ES2293262T3 - 4-(aminometil)-piperidin benzamidas 5ht4-antagonistas. - Google Patents

4-(aminometil)-piperidin benzamidas 5ht4-antagonistas. Download PDF

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ES2293262T3 ES04736513T ES04736513T ES2293262T3 ES 2293262 T3 ES2293262 T3 ES 2293262T3 ES 04736513 T ES04736513 T ES 04736513T ES 04736513 T ES04736513 T ES 04736513T ES 2293262 T3 ES2293262 T3 ES 2293262T3
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Jean-Paul Rene Marie Andre Bosmans
Henricus Jacobus Maria Gijsen
Laurence Anne Janssen-Cilag Mevellec
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula una de sus formas isómeras desde el punto de vista estereoquímico, una de sus formas de N-óxido o una de sus sales de adición, ácidas o básicas, aceptables farmacéuticamente, en donde: - R 1 -R 2 es un radical bivalente de fórmula - O - CH2 - O - (a-1), - O - CH2 - CH2 - (a-2), - O - CH2 - CH2 - O - (a-3), - O - CH2 - CH2 - CH2 - (a-4), - O - CH2 - CH2 - CH2 - O - (a-5), - O - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - (a-6), - O - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - O - (a-7), - O - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - (a-8), en donde, en dichos radicales bivalentes, de manera opcional uno o dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de diferentes pueden estar sustituidos por alquilo C1 - 6 o hidroxi, R 3 es alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6 o halo; R 4 es hidrógeno o halo; con la condición de que cuando R 3 y R 4 son ambos halo, entonces el radical bivalente -R 1 -R 2 - es de fórmula (a-5); R 5 es hidrógeno o alquilo C1 - 6, y el radical -OR 5 se encuentra situado en la posición 3- ó 4- del resto piperidina; L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula - Alk - R 6 (b-1), - Alk - X - R 7 (b-2), - Alk - Y - C(= O) - R 9 (b-3) o - Alk - Z - C(= O) - NR 11 R 12 (b-4), en la que...

Description

4-(aminometil)-piperidin benzamidas 5HT_{4}-antagonistas.
La presente invención está relacionada con nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades 5HT_{4}-antagonistas. Además, la invención se refiere a métodos para preparar tales nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos así como también a la utilización de un fármaco de dichos compuestos.
El documento WO-00/37461 describe benzamidas bicíclicas de derivados con sustitución 3 ó 4 de 4-(aminometil)-piperidina que tienen propiedades 5HT_{4}-antagonistas.
Estructuralmente, los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos citados conocidos en la técnica en la presencia de un grupo funcional en la posición-3 del resto benzamida que es diferente de hidrógeno.
De manera inesperada, los presentes compuestos de fórmula (I) presentan propiedades mejoradas de estabilidad metabólica, en comparación con los compuestos descritos en el documento WO-00/37461.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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una de sus formas isómeras desde el punto de vista estereoquímico, una de sus formas de N-óxido, uno de sus ácidos farmacéuticamente aceptables o una de sus sales de adición básicas, en donde:
-R^{1}-R^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O-
(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-6),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-7),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-8),
en donde, en dichos radicales bivalentes, de manera opcional uno o dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de diferentes pueden ser sustituidos por alquilo C_{1-6} o hidroxi;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;
R^{4} es hidrógeno o halo;
con la condición de que cuando R^{3} y R^{4} son ambos halo, entonces el radical bivalente -R^{1}-R^{2}- es de fórmula (a-5);
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} se encuentra situado en la posición 3- ó 4- del resto piperidina;
L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3) o
-Alk-Z-C(=O)-NR^{11}R^{12}
(b-4),
en donde cada Alk es alcanodiilo C_{1-12}; y
R^{6} es hidrógeno; hidroxi; ciano; cicloalquilo C_{3-6}; alquilsulfonilamino C_{1-6}; arilo o Het;
R^{7} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; cicloalquilo C_{3-6}; arilo o Het;
X es O, S, SO_{2} ó NR^{8}; siendo dicho R^{8} hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} hidroxi o arilo;
Y es un enlace directo, ó NR^{10} en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Z es un enlace directo, O, S, ó NR^{10} en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11} y R^{12} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, ó R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que soporta R^{11} y R^{12} pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-morfolinilo, estando ambos sustituidos de manera opcional con alquilo C_{1-6};
arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonil C_{1-6}, nitro, trifluorometilo, amino, aminocarbonilo y aminosulfonilo; y
Het es furanilo; furanilo sustituido con alquilo C_{1-6} o halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxolanilo; dioxolanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxanilo; dioxanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranilo sustituido con alquilo C_{1-6}; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo o alquilo C_{1-6}; pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi ó alquilo C_{1-6}; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o halo.
Según se emplea en las definiciones anteriores, halo es genérico de fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo C_{1-6} significa que incluye alquilo C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo C_{3-6} es genérico de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; alcanodiilo C_{1-12} define radicales bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metanodiilo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo, 1,7-heptanodiilo, 1,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo, 1,10-decanodiilo, 1,11-undecanodiilo, 1,12-dodecanodiilo y sus isómeros ramificados. Alcanodiilo C_{1-4} define radicales bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiilo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo y 1,4-butanodiilo.
La expresión "formas isómeras desde el punto de vista estereoquímico", según se ha empleado anteriormente, define todas las posibles formas isómeras que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas isómeras desde el punto de vista estereoquímico, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener configuración R- ó S-; los sustituyentes de los radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener configuración cis- o trans-. Los compuestos que incorporan dobles enlaces pueden tener estereoquímica E ó Z en dicho doble enlace. Obviamente, se pretende que las formas isómeras, desde el punto de vista estereoquímico, de los compuestos de fórmula (I) queden englobadas dentro del alcance de esta invención.
Debe entenderse que el ácido y las sales de adición básicas aceptables farmaceúticamente, como se ha mencionado anteriormente, comprenden las formas de ácido no tóxico activo terapéuticamente y de sal de adición básica que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). De manera conveniente, las sales de adición ácidas aceptables farmaceúticamente pueden obtenerse tratando la forma básica con dicho ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
De manera inversa, dichas formas de sales pueden convertirse, mediante tratamiento con una base apropiada, en la forma básica libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de amina o de metal no tóxico, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal básica apropiadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio, sales de metal alcalino y alcalino-térreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
La expresión sal de adición según se emplea anteriormente también comprende los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautómera. Se pretende que tales formas, aunque no indicadas explícitamente en la fórmula anterior, se encuentren incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un anillo heterocíclico aromático se sustituye con hidroxi, el tautómero principalmente poblado puede ser la forma ceto.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse de formas conocidas en la técnica, comprenden esos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno se encuentran oxidados hasta la forma del N-óxido. En particular, están previstos esos N-óxidos en los que el nitrógeno de la piperidina está N-oxidado.
Un grupo de compuestos interesantes incluye esos compuestos de fórmula (I) en los que aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) -R^{1}-R^{2} es un radical de fórmula (a-3); y/o
b) -R^{1}-R^{2} es un radical de fórmula (a-5); y/o
c) R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, o halo; y/o
d) R^{3} es fluoro; y/o
e) R^{4} es hidrógeno o halo; y/o
f) R^{5} es hidrógeno, o metilo, y el radical -OR^{5} se sitúa en la posición 3 ó 4 del anillo de piperidina; y/o
g) R^{5} es hidrógeno, y el radical -OR^{5} se sitúa en la posición 3 del anillo piperidina; y/o
h) R^{5} es hidrógeno, y el radical -OR^{5} se sitúa en la posición 4 del anillo piperidina; y/o
i) el radical -OR^{5} se sitúa en la posición 3 del anillo piperidina y está en la posición trans con respecto al metileno de la posición 4 del resto de piperidina; y/o
j) el radical -OR^{5} se sitúa en la posición 3 del anillo piperidina y está en posición trans con respecto al metileno de la posición 4 del resto piperidina y la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S, 4S); y/o
k) L es hidrógeno;
l) L es un radical de fórmula (b-1), (b-2), (b-3) ó (b-4); o
m) L es un radical de fórmula (b-1), en la que Alk es alcanodiilo C_{1-4} y R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonilamino C_{1-6}, o Het representa tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, ó 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo sustituido con alquilo C_{1-6}; o L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, y X representa O y R^{7} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, o arilo representa fenilo sustituido con aminosulfonilo; o
L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, y X representa NR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno y R^{7} es alquilo C_{1-6}, o Het representa pirazinilo sustituido con alquilo C_{1-6}; o
L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, y X representa SO_{2} y R^{7} es alquilo C_{1-6}; o
L es un radical (b-3) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, e Y representa un enlace directo y R^{9} es hidroxi; o
L es un radical de fórmula (b-4) en el que Alk es un alcanodiilo C_{1-4}, y Z es un enlace directo y R^{11} y R^{12} representan ambos hidrógeno.
Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que
-R^{1}-R^{2} es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, o halo;
R^{4} es hidrógeno o halo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} se sitúa en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3) o
-Alk-Z-C(=O)-NR^{11}R^{12}
(b-4),
en la que Alk es alcanodiilo C_{1-12}; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, alqulsulfonilamino C_{1-6}; ó Het;
R^{7} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; arilo o Het;
X es O, SO_{2} ó NR^{8}; siendo dicho R^{8} hidrógeno;
R^{9} es hidroxi;
Y es un enlace directo;
Z es un enlace directo;
R^{11} y R^{12} son de forma independiente hidrógeno;
arilo representa fenilo sustituido con aminosulfonilo; y
Het es tetrahidrofuranilo; dioxolanilo; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo sustituido con alquilo C_{1-6}; o pirazinilo sustituido con alquilo C_{1-6}.
Compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I) en los que el radical -OR^{5}, que preferiblemente representa hidroxi o metoxi, se sitúa en la posición 3 del resto piperidina que tiene configuración trans, es decir, el radical -OR^{5} se encuentra en posición trans con respecto al metileno del resto piperidina.
Compuestos más particulares son los compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -R^{1}-R^{2} es un radical de fórmula (a-3) ó (a-5), el radical -OR^{5} representa hidroxi y se sitúa en posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración (3S-trans) que corresponde a la configuración absoluta (3S, 4S) de dicho resto piperidina.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos particulares o más particulares en los que L, es un radical de fórmula (b-1) en la que Alk es alcanodiilo C_{1-4} y R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonilamino C_{1-6}, o Het que representa tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, ó 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo sustituido con alquilo C_{1-6}.
Otros compuestos preferidos son aquellos compuestos particulares o más particulares en los que L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, y X representa O y R^{7} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, o arilo que representa fenilo sustituido con aminosulfonilo.
Otros compuestos más preferidos son !os compuestos particulares o más particulares en los que L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, y X representa NR^{8} en la que R^{8} es hidrógeno y R^{7} es alquilo C_{1-6}, o Het que representa pirazinilo sustituido con alquilo C_{1-6}.
Incluso otros compuestos preferidos son compuestos particulares o más particulares en los que L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4} y X representa SO_{2} y R^{7} es alquilo C_{1-6}.
Otros compuestos más preferidos son esos compuestos particulares o más particulares en los que L es un radical (b-3) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4} e Y es un enlace directo y R^{9} es hidroxi.
Incluso otros compuestos más preferidos son aquellos compuestos particulares o más particulares en los que L es un radical de fórmula (b-4) en la que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, y Z es un enlace directo, y R^{11} y R^{12} representan ambos compuestos de hidrógeno.
Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos particulares o más particulares en los que R^{3} es metoxi y R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o, de manera opcional uno de sus derivados funcionales reactivos, tales como, por ejemplo, derivados de carbonil imidazol, haluros de acilo o anhídridos mixtos. La formación de dicho enlace amida puede llevarse a cabo mediante agitación de los reactantes en un disolvente apropiado, de manera opcional en presencia de una base, tal como trietilamina.
2
Generalmente se pueden preparar compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en los que L es distinto de hidrógeno, mediante N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (I-a) con un producto intermedio de fórmula (IV), en el que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo o en algunos casos W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. Los compuestos de fórmula (I-a) se definen como compuestos de fórmula (I) en la que L representa hidrógeno. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetilacetamida o DMF, y de manera opcional en presencia de una base apropiada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, N-metilpirrolidona o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de reacción. De manera conveniente, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
3
De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I-b) también pueden prepararse mediante N-alquilación reductiva de un compuesto de fórmula (I-a) con un producto intermedio de fórmula L'=O (V), en la que L'=O representa un derivado de fórmula L-H en el que dos átomos de hidrógeno germinales están sustituidos por oxígeno, siguiendo procedimientos de N-alquilación reductiva conocidos en la técnica.
4
Dicha N-alquilación reductiva puede llevarse a cabo en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una de sus mezclas, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro. También puede resultar conveniente la utilización de hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En el caso de emplear hidrógeno como agente reductor, puede resultar ventajoso añadir a la mezcla de reacción un agente deshidratante tal como, por ejemplo, tert-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar la hidrogenación posterior no deseada de determinados grupos funcionales en los reactantes y en los productos de reacción, también puede resultar ventajoso añadir a la mezcla de reacción un veneno del catalizador apropiado, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Pare aumentar la velocidad de reacción, pueden elevarse la temperatura dentro de un intervalo entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y de manera opcional puede aumentarse la presión del gas hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I-a) pueden preparase haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI), en el que PG representa un grupo protector apropiado conocido en la técnica, tal como por ejemplo un grupo tert-butoxicarbonilo o un grupo bencilo o un grupo foto-desprendible, con un ácido de fórmula (III), o uno de sus derivados funcionales reactivos apropiados, tal como por ejemplo derivados de carbonil imidazol, y la posterior desprotección del producto intermedio formado de este modo, es decir, retirada de PG por métodos conocidos en la técnica.
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Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse inter-convirtiendo los compuestos de fórmula (I) uno en el otro, de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica.
Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y se encuentran disponibles comercialmente o pueden preparase de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos de manera general en la técnica. Por ejemplo,, los productos intermedios de fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con las metodologías descritas en los documentos WO-99/02156 o WO-00/37461.
Los productos intermedios de fórmula (VI) pueden prepararse de acuerdo con la metodología general descrita en los documentos WO-99/02156 o WO-00/37461 para los productos intermedios de fórmula (VIII) descritos en ellos.
Los compuestos de fórmula (I) preparados según el proceso descrito anteriormente pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros mediante procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas salinas diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral apropiado. Posteriormente, dichas formas salinas diastereoméricas se separan, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas mediante la utilización de una base. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) consiste en la cromatografía líquida que emplea una fase estacionaria quiral. Dichas formas isómeras puras desde el punto de vista estereoquímico también pueden proceder de las correspondientes formas isómeras puras desde el punto de vista estereoquímico de los correspondientes materiales de partida, con la condición de que la reacción tenga lugar de forma estero-específica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza empleando métodos de preparación estereoespecíficos. De manera ventajosa, estos métodos emplean materiales de partida puros desde el punto de vista enantiomérico.
Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, sus profármacos, las sales aceptables farmacéuticamente y sus formas estereoisómeras poseen propiedades 5HT_{4}-antagonistas como se describe en el ejemplo C.1.
Además, los compuestos de fórmula (I) han mostrado estabilidad metabólica mejorada con respecto a los compuestos estructuralmente relacionados del documento WO-00/37461, como se describe en el ejemplo C.2. Estas propiedades ventajosas de estabilidad metabólica dan lugar a un menor riesgo de interacción fármaco-fármaco a nivel de las enzimas del citocromo P450 tal como por ejemplo CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, y por tanto los presentes compuestos presentan un perfil mejorado de seguridad del fármaco. Además, estas propiedades ventajosas de estabilidad metabólica pueden permitir una única administración diaria de los compuestos de fórmula (I), en lugar de la administración habitual del principio activo en un régimen de entre dos y cuatro ingestas por día que supone mayor complicación para el paciente.
A la vista de las propiedades 5HT_{4}-antagonistas de los compuestos de la presente invención, generalmente los compuestos en cuestión pueden usarse en el tratamiento o profilaxis de enfermedades gastrointestinales tales como hipermotilidad, síndrome de defecación irritable (IBS), IBS dominante con estreñimiento o diarrea, IBS dominante con o sin dolor, hipersensibilidad a la defecación y eliminación del dolor asociado a la hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal.
También se piensa que los compuestos de fórmula (I) resultan útiles en la prevención o profilaxis de ajustes gástricos problemáticos, dificultosos o dolorosos tales como dispepsia. Síntomas dispépsicos son por ejemplo presión epigástrica, pérdida de apetito, sensación de pesadez, saciedad prematura, nauseas, vómitos, hinchamiento y eructos de gases.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden utilizarse en el tratamiento de otros trastornos relacionados con 5HT4 tales como bulimia e hiperfagia.
A la vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluido humanos, (denominados pacientes en la presente memoria) que padecen enfermedades gastrointestinales tales como síndrome de defecación irritable (IBS). Por consiguiente, se proporciona un método de tratamiento para el alivio de pacientes que padecen enfermedades tales como hipermotilidad, síndrome de defecación irritable (IBS), IBS dominante con estreñimiento o diarrea, IBS dominante con o sin dolor, hipersensibilidad a la defecación y eliminación del dolor asociado a la hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden utilizarse de forma potencial en otros trastornos gastrointestinales, tales como los asociados a motilidad intestinal superior. En particular, se pueden utilizar potencialmente en el tratamiento de síntomas gástricos de enfermedad de reflujo gastro-esofágico, tal como acidez gástrica (incluyendo acidez gástrica transitoria, acidez gástrica nocturna, acidez gástrica inducida por la ingesta).
Además, los compuestos 5HT_{4}-antagonistas de fórmula (I) también pueden ser utilizados potencialmente en el tratamiento o la profilaxis de hipersensibilidad vesical, vejiga hiperfuncional, síntomas del aparato urinario inferior, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatitis, hiperreflexia de detrusor, obstrucción del conducto de salida, polaquiuria, nicturia, tenesmo vesical, hipersensibilidad pélvica, incontinencia vesical, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad vesical idiopática, incontinencia urinaria o incontinencia urinaria asociada a síndrome de defecación irritable. En este sentido, puede resultar ventajoso combinar los compuestos 5HT_{4}-antagonistas de fórmula (I) con un antagonista de adrenoreceptor-alfa tal como alfuzosina, indoramina, tamusolina, doxazosina, terazosina, abanoquil o prazosina, con el fin de obtener composiciones farmacéuticas que comprenden tal antagonista de adrenoreceptor-alfa, y el antagonista del receptor-5HT_{4} de fórmula (I).
Además, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para ser utilizados como medicamento, y en particular la utilización de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades gastrointestinales tales como hipermotilidad, IBS, IBS dominante con estreñimiento o diarrea, IBS dominante con o sin dolor, hipersensibilidad a la defecación y eliminación del dolor asociado a la hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal. Se incluye tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico.
A la vista de las propiedades 5HT_{4}-antagonistas de los compuestos de la presente invención, los compuestos en cuestión también pueden utilizarse para tratar o evitar los trastornos CNS relacionados con 5HT_{4} en humanos. En particular, los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse para tratar una variedad de trastornos CNS incluyendo, pero no limitándose a, adicción a fármacos, trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil; trastornos de la conducta tales como esquizofrenia, manías, trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos por la utilización de sustanciar psico-activas; trastornos del estado de ánimo tales como depresión, trastorno afectivo bipolar, ansiedad y trastorno de angustia; trastornos del control de la función autónoma tal como hipertensión y trastornos del sueño; trastornos obsesivos/compulsivos que incluyen anorexia y bulimia y trastornos neuro-siquiátricos, tales como síndrome de Gilles de la Tourette y enfermedad de Huntington.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto en particular, en forma de sal de adición básica o ácida, como principio activo en una mezcla íntima con un vehículo aceptable farmacéuticamente, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para ser administrado. De manera deseable, estas composiciones farmacéuticas se encuentran en forma de dosificación unitaria apropiada, preferiblemente, para administración oral, rectal o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, a la hora de preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico usual, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se utilizan vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprende agua esterilizada, al menos en su mayoría, aunque también puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para coadyuvar la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende una disolución salina, una disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y de glucosa. También pueden preparase suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, de manera opcional el vehículo comprende un agente de mejora de la penetración y/o un agente humectante apropiado, de manera opcional combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no provocan un efecto nocivo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden resultar útiles para preparar las composiciones deseadas. Estar composiciones pueden administrarse de varias formas, por ejemplo, vía transdérmica, de forma localizada o en forma de pomada. Las sales de adición ácidas de (I), debido a su elevada solubilidad en agua con respecto a la correspondiente forma básica, obviamente resultan más apropiadas en la preparación de las composiciones acuosas.
Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosificación unitaria con el fin de facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Forma de dosificación unitaria según se emplea en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad pre-determinada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados y revestidos), cápsulas, pastillas, sobres de polvo, disoluciones inyectables o suspensiones, cucharaditas, cucharadas y similares, y sus variaciones de especies.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de formas de dosificación sólida, por ejemplo, comprimidos (tanto formas hinchables y masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxi propil metil celulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa micro-cristalina o fosfato de calcio); lubricantes por ejemplo estearato de magnesio, (talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glucolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden estar revestidos por métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para constitución en agua u otro vehículo apropiado antes de ser utilizado. Tales preparaciones líquidas pueden preparase por medios convencionales, de manera opcional con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxi propil metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Preferiblemente, edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina de sodio o de calcio, aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, esteviosido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-trideoxigalactosacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina de sodio o de calcio, y de manera opcional un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel.
De manera conveniente, se emplean edulcorantes intensos en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de sacarina de sodio, la concentración puede variar de 0,04% a 0,1% (peso/volumen), basado en el volumen total de la formulación final, y preferiblemente es de alrededor de 0,06% en formulaciones de dosificación baja y de alrededor de 0,08% en las de dosificación elevada. De manera eficaz, el edulcorante a granel puede usarse en cantidades mayores que varían de alrededor de 10% a alrededor de 35%, preferiblemente de alrededor de 10% a 15% (peso/volumen).
Preferiblemente, los aromatizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de dosificación baja son aromatizantes de frutas tales como aroma de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos aromas puede dar lugar a resultados muy buenos. En los aromas más fuertes de las formulaciones de dosificación elevada puede ser necesario dicho aroma de chocolate y caramelo, aroma de menta fresca, aroma de fantasía y aromas fuertes similares aceptables farmacéuticamente. Cada aroma puede estar presente en la composición final en una concentración que varía de 0,05% a 1% (peso/volumen). De manera ventajosa, se emplean combinaciones de dichos aromas fuertes. Preferiblemente, se emplean aromas que no experimentan cambio alguno o pérdida de sabor y color en las condiciones ácidas de la formulación.
De manera opcional, las formulaciones de la presente invención pueden incluir un agente anti-flatulencia, tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y similares.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en forma de preparaciones de liberación prolongada. Tales formulaciones de actuación duradera pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De esta forma, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos apropiados o hidrófobos (por ejemplo en forma de emulsión en un aceite aceptable) o como resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados solubles en pequeñas cantidades, por ejemplo como sal soluble en pequeñas cantidades.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, de manera conveniente intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo mediante inyección en embolada o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en forma de recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar tales formas como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de isotonización, suspensión, estabilización y/o dispersión. De manera alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua esterilizada libre de pirógenos, antes de ser utilizado.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencional tal como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Pueden usarse los compuestos de la invención para administración intranasal, por ejemplo, en forma de pulverización líquida, en forma de polvo o de gotitas.
En general, se contempla que la cantidad terapéuticamente eficaz sería de alrededor de 0,0001 mg/kg a alrededor de 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de alrededor de 0,001 mg/kg a alrededor de 0,5 mg/kg de peso corporal.
Parte experimental
En los procedimientos descritos a continuación se emplean las siguientes abreviaturas.: "ACN" significa acetonitrilo; "THF", significa tetrahidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa diisopropiléter; "EtOAc" significa acetato de etilo; "NH_{4}OAc" significa acetato de amonio; "HOAc" significa ácido acético; "MIK" significa metil isobutil cetona.
Para algunas sustancias químicas se empleó la fórmula química, por ejemplo, NaOH para hidróxido de sodio, Na_{2}CO_{3} para carbonato de sodio, K_{2}CO_{3} para carbonato de potasio, H_{2} para hidrógeno gas, N_{2} para nitrógeno gas, CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoníaco, HCl para ácido clorhídrico, NaH para hidruro de sodio, CaCO_{3} para carbonato de calcio, CO para monóxido de carbono y KOH para hidróxido de potasio.
A. Preparación de los productos intermedios
Ejemplo A.1
a) Preparación del producto intermedio (1) 6
Se agitó durante 6 horas una mezcla de 2,3-dihidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (0,176 moles), 1,2-dibromoetano (0,282 moles), K_{2}CO_{3} (0,444 moles) y CuO (1,4 g) en DMF (1000 ml), se enfrió, se filtró y se evaporó el filtrado. Se añadió agua (300 ml). Se sometió a extracción la mezcla dos veces con DCM (300 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se filtró y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando lugar a 32,1 g de 2,3-dihidro-8-metoxi-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 1, punto de fusión, 84°C).
b) Preparación del producto intermedio (2) 7
Se agitó a temperatura ambiente durante dos días una mezcla del producto intermedio (1) (0,118 moles) y N-clorosuccinimida (0,125 moles) en ACN (350 ml). Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre DCM (500 ml) y agua (500 ml). Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó una parte del residuo a partir de una mezcla de DIPE y ACN, dando lugar a 7-cloro-2,3-dihidro-8-metoxi-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 2, punto de fusión, 99°C).
c) Preparación del producto intermedio (3) 8
Se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora una mezcla del producto intermedio (2) (0,138 moles) en una disolución de NaOH 2N (500 ml), posteriormente se enfrió y se lavó con DCM. La mezcla se separó en sus fases. La fase acuosa se acidificó con una disolución concentrada de HCl hasta pH = 2. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío. Se cristalizó una parte de esta fracción (2,5 g) a partir de metanol. Se filtró el precipitado y se secó, dando lugar a 0,88 g de ácido 7-cloro-2,3-dihidro-8-metoxi-1,4-benzodioxin-5-carboxílico (producto intermedio 3, punto de fusión 172°C).
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Ejemplo A.2
a) Preparación del producto intermedio (4) 9
Se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas una mezcla de éster metílico de ácido 2,3-dihidroxi-4-metil-benzoico (1,2 moles), 1,3-dibromopropano (152 ml) y K_{2}CO_{3} (380 g) en 2-propanona (2500 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se evaporó el filtrado, dando lugar a 300 g del producto intermedio (4).
b) Preparación del producto intermedio (5) 10
Se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas una mezcla del producto intermedio (4) (1,12 moles) en NaOH (2M) (1800 ml) y THF (500 ml). Se enfri5 la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente orgánico. El concentrado acuoso se acidificó con HCl y el filtrado resultante se filtró, se lavó con agua, se secó, dando lugar a 403 g del producto intermedio (5).
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Ejemplo A.3
a) Preparación del producto intermedio (6) 11
Se agitó a 120°C hasta 130°C durante 7 horas, una mezcla de éster metílico de ácido 2,3-dihidroxi-4-metoxi benzoico (0,45 moles), 1,3-dibromopropano (0,72 moles), K_{2}CO_{3} (155 g) y CuO (3,6 g) en DMF (2500 ml), se enfrió y se filtró. Se evaporó el disolvente. Se añadió HCl (disolución acuosa de 0,5 N, 1000 ml). La mezcla se sometió a extracción dos veces con DCM (750 ml). Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo/DCM 70/30/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE, dando lugar a 3,4-dihidro-9-metoxi-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxilato de metilo (producto intermedio 6).
b) Preparación del producto intermedio (7) 12
Se añadió una disolución de NaOH (500 ml, 2N) a una disolución de producto intermedio (6) en THF (250 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó parcialmente el disolvente. Se sometió a extracción el residuo con DCM. Se separó la mezcla en sus fases. La fase acuosa se acidificó con una disolución concentrada de HCl hasta pH = 1 a 2. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó, dando lugar a 35,5 g de ácido 9-metoxi-3,4-dihidro-2H-1, 5-benzodioxepin-6-carboxílico (producto intermedio 7).
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Ejemplo A.4
a) Preparación del producto intermedio (8) 13
Se convirtió el producto intermedio (7) en ácido 8-cloro-3,4-dihidro-9-metoxi-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxílico (producto intermedio 8, punto de fusión 173°C) empleando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo A.1.b) con N-clorosuccinimida.
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Ejemplo A.5
a) Preparación del producto intermedio (9) 14
Se agitó a 170°C durante 16 horas una mezcla de 3-fluoro-1,2-bencenodiol (0,078 moles) y K_{2}CO_{3} bajo CO_{2} (gas, 50 atm o 5,1 MPa). Se acidificó la mezcla de reacción con una disolución acuosa de HCl, y se evaporó el disolvente. Se añadió éter dietílico (500 ml) al residuo y se agitó la mezcla durante 15 minutos, se enfrió, y posteriormente se filtró sobre celita. Se evaporó el disolvente del filtrado, dando lugar a 3,8 g del producto intermedio (9).
b) Preparación del producto intermedio (10) 15
Se añadió ácido sulfúrico (20 ml) a metanol (60 ml), dando una mezcla (I). Se disolvió el producto intermedio (9) (0,022 moles) en metanol (70 ml) y se añadió a la mezcla (I). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 20 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre acetato de etilo/agua. La fase orgánica se secó y se evaporó el disolvente. Se repitió la reacción varias veces con mezcla pura y se combinaron todas las fracciones del producto, dando lugar a 31 g del producto intermedio (10).
c) Preparación del producto intermedio (11) 16
Se agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas una mezcla del producto intermedio (10) (0,166 moles) y K_{2}CO_{3} (0,365 moles) en 1,3-dibromopropano (0,166 moles) y acetona (500 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía líquida de alta eficacia (fase invertida). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, dando lugar a 3 g del producto intermedio (11).
d) Preparación del producto intermedio (12) 17
Se agitó a 30°C durante 6 horas una mezcla del producto intermedio (11) (0,013 moles) en NaOH (80 ml, 2N) y THF (50 ml). Se evaporó parcialmente el disolvente y se enfrió el concentrado sobre hielo y se acidificó con HCl (conc.). Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron, dando lugar a 2,45 g del producto intermedio
(12).
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Ejemplo A.6
a) Preparación del producto intermedio (13) 18
Se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de éster metílico de ácido 5-cloro-2,3-dihidroxi benzoico (0,49 moles) en ácido acético (2000 ml). Se añadió gota a gota a reflujo una disolución de N-clorosuccinimida (0,49 moles) en ácido acético (600 ml). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 30 minutos. Se añadió gota a gota y a reflujo una disolución adicional de N-clorosuccinimida (0,075 moles) en ácido acético (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 30 minutos, posteriormente se enfrió y se mezcló con agua (500 ml). El residuo seco se sometió a extracción con tolueno (3 veces). La fase orgánica separada se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE y éter de petróleo, dando lugar a 70 g del producto intermedio
(13).
b) Preparación del producto intermedio (14) 19
Se agitó y se sometió a reflujo durante 30 horas una mezcla del producto intermedio (13) (0,3 moles), 1,3-dibromopropano (0,35 moles) y K_{2}CO_{3} (0,7 moles) en 2-propanona (1000 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (2000 ml) y se sometió a extracción dos veces con DCM. La fase orgánica separada se lavó con agua, se secó, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó a partir de DIPE y bencina de petróleo, dando lugar a 55 g del producto intermedio (14).
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c) Preparación del producto intermedio (15) 20
Se agitó y se sometió a reflujo durante 90 minutos una mezcla del producto intermedio (14) (0,2 moles) y KOH (1 mol) en agua (1000 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, se acidificó con HCl y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, dando lugar a 46 g del producto intermedio (15).
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Ejemplo A.7
a) Preparación del producto intermedio (16) 21
Se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas una mezcla de éster metílico de ácido 5-cloro-2,3-dihidroxi benzoico (0,1 moles) en ácido acético (250 ml) y N-bromosuccinimida (0,11 moles). Se enfrió la mezcla de reacción y se mezcló con agua (500 ml). Se filtró el precipitado y se secó, dando lugar a 23 g del producto intermedio (16).
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b) Preparación del producto intermedio (17) 22
Se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas una mezcla del producto intermedio (16) (0,7 moles), 1,3-dibromopropano (0,94 moles) y K_{2}CO_{3} (1,55 moles) en 2-propanona (1300 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se evaporó el disolvente. Se solidificó el residuo en éter de petróleo, se filtró y se secó, dando lugar a 240 g del producto intermedio (17).
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c) Preparación del producto intermedio (18) 23
Se agitó y se sometió a reflujo durante 90 minutos una mezcla del producto intermedio (17) (0,053 moles) y KOH (0,2 moles) en agua (160 ml). Se enfrió la mezcla de reacción y se sometió a extracción la fase acuosa con DCM. Se acidificó la fase acuosa con HCl y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó, dando lugar a 13 g del producto intermedio (18).
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Ejemplo A.8
Preparación del producto intermedio (19) 24
Se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 1 g) como catalizador una mezcla de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilme-
til)amino]metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en el documento WO-00/37461 como producto intermedio (1-d)] (0,023 moles) en metanol (100 ml). Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró y se evaporó el filtrado. Se solidificó el residuo en DIPE + ACN, se filtró y se secó, dando lugar a 4 g de (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (producto intermedio 19, punto de fusión 178°C).
De forma análoga, se preparó (cis)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (producto intermedio 20), pero partiendo de cis-3-hidroxi-4-piperidinmetanol (descrito en J. Org. Chem., 34, págs. 3674-3676 (1969)).
Producto intermedio (20) 25 
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Ejemplo A.9
a) Preparación del producto intermedio (21) 26
Se separó (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en el documento WO-00/37461 como producto intermedio (1-d)] (2,73 moles) y se purificó mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiralcel AD (eluyente: hexano/etanol 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se formó la mezcla azeotrópica en el evaporador rotatorio, dando lugar a 377 g de (3S-trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (producto intermedio 21).
b) Preparación del producto intermedio (22) 27
Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio (21) (0,028 moles) en metanol (100 ml) con paladio sobre carbono (10%, 2 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó, dando lugar a 4,7 g de (3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (producto intermedio (22); [\alpha]^{20,D}= +4,37° (c = 24,03 mg/5 ml en CH_{3}OH)).
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Ejemplo A.10
a) Preparación del producto intermedio (23) 28
Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (0,3 moles) a una disolución. de (trans)-3-hidroxi-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en el documento WO-00/37461 como producto intermedio (1-c)] (0,27 moles) en THF (1300 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,54 moles) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 90 minutos. Se añadió una pequeña cantidad de agua. .3e evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando lugar a (trans)-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-3-metoxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (producto intermedio 23).
b) Preparación del producto intermedio (24) 29
Se trató una mezcla del producto intermedio (23) (0,065 moles) en THF (250 ml) con NH_{3} líquido en un autoclave a 125°C durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado. Se sometió a reparto el residuo entre una disolución acuosa de NaOH al 5% y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando lugar a 16 g de (trans)-4-(aminometil)-3-metoxi-1-piperidincarboxilato 
\hbox{de 1,1-dimetilo (producto  intermedio
24).}
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Ejemplo A.11
a) Preparación del producto intermedio (25) 30
Se agitó a 10°C una mezcla de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de tert-butilo (0,1 moles) y nitro-metano (0,1 moles) en metanol (200 ml). Se añadió gota a gota metanolato de sodio (0,11 moles) a 10°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en agua, a continuación se neutralizó con ácido acético, y posteriormente se extrajo dos veces con DCM. Se lavó con agua la fase orgánica separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se suspendió el residuo en DIPE, se filtró, se lavó y se secó, dando lugar a 17,2 g del producto intermedio (25) (punto de fusión 160°C).
b) Preparación del producto intermedio (26) 31
Se hidrogenó a 14°C con paladio sobre carbono (10%, 1 g) como catalizador una mezcla del producto intermedio (25) (0,058 moles) y ácido acético (12 ml) en metanol (250 ml). Tras la captación de hidrógeno (3 equivalentes), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en hielo/agua, posteriormente se alcalinizó con hidróxido de potasio y se procedió a la formación de sal con K_{2}CO_{3}. Se sometió a extracción esta mezcla dos veces con DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se suspensión el residuo en DIPE, se filtró, se lavó y se secó, dando lugar a 7,5 g del producto intermedio (26).
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Ejemplo A.12
a) Preparación del producto intermedio (27) 32
Se agitó a 70-80°C durante la noche una mezcla de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (producto intermedio (1-d) en el documento WO-99/02156) (0,426 moles), benzaldehído (0,5 moles) y paladio sobre carbono (10%) (5 g) en una disolución de tiofeno (5 ml) y metanol (1000 ml). Se evaporó el disolvente. Se sometió a reparto el residuo entre DCM (150 ml) y NaOH acuoso al 5% (150 ml). La mezcla se separó en sus fases. La fase acuosa se sometió a extracción con DCM. Se secó la fase orgánica combinada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE y una gota de ACN. Se filtró el precipitado y se secó, dando lugar a 2,35 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]metil]-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (producto intermedio 27) (punto de fusión 133°C).
b) Preparación del producto intermedio (28) 33
Se agitó y se sometió a reflujo durante 15 minutos y posteriormente se enfrió una mezcla del producto intermedio (27) (0,284 moles) en 2-propanol (1000 ml) y una mezcla de HCl 6 N en 2-propanol (250 ml). Se evaporó el disolvente. Se añadió una disolución acuosa de NaOH al 5% (750 ml). Se sometió a extracción la mezcla tres veces con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando lugar a 88,95 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (producto intermedio 28).
c) Preparación del producto intermedio (29) 34
Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio (28) (0,083 moles) y butaldehído (7 g) en metano) (300 ml) con paladio sobre carbono (10%) (2 g) como catalizador en presencia de una disolución de tiofeno (3 ml). Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador sobre celita y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en HCl acuoso 2N (500 ml). Se lavó la mezcla con tolueno y posteriormente se separó en sus fases. La fase acuosa se trató básicamente con NaOH acuoso al 50% y posteriormente se sometió a extracción tres veces con tolueno. Se secó la fase orgánica combinada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando lugar a 29 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]-metil]-1-butil-3-piperidinol (producto intermedio 29).
d) Preparación del producto intermedio (30) 35
Se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%) (2 g) como catalizador una mezcla del producto intermedio (29) (0,079 moles) en metanol (250 ml). Tras la captación de hidrógeno (2 equivalentes), se filtró el catalizador sobre celita y se evaporó el filtrado, dando lugar a 13,8 g de (trans)-4-(aminometil)-1-butil-3-piperidinol (producto intermedio 30).
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Ejemplo A.13
a) Preparación del producto intermedio (31) 36
Se agitó y se sometió a reflujo durante 18 horas una mezcla de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (preparada como producto intermedio (6) en el documento WO-00/37461) (0,04 moles), 3-bromo-1-propanol (0,04 moles) y Na_{2}CO_{3} (0,08 moles) en metilisobutilcetona (400 ml). Se evaporó el disolvente. Se sometió a reparto el residuo entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 93/7). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno, posteriormente se evaporó de nuevo, dando lugar a 7,2 g del producto intermedio (31).
b) Preparación del producto intermedio (32) 37
Se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 2 g) como catalizador una mezcla del producto intermedio (31) (0,026 moles) en metanol (150 ml). Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado, dando lugar a 4,4 g del producto intermedio (32).
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Ejemplo A.14
a) Preparación del producto intermedio (33) 38
Se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas una mezcla de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (preparada como producto intermedio (6) en el documento WO-00/37461) (0,05 moles), 2-(2-cloroetoxi)-etanol (0,05 moles) y carbonato de sodio (0,1 moles) en MIK (500 ml). Se añadió más 2-(2-cloroetoxi)-etanol (0,02 moles) y se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 20 horas. Se evaporó el disolvente. Se sometió a reparto el residuo entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 93/7). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se formó la mezcla azeotrópica en el evaporador rotatorio, dando lugar a 8,4 g del producto intermedio (33).
b) Preparación del producto intermedio (34) 39
Se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 2 g) como catalizador una mezcla del producto intermedio (33) (0,027 moles) en metanol (150 ml). Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado, dando lugar a 5,4 g del producto intermedio (34).
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Ejemplo A.15
a) Preparación del producto intermedio (35) 40
Se agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas una mezcla de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (preparado como producto intermedio (6) en el documento WO-00/37461) (0,068 moles), 2-(bromoetil)-1,3-dioxolano (0,07 moles) y carbonato de sodio (0,28 moles) en MIK (500 ml). Se enfrió la mezcla de reacción. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando lugar a 10,8 g del producto intermedio (35).
b) Preparación del producto intermedio (36) 41
Se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 2 g) como catalizador una mezcla del producto intermedio (35) (0,035 moles) en metanol (250 ml). Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado, dando lugar a 7,2 g del producto intermedio (36).
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Ejemplo A.16
a) Preparación del producto intermedio (37) 42
Se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas una mezcla de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (preparado como el producto intermedio (6) en el documento WO-00/37461) (0,04 moles), 1-cloro-3-metoxipropano (0,04 moles) y Na_{2}CO_{3} (0,08 moles) en metilisobutilcetona (300 ml). Se disolvió el residuo en DCM, posteriormente se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando lugar a 5 g del producto intermedio (37).
b) Preparación del producto intermedio (38) 43
Se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 1 g) como catalizador una mezcla del producto intermedio (37) (0,016 moles) en metanol (150 ml). Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado, dando lugar a 3,3 g del producto intermedio (38).
Ejemplo A.17
a) Preparación del producto intermedio (39) 44
Se agitó y se sometió a reflujo durante 30 minutos una mezcla de (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (preparado como el producto intermedio (1-e) en el documento WO-00/37461) (0,06 moles) en 2-propanol saturado con HCl (60 ml) y 2-propanol (400 ml), y posteriormente se enfrió. Se evaporó el disolvente y se co-evaporó con tolueno. Se secó el residuo, dando lugar a 12 g del producto intermedio
(39).
b) Preparación del producto intermedio (40) 45
Se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas una mezcla de 4-bromo-butanonitrilo (0,06 moles), producto intermedio (39) (0,06 moles) y Na_{2}CO_{3} (0,24 moles) en ACN (600 ml); posteriormente se enfrió y se filtró. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 85/15). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando lugar a 4,5 g del producto intermedio (40).
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Ejemplo A.18
a) Preparación del producto intermedio (41) 46
Se disolvió el producto intermedio (28) (0,0387 moles) en 2-metil-propanol (200 ml). Se añadieron metanosulfonato de tetrahidrofurfurilo (0,05 moles) y Na_{2}CO_{3} (0,0774 moles). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 24 horas; posteriormente se enfrió. Se filtró el precipitado. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando lugar a 11,1 g del producto intermedio (41).
b) Preparación del producto intermedio (42) 47
Se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 2 g) como catalizador el producto intermedio (41) (0,0279 moles) en metanol (150 ml). Tras la captación de hidrógeno (2 equivalentes), se filtró el catalizador sobre dicalite y se evaporó el disolvente, dando lugar a 5,74 g del producto intermedio (42).
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Ejemplo A.19
a) Preparación del producto intermedio (43) 48
Se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas una mezcla de 2-(2-brometil)-1,3-dioxolano (0,04 moles), producto intermedio (6) (0,04 moles) y Na_{2}CO_{3} (10%, 0,08 moles) en MIK (400 ml) y posteriormente se enfrió. Se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se evaporó de nuevo, dando lugar a 6 g de (trans)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (producto intermedio
43).
b) Preparación del producto intermedio (44) 49
Se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 2 g) como catalizador una mezcla del producto intermedio (43) (0,019 moles) en metanol (150 ml). Tras la captación de 1 equivalente de hidrógeno, se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado, dando lugar a 4 g de (trans)-4-(aminometil)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-3-piperidinol (producto intermedio 44).
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Ejemplo A.20
Preparación del producto intermedio (45) 50
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, una mezcla de ácido 2,3-dihidro-8-metoxi-1,4-benzodioxin-5-carboxílico (0,05 moles), 1,1'-carbonildiimidazol (0,052 moles) en DCM (150 ml), dando lugar a la mezcla (I). Dicha mezcla (I) se añadió a una mezcla de (3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidin carboxilato de 1,1-dimetiletilo y alfa-hidroxibencenoacetato (1:1) (0,052 moles) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 48 horas y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente, dando lugar a 22 g del producto intermedio (45).
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TABLA I-1 Los productos intermedios (46) a (60) se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo A.20 
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51
52
53
Ejemplo A.21
a) Preparación del producto intermedio (62) 54
Se agitó una mezcla de cloruro de 4-fenoxibutilo (0,135 moles) en DCM (50 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió ácido clorosulfúrico (0,149 moles) gota a gota en 45 minutos. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió dicloruro de etanodioilo (0,176 moles) gota a gota, seguido de DMF (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Posteriormente, se introdujo la mezcla en hielo, se sometió a extracción con DCM, se secó y se evaporó el disolvente, dando lugar al producto intermedio (62).
b) Preparación del producto intermedio (63) 55
Se agitó una disolución del producto intermedio (62) (0,135 moles) en THF (500 ml) y se enfrió a 0°C y a continuación se burbujeó amoníaco (gas) a través de la disolución. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (600 ml) al residuo y se lavó la mezcla con HCl (600 ml, 1N). Se separó la fase acuosa y se sometió a extracción con DCM (2 veces 300 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de CH_{3}OH/DIPE, se filtró y se secó, dando lugar a 18,5 g del producto intermedio (63).
De forma análoga, se prepararon los productos intermedios (64) y (65), pero partiendo de cloruro de 4-fenoxipropilo o de cloruro de 4-fenoxietilo.
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56 
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Ejemplo A.22
Preparación del producto intermedio (66) 560
Se agitó 4-metoxi-1-butanol (0,9 moles) en DCM (1500 ml) y se añadió trietilamina (1,35 moles), posteriormente se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (1,1 moles) (aumento de temperatura hasta 40°C) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con agua. Se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó el disolvente, posteriormente se co-evaporó con tolueno, dando lugar a 167 g del producto intermedio (66).
Para la preparación de los compuestos finales, también se usaron productos intermedios conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, bromuro de 3-cianopropilo, metanosulfonato de tetrahidrofurfurilo, bromuro de 3-hidroxi-propilo, bromuro de 2-metoxietilo, cloruro de 3-metoxipropilo, (trans)-4-(aminometil)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-3-piperidinol (descrito como producto intermedio 8 en el documento WO-00/37461), 1-cloro-3-(1-metiletoxi)-propano, 2-(3-cloropropil)-2-metil-1,3-dioxolano, 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano, 4-bromobutanoato de metilo, 2-cloro-acetonitrilo, 2-(2-cloroetoxi)-etanol, N-(2-cloroetil)-metanosulfonamida y N-[3-[metilsulfonil)oxi]propilo-metanosulfonamida, 1- (2-cloroetil)-1,3-dihidro-3-(1-metiletil)-2H-imidazol-2-ona, éster de ácido etil (3-cloropropil)-carbámico.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B.1
Se sometió a reflujo y se agitó durante 1 hora una mezcla del producto intermedio (45) (0,05 moles) en HCl/2-propanol (6N) (0,24 moles) y 2-propanol (300 ml). Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó con una disolución de NaOH/H_{2}O al 5%. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó e]. residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 93/7). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE, dando lugar a 7,5 g del compuesto (117) (pf. 160°C).
Ejemplo B.2
Se agitó una mezcla del compuesto (157) (0,0156 moles), 1-cloro-3-metoxi-propano (0,0234 moles) y carbonato de potasio (0,0312 moles) en acetonitrilo (85 ml) y se sometió a reflujo durante 15 horas y a continuación se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de una mezcla de éter isopropílico y 2-propanona. Se filtró el precipitado y se secó, dando lagar a 2,29 g del compuesto (2) (pf. 109°C).
Ejemplo B.3
Se hidrogenó una mezcla del compuesto (8) (0,01 moles) y butanal en metanol (150 ml) con paladio sobre carbono (5%, 1 g) como catalizador en presencia de una disolución de tiofeno (1 ml). Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. El residuo se sometió a. reparto entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando lugar a 2,94 g del compuesto (7) (pf. 127°C).
Ejemplo B.4
a) Preparación del producto intermedio (67) 57
Se hidrogenó durante 45 minutos, a una presión de hidrógeno de 2 bares (0,2 MPa), una mezcla del compuesto (157) (0,0244 moles), éster de ácido 1,1-dimetil metil-(4-oxobutil)-carbámico y paladio sobre carbono (10%, 1,86 g) en una disolución de tiofeno (1,86 ml), metanol (186 ml) y THF (10 ml), y a continuación se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,1 hasta 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando lugar a 4,8 g del producto intermedio (67).
b) Se agitó a 50°C durante 2 horas, una mezcla del producto intermedio (67) (0,0095 moles) en 2-propanol (85 ml) y HCl (5-6N, 10,3 ml), a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en agua, se llevó a cabo un tratamiento básico con carbonato de potasio y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró, se evaporó el disolvente hasta sequedad, y se convirtió en sal de ácido etanodioico, dando lugar al compuesto (4) (pf. 120°C).
Ejemplo B.5
Se agitó a 0°C una mezcla del producto intermedio (15) (0,01 moles) en DCM (80 ml). Se añadió trietilamina (0,01 moles) a 0°C. Se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo (0,01 moles) a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos. Se añadió una mezcla del producto intermedio (30) (0,01 moles) en DCM (20 ml) a 0°C. Se dejó que la mezcla alcanzase temperatura ambiente y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se lavó la mezcla con agua, después con una disolución acuosa de NaOH al 5% y de nuevo con agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se solidificó el residuo en DIPE. Se filtró el precipitado, se lavó y se secó, dando lugar a 2,95 g del compuesto (16) (pf. 115°C).
Ejemplo B.6
Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,02 moles) a temperatura ambiente a una disolución del compuesto (157) (0,0134 moles) y butanal (0,02 moles) en metanol (80 ml) bajo un flujo de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de éter de petróleo. Se filtró el precipitado y se secó, dando lugar a 1,59 g del compuesto (1) (pf 127°C).
Ejemplo B.7
a) Preparación del producto intermedio (68) 58
Se hidrogenó el compuesto (148) (0,013 moles) en CH_{3}OH/NH_{3} (300 ml) con Níquel Raney (1 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (2 equiv.), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado, dando lugar a 5,1 g (100%) del producto intermedio (68).
b) Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,16 ml) a temperatura ambiente a una disolución del producto intermedio (68) (0,013 moles) y trietilamina (0,026 moles) en DCM (120 ml). Trascurridas 3 horas, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,4 ml) y se agitó la mezcla durante la noche. Se lavó la mezcla con agua, se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1, 98/2, 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE/CH_{3}CN, se filtró, se lavó y se secó, dando lugar a 1,9 g del compuesto (107)
(pf 124°C).
Ejemplo B.8
Se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo (0,005 moles, 0°C) a una mezcla del compuesto (149) (0,0047 moles), trietilamina (0,01 moles) en DCM (50 ml) a una temperatura de 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 hora y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en THF. Se filtró el precipitado y el filtrado se agitó a 5°C. Se añadió THF/NH_{3} (100 ml) a la disolución. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 93/7). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE, se filtró, se lavó y se secó, dando lugar a 0,36 g del compuesto (109) (pf 160°C).
Ejemplo B.9
Se agitó una mezcla del compuesto (150) (0,0122 moles) e hidróxido de potasio (0,0331 moles) en etanol (180 ml) y se mantuvo a reflujo durante 4 días, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. Se disolvió el residuo en agua y en acetato de etilo. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 89/11/1 hasta 85/15/1), dando lugar a 0,832 g del compuesto (128).
Ejemplo B.10
a) Preparación del producto intermedio (69) 59
Se hidrogenó una mezcla del compuesto (150) (0,006 moles) y Níquel Raney (2,4 g) en NH_{4}OH/CH_{3}OH (50 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas, bajo una presión de 3 bares (0,3 MPa) y a continuación se filtró sobre celita. Se evaporó el filtrado hasta sequedad, dando lugar a 2,5 g del producto intermedio (69).
b) Se agitó a 100°C durante la noche una mezcla del producto intermedio (69) (0,0061 moles) y 2-cloro-3-metil-pirazina (0,0073 moles), a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo, dando lugar a 0,463 g del compuesto (130).
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Ejemplo B.11
Se agitó a 0°C y a continuación a temperatura ambiente durante 24 horas una mezcla del compuesto (151) (0,0027 moles) en ácido sulfúrico (20 ml) y agua (2 ml). Se vertió la mezcla de reacción en hielo y se añadió sobre NH_{3} acuoso a 0°C. La mezcla se sometió a extracción con DCM, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó a partir de ACN, se filtró y se secó, dando lugar a 0,394 g del compuesto (140) (pf. 180°C).
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Ejemplo B.12
Se disolvió hidróxido de potasio (0,0082 moles) en etanol (40 ml), se añadió el compuesto (158) (0,00306 moles), se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 5 días. Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre DCM y una disolución acuosa de NaOH 2% y se sometió a extracción con DCM (4 veces). Se secó la fase orgánica y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en columna (Biotage) sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2} puro, eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) de 97/3 a 90/10). Se recogieron las dos fracciones del producto y se evaporó el disolvente, dando lugar a 0,41 g del compuesto (145) (pf. 131°C) y a 0,13 g del compuesto (146) (pf. 154°C).
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Ejemplo B.13
a) Preparación del producto intermedio (70) 60
Se agitó a 75°C durante 16 horas una mezcla del compuesto (152) (0,036 moles), ácido 4-bromo-butanoico, éster metílico (0,047 moles), trietilamina (0,09 moles) en DMF (200 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en agua y se sometió a extracción con tolueno. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, dando lugar a 12,4 g del producto intermedio (70).
b) Se agitó a 95°C durante dos días una mezcla del producto intermedio (70) (0,0295 moles) en agua (50 ml). Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente, dando lugar a 8,5 g del compuesto (149).
La tabla F-1 recoge los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
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TABLA F-1 
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61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77 
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Ejemplos farmacológicos
Ejemplo C.1
Antagonismo 5HT_{4}
Se llevaron a cabo cultivos de 9 células clon h5-HT_{4}b-HEK 293 en placas de Petri de 150 mm y se lavaron dos veces con PBS frío. A continuación se rasparon las células de las placas y se suspendieron en una disolución tampón de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se recolectaron por centrifugación a 23.500 rpm durante 10 minutos. El sedimento celular se resuspendió en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 y se homogeneizó con un agente de homogeneización Ultra Turrax. Se recogieron las membranas mediante centrifugación a 30.000 rpm durante 20 minutos, se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM pH 7,4 y se almacenaron a -80°C. Para el experimento, las muestras de ensayo (0,5 ml) contenían 50 \mul del ligando tritiado (antagonista 5-HT_{4} [^{3}H]GR113808 0,1 nM) y 0,4 ml de preparación de membrana (15 \mug de proteína/ml). Se añadieron 50 \mul de DMSO al 10% para la fijación total. Con el fin de determinar la fijación no específica, se añadieron 50 \mul de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de (+)-trans-(1-butil-3-hidroxi-4-piperidinil)metilo 1 \muM (un agonista 5HT_{4} propiedad de Janssen Pharmaceutica).
La disolución tampón de ensayo de [^{3}H] GR113808 era de HEPES-NaOH 50 mM, pH 7,4. Las mezclas se incubaron durante 30 minutos a 25°C. La incubación se terminó mediante filtración sobre un Unifilter 96 GF/B pre-empapado en polietilenimina al 0,1%, seguido de seis etapas de lavado con HEPES-NaOH 50 mM, pH 7,4.
Las isotermas de fijación de la concentración de ligando (hipérbola rectangular) se calcularon mediante análisis de regresión no lineal, y la tabla C.1 a continuación recogen los datos de pCI_{50} de todos los compuestos sometidos a ensayo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA C.1 Datos de antagonista 5HT_{4} 
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78 
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79
Ejemplo C.2
Estabilidad metabólica
Se llevaron a cabo preparaciones de tejidos sub-celulares de acuerdo con Gorrod y col. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) mediante separación centrífuga tras homogeneización mecánica del tejido. Se enjuagó tejido de hígado en una disolución tampón de Tris-HCl 0,1M enfriado en hielo (pH 7,4) para eliminar el exceso de sangre. Posteriormente, se secó el tejido, se pesó y se troceó groseramente empleando tijeras quirúrgicas. Se homogeneizaron los pedazos de tejido en 3 volúmenes de disolución tampón de fosfato 0,1M enfriada en hielo (pH 7,4).
Las fracciones homogeneizadas de tejido se centrifugaron a 9000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sobrenadante resultante se almacenó a -80°C y se denominó "S9"
Es posible centrifugar la fracción S9 a 100.000 x g durante 60 minutos (4°C). El sobrenadante resultante se sometió a aspiración cuidadosamente, se formaron alícuotas y se denominó "citosol". El sedimento celular se re-suspendió en una disolución tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,4) en un volumen final de 1 ml por cada 0,5 g de peso de tejido original y se denominó "microsomas".
Se formaron alícuotas de todas las fracciones subcelulares, son congelaron de forma inmediata en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80°C hasta ser utilizadas.
Para las muestras que iban a ser sometidas a ensayo, la mezcla de incubación contenía PBS (0,1M), compuesto (5 \muM), microsomas (1 mg/ml) y un sistema generador de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,8 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM y 0,8 unidades de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material pero los microsomas se sustituyeron por microsomas inactivados con calor (10 minutos a 95° Celsius). La recuperación de los compuestos en las muestras de control fue siempre de 100%.
Las mezclas se pre-incubaron durante 5 minutos a 37° Celsius. Se inició la reacción en el momento cero (t = 0) mediante la adición de NADP 0,8 mM y se incubaron las muestras durante 60 minutos (t = 60). La reacción se terminó mediante la adición de 2 volúmenes de DMSO. A continuación, se centrifugaron las muestras durante 10 minutos a 900 x g y se almacenaron los sobrenadantes a temperatura ambiente durante no más de 24 horas antes de análisis. Todas las incubaciones se llevaron a cabo por duplicado. Los análisis de los sobrenadantes se realizaron mediante análisis LC-MS. La elución de las muestras se llevó a cabo en un Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 \mum, Waters, US). Se empleó un sistema HPLC Alliance 2790 (Suministrador: Waters, EE.UU.). La elución fue con una disolución tampón A (acetato de amonio 25 mM (pH 5,2) en H_{2}O/acetonitrilo (95/5), siendo el disolvente B acetonitrilo y siendo el disolvente C metanol con un caudal de 2,4 ml/min. El gradiente empleado fue incrementar la concentración de la fase orgánica de 0% sobre 50% de B y sobre 50% de C en 5 min hasta 100% de B en 1 minuto, de manera lineal y manteniendo estacionaria la concentración de la fase orgánica durante 1,5 minutos adicionales. El volumen total de inyección de las muestras fue de 25 \mul.
Se usó como detector un espectrómetro de masas Quatro con triple cuadrupolo equipado con una fuente ESP. La fuente y la temperatura de des-solvatación se fijaron en 120 y 350°C respectivamente, y se empleé, nitrógeno como nebulizador y como gas de secado. Se empleó un modo de adquisición de datos de barrido positivo (reacción de un único ion). Se fijó el voltaje de cono en 10 V y el tiempo de toma de muestra fue de 1 segundo.
Se expresó la estabilidad metabólica como % del metabolismo del compuesto trascurridos 15 ó 60 minutos (ecuación aportada como ejemplo) de incubación en presencia de microsomas activos (E(act)).
%\ de\ metabolismo = 100% - \left(\left(\frac{\text{Corriente Iónica Total (TIC) de E(act) a t = 15 ó 60}}{\text{TIC de E(act) a t = 0}}\right) x 100\right)
TABLA C.2 % de compuesto metabolizado de la presente invención (columna izquierda) en comparación con estructuras análogas del documento WO-00/37461 (columna derecha)
80

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
81
una de sus formas isómeras desde el punto de vista estereoquímico, una de sus formas de N-óxido o una de sus sales de adición, ácidas o básicas, aceptables farmacéuticamente, en donde:
- R^{1}-R^{2} es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O-
(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-6),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-7),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-8),
en donde, en dichos radicales bivalentes, de manera opcional uno o dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de diferentes pueden estar sustituidos por alquilo C_{1-6} o hidroxi,
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;
R^{4} es hidrógeno o halo;
con la condición de que cuando R^{3} y R^{4} son ambos halo, entonces el radical bivalente -R^{1}-R^{2}- es de fórmula (a-5);
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} se encuentra situado en la posición 3- ó 4- del resto piperidina;
L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3) o
-Alk-Z-C(=O)-NR^{11}R^{12}
(b-4),
en la que cada Alk es alcanodiilo C_{1-12}; y
R^{6} es hidrógeno; hidroxi; ciano; cicloalquilo C_{3-6}; alquilsulfonilamino C_{1-5}; arilo o Het;
R^{7} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; cicloalquilo C_{3-6}; arilo o Het;
X es O, S, SO_{2} ó NR^{8}; siendo dicho R^{8} hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi o arilo;
Y es un enlace directo, ó NR^{10} en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Z es un enlace directo, O, S, ó NR^{10} en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11} y R^{12} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, ó R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que soporta R^{11} y R^{12} pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ó 4-morfolinilo, estando ambos sustituidos de manera opcional con alquilo C_{1-6};
arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, nitro, trifluorometilo, amino, aminocarbonílo y aminosulfonilo; y
Het es furanilo; furanilo sustituido con alquilo C_{1-6} o halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxolanilo; dioxolanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxanilo; dioxanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranilo sustituido con alquilo C_{1-6}; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo o alquilo C_{1-6}; pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, escogidos cada uno de forma independiente entre hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o halo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el radical -OR^{5} se sitúa en la posición 3 del resto piperidina que tiene configuración trans.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S, 4S).
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -R^{1}-R^{2} es un radical de fórmula (a-5), R^{3} es cloro y R^{4} es cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -R^{1}-R^{2} es un radical de fórmula (a-5), R^{3} es cloro y R^{4} es bromo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con el vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento.
9. Un compuesto de fórmula (III)
82
en el que:
-R^{1}-R^{2} es un radical bivalente de fórmula
(a-5),-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
en donde, en dichos radicales bivalentes, de manera opcional uno o dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de diferentes pueden estar sustituidos por alquilo C_{1-6} o hidroxi;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo; y
R^{4} es hidrógeno o halo.
10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), en el que:
a) se hace reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo del mismo;
83
b) se somete a N-alquilación un producto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (I-a), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que L representa hidrógeno, en un disolvente de reacción inerte y, de manera opcional, en presencia de una base apropiada, dando lugar así a compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I), en la que L es diferente de hidrógeno;
84
c) se hace reaccionar un producto intermedio apropiado de cetona o aldehído de fórmula L'=O (V), siendo dicho L' = O un compuesto de fórmula L-H, en el que dos átomos de hidrógeno germinales del resto alcanodiilo C_{1-12} están sustituidos por =O, con un compuesto de fórmula (I-a), dando lugar así a compuestos de fórmula (I-b):
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en la que los radicales -R^{1}-R^{2}-, R^{3}, R^{4} y R^{5} de los esquemas de reacción anteriores son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado;
d) o, compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, o por el contrario, una sal de adición ácida de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma básica libre con una base; y, si se desea, preparar sus formas isómeras desde el punto de vista estequiométrico.
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