１６０℃）。

メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（２５）（０．０５８モル）及び酢酸（１２ｍｌ）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて１４℃で水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を氷／水中に取り上げ、次いで水酸化カリウムを用いてアルカリ性とし、Ｋ_２ＣＯ_３を用いて塩析した。この混合物をＤＣＭで２回抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、洗浄し、乾燥し、７．５ｇの中間体（２６）を与えた。
実施例Ａ．１２

チオフェン溶液（５ｍｌ）及びメタノール（１０００ｍｌ）中の（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（国際公開第９９／０２１５６号パンフレットにおける中間体（１−ｄ））（０．４２６モル）、ベンズアルデヒド（０．５モル）及び炭素上のパラジウム（１０％）（５ｇ）の混合物を７０〜８０℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）と５％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）に分配した。混合物をその層に分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ及び１滴のＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２．３５ｇの（トランス）−４−［［ビス（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体２７），融点１３３℃）。

２−プロパノール（１０００ｍｌ）中の中間体（２７）（０．２８４モル）の混合物及び２−プロパノール（２５０ｍｌ）中の６Ｎ ＨＣｌの混合物を１５分間攪拌し、還流させ、次いで冷却した。溶媒を蒸発させた。５％ＮａＯＨ水溶液（７５０ｍｌ）を加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、８８．９５ｇの（トランス）−４−［［ビス（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（中間体２８）を与えた。

メタノール（３００ｍｌ）中の中間体（２８）（０．０８３モル）及びブチルアルデヒド（７ｇ）の混合物を、チオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下で触媒として炭素上のパラジウム（１０％）（２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＨＣｌ ２Ｎ水溶液（５００ｍｌ）中に溶解した。混合物をトルエンで洗浄し、次いでその層に分離させた。５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて水層を塩基性とし、次いでトルエンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２９ｇの（トランス）−４−［［ビス（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−１−ブチル−３−ピペリジノールを与えた（中間体２９）。

メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（２９）（０．０７９モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％）（２ｇ）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させて１３．８ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−１−ブチル−３−ピペリジノールを与えた（中間体３０）。
実施例Ａ．１３

メチルイソブチルケトン（４００ｍｌ）中の（トランス）−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体（６）として製造された）（０．０４モル）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０４モル）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０８モル）の混合物を１８時間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９３／７）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、次いで再度蒸発させ、７．２ｇの中間体（３１）を与えた。

メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（３１）（０．０２６モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて４．４ｇの中間体（３２）を与えた。
実施例Ａ．１４

ＭＩＫ（５００ｍｌ）中の（トランス）−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体（６）として製造された）（０．０５モル）、２−（２−クロロエトキシ）−エタノール（０．０５モル）及び炭酸ナトリウム（０．１モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させた。さらなる２−（２−クロロエトキシ）−エタノール（０．０２モル）を加え、反応混合物を２０時間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９３／７）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、８．４ｇの中間体（３３）を与えた。

メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（３３）（０．０２７モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて５．４ｇの中間体（３４）を与えた。
実施例Ａ．１５

ＭＩＫ（５００ｍｌ）中の（トランス）−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体（６）として製造された）（０．０６８モル）、２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（０．０７モル）及び炭酸ナトリウム（０．２８モル）の混合物を２４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１０．８ｇの中間体（３５）を与えた。

メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（３５）（０．０３５モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて７．２ｇの中間体（３６）を与えた。
実施例Ａ．１６

メチルイソブチルケトン（３００ｍｌ）中の（トランス）−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体（６）として製造された）（０．０４モル）、１−クロロ−３−メトキシプロパン（０．０４モル）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０８モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させ、次いで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、次いで水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９３／７）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５ｇの中間体（３７）を与えた。

メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（３７）（０．０１６モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて３．３ｇの中間体（３８）を与えた。
実施例Ａ．１７

ＨＣｌを飽和させた２−プロパノール（６０ｍｌ）及び２−プロパノール（４００ｍｌ）中の（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体（１−ｅ）として製造された）（０．０６モル）を３０分間攪拌し、還流させ、次いで冷却した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸させた。残留物を乾燥し、１２ｇの中間体（３９）を与えた。

ＡＣＮ（６００ｍｌ）中の４−ブロモ−ブタンニトリル（０．０６モル）、中間体（３９）（０．０６モル）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．２４モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させ；次いで冷却し、濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ８５／１５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．５ｇの中間体（４０）を与えた。
実施例Ａ．１８

中間体（２８）（０．０３８７モル）を２−メチル−プロパノール（２００ｍｌ）中に溶解した。テトラヒドロ−フルフリルメタンスルホネート（０．０５モル）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０７７４モル）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、還流させ；次いで冷却した。沈殿を濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９７／３）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１．１ｇの中間体（４１）を与えた。

メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（４１）（０．０２７９モル）を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後、触媒をジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させて５．７４ｇの中間体（４２）を与えた。
実施例Ａ．１９

ＭＩＫ（４００ｍｌ）中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．０４モル）、中間体（６）（０．０４モル）及びＮａ_２ＣＯ_３（１０％，０．０８モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させ、次いで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ及び水中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９６／４）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、再度蒸発させ、６ｇの（トランス）−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（中間体４３）を与えた。

メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（４３）（０．０１９モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。１当量の水素の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて４ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−３−ピペリジノール（中間体４４）を与えた。
実施例Ａ．２０

ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（０．０５モル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０５２モル）の混合物を室温で３０分間攪拌し、混合物（Ｉ）を与えた。該混合物（Ｉ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（３Ｓ−トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル アルファ−ヒドロキシベンゼンアセテート（１：１）（０．０５２モル）の混合物に、室温で加えた。混合物を４８時間攪拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２２ｇの中間体（４５）を与えた。

実施例Ａ．２１

ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−フェノキシブチルクロリド（０．１３５モル）の混合物を攪拌し、０℃に冷却した。クロロ硫酸（０．１４９モル）を４５分内に滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでエタン二酸ジクロリド（０．１７６モル）を滴下し、続いてＤＭＦ（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで混合物を氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、中間体（６２）を与えた。

ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体（６２）（０．１３５モル）の溶液を攪拌し、０℃に冷却し、次いで溶液を介してアンモニア（ガス）を泡立てた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物にＤＣＭ（６００ｍｌ）を加え、混合物をＨＣｌ（６００ｍｌ，１Ｎ）で洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（２回，３００ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、乾燥し、１８．５ｇの中間体（６３）を与えた。

類似の方法で、しかし４−フェノキシプロピルクロリド又は４−フェノキシエチルクロリドから出発して、中間体（６４）及び（６５）を製造した。

実施例Ａ．２２

４−メトキシ１−ブタノール（０．９モル）をＤＣＭ（１５００ｍｌ）中で攪拌し、トリエチルアミン（１．３５モル）を加え、次いでメチルスルホニルクロリド（１．１モル）を滴下し（温度は４０℃に上昇）、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、次いでトルエンと共沸させ、１６７ｇの中間体（６６）を与えた。

最終的化合物の製造のために、当該技術分野において既知の中間体、例えば３−シアノプロピルブロミド、テトラヒドロフルフリルメタンスルホネート、３−ヒドロキシ−プロピルブロミド、２−メトキシエチルブロミド、３−メトキシプロピルクロリド、（トランス）−４−（アミノメチル）−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−３−ピペリジノール（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体８として記載されている）、１−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−プロパン、２−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン、４−ブロモブタン酸メチル、２−クロロ−アセトニトリル、２−（２−クロロエトキシ）−エタノール、Ｎ−（２−クロロエチル）−メタンスルホンアミド及びＮ−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］−メタンスルホンアミド、１−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、エチル（３−クロロプロピル）カルバミン酸エステルも用いられた。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ．１

ＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ）（０．２４モル）及び２−プロパノール（３００ｍｌ）中の中間体（４５）（０．０５モル）の混合物を１時間還流させ、攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、５％Ｈ_２Ｏ／ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９３／７）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、７．５ｇの化合物（１１７）（融点１６０℃）を与えた。
実施例Ｂ．２

アセトニトリル（８５ｍｌ）中の化合物（１５７）（０．０１５６モル）、１−クロロ−３−メトキシ−プロパン（０．０２３４モル）及び炭酸カリウム（０．０３１２モル）の混合物を１５時間攪拌し、還流させ、次いで室温とし、水中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９４／６／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をイソプロピルエーテル及び２−プロパノンの混合物から結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２．２９ｇの化合物（２）（融点１０９℃）を与えた。
実施例Ｂ．３

メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物（８）（０．０１モル）及びブタナールの混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上の白金（５％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２．９４ｇの化合物（７）（融点１２７℃）を与えた。
実施例Ｂ．４

チオフェン溶液（１．８６ｍｌ）、メタノール（１８６ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物（１５７）（０．０２４４モル）、１，１−ジメチルエチル メチル−（４−オキソブチル）−カルバミン酸エステル（０．０２４４モル）及び炭素上のパラジウム（１０％，１．８６ｇ）の混合物を、２バール（０．２Ｍ．Ｐａ）の水素の圧力下で４５分間水素化し、次いでセライト上で濾過した。濾液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１から９５／５／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．８ｇの中間体（６７）を与えた。
ｂ）２−プロパノール（８５ｍｌ）及びＨＣｌ（５−６Ｎ，１０．３ｍｌ）中の中間体（６７）（０．００９５モル）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、炭酸カリウムを用いて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、エタン二酸塩に転換し、化合物（４）（融点１２０℃）を与えた。
実施例Ｂ．５

ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０１モル）の混合物を０℃で攪拌した。０℃においてトリエチルアミン（０．０１モル）を加えた。０℃においてクロロ炭酸エチル（０．０１モル）を滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体（３０）（０．０１モル）の混合物を０℃において加えた。混合物を室温とし、次いで室温で３０分間攪拌した。混合物を水、５％ＮａＯＨ水溶液及び再び水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で固化させた。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、２．９５ｇの化合物（１６）（融点１１５℃）を与えた。
実施例Ｂ．６

窒素流下で、メタノール（８０ｍｌ）中の化合物（１５７）（０．０１３４モル）及びブタナール（０．０２モル）の溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（０．０２モル）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．５９ｇの化合物（１）（融点１２７℃）を与えた。
実施例Ｂ．７

ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３（３００ｍｌ）中の化合物（１４８）（０．０１３モル）を、触媒としてラネイニッケル（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ_２（２当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、５．１ｇ（１００％）の中間体（６８）を与えた。
ｂ）ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の中間体（６８）（０．０１３モル）及びトリエチルアミン（０．０２６モル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１６ｍｌ）を室温で滴下した。３時間後、メタンスルホニルクロリド（０．４ｍｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９９／１，９８／２，９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ_３ＣＮから結晶化させ、濾過し、洗浄し、乾燥し、１．９ｇの化合物（１０７）（融点１２４℃）を与えた。
実施例Ｂ．８

ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物（１４９）（０．００４７モル）、トリエチルアミン（０．０１モル）の混合物に、０℃の温度においてクロロ炭酸エチル（０．００５モル，０℃）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ中に取り上げた。沈殿を濾過し、濾液を５℃で攪拌した。溶液にＴＨＦ／ＮＨ_３（１００ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９３／７）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、洗浄し、乾燥し、０．３６ｇの化合物（１０９）（融点１６０℃）を与えた。
実施例Ｂ．９

エタノール（１８０ｍｌ）中の化合物（１５０）（０．０１２２モル）及び水酸化カリウム（０．０３３１モル）の混合物を４日間攪拌し、還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物を水及び酢酸エチル中に取り上げた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ８９／１１／１から８５／１５／１）、０．８３２ｇの化合物（１２８）を与えた。
実施例Ｂ．１０

ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍｌ）中の化合物（１５０）（０．００６モル）及びラネイニッケル（２．４ｇ）の混合物を、３バール（０．３Ｍ．Ｐａ）の圧力下で室温において５時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。濾液を蒸発乾固し、２．５ｇの中間体（６９）を与えた。
ｂ）中間体（６９）（０．００６１モル）及び２−クロロ−３−メチル−ピラジン（０．００７３モル）の混合物を１００℃で終夜攪拌し、次いで室温に冷却し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９０／１０／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、０．４６３ｇの化合物（１３０）を与えた。
実施例Ｂ．１１

硫酸（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の化合物（１５１）（０．００２７モル）の混合物を０℃で攪拌し、次いで室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷中に注ぎ出し、０℃でＮＨ_３水に加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させ、濾過し、乾燥し、０．３９４ｇの化合物（１４０）（融点１８０℃）を与えた。
実施例Ｂ．１２

水酸化カリウム（０．００８２モル）をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、化合物（１５８）（０．００３０６モル）を加え、反応混合物を５日間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭと２％ＮａＯＨ水溶液に分配し、ＤＣＭで抽出した（４回）。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した（溶離剤１：純粋なＣＨ_２Ｃｌ_２，溶離剤２：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９７／３から９０／１０）。２つの生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．４１ｇの化合物（１４５）（融点１３１℃）及び０．１３ｇの化合物（１４６）（融点１５４℃）を与えた。
実施例Ｂ．１３

ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の化合物（１５２）（０．０３６モル）、４−ブロモ−ブタン酸，メチルエステル（０．０４７モル）、トリエチルアミン（０．０９モル）の混合物を７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ出し、トルエンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１２．４ｇの中間体（７０）を与えた。
ｂ）水（５０ｍｌ）中の中間体（７０）（０．０２９５モル）の混合物を９５℃で２日間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、８．５ｇの化合物（１４９）を与えた。

表Ｆ−１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。

薬理学的実施例
実施例Ｃ．１

：「５ＨＴ _４ アンタゴニズム」
ｈ５−ＨＴ_４ｂ−ＨＥＫ２９３クローン９細胞を１５０ｍｍのペトリ皿において培養し、冷ＰＢＳで２回洗浄した。次いで細胞をプレートからこすり落とし、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４中に懸濁させ、２３，５００ｒｐｍにおける１０分間の遠心により収穫した。ペレットを５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４中に再懸濁させ、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて均質化した。３０，０００ｒｐｍにおける２０分間の遠心により膜を集め、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４中に再懸濁させ、−８０℃で保存した。実験のために、アッセイ混合物（０．５ｍｌ）は５０μｌのトリチウム化リガンド（５−ＨＴ_４アンタゴニスト［^３Ｈ］ＧＲ１１３８０８ ０．１ｎＭ）及び０．４ｍｌの膜調製物（ｍｌ当たり１５μｇのタンパク質）を含有した。全結合のために５０μｌの１０％ＤＭＳＯを加えた。非−特異的結合の決定のために、１μＭの（＋）−トランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシレート（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａの所有（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）５ＨＴ_４アゴニスト）の５０μｌを加えた。

［^３Ｈ］ＧＲ１１３８０８アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４であった。混合物を２５℃において３０分間インキュベーションした。あらかじめ０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬されたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６ ＧＦ／Ｂ上における濾過によりインキュベーションを停止し、続いて５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４を用いる６回の洗浄段階を行なった。

非線形回帰分析によりリガンド濃度結合等温式（矩形双曲線（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｂｏｌａ）を計算し、調べられたすべての化合物に関するｐＩＣ_５０データを下記で表Ｃ．１に挙げる。

実施例Ｃ．２

：「代謝安定性」
Ｇｏｒｒｏｄ ｅｔ ａｌ．（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ５：４５３−４６２，１９７５）に従い、組織の機械的均質化後の遠心分離により、細胞分画組織調製物を作った。肝臓組織を氷−冷０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中で濯ぎ、過剰の血液を洗浄した。次いで組織をブロッティング乾燥し（ｂｌｏｔｔｅｄ ｄｒｙ）、秤量し、手術用はさみを用いて粗く刻んだ。組織片を３体積の氷−冷０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で均質化した。

組織ホモジネートを４℃において９０００ｘｇで２０分間遠心した。得られる上澄み液を−８０℃で保存し、「Ｓ９」と称した。

Ｓ９画分を１００．０００ｘｇで６０分間さらに遠心することができる（４℃）。得られる上澄み液を注意深く吸引し、小分けし（ａｌｉｑｕｏｔｅｄ）、「細胞質ゾル」と称した。ペレットを０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に、０．５ｇの最初の組織重量当たりに１ｍｌの最終的体積で再−懸濁させ、「ミクロソーム」と称した。

すべての細胞分画画分を小分けし、すぐに液体窒素中で凍結し、使用まで−８０℃で保存した。

調べられるべき試料のために、インキュベーション混合物はＰＢＳ（０．１Ｍ）、化合物（５μＭ）、ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌ）及びＮＡＤＰＨ−生成系（０．８ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．８ｍＭ塩化マグネシウム及び０．８単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）を含有した。標準試料は同じ材料を含有したが、ミクロソームが熱不活化（９５度摂氏において１０分間）ミクロソームで置き換えられた。標準試料における化合物の回収率は常に１００％であった。

混合物を３７度摂氏で５分間予備インキュベーションした。０．８ｍＭ ＮＡＤＰの添加によりゼロの時点（ｔ＝０）に反応を開始し、試料を６０分間インキュベーションした（ｔ＝６０）。２体積のＤＭＳＯの添加により反応を停止した。次いで試料を９００ｘｇにおいて１０分間遠心し、分析の前に上澄み液を室温で２４時間より長く保存しなかった。すべてのインキュベーションを二重に行なった。上澄み液の分析はＬＣ−ＭＳ分析を用いて行なわれた。Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（５０ｘ４．６ｍｍ，５μｍ，Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳ）上で試料の溶離を行なった。Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９０（供給者：Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳ）ＨＰＬＣシステムを用いた。溶離は、２．４ｍｌ／分の流量で緩衝液Ａ（Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル（９５／５）中の２５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．２））を用いて行なわれ、溶媒Ｂはアセトニトリルであり、溶媒Ｃはメタノールであった。用いられた勾配は、有機相濃度を直線様式で０％から５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃを経て１分内に１００％Ｂまで上げ、有機相濃度をさらに１．５分間一定に保つものであった。試料の全注入体積は２５μｌであった。

ＥＳＰ源が取り付けられたＱｕａｔｒｏ三重四重極質量分析計（Ｑｕａｔｒｏ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を検出計として用いた。源及び脱溶媒和（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）温度はそれぞれ１２０及び３５０℃に設定され、ネブライザー及び乾燥ガスとして窒素を用いた。ボジティブ走査モード（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃａｎ ｍｏｄｅ）（単イオン反応）でデータを取得した。コーン電圧は１０Ｖに設定され、滞留時間は１秒であった。

活性ミクロソーム（Ｅ（ａｃｔ））の存在下における１５又は６０分のインキュベーション後の化合物の％代謝（例として式を示す）として代謝安定性を表した。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   −Ｒ^１−Ｒ^２−は式
   −Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−２）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−３）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−６）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−７）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−８）
   の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同じかもしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ_１−６アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ；
   Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ又はハロであり；
   Ｒ^４は水素又はハロであり；
   但し、Ｒ^３及びＲ^４が両方ともハロである場合、２価の基−Ｒ^１−Ｒ^２−は式（ａ−５）の基であり；
   Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり、且つ−ＯＲ^５基はピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
   Ｌは水素であるか、あるいはＬは式
   −Ａｌｋ−Ｒ^６ （ｂ−１）
   −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ^７ （ｂ−２）
   −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９ （ｂ−３）又は
   −Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２ （ｂ−４）
   の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_１−１２アルカンジイルであり；そして
   Ｒ^６は水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ；アリール又はＨｅｔであり；
   Ｒ^７はＣ_１−６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
   ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ_２又はＮＲ^８であり；該Ｒ^８は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^９は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
   Ｙは直接結合又はＮＲ^１０であり、ここでＲ^１０は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
   Ｚは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^１０であり、ここでＲ^１０は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、あるいはＲ^１１とＲ^１２は、Ｒ^１１及びＲ^１２を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−モルホリニル環を形成することができ、両方とも場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていることができ；
   アリールは非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
   Ｈｅｔはフラニル；Ｃ_１−６アルキル又はハロで置換されたフラニル；テトラヒドロフラニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたジオキソラニル；ジオキサニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたジオキサニル；テトラヒドロピラニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたテトラヒドロピラニル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ハロもしくはＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである］
   の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態あるいはその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩。
2. −ＯＲ^５基がトランス立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する請求項１に記載の化合物。
3. 該ピペリジン部分の絶対立体配置が（３Ｓ，４Ｓ）である請求項２に記載の化合物。
4. −Ｒ^１−Ｒ^２−が式（ａ−５）の基であり、Ｒ^３がクロロであり、Ｒ^４がクロロである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. −Ｒ^１−Ｒ^２−が式（ａ−５）の基であり、Ｒ^３がクロロであり、Ｒ^４がブロモである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
6. 製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求項１〜５のいずれかに従う化合物を含んでなる製薬学的組成物。
7. 治療的に活性な量の請求項１〜５のいずれかに従う化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項６に従う製薬学的組成物の調製方法。
8. 薬剤としての使用のための請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
9. 式（ＩＩＩ）
   

   

   ［式中、
   −Ｒ^１−Ｒ^２−は式
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）
   の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同じかもしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ_１−６アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ；
   Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ又はハロであり；そして
   Ｒ^４は水素又はハロである］
   の化合物。
10. ａ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体又はその反応性官能基誘導体と反応させるか；
    

    

    ｂ）反応に不活性な溶媒中で、且つ場合により適した塩基の存在下で、Ｌが水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を用いて式（ＩＶ）の中間体をＮ−アルキル化し、それによりＬが水素以外である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物を与えるか；
    

    

    ｃ）Ｃ_１−１２アルカンジイル部分中の２個のジェミナル水素原子が＝Ｏにより置き換えられている式Ｌ−Ｈの化合物である式Ｌ’＝Ｏ（Ｖ）の適したケトンもしくはアルデヒド中間体を式（Ｉ−ａ）の化合物と反応させ、それにより式（Ｉ−ｂ）の化合物を与えるか；
    

    

    ［上記の反応スキームにおいて、基−Ｒ^１−Ｒ^２−、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は請求項１において定義された通りであり、Ｗは適した離脱基である］；
    ｄ）あるいは当該技術分野において既知の変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換するか；あるいは必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆にアルカリを用いて式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基の形態に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造する
    式（Ｉ）の化合物の製造方法。