MXPA01006409A - Benzamidas de 4-(aminometil) piperidina para tratar trastornos gastrointestinales - Google Patents

Abstract

La presente invención de compuestos de fórmula (I), su forma estereoquímicamente isomérica, su forma N-óxido, su profármaco, o su sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable en donde -R1 -R2 - es, un radical bivalente de fórmula en donde en dichos radicales bivalentes optativamente uno o dosátomos de hidrógeno puede ser sustituido por alquilo de C1-6 o hidroxi, R3 es hidrógeno o halo;R4 es hidrógeno o alquilo de C1-6;R5 es hidrógeno o alquilo de C1-6, L es cicloalquilo C3-6, oxo-cicloalquilo C5-6 o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula:-Alk- R6 (b-1), Alk-X-R7, -Alk-Y- C(=O)-R9, o -Alk-Y-C-(=O)-NR11 R12 (b, 4), en donde cada Alk es alcandiilo C1-12;y R6 es hidrógeno, ciano, amino, alquilsulfonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, oxo-cicloalquilo C5-6, arilo o un sistema de anillo heterocíclico;R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo o un sistema de anillo heterocíclico;X es O, S, SO2 o NR8;dicho R8 es, hidrógeno o alquilo C1-6;R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, hidroxi o arilo;Y esun enlace directo o NR10;dicho R10 es hidrógeno o alquilo C1-6;R11 y R12 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o R11 y R12 combinados con elátomo de nitrógeno pueden formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-morfolinilo optativamente sustituidos. Se describen los procedimientos para preparar dichos productos formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como medicamento, en particular para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales.

Description

BENZAMIDAS DE 4-.AMINOMETIL.-PIPER1DINA PARA TRATAR TRASTORNOS GASTROINTESTINALES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a novedosos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades gastrointestinales favorables. La invención se refiere además a métodos para preparar ese tipo de composiciones farmacéuticas y compuestos novedosos que comprenden dichos compuestos novedosos así como también el uso como una medicina de dichos compuestos. WO 93/05038, publicada el 18 de marzo, 1993 (SmithKIine Beecham PLC) describe una cantidad de 4-piperidinilmetil 8-amino-7-cloro-1 ,4-benzodioxan-5-carboxamidas sustituidas que tienen actividad antagonista del receptor 5HT4. WO 94/10174, publicada el 11 de mayo, 1994 (SmithKIine Beecham PLC) describe una cantidad de derivados 4-piridinilmetil oxazino[3,2-a]indol-carboxamida sustituidos que tienen actividad antagonista del receptor 5HT4. WO 93/16072, publicada el 19 de agosto, 1993 describe N-[(1-butil-4-piperidinil)-met¡l]-6-cloro-3,4-d¡hidro-2H-1-benzopiran-8-ca rboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5 HT4.

Los compuestos de la presente invención se diferencian de los compuestos conocidos en la técnica citados estructuralmente, por la presencia de un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi C?-6 en la posición 3 ó 4 de la porción piperidina, por la presencia de un grupo metileno entre el grupo carbamoilo y el anillo piperidina, y por la ausencia de un grupo amino en la posición 4 de la porción benzamida. Inesperadamente, los presentes compuestos de fórmula (I) tienen propiedades gastrointestinales favorables. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) su forma estereoquímicamente isomérica, su forma N-óxido, su profármaco, o su sal de ácido o de adición de base farmacéuticamente aceptable, en donde -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula -0-CH2-0- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8), en donde en dichos radicales bivalentes optativamente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismos o un átomo de carbono diferente puede ser reemplazado por alquilo C1-6 o hidroxi, R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o alquilo C?-6; R5 es hidrógeno o alquilo C?-6; L es cicloalquilo C3-6, oxo-cicloalquilo Cs-ß o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula Alk-R6 (b-1), Alk-X-R7 (b-2), Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), o Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4), en donde cada Alk es alcandiilo C1-12; y R6 es hidrógeno, ciano, amino, alquilsulfonilamino C?-6, cicloalquilo C3-6, oxo-cicloalquilo Cs-ß, arilo o Het1; R7 es hidrógeno, alquilo Ci-ß, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo o Het2; X es O, S, SO2 o NR8; dicho R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9 es hidrógeno, alquilo Ci-ß, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C?-6, hidroxi o arilo; Y es un enlace directo, NR10, O, S, O-(CH2)n-, S-(CH2)n-, o NR10-(CH2)n- donde n es un entero de 1 a 6, y R10 es hidrógeno o alquilo C1-6; R11 y R12cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-ß o R11 y R12 combinado con el átomo de nitrógeno portando R11 y R12 pueden formar un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo ambos siendo optativamente sustituidos con alquilo C-?-6, amino o mono o di(alquil d. e) amino, o dicho R11 y R12 combinado con el nitrógeno que lleva R11 y R12 pueden formar un radical piperazinilo o 4-morfolinilo ambos siendo optativamente sustituidos con alquilo C-i-ß; y cada arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo C-?-6, alquiloxi C-i-e, amino-sulfonilo, alquilcarbonilo Ci-ß, nitro, trifluorometilo, amino o aminocarbonilo; y Het1 y Het2 cada uno independientemente se selecciona entre furano; furano sustituido con alquilo Ci-ß o halo; tetrahidrofurano; tetrahidrofurano sustituido con alquilo C-?-6; dioxolano; dioxolano sustituido con alquilo d-ß; dioxano; dioxano sustituido con alquilo C?-6; tetrahidropirano; tetrahidropirano sustituido con alquilo d-ß; pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano o alquilo d-ß; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C?-6, alquiloxi C?-6„ amino y mono y di (alquilo d-6) amino; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, alquilo d-ß o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C?-6, alquiloxi C1-6. amino, mono- y di (alquilo C-i-ß) amino y alquiloxicarbonilo C?.6; Het1 también puede ser un radical de fórmula (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) Het1 y Het2 cada uno independientemente también pueden ser seleccionados de los radicales de fórmula (d-1) (d-2) (d-3) R 3 y R14 cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-4, Como se utiliza en las definiciones que anteceden halo es genérico a fluoro, cloro, bromo y yodo; Alquilo C1-4 define radicales de hidrocarburo saturado de cadena recta y ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -metilo-etilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo d-6 tienen átomos de carbono, como por ejemplo, 2-metil-butiIo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo C3.6 es genérico de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, alquenilo C2-6 define radicales de hidrocarburo insaturado de cadena recta y ramificada que tienen entre 2 y 6 átomos de carbono, como ser etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, alcandiilo C?_?2 define radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada bivalentes que contienen entre 1 y 12 átomos de carbono como por ejemplo, 1 ,2-etandiilo, 1 ,3-propandilo, 1 ,4-butandiilo, 1 ,5-pentandiilo, 1 ,6-hexandiilo, 1 ,7-heptadiilo, 1 ,8-octandiilo, 1 ,9-nonandiilo, 1 ,10-decandiilo, 1 ,11-undecandiilo, 1 ,12-docecandülo y sus isómeros ramificados. Alcandiilo C?_6 se define en forma análoga a alcandiilo C1-12. El radical -OR4 es preferentemente situado en la posición 3 ó 4 de la porción piperidina. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utiliza anteriormente en la presente define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómero y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos puede tener la configuración R- o S-, sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) obviamente tienen el propósito de ser abarcados dentro del alcance de esta invención. El término profármaco como se utiliza a lo largo de este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables, por ejemplo, esteres y amidas, de modo que el producto de biotransformación resultante del derivado es el fármaco activo como se define en los compuestos de fórmula (I). La referencia por Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, octava ed., Me Graw-Hill, Int. Ed 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) que describe profármacos generalmente, se incorpora a la presente. Las sales de adición de base y de ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en la presente tienen el propósito de comprender las formas de sales de adición de base y de ácido no tóxicas terapéuticamente activas las cuales los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas convenientemente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos como ser ácidos halhídrico, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos como ser, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, (activo, pirúvico, oxálico (es decir, ácido butandioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, P-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. Contrariamente, dichas formas de sales pueden ser convertidas mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón acídico también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos o alcalinotérreas, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos como ser, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición como se utiliza anteriormente en la presente también comprende los solvatos los cuales los compuestos de fórmula (I) como así también sus sales, son capaces de formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas si bien no son explícitamente indicadas en la fórmula anterior tienen el propósito de ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un anillo heterocíclico aromático es sustituido con hidroxi la forma ceto puede ser el tautómero principalmente poblado. Las formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar de maneras conocidas en la técnica, tienen el propósito de comprende aquellos compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al N-óxido. Particularmente, aquellos N-óxidos son contemplados en donde el nitrógeno -piperidina es N-oxidado. Un primer grupo de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I), sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas N-óxido, o sus sales de adición de base o de ácido farmacéuticamente aceptables, en donde -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula -0-CH2-0- (a-1 -O-CH2-CH2 (a-2 -O-CH2-CH2O (a-3 -O-CH2-CH -CH2- (a-4 -O-CH2-CH2-CH2-0 (a-5 -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O (a-7 -O-CH2-CH2-CH2— CH2-CH2 (a-8 en donde en dichos radicales bivalentes optativamente uno a dos átomos de hidrógeno en el mismo o un átomo de carbono diferente puede ser reemplazado por alquilo d-ß o hidroxi. R3 es hidrógeno o halo, R4 es hidrógeno alquilo d-ß; R5 es hidrógeno o alquilo C?_6; L es cicloalquilo C3-6> oxo-cicloalquilo Cs-ß o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1 ), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3), o -Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (-4), en donde cada Alk es alcandiilo C?-?2; y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilsulfonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, oxo-cicloalquilo Cs-ß, arilo o Het1; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo d-6, cicloalquilo C3-6, arilo o Het2; X es O, S, SO2 o NR8; dicho R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9 es hidrógeno, alquilo d-ß, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, hidroxi o arilo; Y es un enlace directo o NR10; dicho R10 es hidrógeno o alquilo C-i-ß; R11 y R12 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-6 o R11 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno portando R11 y R12 pueden formar un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo ambos siendo optativamente sustituidos con alquilo d-6, amino, o mono di(alquilo d. e.amino, o dichos R 1 y R12 combinados con el nitrógeno que lleva R11 y R12 pueden formar un radical piperazinilo o 4-morfolinilo ambos siendo optativamente sustituidos con alquilo C1-6; y cada arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo d-6, alquiloxi d-e, amino-sulfonilo, alquilcarbonilo d-6, nitro, trifluorometilo, amino o aminocarbonilo; y Het1 y Het2 cada uno independientemente se selecciona entre furano sustituido con alquilo d-ß o halo; tetrahidrofurano; tetrahidrofurano sustituido con alquilo C1-6; dioxolano; dioxolano sustituido con alquilo d-6; dioxano, dioxano sustituido con alquilo C?.ß; tetrahidropirano; tetrahidropirano sustituido con alquilo d-ß; pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado ente halo, hidroxi, ciano o alquilo d-ß; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C?_6; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado ente halo, hidroxi, ciano, alquilo d-6, alquiloxi C1-6, amino y mono y di(alquilo d-6)am¡no; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1.6, alquilo C1-6 o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C?-6, alquiloxi C?-6, amino, mono- y di(alquilo C?.6)amino y alquiloxicarbonilo d-ß; Het1 también puede ser un radical de fórmula (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) Het1 y Het2 cada uno independientemente también puede ser seleccionado de los radicales de fórmula (cH) (d-2) (d-3) R y R cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo '1-4- Otro grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en donde uno o más de las siguientes restricciones son aplicables: a) -R1 -R2- es un radical de fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) o (a-7), en donde optativamente uno o dos átomos de hidrógeno son sustituidos con alquilo C1-4; b) R3 es fluoro, cloro o bromo; en particular cloro; c) R4 es hidrógeno, metilo o etilo, y el radical -OR4 es situado en la posición 3 ó 4 del anillo de piperidina; o d) R5 es hidrógeno. Los compuestos más interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente -R1-R2- es de fórmula (a-2), o (a-4), en donde dichos radicales bivalentes optativamente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono o en un átomo de carbono diferente son reemplazados por metilo. Otros compuestos más interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente -R1-R2- es de fórmula (a-3), (a-5) o (a-7), en donde en dichos radicales bivalentes optativamente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono o en un átomo de carbono diferente son reemplazados por metilo. Otros compuestos más interesantes son aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno o metilo. Los compuestos especiales son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical L es de fórmula -Alk-R6 (b-1) en donde R6 es hidrógeno, ciano o Het1 y Het1 es furano; furano sustituido con alquilo C?-6 o halo; tetrahidrofurano; tetrahidrofurano sustituido con alquilo d-ß.

Otros compuestos especiales son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical L es de fórmula -Alk-X-R7 (b-2) en donde X es O y R7 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi-alquilo C- . Aun otros compuestos especiales son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical L es de fórmula -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) en donde Y es un enlace directo y R9 es alquilo C?-6> alquiloxi C1-6 o hidroxi. Los compuestos particulares son aquellos compuestos más interesantes en donde el radical -OR4, preferentemente representando hidroxi, es situado en la posición 3 de la porción piperidina que tiene la configuración trans, es decir el radical -OR4 está en la posición trans con relación ai metileno en la porción piperidina. Otros compuestos particulares son aquellos compuestos más interesantes en donde el radical -OR4 es situado en la posición 4 de la porción piperidina. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente -R1-R2- es un radical de fórmula (a-3) o (a-5), el radical -OR4 es situado en la posición 3 de la porción piperidina que tiene la configuración trans, y L es de fórmula -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) en donde Y es un enlace directo y R9 es alquiloxi d-ß o hidroxi. Los compuestos de la presente invención pueden ser generalmente preparados mediante N-alquilación de un intermediario de fórmula (lll) con un intermediario de fórmula (II), en donde W es un grupo saliente apropiado como ser, por ejemplo, halo, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción como ser, por ejemplo, acetonitrilo, y optativamente en presencia de una base adecuada como ser, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcladora de reacción.

Alternativamente, los compuesto de fórmula (I) también se pueden preparar N-alquilando en forma reductiva un intermediario de fórmula (lll) con un intermediario de fórmula L'=O (IV), en donde L'=O representa un derivado de fórmula L-H en donde dos átomos de hidrógeno germinales son reemplazados por oxígeno, siguiendo procedimientos de N-alquiiación reductiva conocidos en la técnica.

(I) Dicha N-alquilación reductiva se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción como ser, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor como ser, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de triacetoxi. También puede ser conveniente utilizar hidrógeno como un agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como ser, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de utilizarse hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso agregar un agente deshidratante a la mezcla de reacción como ser, por ejemplo, ter-butóxido de aluminio. A fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reacción, también puede ser ventajoso agregar un veneno catalizador apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de la reacción, la temperatura también puede ser elevada en un rango entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y optativamente la presión del gas de hidrógeno puede elevarse. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (V) con un derivado ácido carboxílico de fórmula (VI) o su derivado funcional reactivo, como ser, por ejemplo, derivados de carbonilimidazol o anhídridos mixtos. Dicha formación de enlace amida se puede realizar agitando los reactivos en un solvente apropiado, optativamente en presencia de una base, como ser imidazolida de sodio o trietilamina.

Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante carbonilación de un intermediario de fórmula (Vil) en donde X es bromo o yodo, en presencia de un intermediario de fórmula (V).

(V) (Vil) Dicha reacción de carbonilación se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción como ser, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador adecuado y una base adecuada como ser una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, y a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los catalizadores adecuados son, por ejemplo, complejos de paladio (trifenilfosfina). El monóxido de carbono es administrado a presión atmosférica o a una presión incrementada. Reacciones de carbonilación análogas se describen en el Capítulo 8 de "Palladium reagents ¡n organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, por Richard F. Heck; y las referencias citadas allí. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser adicionalmente preparados convirtiendo los compuestos de fórmula (I) uno en otro de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica. Por ejemplo, en los compuestos de fórmula (I) en donde L es un radical de fórmula -Alk-R6 y R6 es ciano, dicho ciano puede ser convertido en amino utilizando procedimientos de hidrogenación conocidos en la técnica como ser, por ejemplo, hidrogenación utilizando níquel Raney como catalizador. Los materiales de partida y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y están disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, una cantidad de intermediarios de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica descritas en la Patente Europea 0.389.037. Un intermediario de fórmula (lll) se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (VIII), en donde PG representa un grupo protector apropiado, como ser, por ejemplo un grupo ter-butoxicarbonilo o un grupo bencilo o un grupo fotoremovible, con un ácido de fórmula (VI), o su derivado funcional reactivo apropiado, como ser por ejemplo derivados de carbonilimidazol, y subsiguiente desprotección del intermediario así formado, es decir, remoción de PG mediante métodos conocidos en la técnica.

Un intermediario de fórmula (V) se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (X), con un intermediario de fórmula (II). Dicho intermediario de fórmula (X) se puede preparar mediante desprotección de un intermediario de fórmula (VIII).

(VIII) (X) En algunos casos, puede ser apropiado proteger la funcionalidad amina que lleva el radical R5 en la secuencia de reacción antes descrita. Los grupos protectores para funcionalidades amina son conocidos en la técnica.

Estos grupos protectores pueden ser luego removidos en el tiempo apropiado durante la síntesis adicional. Los intermediarios de fórmula (Vlll-a), siendo intermediarios de fórmula (VIII) en donde PG1 es un grupo protector que no puede ser removido mediante hidrogenación como ser por ejemplo un ter-butoxicarbonilo, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1.

ESQUEMA 1 (Xl-a) (XII) (XIV) (Vlll-a) En el esquema 1 , un intermediario de fórmula (Xl-a) es convertido en un intermediario de fórmula (XII), en donde W1 es un grupo saliente como ser halo o sulfoniloxi. Posteriormente, el intermediario (XII) es tratado con un intermediario de fórmula (XIII), en donde PG2 es un grupo protector que puede ser removido mediante hidrogenación como ser, por ejemplo, bencilo. La remoción del grupo protector PG2 del intermediario (XIV) produce los intermediarios de fórmula (Vlll-a). Los intermediarios de fórmula (VIII-a-1 ), definidos como intermediarios de fórmula (Vll-a) en donde R4 es metilo, se pueden preparar como se describe en el esquema 2. ESQUEMA 2 (Xl-a) (XII-1) (XX) (VIII-a-1 ) En el esquema 2, un intermediario de fórmula (Xl-a), en donde R4a es hidrógeno, es convertido en un intermediario de fórmula (XII-1 ), en donde W2 es un grupo saliente adecuado como ser por ejemplo un grupo tosilato. Subsiguientemente, el hidroxi secundario del intermediario (XII-1), es decir la porción -OR4a, se convierte en un metoxi utilizando condiciones de metilación adecuadas como ser por ejemplo tratamiento con hidruro de sodio en tetrahidrofurano y adición de metilyoduro. La conversión del intermediario (XX) en el intermediario (XIII-a-1) se puede hacer utilizando procedimiento de reacción conocidos en la técnica. En un aspecto de la presente invención, se proveen novedosos compuestos de fórmula (IX) en donde R15 y R16 son cada uno en forma independientemente seleccionados entre hidrógeno o un grupo protector PG, y R4 y R5 son como se definen anteriormente. Los grupos protectores adecuados PG son, por ejemplo, alquilcarbonilo C1-4, trihalometilcabonilo, difenilmetilo, trifenilmetilo o arilmetilo, en donde arilo es fenilo optativamente sustituido con hasta los sustituyentes seleccionados entre alquiloxi d-4 o halo. Dichos novedosos compuestos de fórmula (IX) comprenden los intermediarios de fórmula (VIII), (X) y (XIV).

Los intermediarios de fórmula (Xl-a), en donde PG1 es un grupo protector que no puede ser removido mediante hidrogenación como ser por ejemplo un terbutoxicarbonilo, se pueden convertir en intermediarios de fórmula (Xl-b), en donde PG2 es un grupo protector que puede ser removido mediante hidrogenación como ser, por ejemplo, bencilo, utilizando una secuencia de reacción de desprotección protección apropiada. Contrariamente, los intermediarios de fórmula (Xl-b) también pueden ser convertidos en intermediarios de fórmula (Xl-a).

(Xl-a) (XIX) (Xl-b) Un intermediario de fórmula (Xl-b), en donde la porción -OR4 está ubicada en la posición 3 de la porción piperidina, R4 es un hidrógeno y PG2 es un grupo bencilo, que tiene la configuración trans, es conocido de J. Med. Chem,. 16, pp. 156-159 (1973). Dicho artículo también describe un intermediario de fórmula (XIX), en donde la porción -OR4 está ubicada en la posición 3 de la porción piperidina y R4 es un hidrógeno, que tiene la configuración trans. Los intermediarios de fórmula (XI-1-a) son definidos como intermediarios de fórmula (Xl-a) en donde la porción -OR4 está ubicada en la posición 3 de la porción piperidina.

Aquellos intermediarios de fórmula (XI-1-a) en donde R4 es alquilo C ß y que tiene la configuración cis se pueden preparar hidrogenando un intermedio de fórmula (XVI) siguiendo métodos conocidos en la técnica. El intermediario (XVI), en donde PG1 y PG2 son como se definieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar unas piperidina protegida de fórmula (XV) con un reactivo de fosfórico de fórmula [(aril)3P-CH2-0-PG2]+-haluro\ en condiciones apropiadas para llevar a cabo una reacción del tipo Wittig. La subsiguiente remoción de PG2 da los intermediarios de fórmula (XI-1-a) que tienen la configuración cis.

(XV) (XVI) cis-(XH-a) Se encontró un modo de preparar un intermediario de fórmula (XI-1-b) que tiene la configuración trans. Dichas preparación novedosa comienza de un intermediario de fórmula (XI-1-b) que tiene la configuración cis o de un intermediario de fórmula (XVII) que tiene la configuración cis. En dichos intermediarios de fórmula (XI-1-b) y (XVII) PG2 es como se define anteriormente, R4a es hidrógeno, alquilo d-ß o un grupo protector como ser por ejemplo, bencilo, ter-butoxicarbonilo y similares. cis-(XM-b) trans-(XH-b) c¡s-(XVII) trans-(XH-b) Dicha inversión-reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado, como ser, por ejemplo un éter, por ejemplo tetrahidrofurano en presencia de CuO.Cr2O3 bajo una atmósfera de hidrógeno y en presencia de una base apropiada, como ser por ejemplo óxido de calcio. La presión de hidrógeno y la temperatura de reacción preferidas dependen del material inicial. Comenzando a partir de cis-(XI-l-b) la presión de hidrógeno preferentemente oscila entre 900 y 2000 kPa (medido a temperatura ambiente) y la temperatura de reacción oscila entre temperatura ambiente hasta 200°C, preferentemente la temperatura de reacción es de aproximadamente 120°C. Cuando se empieza de cis-(XVII), el rango de presión de hidrógeno preferido es de 1500 kPa, preferentemente entre 1800 kPa y 2000 kPa. La temperatura de reacción es de entre 100°C y 200°C preferentemente en aproximadamente 125°C. Aparentemente un equilibrio alcanzado, típicamente con una relación diastereomérica de aproximadamente 65:35 (trans:cis) según se determina por cromatografía de gases. Sin embargo, por medio de recristalización es posible purificar el isómero trans deseado. Un solvente adecuado para recristalización es un éter, por ejemplo, éter diisopropílico. El intermediario puro de fórmula trans-(XI-l-b) que tiene la configuración trans también se puede obtener mediante técnicas cromatográficas, como ser, por ejemplo, cromatografía por gravitación o (H)PLC, comenzando de la mezcla cis/trans del intermediario (XI-1-b). Los intermediarios de fórmula (XXXV), en donde PG2 es como se define anteriormente y X representa OH, NH-PG, NH2, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVIII) con borano o un derivado de borano. El borano mismo es comercialmente disponible por ejemplo como un complejo de borano-tetrahidrofurano. Los derivados de borano, especialmente los derivados de borano quirales están también disponibles en el comercio. La reacción con borano se realiza en un solvente inerte a la reacción, preferentemente un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. Mientras se agrega el borano o el derivado de borano, la mezcla de reacción se mantienen a temperaturas por debajo de 0°C, de manera interesante a una temperatura de aproximadamente -30°C. Después de agregar el borano o el derivado de borano a la mezcla de reacción, la mezcla se deja calentar mientras se agita. La mezcla se agita durante varias horas. Posteriormente, un hidróxido, por ejemplo, hidróxido de sodio es agregado como así también un peróxido, por ejemplo, peróxido de hidrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperaturas elevadas durante varias horas. Después de este tratamiento, el producto de la reacción fue aislado en forma conocida en la técnica.

(XVIII) (XXXV) En algunos casos, puede ser apropiado proteger el hidroxi o funcionalidad amina en los intermediarios de fórmula (XVIII) en la secuencia de reacción arriba descrita. Los grupos protectores para las funcionalidades hidroxi o amina son conocidos en la técnica. Estos grupos protectores pueden luego ser removidos en el tiempo apropiado durante la síntesis adicional. Los intermediarios de fórmula (XVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXI), en donde (PG)2 es como se define anteriormente y W es un grupo saliente como se define anteriormente, con un intermediario de fórmula (XXII), en donde X represente OH, NH2 y subsiguiente reducción del intermediario así obtenido (XXIII) con borohidruro de sodio, produciendo intermediarios de fórmula (XVIII).

PG2-W + (XVIII) (XXI) (XXII) (XXIII) Dicho procedimiento de reacción también se puede utilizar para preparar intermediarios de fórmula (V). Por consiguiente, un intermediario de fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (XXII) y el intermediario así obtenido de fórmula (XXIV) es reducido a un intermediario de fórmula (XXV) utilizando borohidruro de sodio. Subsecuentemente, los intermediarios de fórmula (XXV) son convertidos en intermediarios de fórmula (XXVI) utilizando el procedimiento de reacción antes descrito para la conversión de los intermediarios (XVIII) en intermediarios de fórmula trans-(XI-b).

(XXV) (XXVI) En algunos casos, puede ser apropiado proteger el X radial, es decir el hidroxi de funcionalidad amina, en los intermediarios de fórmula (XVII), (XXIV), (XXV) o (XXVI) en la secuencia de reacción antes descrita. Los grupos protectores para las funcionalidades hidroxi o amina son conocidos en la técnica. Estos grupos protectores pueden ser luego removidos en el tiempo apropiado durante la síntesis adicional. Los intermediarios de fórmula (XXVI) se pueden convertir en intermediarios de fórmula (V) que tiene la configuración trans, utilizando un procedimiento de reacción como se describe anteriormente en el cuadro 1 ó en el cuadro 2.

Los intermediarios de fórmula (Vlll-a) son definidos como intermediarios de fórmula (VIII) en donde la porción -OR4 está ubicada en la posición 4 de la porción piperidina y R4 es hidrógeno.

Dichos intermediarios de fórmula (Vlll-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXVII) con nitrometano bajo condiciones de reacción adecuadas, como, por ejemplo, metóxido de sodio, en metanol, y subsiguientemente convertir el grupo nitro en un grupo amina, produciendo de ese modo los intermediarios de fórmula (Vlll-a).

(XXVI I) Los intermediarios de fórmula (V-a), definidos como intermediarios de fórmula (V) en donde R5 es hidrógeno y -OR4 es un grupo OH situado en la posición 3 de la porción piperidina que tiene una configuración trans, se pueden preparar de la siguiente manera: L-W + N \— CH2-NH-PG3 L— N — CHj-NH-PG3 - W (II) (XXIX) (XXX) (V-a) Un intermediario de fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (XXIX), en donde PG3 es un grupo protector adecuado como p-toluensulfonilo, y el intermediario así obtenido de fórmula (XXX) se reduce a un intermediario de fórmula (XXXI) utilizando borohidruro de sodio. Subsiguientemente, los intermediarios de fórmula (XXXI) son convertidos en los intermediarios de fórmula (XXXII) utilizando el procedimiento de reacción antes descrito para la conversión de los intermediarios (XVIII) a intermediarios de fórmula trans-(XI-b). Subsiguientemente, la remoción del grupo protector PG3 de los intermediarios (XXXII) da los intermediarios de fórmula (V-a). Los intermediarios de fórmula (V-b), definidos como intermediarios de fórmula (V) en donde R5 es hidrógeno y la porción -OR4 es situada en la posición 3 de la porción piperidina que tiene una configuración trans, se pueden preparar haciendo reaccionar a los intermediarios de fórmula (XXXIII) con cianuro de litio y subsiguiente reducción de los intermediarios de fórmula (XXXIV). Cuando la conversión de los intermediarios (XXXIII) en intermediarios (XXXIV) se lleva a cabo en presencia de un agente alquilante adecuado como, por ejemplo, dimetilsulfato o dietilsulfato (ver por ejemplo el ejemplo A.10.a) el radical -OR4 es convertido de un grupo hidroxi en un grupo alquiloxi. En ausencia de un agente alquilante adecuado, la porción -OR4 representa un grupo hidroxi. La conversión de los intermediarios (XXXIV) en intermediarios (V-b) se puede realizar utilizando procedimientos conocidos en la técnica para convertir un grupo ciano en un grupo amino (ver por ejemplo el ejemplo A.10.b).

(XXXIII) (XXXIV) (V-b) La reacción antes descrita también se puede utilizar para preparar intermediarios en donde el radical L es reemplazado por un grupo protector apropiado. Los compuestos de fórmula (I), las formas N-óxido, sus profármacos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisoméricas poseen propiedades gastrointestinales favorables. La mayor parte de los intermediarios de formula (lll) han mostrado actividad análoga como los compuestos finales de fórmula (I). Las propiedades gastrointestinales favorables de los compuestos de la presente invención son demostradas mediante su actividad antagonista de 5HT4 como se describe en el ejemplo C.1. El efecto sobre la aceptación gástrica de los compuestos antagonistas de 5HT4 se puede demostrar en un experimento donde la aceptación gástrica es deteriorada, o disminuida, mediante pretratamiento con un inhibidor transportador de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina) y luego se normaliza mediante administración de un compuesto antagonista de 5-HT4 de la presente invención. Este experimento in vivo es extensamente descrito en WO 97/29739 en las páginas 8 a 10.

En vista de las propiedades gastrointestinales favorables de los compuestos de la presente invención, los compuestos en cuestión pueden ser generalmente utilizados en el tratamiento o profilaxis de condiciones gastrointestinales como hipermotilidad, síndrome de intestino irritable (IBS), IBS predominante con constipación o diarrea, IBS predominante con dolor y sin dolor, hipersensibilidad del intestino y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal. También se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles en la prevención o profilaxis de dispepsia. Los síntomas dispépticos son por ejemplo presión epigástrica, falta de apetito, sensación de saciedad, saciedad temprana, nauseas, vómitos, hinchazón y eructación gaseosa. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se concluye que la presente invención también provee un método para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo, seres humanos, (generalmente denominados en la presente pacientes) que sufren de condiciones gastrointestinales como síndrome de intestino irritable (IBS). Por consiguiente, un método de tratamiento es provisto para aliviar a pacientes que sufren de condiciones como hipermotilidad, síndrome de intestino irritable (IBS), IBS predominante con constipación o diarrea, IBS predominante con dolor y sin dolor, hipersensibilidad del intestino y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser de uso potencial en otros trastornos gastrointestinales, como aquellos asociados con la motilidad de intestinos superiores. En particular, son de uso potencial en el tratamiento de síntomas gástricos de enfermedad de reflujo gastro-esofageal, como acidez (incluyendo acidez episódica, acidez nocturna y acidez inducida por la comida). Por ende, la presente invención provee compuestos de fórmula (I) para uso como medicina, y en particular el uso de compuestos de fórmula (I) para la manufactura de una medicina para el tratamiento de condiciones gastrointestinales como la hipermotilidad, IBS, IBS predominante con constipación o diarrea, IBS predominante con dolor y sin dolor, hipersensibilidad del intestino y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal. Se contempla el tratamiento tanto profiláctico como terapéutico. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto en particular, en forma de sal de adición de ácido o de base, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas están convenientemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para administración oralmente, rectalmente o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico usual, como por ejemplo, agua, glicoles, aceite, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá generalmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador optativamente comprende un agente intensificador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, optativamente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no causan un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una composición local, como un ungüento. Las sales de adición de (I) debido a su incrementada solubilidad en agua con respecto a la correspondiente forma de base, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de las formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas y similares, y sus múltiplos segregados. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de formas de dosis sólidas, por ejemplo, tabletas (formas masticables y sólo tragables), cápsulas o tapas de gel, preparados mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Las tabletas pueden estar revestidas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, optativamente con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Los endulzantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferentemente por lo menos un endulzante intenso como sacarina, sacarina de sodio o calcio, aspartamo, potasio de acesulfame, ciclamato de sodio, alitame, un endulzante de dihidrocalcona, monellina, esteviosida o sucralosa (4,1 ',6'-tricloro-4,1 ',6'-tridesoxigalactosacarosa), preferentemente sacarina, sacarina de sodio o calcio, y optativamente un endulzante de volumen como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Los endulzantes intensos son convenientemente empleados en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de sacarina de sodio, la concentración puede oscilar entre 0.04% y 0.1% (p/v) en base al volumen total de la formulación final, y preferentemente es de aproximadamente 0.06% en las formulaciones de baja dosificación y aproximadamente 0.08% en las de alta dosificación. El endulzante de volumen puede ser utilizado efectivamente en cantidades más grandes que van de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, preferentemente entre aproximadamente 10% y 15% (p/v). Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación son preferentemente sabores frutales como cereza, frambuesa, pasa negra o sabor a frutilla. Una combinación de dos sabores puede dar resultados muy buenos. En las formulaciones de alta dosificación, se puede necesitar sabores más fuertes como sabor a chocolate caramelo, sabor a menta, sabor fantasía y sabores similares farmacéuticamente aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración entre 0.05% y 1% (p/v). Las combinaciones de dichos sabores fuertes son utilizadas de manera ventajosa. Preferentemente, se utiliza un sabor que no sufra ningún cambio o pérdida de sabor y color bajo las condiciones acídicas de la formulación. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir optativamente un anti-flatulento, como ser simeticona, alfa D-galactosidasa y similares.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados como preparaciones de depósito. Ese tipo de formulaciones de larga actuación puede ser administrado mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales hidrófobos o poliméricos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ¡ónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como una sal escasamente soluble. Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de múltiples dosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener formuladores como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para construcción con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril antes de uso. Los compuestos de la invención también pueden ser formulados en composiciones rectales como ser supositorios o enemas de retención, por ejemplo conteniendo bases de supositorio convencionales como ser manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración ¡ntranasal, los compuestos de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, como pulverización de líquido, como un polvo o en la forma de gotas. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva sería entre aproximadamente 0.001 mg/kg y aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.02 mg/kg y aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir administrar el ingrediente activo en un régimen de entre dos o cuatro más por día.

Parte experimental En los procedimientos descritos a continuación, se utilizaron las siguientes abreviaturas: "ACN" significa acetonitrilo; "THF" es tetrahidrofurano; "DCM" representa diclorometano; "DIPE" representa diisopropiléter; "EtOAc" es acetato de etilo; "NH4OAC" es acetato de amonio; "HOAc" es ácido acético; "MIK" representa metilisobutilcetona. Para ciertos productos químicos, se utilizó la fórmula química, por ejemplo, NaOH para hidróxido de sodio, Na2CO3 para carbonato de sodio, K2C03 para carbonato de potasio, H2 para gas de hidrógeno, MgSO4 para sulfato de magnesio, CuO.Cr2O3 para cromito de cobre, N2 para gas de nitrógeno, CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoníaco, HCl para ácido clorhídrico, NaH para hidruro de sodio, CaCO3 para carbonato de calcio, CO para monóxido de carbono, y KOH para hidróxido de potasio. EJEMPLO A.1 A. Preparación de los intermediarios a) Una solución de 4-piridinmetanol (1.84 moles) en ACN (1000 ml) se agregó a una solución de cloruro bencílico (2.2 moles) en ACN (1000 ml y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se suspendió en éter dietílico, se filtró y se secó, dando cloruro de 1-(fenilmetil)-4-(hidroxi-metil)-piridinilo (411 g, 97%). b) Se disolvió cloruro de 1-(fenilmetil)-4-(hidroxi-metil)-piridinilo (0.87 moles) en metanol (2200 ml) y se enfrió a -20°C. Se agregó borohidruro de sodio (1.75 moles) por porciones bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se agregó agua (200 ml) gota a gota. La mezcla de reacción fue parcialmente evaporada, se agregó agua y la mezcla de reacción fue extraída con DCM. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado sobre gel de sílice (eluyente: DCM), produciendo 155 g de 1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinilmetanol.

EJEMPLO A.2 a) Una solución de 1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinilmetanol (0.5 moles) en THF (1000 ml) se enfrió a -30°C y se agrego por goteo bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de borano en THF (1 M, 1000 ml) mientras que la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura entre -20°C y -30°C. después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se agregó agua (25 ml) por goteo. Luego, simultáneamente, se agregó por goteo NaOH (3M en agua, 70 ml) y el peróxido de hidrógeno (solución al 30% en agua, 63.3 ml) mientras que la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de -10°C. Nuevamente, se agregó NaOH (50% en agua, 140 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado fue evaporado. El precipitado resultante se disolvió en agua (500 ml) y se saturó con K2C03. El producto fue extraído con DCM. La solución resultante se secó sobre MgSÜ4 y se evaporó. El residuo fue cristalizado a partir de DIPE/CH3CN. Después de varias cristalizaciones se obtuvo (+)- trans-1-(fenil-metil)-3-hidroxi-4-piperidinmetanol (Rendimiento: 50.1%) b) Una mezcla de (±)-trans-fenil-1-(fenil-metil)-3-hidroxi-4-piperidinilmetanol (17.8 g, 0.085 moles) (ya descrita en J. Med. Chem., 16, pp. 156-159 (1973)) en metanol (250 ml) fue hidrogenada, a 50°C, con paladio sobre carbón activado (10%, 2 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (1 equivalente), el catalizador fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado, dando 12 g de (±)-trans-3-hidroxi-4-piperidinmetanol (interm. 1-a) (utilizando en el próximo paso de reacción sin más purificación). El correspondiente isómero cis es conocido de J. Org. Chem., 34, pp. 3674-3676 (1969). c) Una mezcla de intermediario (1-a) (0.086 moles) en DCM (250 ml) se agitó a temperatura ambiente. Una solución de dicarbonato de di.ter-butilo (anhídrido BOC) (0.086 moles) en DCM (50 ml) se agregó por goteo y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Un aceite precipitado. Se agregó metanol (60 ml) y la solución de reacción resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de DIPE. El precipitado fue separado por filtración y se secó, produciendo 13.7 g (68.8%) de 1 ,1-dimetil (trans)-3-hidroxi-4-(hidroxi-metil)-1 -piperidincarboxilato (intermediario 1 -b). d) Intermediario (1-b) (0.087 moles) se disolvió en cloroformo (400 ml) y piridina (7.51 ml). La solución se enfrió a 0°C. Se agregó por porciones cloruro de 4-metil-bencensulfonilo (0.091 moles) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 16 horas. Se agregó más cloruro de 4-metil-bencensulfonilo (1.7 g) y piridina (1.4 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se sometió a reflujo durante 6 horas, luego se enfrió, se lavó con ácido cítrico (10% p/p en H2O), se lavó con salmuera, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 9 g de (intermediario 1-c) en forma de un aceite incoloro. El intermediario (1-c) (0.13 moles) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral sobre una columna de compresión axial dinámica con Chiracel AD (20 µm, 100 A, código 061347) (temperatura ambiente, diámetro de columna: 11 cm; eluyente: hexano/etanol 80/20; 50 g de producto en 5 litros de eluyente). Dos grupos de fracciones fueron recogidos y su solvente fue evaporado, produciendo 26.2 g de una primera fracción eluyente fracción (I) y 26 g de una segunda fracción eluyente (II). La fracción (I) fue cristalizada a partir de DIPE, fue separada por filtración y secada, dando 12.5 g de (+)-1 ,1 -dimetil (trans)-3-hidroxi-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oximetil]-1 -piperidinilcarboxilato[intermediario(1 -c-l); [a]o2O=+ 13.99° (c= 27.87 mg/5ml en CH3OH)]. La fracción (II) fue cristalizada a partir de DIPE, fue separada por filtración y secada, dando 15 g de (-)-1 ,1-dimetil(trans)-3-hidroxi-4-[[(4-met¡lfenil)sulfonil]oximetil]-1-piperid¡nil[intermediarío(1-c-ll); [aJD20— 38.46° (c= 25.35 mg/5ml en CH3OH)]. e) Una mezcla del intermediario (1-c)(0.023 moles) y bencilamina (0.084 moles) en THF (100 ml) fue agitada durante 16 horas a 125°C (autoclave). La mezcla de reacción fue enfriada. El solvente fue evaporado. El residuo fue repartido entre DCM y una solución de K2CO3 acuosa. La capa orgánica fue separada, secada filtrada y el solvente fue evaporado, produciendo 15,4 g de 1 ,1 -dimetiletil (trans)-3-hidroxi-4- [[(fenilmetil)amino]metil]-1 -piperidincarboxilato (intermediario 1 -d). f) Una mezcla del intermediario (1-d) (max. 0.023 moles de residuo crudo) en metanol (100 ml) fue hidrogenada con paladio sobre carbón (10%, 1 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (1 equivale), el catalizador fue separado por filtración y el filtrado evaporado. El residuo fue solidificado en DIPE + ACN, fue separado por filtración y secado (vacío 40°C), dando 4 g (76%) de 1 ,1 -dimetiletil (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato (intermediario 1-e, p.f. 178°C). De manera análoga, aunque comenzando a partir de cis-3-hidroxi-4-piperidinmetanol (descrito en J. Org. Chem., 34, pp. 3674-3676 (1969)), se preparó 1 ,1 -dimetiletil (cis)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperídincarboxilato (interm. 1-f).

EJEMPLO A.3 Una solución del ácido 5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxílico (0.14 moles) en cloroformo (500 ml) se agregó a < 10°C y se agregó trietilamina (0.14 moles). Luego, se agregó cloruro de etoxicarbonilo (0.14 moles) a < 10°C. La mezcla se agitó durante 45 minutos a < 10°C, dando mezcla (A). El intermediario (1-f) (0.14 moles) fue agitado en cloroformo (250 ml), dando la mezcla (B). La mezcla (A) fue agregada a la mezcla (B) a < 10°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos, lavada con 5% NaOH, con agua, luego se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo fue cristalizado a partir de ACN, luego enfriado a 0°C y el precipitado resultante fue separado por filtración y secado, dando 26 g de (±)-1 , 1 -dimetiletil (cis)-4-[[[(5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranil)carbonil]amino] metil]-3-hidroxi-1 -piperidincarboxilato (interm.2).

EJEMPLO A.4 Una mezcla del intermediario (2) (0.068 moles) en una mezcla de HCI/2-propanol (80 ml) y 2-propanol (800 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 45 minutos, luego fue enfriada y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado precipitado fue separado por filtración y secado produciendo 16 g (76%) de monoclorhidrato de (+)-(cis)-5-cloro-2,3-dihidro-N-[(3-hidroxi-4-piperidinil) metil]-7-benzofuran-carboxamida (interm. 3-a, pf. 230°C).

EJEMPLO A.5 Una mezcla de 4-[[[(7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il) carbonil]-amino]metil]-3-metoxi-1 -piperidincarboxilato (0.051 moles) e hidróxido de potasio (0.5 moles) en etanol (200 ml) fue agitado y sometida a reflujo durante 30 horas y luego enfriada. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en agua y el solvente fue evaporado nuevamente. Ei residuo fue repartido entre DCM y agua. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 9 g de (cis)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[(3-metoxi-4-piperidinil) metil]-1 ,4-benzodioxin-5-carboxamida (interm. 3-1). Parte del interm. (3-i) se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido etandioico (1 :1 ). El precipitado fue separado por filtración y secado, dando 1.2 g de. etandioato de (cis)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[(3-metoxi-4-piperidinil)metil]-1 ,4-benzodioxin-5-carboxamida (1 :1) (interm. 3-j, pf. 208°C).

EJEMPLO A.6 a) Una mezcla de 4-(aminometil)-4-hidoxi-1 -piperidincarboxilato de etilo (0.125 moles) e hidróxido de potasio (1.25 moles) en 2-propanol (700 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y el solvente fue evaporado. El residuo fue captado en agua, luego fue extraído con DCM con una pequeña cantidad de metanol. La mezcla fue salada con NaCl. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado, produciendo: 11.2 g de intermediario (4). b) Una mezcla del intermediario (4) (0.1 moles), 2-(bromometil- 1,3-dioxolano (0.1 moles) y Na2CO3 (0.2 moles) en ACN (1000 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada. El precipitado fue separado por filtración, lavado y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 8.2 g de 4-(aminometil)-1-(1.3-dioxolan-2-¡lmetil)-4-piperidinol (intermediario 5, pf. 137°C).

EJEMPLO A.7 a) Una mezcla del intermediario (1-d) (0.33 moles) en una mezcla de HCl en 2-propanol (500 ml) y 2-propanol (2500 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue captado en CH2CI2/ (CH3OH (H2O/ NH3). La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10 y CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 90/10. Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 49 g del intermediario (trans)-4-[[fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (intermediario 6). b) Una mezcla de 2-(2-bromoetil)-1 ,3-dioxolano (0.04 moles), intermediario (6) (0.04 moles) y Na2C03 (10%, 0.08 moles) en MIK (400 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 20 horas y luego fue enfriada. El solvente fue evaporado. El residuo fue captado en DCM y agua. La capa fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ (CH3OH/ NH3) 96/4). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Se agregó tolueno y fue evaporado nuevamente, dando 6 g de (trans)-1-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]-4-[[(fenilmetil)amino]-3-piperidinol (intermediario 7). c) Una mezcla del intermediario (7) (0.019 moles) en metanol (150 ml) fue hidrogenada con paladio sobre carbón (10%, 2 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivale), el catalizador fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado, produciendo 4 g de (trans)-4-(aminometil)-1 -[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]-3-piperidinol (intermediario 8).

EJEMPLO A.8 a) Una mezcla de metanol (60 ml) y ácido sulfúrico (5.2 moles) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó ácido 5-cloro-2,3-dihidroxibenzoico (0.11 moles). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas, y luego se vertió sobre hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó, dando 18.48 g de 5-cloro-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (intermediario 9; pf: 102°C). b) Una mezcla de intermediario (9) (0.3 moles), 1 ,3-dibromopropano (0.42 moles) y K2CO3 (0.66 moles) en 2-propanoma (500 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas, luego se filtró en caliente y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Se agregó tolueno y se hizo azeotrópico en el evaporador rotativo, dando 69 g de 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxep¡n-6-carboxilato (intermediario 10). c) Una mezcla del intermediario (10) (0.25 moles) e hidróxido de potasio (1 mol) en agua (650 ml) (650 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, acidificada con HCl y el precipitado resultante fue separado por filtración, lavado con agua, y secado, proporcionado 48 g de ácido 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6-carboxílico (intermediario 11).

EJEMPLO A.9 a) El intermediario (11) (0.1 moles), tretilamina (0.1 moles) y DCM (500 ml) fueron agitados a una temperatura por debajo de 10°C. Se agregó gota a gota cloroformato de etilo (0.1 mol) a temperatura debajo de 10°C. La mezcla fue agitada durante 30 minutos a una temperatura por debajo de 10°C. Una solución de 1 ,1 -dimetiletil (3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato (0.1 moles) en trietilamina (250 ml) fue agregada a una temperatura debajo de 10°C. La mezcla de reacción fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada a mitad de volumen inicial. Concentrado fue lavado con agua con H2O/50% NaOH, y nuevamente con agua. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado, dando 44 g de 1 ,1 -dimetiletil (3S-trans)-4-[[[(8{cloro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzo¡oxepin-6-il) carbonil]amino]metil-3-hidroxi-1 -piperidincarboxilato monohidrato (intermediario 12) (pf: 88°C: pegajoso)[a]D20=0.970(c=25.71 mg/5 ml en CH3OH). b) Una mezcla del intermediario (12) (0.095 moles) en una mezcla de HCl en 2-propanol (100 ml) y HCl (500 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción fue enfriada. El solvente fue evaporado. El residuo fue captado en DCM y lavado con NH3/H2O. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones de producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Una muestra (2 g) de esta fracción fue cristalizada a partir de DIPE con una pequeña cantidad de ACN., se separó por filtración, se lavó y se secó, dando 1.8 g de (3S-trans)-8-cloro-3,4-dihidro-N-[(3-hidroxi-4-piperidinil) metil]-2H-1 ,5-benzodioxepin-6-carboxamida (intermediario 3-t) (pf: 114°C) [a]D20=-14.34° (c=24.41 mg/5 ml en CH3OH).

EJEMPLO A.10 a) La reacción se llevó a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.

Se suspendió hidruro de litio (95%) (0.036 moles) en THF (30 ml). Una solución de 2-hidroxi-2-metil-porpanonitrilo (0.036 moles) en THF (10 ml) se agregó por goteo (evolución de gas de hidrógeno). La mezcla fue agitada durante 90 minutos a temperatura ambiente. Una solución del éster etílico del ácido 7-oxa-3-azabiciclico[4.1.0]heptan-3-carboxílico (0.03 moles) en THF (15 ml) durante 90 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a 15°C. Se agregó sulfato dietílico (0.039 moles) (elevación de la temperatura exotérmica a 25°C). La mezcla de reacción fue agitada por una hora a temperatura ambiente, luego fue agitada y sometida a reflujo durante 6 horas, fue enfriada y se agregó una gota de agua. El solvente fue evaporado. El residuo fue repartido entre agua y DMC. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2CI2/CH3OH de 100/0 a 99/1). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, dando 4.3 g de (trans)-4-ciano-3-etoxi-1-piperidin-carboxilato de etilo (intermediario 13). b) Una mezcla del intermediario (13) (0.19 moles) en metanol saturado con NH3 (500 ml) fue hidrogenada A 14°C con níquel Raney como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3)95/5). Las fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado, proporcionado 12 g de (trans)-4-(aminometil)-3-etoxi-1 -piperidincarboxilato de etilo (intermediario 14). c) A una temperatura por debajo de 10°C, se agregó trietilamina (0.01 moles) en cloroformo (40 ml). Se agregó cloroformato de etilo (01 mol) a una temperatura por debajo de 10°C y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a una temperatura por debajo de 10°C. Esta mezcla se agregó a una solución del intermediario (14) (0.01 moles) en cloroformo (20 ml), a una temperatura por debajo de 10°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos luego se lavó con una solución de HCl al 5%, con agua, se secó, se filtró y el solvente fue evaporado, proporcionado a 4 g de (trans)-etil 4-[[[(7-cloro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il) carbonil]-amino]metil]-3-etoxi-1 -piperidincarboxilato (intermediario 15). d) El intermediario (15) fue convertido en el intermediario (3-p) utilizando el procedimiento según se describe en el Ejemplo A.5. De este modo y de manera similar se prepararon: CUADRO 1-1 .C2H2O4 representa la sal etandioato CUADRO 1-1 a EJEMPLO B.1 B. Preparación de los compuestos finales Una mezcla de metiléter de 3-cIoropropilo (0.014 moles), el intermediario (3-c) (0.01 moles) y Na2CO3 (0.02 moles) en isobutilcetona de metilo (100 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 20 horas y luego se enfrió. El solvente fue evaporado. El residuo fue repartido entre DCM y H20. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) (95/5). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE, separado por filtración y secado, proporcionando 0.8 g (21%) de (±)-(trans)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[[3-hidroxi-1-(3-metoxi-propil)-4-piperidinil]metil]-1 ,4-benzodioxin-5-carboxamida (comp. 67, p.f. = 110°C).

EJEMPLO B.2 Una mezcla del intermediario (3-c) (0.01 moles) y butiraldehído (0.014 moles) en metanol (150 ml) fue hidrogenada con platino sobre carbón (5%, 1 g) como catalizador en presencia de tiofeno (4%, 2 ml). Después de la captación de gas de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado. El residuo fue dividido entre DCM y H2O. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) (95/5). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE, separado por filtración y secado, proporcionando 1.4 g (37 %) de (±)-(trans)-N-[(1-but¡l-3-h¡droxi-4-piperidin¡l)-met¡l]-7-cloro-2,3-d¡h¡dro-1 ,4-benzodiox¡n-5-carboxamida (comp. 64, p.f. = 112°C).

EJEMPLO B.3 A) Una mezcla del intermediario (3-c) (0.04 moles) y acrilonitrilo (0.05 moles) en 2-propanol (80 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) (95/5). El residuo fue suspendido en DIPE, separado por filtración y secado, proporcionando 7.1 g de (±)-(trans)-7-cloro-N-[[1-(2-cianoetil)-3-h¡droxi-4-piper¡dinil]metil]-2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-5-carboxamida (comp. 73).

EJEMPLO B.4 Una mezcla de compuesto (73) (0.019 moles) en una mezcla de NH3/CH3OH (300 ml) fue hidrogenada con níquel Raney (3 g) como catalizador. Después de la captación de gas de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado, proporcionando 6 g de (±)-trans-N-[[1-(3-aminopropil)-3-hidroxi-4-p¡peridin¡l]metil-7-cloro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-carboxamida (comp. 76).

EJEMPLO B.5 Una mezcla 2-cloro-3-metil-pirazina (0.011 moles) el compuesto (76) y óxido de calcio (0.011 moles) fue agitada durante 6 horas a 120°C, luego enfriada. El residuo fue disuelto en una pequeña cantidad de DCM. El precipitado resultante fue separado por filtración y el filtrado fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI /(CH3OH/NH3) (95/5). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de ACN, separado por filtración y secado, proporcionando 0.6 g (16%) de (±)-(trans)-7-cloro-2,3-N-[3-[(3-metil-2-pirazinil) amino]propil]-4-p¡peridinil]metil]-1 ,4-benzodioxin-5-carboxamida (comp. 84, pf. ± 185°C).

EJEMPLO B.6 Una mezcla del compuesto (70) (0.007 moles) y HCl (8 ml) en THF (80 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 1 hora, enfriada, vertida en NH3 H2O y esta mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica fue removida, secada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5). Las fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue solidificado en DIPE con agua de ACN, enfriado hasta 0°C, separado por filtración y secado, proporcionando 1.7 g (60%) de (±)-(trans)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[[3-hidroxi-1-(4-oxopentii)-4-piperidinil]metil]-1 ,4-benzodioxin-5-carboxamida (comp. 65).

EJEMPLO B.7 Una mezcla del compuesto (75) (0.012 moles) y 4-hidroxi-2-metiltiopirimidina (0.017 moles) y dimetilacetamina (DMA) (6 ml) se agitó durante 3 horas a 130°C, luego se enfrió y repartió entre CH2CI2/H2O. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH 90/10). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE, separado por filtración y secado. Esta fracción fue agitada en DIPE hirviendo, separada por filtración y separada, proporcionando 0.58 g (10 %) de (trans)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[[3-hidroxi-1 -[2-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)amino]-etil]-4-piperidinil]metil]-1 ,4-benzodioxin-5-carboxamida monohidrato (comp. 85).

EJEMPLO B.8 Una mezcla del compuesto (23) (0.0084 moles), 2-cloro-4-metoxipirimidina (0.0106 moles) y K2CO3 (0.017 moles) en 1 -butanol (25 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 14 horas. Se enfrío la mezcla de reacción. Se agregó agua (100 ml). Esta mezcla fue extraída con DMA (3 x 80 ml). La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) de 97/3 a 95/5). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, proporcionando 3.60 g (90 %) del compuesto (25).

EJEMPLO B.9 Una mezcla del compuesto (25) (0.0075 moles) y HCl (36%) 0.075 moles) en agua (35 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada. Se agregó DCM (35 ml). Se agregó por goteo una solución de NH3 acuosa hasta pH > 9. Se produjo la precipitación. Los solventes fueron decantados. El precipitado fue disuelto en metanol, filtrado sobre un filtro de vidrio y concentrado. El residuo fue cristalizado a partir de CH3OH/CH3CN, separado por filtración, secado, recristalizado a partir de CH2CN/CH3OH, se separó por filtración y se secó, proporcionando 1.63 g del compuesto (26) (pf. > 160°C).

EJEMPLO B.10 Una mezcla del ácido 7-cloro-2,3-dlhidro-1 ,4-benzodiox¡n-5-carboxilico (0.009 moles) y trietilamina (0.009 moles) en DCM (50 ml) se agitó a 5°C. Se agregó por goteo cloroformato de etilo (0.009 moles) a 5°C. La mezcla fue agitada durante 30 minutos a 5°C. Una solución del intermediario (5) (0.009 moles) en DCM (20 ml) se agregó a 5°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, con una solución de NaOH acuosa al 5% y nuevamente con agua. La capa orgánica separada se secó, filtró y el solvente evaporado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo CH2CI2/CH3OH/NH3) 96/4). Las fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de DIPE + ACN, fue separado por filtración, lavado y secado, proporcionando 1.84 g del compuesto (102) (pf: 137°C).

EJEMPLO B M Se burbujeó óxido de etileno (gas) a través de una mezcla de intermediario (3-f) (0.01 moles) en metanol (100 ml) durante 1 hora. El solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 92/8). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue solidificado en DIPE, una gota de ACN y una gota de agua. El precipitado fue separado por filtración y secado a 40°C, proporcionando 1.3 g del compuesto (147) (pf. 108°C).

EJEMPLO B.12 Una mezcla del compuesto (155) (0.03 moles), THF (150 ml), agua (150 ml) y Amberlite IRA-400 (OH") (60 g) se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado por filtración. El residuo fue lavado con agua, THF, nuevamente con agua, luego se agitó durante 30 minutos en HCl (1 N, 75 ml) (3 x, el Amberlite fue separado por filtración cada vez). El solvente fue decantado. El residuo fue cristalizado a partir de ACN, separado por filtración, lavado y secado, proporcionando 3.25 g del compuesto (156) (pf. 142°C).

EJEMPLO B.13 El compuesto (158) (0.0088 moles), trietilamina (0.01 moles) y cloroformo (100 ml) se agitaron a una temperatura por debajo de 10°C. Una solución del cloruro de etoxicarbonilo (0.009 moles) en cloroformo (10 ml) se agregó por goteo a una temperatura por debajo de 10°C. La mezcla de reacción fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla fue lavada con agua. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones de producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de DIPE + ACN y una pequeña cantidad de agua, fue separado por filtración y secado, proporcionando 2.73 g del compuesto (159) (pf: pegajoso a 70°C). La tabla F-1 a F-5 a índica los compuestos que fueron preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. Las siguientes abreviaturas se utilizaron en los cuadros: .C2H2O4 representa la sal etanodiato, .(E)-C H4?4 representa la sal (E)-2-butanodioato, y .(Z)-C H4O4 representa la sal .(Z)-2-butanodioato.

CUADRO F-1 CUADRO F-1 a CUADRO F-2 CUADRO F-2a CUADRO F-3 CUADRO F-3a CUADRO F-4 CUADRO F-4a CUADRO F-5 CUADRO F-5a EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS EJEMPLO C.1 : "Antagonismo de 5HT4 en túnica muscularis mucosas de esófago de rata" La potencia antagonista de 5HT4 de los presentes compuestos se midió como se describe en Baxter G.S. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (191). El valor pA2 se calcula de la siguiente manera: PA2 = log concentración del compuesto de ensayo (mol/I) relación de concentración de agonista -1 CUADRO C.1: Datos 5HT¿ antagonista

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) su forma estereoquímicamente isomérica, su forma N-óxido, su profármaco, o su sal de ácido o de adición de base farmacéuticamente aceptable en donde -R1 -R2- es un radical bivalente de fórmula -0-CH2-0- (a-1); -0-CH2-CH2- (a-2); -0-CH2-CH2-0- (a-3); -0-CH2-CH2-CH2- (a-4); -0-CH2-CH2-CH2-0- (a-5); -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6); -0-CH2-CH2-CH2-CH2-0 (a-7); -0-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8); en donde radicales bivalentes optativamente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono diferente puede ser reemplazado por alquilo de C-?-6 o hidroxi, R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o alquilo de C?-6; R5 es hidrógeno o alquilo de d-ß, L es cicloalquilo C3-6, oxo-cicloalquilo Cs-ß o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula: -Alk-R6 (b-1), Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3), o -Alk-Y-C-(=0)-NR11R12 (b, 4), en donde cada Alk es alcandiilo C?-?2; y R6 es hidrógeno, ciano, amino, alquilsulfonilamino C1-6, cicloalquilo C3.6, oxo-cicloalquilo Cs-6, arilo o Het1; R7 es hidrógeno, alquilo C?-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo o Het2; X es O, S, S02 o NR8; dicho R8 es hidrógeno o alquilo d-6; R9 es hidrógeno, alquilo d-ß. cicloalquilo C3-6, alquiloxi C?-6, hidroxi o arilo; Y es un enlace directo, NR10, O, S, 0-(CH2)n-, o NR10-(CH2)n-, donde n es un entero de 1 a 6, y R10 es hidrógeno o alquilo d-6; R11 y R12 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 ? R11 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno portando R11 y R12 pueden formar un anillo de pirrolidinilo o piperidínilo ambos siendo optativamente sustituidos con alquilo d-6, amino o mono o di(alquil C?-6)amino, o dicho R11 y R12 combinados con el nitrógeno que lleva R11 y R12 pueden formar un radical piperazinilo o 4-morfolinilo ambos siendo optativamente sustituidos con alquilo C-i-ß; y cada arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi Ci-e, amino-sulfonilo, alquilcarbonilo d-ß, nitro, trifluorometilo amino o aminocarbonilo; y Het1 y Het2 cada uno independientemente se selecciona entre furano; furano sustituido con alquilo C^ o halo; tetrahidrofurano; tetrahidrofurano sustituido con alquilo d.6, dioxolano; dioxolano sustituido con alquilo d-ß; dioxano; dioxano sustituido con alquilo C1.6; tetrahidropirano; tetrahidropirano sustituido con alquilo d-ß; pirrolidinilo; pirrolidinílo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano o alquilo C1-6; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo d-6; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-5. alquiloxi C-?-6, amino y mono y di(alquilo d-6)amino; piridazinilo; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi d-6, alquilo d-6 o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con un o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo d-ß, alquiloxi d-6, amino, mono- y di(alquilo d.6)am¡no y alquiloxicarbonilo C1-6; Het1 también pueden ser un radical de fórmula (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) Het1 y Het2 cada uno independientemente también pueden ser seleccionados de los radicales de fórmula (d-1) (d-2) (d-3) R13y R14 cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-4.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el radical OR4 es situado en la posición 3 de la porción de piperidina que tiene la configuración trans.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el radical OR4 es situado en la posición 4 de la porción de piperidina.

4. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 es íntimamente mezclada con un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como una medicina.

7. Un compuesto de fórmula (lll) una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde a) un intermediario de fórmula (II) es N- alquilado con un intermediario de fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción y optativamente en presencia de una base adecuada, b) un intermediario de cetona o aldehido apropiado de fórmula L1=0 (IV), dicho L1=0 es un compuesto de fórmula L-H, en donde dos átomos de hidrógeno germinales en la porción alcanodiilo C?-?2 son reemplazados por = O, se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (lll); c) un intermediario de fórmula (V) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (VI) o su derivado funcional reactivo; d) un intermediario de fórmula (Vil), en donde X es bromo o yodo, es carbonilado en presencia de un intermediario de fórmula (V) en un solvente inerte a la reacción en presencia de un catalizador adecuado y una amina terciaria, y a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; ( (V) (Vil) en donde en los esquemas de reacción anteriores los radicales L, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado; e) o, los compuestos de fórmula (I) son convertidos uno en el otro siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) es convertida en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (lll) en donde a) un intermediario de fórmula (VIII), en donde PG es un grupo protector apropiado, se hace reaccionar con un ácido de fórmula (VI), o su derivado funcional reactivo apropiado, en un solvente inerte a la reacción y subsiguiente desprotección del grupo protector PG proporcionado los compuestos de fórmula (lll); (VIII) (VI) en donde en los esquemas de reacción anteriores los radicales L, R1, R2 R3, R4, R5 son como se definen en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado; b) o, los compuestos de fórmula (lll) son convertidos uno en el otro siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (lll) se convierte en una sal de adición de ácido, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (lll) es convertida en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas.

10. Un compuesto de fórmula (XXXIV) en donde L y R4 son como se definen en la reivindicación 1. (XXXIV) RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención de compuestos de fórmula (I), su forma estereoquímicamente isomérica, su forma N-óxido, su profármaco, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en donde -R1 -R2- es un radical bivalente de fórmula en donde en dichos radicales bivalentes optativamente uno o dos átomos de hidrógeno puede ser sustituido por alquilo de C?_s o hidroxi, R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o alquilo de C1-6; R5 es hidrógeno o alquilo de Ci-ß, L es cicloalquilo C s, oxo-cicloalquilo C5-6 o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula: -Alk-R6 (b-1), Alk-X-R7, -Alk-Y-C(=0)-R9, o -Alk-Y-C-(=0)-NR11R12 (b, 4), en donde cada Alk es alcandiilo d. 12; y R6 es hidrógeno, ciano, amino, alquilsulfonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, oxo-cicloalquilo Cs^, arilo o un sistema de anillo heterocíclico; R7 es hidrógeno, alquilo Ci-ß, hidroxialquilo C?_s, cicloalquilo C^e, arilo o un sistema de anillo heterocíclico; X es O, S, S02 o NR8; dicho R8 es hidrógeno o alquilo Ci-ß; R9 es hidrógeno, alquilo CI-Q, cicloalquilo O3-6, alquiloxi C1-6, hidroxi o arilo; Y es un enlace directo o NR10; dicho R10es hidrógeno o alquilo d-e; R11 y R12 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o R11 fy R12 combinados con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-morfolinilo optativamente sustituidos. Se describen los procedimientos para preparar dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como medicamento, en particular para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales. ET/tpr*cra*igp*mmftjtc*flu*mmr*ald*osu*jrg*jtr*sff*aom*eos*pbg*yac*lca P01/620F