MXPA00000418A - Benzamidas monociclicas gastrocineticas de derivados de 4-(aminometil)-piperidinas 3- o 4-sustituidas - Google Patents
Benzamidas monociclicas gastrocineticas de derivados de 4-(aminometil)-piperidinas 3- o 4-sustituidasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6 o alquiniloxi C2-6, R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6, R3 es hidrógeno o halo;R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula -Alk-R6, Alk-X-R7, -Alk-Y-C(=O)-R9 o -Alk-Y-C(=O)-NR11R12, donde cada Alk es alcanodiilo C1-12;y R6 es hidrógeno, ciano, alquilsulfonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6, o un sistema de anillo heterocíclico;R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o sistema de anillo heterocíclico;X es O, S, SO2 o NR8;siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo C1-6;R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6 o hidroxi;Y es NR10 o un enlace directo, siendo dicho R10 hidrógeno o alquilo C1-6, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o R11 y R12 combinados con elátomo de nitrógeno pueden formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo, piperazinilo o 4- morfolinilo opcionalmente substituido;se exponen procedimientos para preparar dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como medicamento, en particular para tratar condiciones que están relacionadas con el deterioro de la evacuación gástrica.
Description
BENZAMIDAS MONOCICLICAS GASTROCINETICAS DE DERIVADOS DE 4-(AMINOMETIL)-PIPERIDINAS 3- O 4-SUSTITUIDAS
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades gastrocinéticas superiores. La invención se refiere además a métodos para preparar dichos nuevos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos así como también al uso como medicina de dichos compuestos. El "Journal of Medicinal Chemistry", 1993, 36, páginas 4121-4123 describe la 4-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida como un potente y selectivo antagonista y receptor 5HT4. La WO 93/05038, publicada el 18 de Marzo de 1993 (Smith Kline Beecham PLC) describe una cantidad de 4-pipe dinilmetil-8-amino-7-cloro-1 ,4-benzodioxan-5-carboxamidas substituidas que tienen actividad antagonística de receptor 5HT4. La WO 94/10174, publicada el 11 de Mayo de 1994 (Smith Kline Beecham PLC) describe una variedad de derivados 4-piperidinilmetil-oxazino [3,2-a] indol-carboxamida substituida que tiene una actividad antagonística de receptor 5HT .
ti* Todos los documentos precedentes de la técnica anterior describen 4-diperidinilmetil-carboxamidas y sus análogos que tienen actividad antagonística de receptor 5HT . Los compuestos que tienen antagonismo 5HT4 se consideran de potencial potencial para el tratamiento de, por ejemplo el síndrome de intestino irritable, en particular los aspectos diarreicos del síndrome de intestino irritable, es decir, estos compuestos bloquean la capacidad de 5HT (que representa 5-hidroxi-triptamina, es decir serotonina) para estimular la motilidad intestinal (ver WO-93/05038, páginas 8 líneas 12 a 17). Los presentes compuestos gastrocinéticos difieren principalmente en su estructura por la presente de un grupo hidroxi o alquiloxi en el anillo piperidina central. La WO 93/16072 publicada el 19 de Agosto de 1993 describe 5-amino-N-[(1 -butil-4-piperidinil) metíl]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-8-carboxamida que tiene actividad antagonística receptora de 5HT4. Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, pp. 263-266 y WO- 96/33186 (Pharmacia S.P.A)., publicada el 24 de Octubre de 1996, describe 4-amino-N-(1 -butil-4-piperidinil) metil-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxi-mida que tienen actividad antagonística de receptor 5HT . Los compuestos de la presente invención difieren de los documentos de la técnica previa debido a la presencia de un grupo hidroxi o alquiloxi C 6 en la posición 3 del anillo piperidina central.
La Patente Europea 0.299.566, publicada el 18 de Enero de 1989 describe N-(3-hidroxi-4-piperidinil) benzamidas que tienen actividad estimuladora de la motilidad gastrointestinal. La Patente Europea 0.309.043, publicada el 29 de Marzo de 1989 describe N-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil) benzamidas que tienen actividad estimuladora de la motilidad gastrointestinal. La Patente Europea EP 0.389.037, publicada el 26 de
Septiembre de 1990, describe derivados N-(3-hidroxi-4-piperidinil)
(dihidrobenzofuran, dihidro-2H-benzopirano o dihidrobenzodioxin)-carboxamida que tienen actividad estimuladora de la motilidad gastrointestinal. La totalidad de estos tres últimos documentos de la técnica anterior describen derivados carboxamidas en los que la función amida está directamente ligada con el anillo piperidina, mientras que los compuestos de la presente invención tienen todos una función amida en la que está presente un grupo metileno entre el nitrógeno del carbamoilo y el anillo piperidina. La Patente Europea 774.460 publicada el 21 de Mayo de 1997, y WO-97/11054, publicada el 27 de Marzo de 1997 describe una cantidad de compuestos de ácido benzoico como agonista 5-HT4 útiles para tratar desordenes de motilidad gástrica. Los compuestos de la presente invención difieren de estos dos últimos documentos de la técnica anterior debido a la presencia de un grupo hidroxi o alquiloxi C1-6 en la posición 3-ó 4-del anillo piperidina central. Además, los compuestos de la presente invención en los que R2 es distinto de hidrógeno, son también estructuralmente diferentes de dichos documentos de la técnica anterior. El problema que plantea esta invención para ser resuelto es el de proveer compuestos que tengan propiedades estimuladoras de la motilidad gastrointestinal. Preferiblemente dichos compuestos deberían ser oralmente activos. La solución de este problema se provee mediante los nuevos compuestos de la fórmula (I) que difieren estructuralmente de la técnica anterior, entre otras cosas, por la presencia de un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi C ß en la posición 3 ó 4 del anillo piperidina central o por la presencia de un grupo metileno entre el grupo carbamoilo y el anillo piperidina. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
a una forma estereoquímicamente isomérica del mismo y a una forma N-óxido del mismo o a una sal de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptable, donde R1 es alquiloxi Cr6, alqueniloxi C2-ß o alquiniloxi C2-6; R2 es hidrógeno, alquilo d-ß alquiloxi Cr6; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o alquilo d-ß;
R5 es hidrógeno o alquilo d-6; L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1 ), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), o -Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4), donde cada Alk es alcanodiilo C1-12; y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonilamino Cr6, cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o Het1; R7 es hidrógeno, alquilo d-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o Het . 2¿.. X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo d-6; R9 es hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi d-6 o hidroxi; Y es NR10 o un enlace directo, siendo dicho R10 hidrógeno o alquilo d-6, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-6 o R11 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno portador de R11 y R12 pueden formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo y ambos pueden estar opcionalmente substituidos con alquilo d-6. amino o mono o di (alquilo d-ß) amino, o dichos R11 y R12 combinados con el nitrógeno portador de R11 y R12
«WÉH^^^ ^^^^g^^^^^^g^^^-^^ pueden formar un radical piperacinilo o 4-morfolinilo estando ambos opcionalmente substituidos con alquilo C ß; y Het1 y Het2 son cada uno independientemente seleccionados de furano; furano substituido con alquilo C1-6 o halo; tetrahidrofurano; un tetrahidrofurano substituido con alquilo d-ß; un dioxolano; un dioxolano substituido con alquilo C-?-6, un dioxano substituido con alquilo d-6; tetrahidropirano; un tetrahidropirano substituido con alquilo C-?-6> pirrolidinilo; pirrolidinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, cíano o alquilo d-6; piridinilo; piridinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo d-ß; pirimidinilo; pirimidinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno de ellos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, cíano, alquilo C1.6, alquíloxi C?-6, amino y mono di (alquilo Ci-ß) amino; piridacinilo; piridacinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1-6, alquilo d-6 o halo; pirazinilo; pirazinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno de ellos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6. amino, mono-y di(alquilo C?-6) amino y alquiloxicarbonílo d-6; Het1 puede ser también un radical de fórmula:
( c - 1) ( c - 2 ) ( c - 3 ) ( c - 4) -Éjfc-aÉÉÉÍI-i------M----fa Het1 y Het2 pueden ser también cada uno independientemente seleccionados de los radicales de fórmula:
( d - 1 ) ( d - 2 ) ( d - 3 )
R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C?-4. Tal como se usa en las definiciones precedentes, halo es genérico para flúor, cloro, bromo e yodo; alquilo C1- define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1- metiletilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo C1-6 incluye alquilo d-4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como por ejemplo 2-metil-butilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo C3..6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; alquenilo C2-6 define radicales hidrocarbonados insaturados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo; alquinilo C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo; alcanodiilo C1-12 define radicales hidrocarbonados
divalentes de cadena recta o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como por ejemplo 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo, 1 ,7-heptanodiilo, 1 ,8-octanodiilo, 1 ,9-nonadoiilo, 1 ,10-decanodiilo, 1 ,11-undecanodiilo, 1 ,12-dodecanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos. Alcanodiílo C?-6 se define de manera análoga como alcanodiilo C1..-12. El radical -OR4 está preferiblemente situado en la posición 3 ó 4 de la porción piperidina. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se usa en los que antecede define todas las posibles formas isoméricas que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente los centros estereogénicos pueden tener una configuración R o S; los substituyentes en los radicales cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis-o trans. Los compuestos que comprenden dobles enlaces pueden tener la estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) están destinadas obviamente a quedar abarcadas dentro del alcance de esta invención. Las sales de adición de base y de ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas precedentemente comprenden las formas de sal de
^t^^^&mu im > ?ttr^ftíii ^--<¡^-f adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de la fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma básica con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido acético, propanoico, hidroxíacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico) malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en su forma de base libre. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón acídico pueden convertirse también a sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden por ejemplo las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino tórreos por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Sales con bases orgánicas son por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como por ejemplo arginina, lisina y similares.
|J^U^^^^^^^^t^M g^tt El término sal de adición que se usa precedentemente comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) así como también las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautomérica. Dichas formas aunque no esté explícitamente indicado en la precedente fórmula se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo cuando un anillo heterocíclico aromático está substituido con hidroxi, la forma ceto puede ser principalmente un tautómero poblado. Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) que pueden prepararse de las maneras conocidas en el arte comprenden los compuestos de fórmula (IK) en los que uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al N-óxido. Particularmente se consideran aquellos N-óxidos en los que el nitrógeno-piperidina está N-oxidado. Un grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) a los que se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) R1 es alquiloxi C?-4; y R2 es hidrógeno, alquilo C?- o alquiloxi C?-4; b) R3 es flúor, cloro o bromo; en particular cloro; c) R4 es hidrógeno o metilo, y el radical -OR4 está situado en la posición 3 ó 4 del anillo piperidina; o d) R5 es hidrógeno. Los compuestos más interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R1 es metoxi, R2 es hidrógeno y R3 es cloro. Otros compuestos más interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R1 es metoxi, R2 es metilo o metoxi y R3 es cloro. Otros compuestos más interesantes son aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) donde R4 es hidrógeno o metilo. Los compuestos particulares son aquellos compuestos más interesantes en los que el radical -OR4 está situado en la posición 3 de la porción piperidina central que tiene la configuración trans es decir el radical - OR4 está en la posición trans en relación al metileno en la porción piperidina central. Compuestos muy particulares son aquellos compuestos en los que L es cicloalquilo Oj-ß o alquenilo C2-6; o un radical de fórmula (b-1 ) donde cada Alk es alcanodiilo d-ß y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilsulfonilamino C?-6, cicloalquilo d-ß o Het1 donde Het1 es tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano substituido con alquilo d-6; tetrahidropirano; piridacinilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halo o alquilo d-6; o un radical de fórmula (c-1 ), (c-3), o (c-4) donde R13 es alquilo d. 4; o un radical de fórmula (b-2) donde Alk es alcanodiilo d-6, X es O, y R7 es alquilo d-6 o hidroxi alquilo d-6; o un radical de fórmula (b-2) donde Alk es alcanodiilo C?-6, R7 es Het2 donde Het2 es piracinilo substituido con alquilo d-6 y X es NR8 donde R8 es hidrógeno o alquilo C?-6; o un radical de fórmula (b-3) donde Y es un enlace directo y R9 es alquilo d-6 hidroxi o alquiloxi d-ß; o un radical de fórmula (b-4) donde Y es un enlace directo y R11 y R12 son alquilo d-6; o R11 y R12 combinados con el átomos de nitrógeno portador de R11 y R12 forman pirrolidinilo. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos en los que
L es butilo, propilo substituido con metoxi, metilcarbonilo o 2-metil-1 ,3-dioxolano, etilo substituido con 4-metil-2-piridazinona o tetrahidropiranilo; o metilo substituido con tetrahidrofuran i lo o tetrahidropiranilo. Los más preferidos son: trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxi-1-[(hidroxi-1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]metil]-2,3-dimetoxibenzamida, trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxi-1-(4-oxopentil)-4-piperidinil]metil]-2,3-dimetoxibenzamida, y trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxi-1-[2-(tetrahidro-2-furanil)etil]-4-piperidinil]metil]-2-metoxi-3-metilbenzamida, y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable o los N-óxidos de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por N-alquilación de un intermediario de fórmula (lll) con un intermediario de fórmula (II) donde W es un grupo saliente apropiado tal como ejemplo halo, por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo o en algunos casos W puede ser también un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como por ejemplo acetonitrilo y opcionalmente en presencia de una base apropiada tal como por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La agitación puede mejorar el régimen de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción
( I I ) ( l l l ) Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también N-alquilando reductivamente un intermediario de fórmula (lll) con un intermediario de fórmula L'=O (IV), donde L'= O representa un derivado de fórmula L-H donde dos átomos de hidrógeno gemínales son reemplazados con oxígeno, siguiendo procedimientos de N-alquilación reductiva conocidos en el arte.
( I V ) ( l l l ) MM^^MttjMÉ |^^j^fa|MÉg ^^ Dicha N-alquilación reductiva puede llevarse a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como por ejemplo diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo un borohidruro, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador apropiado tal como por ejemplo paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de usar hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso agregar un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como por ejemplo ter-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar cualquier hidrogenación adicional indeseable de algunos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, puede ser ventajoso agregar un veneno catalítico apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo tiofeno o quinolína-azufre. Para mejorar el régimen de la reacción la temperatura puede ser elevada dentro de un rango dentro de la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y opcionalmente la presión del gas hidrógeno puede elevarse. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados por reacción de un intermediario de fórmula (V) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula VI o con un derivado reactivo funcional del mismo tal como por ejemplo derivados carbonilimidazol. Dicha formación del enlace amida puede llevarse a cabo por agitación de los reactivos en un solvente apropiado opcionalmente en presencia de una base tal como imidazolida de sodio.
( V ) ( V I )
Además los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por carbonilación de un intermediario de fórmula (Vil) donde X es bromo o yodo en presencia de un intermediario de fórmula (V).
( V ) ( V i l )
Dicha reacción de carbonilación puede llevarse a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano en presencia de un catalizador apropiado y se una base apropiada tal como una amina terciaria por ejemplo trietilamina y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los catalizadores apropiados son por ejemplo, complejos de paladio (trifenilfosfina). El monóxido de carbono se administra bajo presión atmosférica o a una presión incrementada. Las reacciones de carbonilación análogas ha sido descriptas en el capitulo 8 de "Reactivo de Paladio en síntesis orgánicas", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, de Richard F. Heck; y las referencias allí citadas. Dicha reacción de formación de amida es conocida a partir de las referencias mencionadas precedentemente con catalizadores metálicos que 5 son solubles tales como complejo de paladio (trifenilfosfina). Inesperadamente creemos que hemos hallado que estas reacciones pueden ser llevadas a cabo en catalizadores metálicos que son insolubles o que están inmovilizados sobre un portador sólido. Los catalizadores apropiados son por ejemplo paladio sobre carbón, níquel Raney o Cu2O. Estos catalizadores ¡nsolubles o 10 catalizadores sobre base sólida son mucho menos costosos que los complejos metálicos y a menudo son mucho más fáciles de manipular cuando se efectúa la síntesis en escala industrial. En otras palabras hemos hallado una nueva forma de la invención para preparar amidas de la manera siguiente: 15
En las precedentes fórmulas Rb representan cualquier posible substituyente en un fenilo, n es un entero de 1 a 5, y R'R"NH puede ser cualquier amina primaria o secundaria. El término haluro se refiere
convenientemente a cloro, bromo, yodo, los haluros preferidos son bromo y yodo. El catalizador preferido es paladio sobre carbón. La presión de CO, es decir, monóxido de carbono puede variar de acuerdo con los substratos y reactivos y los expertos en la materia podrán ciertamente ser capaces de encontrar un rango apropiado después de cierta experimentación directa. La presión preferida de CO, es decir, de monóxido de carbono, es de 50 Kg/cm2 (aproximadamente 4.9 x 106 Pa). Convenientemente puede estar en un rengo de entre aproximadamente 1 Kg/cm2 (aproximadamente 1 x 106 Pa). La temperatura de reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente que puede ser en la misma amina R'R"NH, o en un acetonitrilo o tetrahidrofurano. Preferiblemente dicha amina R'R"NH es una amina primaria . Convenientemente se halla también presente una base. Una base apropiada interesante es por ejemplo trietilamina. Los metales de partida y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y pueden obtenerse en el comercio o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en el arte. Por ejemplo, puede prepararse una variedad de intermediarios de fórmula (VI) de acuerdo con metodologías conocidas descriptas en la patente Europea 0.389.037.
*• Wi?^írA-fr!a^----^a^if ii¡^ ^^F - Sin embargo algunos intermediarios de fórmula VI son nuevos y por lo tanto la invención provee también nuevos intermediarios de fórmula VI en los que R1 es metoxi, R2 es metilo o metoxi y R3 es cloro. Dichos nuevos intermediarios de fórmula VI se preparan tal como se describió en el ejemplo A.3. Un intermediario de fórmula (lll) en el que PG representan un grupo protector apropiado tal como por ejemplo un grupo ter-butoxicarbonilo o bencilo o un grupo fotoeliminable con un ácido de fórmula (VI) o un derivado funcional reactivo apropiado del mismo tal como por ejemplo derivados de carbonilimidazol, y por subsiguiente desprotección del intermediario así formado es decir por remoción de PG mediante métodos conocidos.
( V I I I ) ( V I )
Un intermediario de fórmula (V) puede preparase por reacción de un intermediario de fórmula (X) con un intermediario de fórmula (II). Dicho intermediario de fórmula (X) puede prepararse por desprotección de un intermediario de fórmula (VIII).
g?^^^^^^g^^^^^^gjjJ &S^^S (VIII) (X)
En algunos casos, puede ser apropiado proteger la funcionalidad amina portadora del radical R5 en la precedente secuencia de reacción descrita. Los grupos protectores para las funcionalidades amina son conocidos en el arte. Estos grupos protectores pueden ser luego eliminados en el momento apropiado durante la síntesis posterior. Los intermediarios de fórmula (Villa) que son intermediarios de fórmula (VIII) en los que PG1 es un grupo protector que no puede ser eliminado por hidrogenación tal como por ejemplo un ter-butoxicarbonilo pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1.
(Xl-a) (XII)
(XIV) (Vlll-a) En el esquema I, un intermediario de fórmula (Xl-a) se convierte a un intermediario de fórmula (XII) donde W1 es un grupo saliente tal como halo o sulfoniloxi. Subsiguientemente el intermediario (XII) se trata con un intermediario de fórmula (XIII) donde PG2 es un grupo protector que puede ser eliminado pro hidrogenación tal como por ejemplo bencilo. La remoción del grupo protector PG2 del intermediario (XIV) proporciona los intermediarios de fórmula (VI I I-a) Los intermediarios de fórmula (VIII-a-1), definidos como intermediarios de fórmula (VI I I-a-) donde R4 es metilo, pueden prepararse tal como se describen en el esquema 2.
H2 W 2 (Xl-a) (XII-1 )
(XX) (VIII-a-1 )
En el esquema 2, un intermediario de fórmula (IX-a), en el que
R4a es hidrógeno, se convierte a un intermediario de fórmula (XII-1) en el que W2 es un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo un grupo tosilato Subsiguientemente, el hidroxi secuendario del intermediario (XII-1), es decir la porción -OR4a se convierte a un metoxi usando condiciones de metilación apropiadas tal como por ejemplo tratamiento con hidruro de sodio en tetrahidrufurano y adición de yoduro de metilo. La conversión del intermediario (XX) al intermediario (VIII-a-1 ) puede efectuarse usando procedimientos de reacción conocidos en el arte. En un aspecto de la presente invención, se proveen nuevos compuestos de fórmula (IX) donde R15 y R16 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o un grupo protector PG, y R4 y R5 son tal como se han definido más arriba. Los grupos protectores apropiados PG son por ejemplo alquilcarbonilo C- , trialometilcebonilo, difenilmetilo, trifenilmetílo o arilmetilo, donde arilo es fenilo opcíonalmente substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de alquiloxi C?- o halo. Dichos nuevos compuestos de fórmula (IX) comprenden los intermediarios de la fórmula (VIII), y (XIV).
Los intermediarios de fórmula (Xl-a), donde PG1 es un grupo protector que no puede ser eliminado por hidrogenación tal como por ejemplo ter-butoxicarbonilo pueden convertirse a los intermediarios de fórmula (Xl-b) en los que PG2 es un grupo protector que puede ser eliminado por hidrogenación tal como por ejemplo bencilo, usando una secuencia de
^^^^^^^^^^^^S^ ^^^^^^ reacción de desprotección-protección apropiada. A la inversa, los intermediarios de fórmula (Xl-b) pueden convertirse también a los intermediarios de fórmula (Xl-a).
PG -1' — — ( X l - a ) ( X IX ) ( X l - b )
Un intermediario de fórmula (Xl-b) en el que la porción -OR4 está situada en la posición 3 de la porción piperidina, R4 es un hidrógeno y PG2 es un grupo bencilo, que tiene la configuración trans, es conocida por J- Med.. Chem., 16, pp. 156-159 (1973). Dicho artículo también describe un intermediario de fórmula (XIX) en el que la porción -OR4 está situada en la posición 3 de la porción píperidina, y R4 es un hidrógeno, que tiene la configuración trans. Los intermediarios de fórmula (XI-1-a) se definen como intermediario de fórmula (Xl-a) en los que la porción -OR4 está situada en la posición 3 de la porción piperidina.
Los intermediarios de fórmula (XI-1-a) en los que R4 es alquilo C- 1-6 y que tiene la configuración cis pueden preparase por hidrogenación de un intermediario de fórmula (XVI) siguiendo métodos conocidos en el arte. El intermediario (XVI) en el que PG1 y PG2 son tal como se han definido precedentemente, puede preparase mediante reacción de una piperidona protegida de fórmula (XV) con un reactivo fosfónio de fórmula [(aril)3 P-CH2-O-PG2]+-haluro-, bajo condiciones apropiadas para llevar a cabo una reacción de tipo Wittigr la subsiguiente remoción de PG2 provee intermediarios de fórmula (XI-1-a) que tienen la configuración cis.
(XV) (XVI) c?s-(XI-l-a) Se halló una nueva forma de preparar un intermediario de fórmula (XI-1-b) que tiene la configuración trans. Dicha nueva preparación comienza a partir de un intermediario de fórmula (XI-1-b) que tiene la configuración cis o a partir de un intermediario de fórmula (XVII) que tiene la configuración cis. En dichos intermediarios de fórmula (XI-1-b) y (XVII) PG2 definidos más arriba R4a es hidrógeno, alquilo C?-6 o un grupo protector tal como por ejemplo bencilo, ter-butoxicarbonilo y similares.
H2OH cis-(XI-l-b) trans - ( XI - 1 - b )
cis - ( XVII ) trans - ( XI - 1 - b ) Dicha reacción de inversión se lleva a cabo en un solvente apropiado, tal como por ejemplo, un éter por ejemplo tetrahidrofurano en presencia de CuO.Cr2?3 bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de una base apropiada tal como por ejemplo óxido de calcio. 5 La presión de hidrógeno preferida y la temperatura de reacción dependen del material de partida. A partir de cis-(XI-l-b) la presión de hidrógeno está preferiblemente comprendida entre desde 900 a 2000 kPa (medida a temperatura ambiente) y la temperatura de reacción está comprendida entre desde la temperatura ambiente hasta 200°C,
preferiblemente la temperatura ambiente es de aproximadamente 120°C. Cuando se parte de cis-(XVII), la presión de hidrógeno preferida está en un rango de desde 1500 kPa a 2200 kPa, preferiblemente entre 1800 kPa a 2000 kPa. La temperatura de reacción está comprendida entre 100°C y 200°C, preferiblemente aproximadamente 125°C. Aparentemente se alcanza
un equilibrio, típicamente con una relación diastereomética de aproximadamente 65:35 (transxis) determinado por cromatografía de gas. Si embargo, a través de recristalización es posible el trans-isómero deseado. Un solvente apropiado para la recristalízacion es un éter, por ejemplo éter diisopropílico. 20 El intermediario puro de fórmula trans-(XI-l-b) que tiene la configuración trans puede obtenerse también por técnicas cromatografías tales como por ejemplo cromatografía de gravitación o (H)PLC a partir de la mezcla cis/trans del intermediario (XI-1-b).
Otra nueva forma de preparar intermediarios de fórmula trans-(XI-1-b) consiste en hacer reaccionar un intermediario de fórmula (XVIII) con borano o con un derivado borano. El borano mismo puede obtenerse ene I comercio en forma de un complejo de borano-tetrahidrofurano. Los derivados de borano especialmente los derivados quirales de borano son también obtenibles en el comercio. La reacción con borano se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, preferiblemente un éter, por ejemplo tetrahidrofurano. Mientras se agrega el borano o el derivado de borano, la mezcla de reacción se mantiene a temperatura por debajo de 0°C, y es muy interesante una temperatura de aproximadamente -30°C. Después de agregar el borano o el derivado de borano a la mezcla de reacción, dicha mezcla de reacción se deja calentar mientras se prosigue la agitación. La mezcla se agita durante varias horas. Subsiguientemente se agrega también un hidróxido por debajo hidróxido de sodio, así como también un peróxido, por ejemplo peróxido de hidrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperaturas elevadas durante varias horas. Después de este tratamiento el producto de reacción se aisla de manera conocida en el arte.
( XVIII ) trans - ( XI- 1 - b )
Los intermdediarios de fórmula (XVIII) pueden prepararse mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XXI), donde PG2 es tal
É^ ^^^^-^^^^j^^jÉ^^^^^ como se ha definido más arriba y W es un grupo saliente tal como el definido más arriba, con un intermediario de fórmula (XXII) con borohidruro de sodio, obteniéndose los intermediarios de la fórmula (XVIII).
PG— W + uHH2 —— C OH ( XVIII ) (XXI ) ( XXII ) (XXIII )
Dicho procedimiento de reacción puede usarse también para preparar los intermediarios de fórmula (V). Por consiguiente un intermediario de fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (XXII) y el intermediario así obtenido de fórmula (XXIV) se reduce a un intermediario de fórmula (XXV) usando borohidruro de sodio. Subsiguientemente, los intermediario de fórmula (V) se convierten a los intermediarios de fórmula (XXVI) usando el procedimiento de reacción antes descripto para la reconversión de los intermediarios (XVIII) a los intermediarios de fórmula trans-(XI-b)-
( II ) ( XXII ) ( XXIV )
( XXV ) ( XXVI )
Jí l&iiíiáÍjiZ:. fc Los intermediarios de fórmula (XXVI) pueden convertirse a los intermediarios de fórmula (V) que tienen la configuración trans, usando un procedimiento de reacción tal como el descripto más arriba en el esquema 1 o en el esquema 2. Los intermediarios de fórmula (Vlll-a) son definidos como intermediarios de fórmula (VIII) donde la posición -OR4 está situada en la posición 4 de la piperidina y R4 es hidrógeno.
(V?l a )
Dichos intermediarios de fórmula (Vlll-a) pueden prepararse mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XXVII) con nitrometano bajo condiciones de reacción apropiadas tales como por ejemplo metoxido de sodio en metanol y convirtiendo subsiguientemente el grupo nitro en un grupo amina, obteniéndose de esta manera los intermediarios de fórmula (Vlll-a).
** ( Vll a )
( XXVII ) ( XXVIII )
Los intermediarios de fórmula (V-a) definidos como intermediarios de fórmula (V) en los que R5 es hidrógeno pueden prepararse de la manera siguiente:
V 3 ® ff \ 3 -W + N y — CH2 — NH — PG >- L— I N — CH2 — NH — PGJ W ( II ) ( XXIX ) ( XXX )
l_—
( XXXI ) ( XXXII ) ( V-a )
Un intermediario de fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (XXIX) donde PG3 es un grupo protector apropiado tal como p-toluensulfonilo y el intermediario así obtenido de fórmula (XXX) se reduce a un intermediario de fórmula (XXXI) usando borohidruro de sodio. Subsiguientemente los intermediarios de fórmula (XXXI) se convierten a los intermediarios de fórmula (XXXII) usando el procedimiento de reacción previamente descripto para la conversión para los intermediarios (XVIII) a los intermediarios de fórmula trans-(XI-b). Subsiguietemente, eliminando el grupo protector PG3 de los intermediarios (XXXII) se obtienen los intermediarios de fórmula (V-a). Los compuesto de fórmula (I), sus formas de N-óxido, sus sales farmacéuticametne aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos poseen propiedades estimuladoras de la motilidad intestinal. En particular los presentes compuestos muestran una actividad de evacuación gástrica significativa según se evidencia en el ejemplo farmacológico C-i, "Evacuación gástrica de una comida líquida no calórica demorado por administración de lidamidina en un ensayo llevado a cabo en perros conscientes".
El compuesto de fórmula (I) demostró tener también un efecto beneficioso tal como un aumento de la presente basal de LES, es decir del Esfínter Esofagial Inferior. La mayor parte de los intermediarios de la fórmula (lll) 5 demostraron tener actividad análoga a la de los compuestos finales de la fórmula (I). En vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención para mejorar la actividad gastrointestinal, y en particular para activar la evacuación gástrica, los presente compuestos son útiles para tratar 10 condiciones relacionadas con una evacuación gástrica deteriorada o impedida, y más generalmente para tratar condiciones que están relacionadas con un transito gastrointestinal deteriorado o impedido. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I) surge que la presente invención provee también un método para tratar animales de 15 sangre caliente, incluyendo seres humanos, (generalmente denominados aquí pacientes) que surgen de condiciones relacionadas con una evacuación gástrica deteriorada o impedida o que surge más generalmente de condiciones relacionadas con un transito intestinal deteriorado o impedido. Por consiguiente, se provee un método de tratamiento para aliviar a los pacientes 20 que surgen de estas condiciones tales como por ejemplo reflujo gastroesofagial, dispepsia, gastroparesis, constipación, ¡leo post-operativo y pseudo-obstrucción intestinal. La gastroparesis puede seguir de una anormalidad en el estomago o como una complicación de enfermedades
como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa y distrofia miotonica. La constipación puede ser el resultado de condiciones tales como falta de tono muscular intestinal o espasticidad intestinal. El íleo post-operativo es una obstrucción o un deterioro cinético en el intestino debido a una interrupción de la tonicidad muscular después de cirugía. La pseudoobstrucción intestinal es una condición que se caracteriza por constipación, dolor de cólico y vómitos pero sin evidencia de obstrucción física. Los compuestos de la presente invención pueden usarse por lo tanto para erradicar la causa real de la condición o para aliviar al paciente que sufre síntomas de estas condiciones. La dispepsia es un deterioro de la función digestiva, que puede surgir como síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria, especialmente de una disfunción gastrointestinal relacionada con un aumento del tono muscular o como una complicación de vida a otros desordenes tales como apendicitís, disturbios de la vesícula biliar o malnutrición. Los síntomas de la dispepsia pueden surgir también debido a la ingestión de substancias químicas (por ejemplo inhibidores de reabsorción selectivos de serotonina (SSRI)), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, y sertrallina. Adicionalmente algunos de los compuestos son también estimuladores de la actividad cinética del colon. Por lo tanto, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicina y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufactura de una medicina para tratar condiciones que involucran una disminución de la motilidad gastrointestinal, en particular una disminución de la evacuación gástrica. Se consideran tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de pacido o base como ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable cuyo portador puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de las formas de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientemente administradas en una dosificación unitaria adecuada preferiblemente para administración oral, rectal o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticamente usuales tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma más ventajosa de dosificación oral unitaria en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua esterilizada, por lo
SÜZ^-ÁsJ^ÉX ^ ^ menos en su mayor parte, aunque incluirse otros ingredientes por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las que el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También 5 pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes suspendedores y similares. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el portado comprende opcionalmente un agente mejorado de penetración y/o un agente humectante apropiado combinado opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no producen un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas de varias maneras, por ejemplo como parche transdérmico, como spot-on, o como ungüento. Las
sales de adición de ácido de (I) debido a su solubilidad en agua incrementada con respecto a la correspondiente forma de base, son obviamente más apropiadas para la preparación de las composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosificación para facilitar
la administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación usada en la memoria y reivindicaciones presentes se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo,
calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son las tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pastillas, paquetes en polvo, obleas, suspensiones o soluciones inyectables, cucharaditas de té, cuchara de mesa y similares, y múltiples agregados de los mismos. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas puede tener la forma de formas de dosificación sólida, por ejemplo tabletas (tanto las formas que pueden tragarse solamente como las formas masticables) cápsulas o tapas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenadores (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (como por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos que son bien conocidos en el arte. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de por ejemplo soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse como un producto seco para ser reconstituido con agua o con otro vehículo apropiado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales opcionalmente con aditivos
. - iMÜiíJirir '• ' , farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspendedores (por ejemplo jarabe de sorbitol, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceites de almendras, alcohol etílico o esteres oleosos); y preservadores ( por ejemplo p-hidroxibenzoatos a metilo o propilo o ácido sórbico). Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente por lo menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina de calcio o de sodio, aspartame, acesulfame, potasio, ciclamato de sodio, alitame, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviosida o sucralosa (4,1 '-6'-tricloro-4,1 'ß'-trideoxigalactosucrosa), preferiblemente sacarina, sacarina de sodio o calcio, y opcionalmente en masa tal como sorbitol, como manitol, fructosa, sucrosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de sacarina de sodio, la concentración puede variar en desde 0.04% a 0.1 % (p/v) en base al volumen total de la formulación final, y preferiblemente es de aproximadamente 0.06% en formulaciones de baja dosificación y aproximadamente 0.08% en las de alta dosificación. El edulcorante de masa puede usarse eficazmente en grandes cantidades que van desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 35%, preferiblemente desde aproximadamente 10% hasta 15% (p/v).
Los saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación son preferiblemente saborizantes frutales tales como saborizante de cereza, grosella, casis o fresas. Una combinación de dos saborizantes puede proporcionar muy buenos resultados. En las formulaciones de dosificación elevada pueden ser necesarios saborizantes más fuertes tales como saborizantes de chocolate al caramelo, saborizante de menta fría, saborizante Fantasy, y saborizantes fuertes similares farmacéuticamente aceptables. Cada saborizante puede estar presente en la composición final en una concentración comprendida entre 0.05% a 1 % (p/v). Se usan ventajosamente combinaciones de dichos saborizantes fuertes. Preferiblemente se usa un saborizante que no sufra ningún cambio o pérdida de sabor y color bajo condiciones acídicas de la formulación. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un antiflatulente, tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y similares. Los compuestos de la presente invención pueden formularse también como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo en forma subcutánea o intramuscular), o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, dichos compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófugos apropiados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o
como resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles por ejemplo una sal escasamente soluble. Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, convenientemente intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de un bolo o por infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de multidosis con un preservador agregado. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes isotonizantes suspendedores, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para ser reconstituido con un vehículo apropiado por ejemplo agua esterilizada libre de pirógeno antes de su uso. Los compuestos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención que contienen por ejemplo sus bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden usarse por ejemplo como pulverización líquida en forma de polvo o en forma de gotas. En general, se ha contemplado, que una cantidad terapéuticamente eficaz sería de desde 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 2 mg/kg de peso del cuerpo preferiblemente desde aproximadamente 0.02 mg/kg hasta aproximadamente 0.05 mg/kg del peso del cuerpo. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen de entre dos o cuatro ingestiones por día.
Parte experimental En los procedimientos descritos a continuación se utilizarán las siguientes abreviaturas: "ACN" representa acetonitrilo; "THF", que representa tetrahidrofurano; "DCM", representa diclorometano; "DIPE", representa éter diisopropílico "EtOc", representa acetato de etilo; "NH OAc", representa acetato de amonio; "HOAc", representa ácido acético; "MIK", representa metilisobutilcetona. Para algunos productos químicos se usó la fórmula química, por ejemplo NaOH para el hidróxido de sodio, K2CO3, para el carbonato de potasio, H2 para el gas hidrógeno, MgS para el sulfato de magnesio, CuO.Cr2O3 para cromito de cobre, N2 para gas nitrógeno, CH2CI2 para el diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoniaco, HCl para ácido clorhídrico, NaH para hidruro de sodio, CaC?3 para carbonato de calcio, CO para monóxido de carbono y KOH para hidróxido de potasio. Para algunos compuestos de fórmula (I) la configuración estereoquímica absoluta no fue experimentalmente determinada. En aquellos casos, la forma estereoquímícamente isomérica que fue primero aislada se
lfc&&^ designa "A" y la segunda "B" sin otra referencia a la configuración estereoquímica real.
A. PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS
EJEMPLO A.1
a) Se agregó una solución de 4-piridinametanol (1.84 mol) en ACN (1000 ml) a una solución de cloruro de benzaldehído (2.2 mol) en ACN (1000 ml) y la mezcla de reacción se reflujo durante tres horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se suspendió en éter dietílico, se filtró y se secó obteniéndose cloruro de 1-(fenilmetil)-4-(hidroxi-metil)-piridinilo (411 gr, 97%). b) Cloruro de 1-(fenilmetil)-4-(hidroximetil)-piridinilo (0.87 moles) se disolvió en metanol (2200 ml) y se enfrió a -20°C. Se agregó borohidruro de sodio (1.75 moles) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante treinta minutos y se le agregó agua por goteo (200 ml). La mezcla de reacción se evaporó parcialmente, se le agregó agua y luego la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se seco, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: DCM) obteniéndose 155 gr de 1 ,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-píridinametanol.
EJEMPLO A.2
a) Una solución de 1 ,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinametanol (0.5 moles) en THF (1000 ml) se enfrió a -30°C y se agregó por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de borano en THF (1 M, 1000 ml) mientras se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Después de la adición la mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se le agregó agua por goteo (25 ml). Luego, simultáneamente se agregó por goteo NaOH (3 M en agua, 70 ml), y peróxido de hidrógeno (solución al 30% en agua, 63.3 ml), mientras se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura de -10°C. Nuevamente se agregó NaOH (50% en agua, 140 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió y filtró. El filtrado se evaporó. El precipitado resultante se disolvió en agua (500 ml), y se saturó con K2CO3. El producto se extrajo con DCM. La solución resultante se secó sobre MgSO4, y se evaporó. El residuo cristalizó a partir de DIPE/CH3CN. Después de varias cristalizaciones se obtuvo (±)-trans-1-(fenil-metil)-3-hidroxí-4-piperidinametanol (rendimiento: 50.1 %). b) Una mezcla de (±)-trans-3-hidroxi-4-piperidinametanol (17.8 g, 0.085 moles) (ya descrito en J. Med., 16, pp. 156-159 (1973) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 50°C con paladio sobre carbón activado (10%, 2 g), como
r"v catalizador. Después de absorción de H2 (un equivalente), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, obteniéndose 12 gr de (±)-trans-3-hidroxi-4-piperidinametanol (interm. I-a) (usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional). El correspondiente cis-isómero es conocido por J. Orgr Chem., 34. pp., 3674-3676 (1969). c) Una mezcla del intermediario (I-a) (0.08 mol) en DCM (250 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó por goteo una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (BOC-anhídrido) (0.086 mol) en DCM (50 ml) y la mezcla de agitación resultante se agitó a temperatura ambiente. Precipitó un aceite. Se agregó metanol (60 ml) y la solución de reacción resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose 13.7 gr (68.8%) de 1 ,1-dimetiletil-(trans)-3-hidroxi-4-(hidrox¡-metil)-1-piperidinacarboxilato (intermediario 1-b). d) El intermediario (1-b) (0.087 mol) se disolvió en cloroformo
(400 ml) y piridina (7.51 ml). La solución se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de 4-metil-bencensulfonilo (0.091 mol) por goteo durante veinte minutos. La mezcla de reacción se agitó y se reflujo durante 16 horas. Se agregó más cloruro de 4-metil-bencensulfonilo (1.7 gr) y piridina (1.4 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y reflujo durante 16 horas y luego se enfrió, se lavó con ácido cítrico (10% p/p en H2O), se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: DCM) Las reacciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 9 gr de (intermediario 1-c) como un aceite incoloro. e) Una mezcla del intermediario (1-c) (0.023 mol) y benzilamina (0.084 mol) en THF (100 ml) se agitó durante 16 horas a 125°C (autoclave). La mezcla de reacción se filtró. El solvente se evaporó. El residuo se dividió entre DCM y una solución K2CO3. La capa orgánica se secó, separó, se filtró y el solvente se evaporó obteniéndose 15.4 gr de 1 ,1-dimetiletil-(trans)-3-hidro¡-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1 -piperidinacarboilato (intermediario 1 -d). f) Una mezcla del intermediario (1-c) (max. 0.023 mol de residuo crudo) en metanol (100 ml) es hidrógeno con paladio sobre carbón (10%, 1 gr) como catalizador. Después de absorción de H2 (un equivalente) el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se solidificó en DIPE+ACN, se separó por filtración y se secó (vacío 40°C) obteniéndose 4 gr (76% de 1 ,1-dimetiletil-(trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperdidina-carboxilato (intermedio 1-e, p.f. 178°C). De manera análoga pero a partir de cis-3-hidroxi-4-piperidinametanol (descripto en J. Orgr Chem, 34. pp 3674-3676 (1969)), se preparó1 ,1-dimetiletil-(cis-4-(aminometil)-3-hidrox¡-1-piperidinacarboixlato (intermediario 1-f).
EJEMPLO A.3
a) Una mezcla de N-(2,3-dimetoxifenil) acetamida (0.91 mol), descrita en Eur. J. Med. Chem. 23 (6), pp. 501-510, 1988) y 1-cloro-2,5- 5 pirrolidinadiona (0.91 mol) en acetonitrilo (2000 ml) se agitó y reflujo durante una hora. La mezcla se enfrió, se vertió en H2O (21 ) y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, se secaron, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DI PE. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose 93.8 gr (44.9% 10 del producto). El filtrado se evaporó. Este residuo se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional obteniéndose N-(cloro-2,3-dimetoxifenil)- acetamida (intermediario 2-a). b) Una solución del intermediario (2-a) (0.59 mol) en ácido clorhídrico (20%) (1500 ml) se agitó y reflujo durante dos horas. La mezcla se
enfrió, se alcalinizó con HaOH (50%) y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y el solvente se evaporó. El producto se usó en la etapa de reacción siguientes sin purificación adicional obteniéndose 110 gr (100%) de 6-cloro-2,3- dimetoxibenzamina (intermediario 2-b). 20 c) Una mezcla del intermediario (2-b) (0.59 mol) y carbonato de calcio (75 gr) en DCM (600 ml) y metanol (300 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó en porciones yoduro de N,N,N- trimetilbencenmetanamino (0.06 mol) y la mezcla se agitó y reflujo durante
^^^ ¡j*g^^^t^ sy ^ una hora. La mezcla se enfrió y diluyó con H2O (1.51 ). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, se secaron, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH3OH/H2O 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 114.16 g. (61.7%) de 6-cloro-4-yodo-2,3-dimetoxibenzamina (intermediario 2-c). d) Una mezcla del intermediario (2-c) (0.36 mol), acetato de potasio (45 gr) y un catalizador de paladio sobre carbono (2 gr en metanol (450 ml) se agitó a 125°C bajo monóxido de carbono (4.9 x, 106 Pa (50 kg/cm2) presión CO) durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se filtró sobre Celite. El filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con H2O, se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose 67.1 g. (75.9%) de 4-amino-5-cloro-2,3-dimetoxibenzoato de metilo (intermediario 2-d). e) Una mezcla del intermediario (2-d) (0.27 mol) e hidróxido de potasio (2,7 mol) en agua (1000 ml) se agitó y reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico (36%) y el precipitador resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó obteniéndose 53 gr (84.8%) de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-dimetoxibenzoico (intermediario 2-e).
ias-áiii-fcii -- :.-. .•,. -- De manera análoga, se preparó el ácido 4-amino-5-cloro-2- metoxi-3-metil benzoico (intermediario 2-f).
EJEMPLO A.4 5 Una mezcla del intermediario (2-e) (0.238 mol) y 1 ,1'- carbonilbis[1 H-imidazol] (0.25 mol) en acetonitrilo (750 ml) se agitó durante tres horas. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con H2O, se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, se 10 secaron, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración y luego se secó obteniéndose 58.1 gr (86.7%) N-[4-amino-5-cloro-2,3-dimetoxibenzonil]-1 H-imidazol (intermediario 3-a). En forma análoga se preparó 1-(4-amino-5-cloro-2-metoxi-3-metilbenzonil)-1 H- imidazol (intermediario 3-b) 15 EJEMPLO A.5
Una mezcla del intermediario (1-e) (0.087 mol) y el intermediario (3-a) (0.087 mol) en acetonitrilo (6000 ml) se agitó y reflujo durante tres horas. 20 La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE con una gota de ACN, se separó por filtración y luego se secó (vacío 40°C), obteniéndose 30.3 gr (80%) de
* ~ ±1 ,1-dimetil-trans-4-[[(4-amino-5-cloro-2,3-dimetoxibenzoil)amino]metil]-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato (intermediario 4).
EJEMPLO A.6
Una mezcla del intermediario (4) (0.015 mol) en HCI/2-propanol (20 ml) y metanol (200 ml) se agitó y reflujo durante treinta minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se alcalinizó con NH3/CH3OH, y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre DCM y amoniaco acuoso. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó obteniéndose 5.5 gr, de trans-4-amino-5-cloro-N-[3-hidroxi-4-piperidinil)metil]2,3-dimetoxibenzamida (intermediario 11 ).
EJEMPLO A.7
a) A una mezcla agitada y enfriada de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de etilo (85.5 gr), nitrometano (33.6 g) en metanol (240 ml), se agregó metoxido de sodio 810 gr) por goteo. Después de completarse, se continuo la agitación durante dos horas aproximadamente 10°C y adicionalmente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a temperatura ambiente, se le agregó hielo triturado al residuo oleoso y se acidificó a la totalidad con ácido acético. El producto se extrajo con triclorometano, el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El
-^^¿&é ¡^ residuo oleoso se solidificó por trituración y se secó obteniéndose 73 gr de 4-hidroxi-4-(nitrometil)-1-piperidinacarboxilato de etilo (intermediario 5). b) Una mezcla del intermediario 5 (73 gr) metanol (400 ml) y ácido acético (150 ml) se hidrogenó en un aparato Parr con paladio sobre carbón (105 5 gr). Después de recoger la cantidad calculada de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. Al residuo se le agregó hielo triturado y la totalidad se alcalinizó con hidróxido de potasio. La fase acuosa se salificó con carbonato de potasio y el producto se extrajo con benceno. El extracto se secó, se filtró y evaporó, obteniéndose 63.5 gr de 5-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de etilo (intermediario 6. P/f 82°C).
EJEMPLO A.8
a) Se agregó hidruro de sodio (0.12 mol) a una solución del intermediario (1-c) (0.1 mol) en THF (500 ml). La mezcla se agitó durante treinta minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó yoduro de metilo (0.2 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante noventa minutos (la temperatura exotérmica se elevó a 40°C). Se agregó una pequeña cantidad de agua. El solvente se evaporó. El residuo se dividió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó obteniéndose 36 g de (±)-1 ,1-dimetil-trans-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-3-metoxi-1-piperinacarboxilato (intermediario 19).
b) Una mezcla del intermediario (19) (0.22 mol) y benzilamida (0.84 mol) en THH (350 ml) se agitó durante 16 horas a 125°C (autoclave). La mezcla de reacción se enfrío. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con una solución K2C?3 acuosa (± 50 g en un litro), se secó, se filtró y el solvente se evaporó. Se agregó tolueno (150 ml) y se sometió a azeotropía en el evaporador giratorio obteniéndose ± 120 gr de (±)-1 ,1-d¡metil-trans-3-metoxi-4-[[fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato (intermediario 20). c) Una mezcla del intermediario (20) (0.22 mol) en metanol (500 ml), se hidrogenó a 50°C con paladio sobre carbón (10 g 10%) como catalizador. Después de absorción de hidrógeno (un equivalente) el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo (52 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 30 g (57%) de (±)-1 ,1-dimetil-trans-4-(aminometil)-3-metoxi-1-piperidínacarboxilato (intermediario 21 ).
EJEMPLO A.9
a) NaH, 60% (0.236 mol) se agitó en DMF (500 ml) a temperatura ambiente. Se agregó 3-amino-4-cloro-2-metilfenol (0.236 mol) en porciones (la temperatura exotérmica se elevó hasta 32°C). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, dejando caer la temperatura hasta la
- Ajaaá^a=a'^^^^afe^^^^aa a temperatura ambiente. Se agregó yodo metano (0.236 mol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó agua (al principio lentamente). Esta mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica separada, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó obteniéndose 40.5 g de 6-cloro-3-metoxi-2-metilbenzenamina (intermediario 22) (rendimiento cuantitativo; usando en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional). b) Una mezcla del intermediario (229 (0.23 mol), DCM (200 ml), metanol (70 ml) y CaCO3 (0.3 mol) se agitó a temperatura ambiente. Se le agregó en porciones yoduro de dicloruro de N,N,N-trimetilbenceno-metanaminío (0.23 mol). La mezcla de reacción se agitó y reflujo durante dos horas. La mezcla se enfrío, y luego se recogió en agua. Esta mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente. CH2CI2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 33.9 gr de 6-cloro-4-yodo-3-metoxi-2-metilbenzenamina (49.3%) (intermediario 23). c) Una mezcla del intermediario (23) (0.113 mol), Pd/C 10% (2 g), KOAc (17.5 g) y tiofeno, 4% (8 ml) en metanol (250 ml) se agitó durante 16 horas a 125°C en una autoclave bajo una presión de CO de 50 atmósferas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en DCM, se formó un precipitado (KOAc), se separó por filtración y el filtrado se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente. CH2CI2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE, se filtró, se lavó y secó obteniéndose 15 g de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-3-metilbenzoato de metilo (57.7%) (intermediario 24). d) El intermediario 24 (0.067 mol) se agregó a KOH (0.67 mol) en H2O (400 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrío, y luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se separó por filtración, se lavó y secó obteniéndose 13.5 g de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-2-metílbenzoico (93.8%; p.f.: 151 °C) (intermediario 25). De esta manera y de manera similar se prepararon:
CUADRO 1-1 :
^^^ . <á| ^fegiatfs8^j|^a5a»-áaajj .te^fef^«Aa ^'»^áffi?fi^fe& **».-
C2H2O4 representa la sal de etanodioato CUADRO 1-2
B. PREPARACIÓN DEL COMPUESTO FINAL
EJEMPLO B.1
Una mezcla del intermediario (12) (0.0072 mol), 1-cloro-3-metoxipropano (0.008 mol), Na2CO3 (0.029 mol) y Kl (cantidad catalítica) en 2-butanona (100 ml) se agitó y reflujo durante 24 horas. El solvente se evaporó, el residuo se recogió en DCM, se lavó con agua, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2CI2/(CH3OH/NH3 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo cristalizó a partir de DIPE con una gota de ACN. El precipitado se separó por filtración, se lavó y secó obteniéndose 0.4 g 5 (13.3%) de (+)-trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxí-1-(3-metoxipropil)-4- piperidinil]metil]-2,3-dimetoxibenzamida (compuesto 11 , p.f.: 110°C).
EJEMPLO B.2
Una mezcla del intermediario (12) (0.007 mol) y 1-butanal (0.014 mol) en metanol (150 ml) fue hidrogenado con Pt/C (1 g) como catalizador en presencia de KOAc (1 g) y tiofeno (4%) (1 ml). Después de absorción de H2 (un equivalente, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre CH2CI2 y una solución acuosa K2CO3. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2CI2/(CH3OH/NH3 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se solidificó con DIPE con una gota de CH3CN y con una gota de agua, se separó por filtración, y se secó obteniéndose 1.48
g, (53%) de monohidrato de (+)-trans-4-amino-N-[(1-butil-3-hidroxi-4- piperidinil]metil]-5-cloro-2,3-dimetoxibenzamida (compuesto 9, p.f.:+92°C).
^^^^^^ ^!^j ^^^^^ ^^L^!¡^^^ ^ Iíri-SffitS^WrtAí EJEMPLO B.3
Una mezcla del compuesto (19) (0.0034 mol) en HCl (3.5 ml) y THF (35 ml) se agitó y reflujo durante una hora, se enfrió, se alcalínizó con CH3?H/NH3+H2O, y se extrajo con DCM. La capa orgánica, se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2CI2/(CH3OH/NH3 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se solidificó con DIPE con una gota de CH3CN y con una gota de agua. La mezcla se enfrió a 0°C. El precipitado se separó por filtración, y se secó (al vacío, 40°C). Rendimiento: 0.92 g (58%) de monohidrato de (+)-trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidrox¡-1-(4-oxopentil)-4-piperidin¡l]metil]-2,3-dimetoxibenzamida (compuesto 14, p.f.:+86°C).
EJEMPLO B.4
Una mezcla del compuesto (3) (38 g), óxido de calcio (10 g) y 2-metoxietanol (500 g) se hidrogenó a presión normal y a temperatura ambiente con un catalizador de paladio sobre carbón (2 g). Se recogió la cantidad calculada de hidrógeno, se separó por filtración el catalizador, y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en agua y DCM. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se suspendió en 2,2'-oxíbixpropano y con unas pocas gotas de agua. El producto se separó por filtración y se secó obteniéndose 25.7 g (73%) de cis-4-[[4-amino-2-metoxibenzoil)amino]metil]-3-metoxi-N,N-dipropil-1-piperid¡na butanamida
(compuesto 4, p.f. 133.1 °C) El cuadro F-1 a F-2 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos precedentes.
CUADRO F-1
-j>v ---» .¿Itetai» ,
..--afc^s-
C2H2O4 representa sal de etanodioato .(E). C2H204 representa la sal de (E) -2-butanodioato
CUADRO F-2
15
"c.CßHn-" significa ciciohexilo, y "c.C3H5" significa ciclopropilo
EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS C.1 Evacuación gástrica de un ensayo acalorico de una comida demorada mediante administración de lidamidina en perros conscientes
Perras beagle de un peso de 7-14 kg, fueron entrenadas para permanecer quietas en armazones Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica bajo anestesia general y precauciones asépticas. Después de una laparatomía media se practicó una incisión a través de la pared gástrica en dirección longitudinal ente la curva mayor e inferior, 2 cm más arriba de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la pared gástrica mediante una doble sutura con un hilo de bolsa y se llevó a través de una herida hasta el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Las perras se dejaron permanecer durante un período de por lo menos dos semanas. Los experimentos se iniciaron después de un período de ayuno de 24 horas durante el cual se les dejó agua ad libitum. Al comienzo del experimento la cánula se abrió con el fin de eliminar cualquier jugo gástrico o restos de alimento. El estómago se limpió con 40 a 50 ml. de agua jabonosa. El compuesto de ensayo se administró por I.V. (en un volumen de < 3 ml a través de la vena cefálica), por vía S.C. (en un volumen de < 3 ml) en un volumen de 1 ml/kg peso del cuerpo, aplicado intragástricamente mediante una cánula con un dispositivo que llena el lumen de la cánula; después de la inyección del compuesto de ensayo se inyectan 5 ml de NaCI 0.9% con el fin de corregir el espacio muerto en el sistema de inyección). Inmediatamente después de la administración del compuesto de ensayo o su solvente, se administran 0.63 mg/kg de lidamidina subcutáneamente. Treinta minutos más tarde se abre la cánula para determinar la cantidad de fluido presente en el estómago, seguido rápidamente de reintroducción del fluido. Luego se administra la comida de ensayo a través de la cánula. Esta comida de ensayo consistía en 250 ml de agua destilada que contenía glucosa (5 g/l), como marcador. La cánula permaneció cerrada durante 30 minutos después de lo cual se escurrieron los contenidos gástricos del estómago para medir el volumen total (t = 30 min). Para los análisis posteriores se recogió 1 ml de los contenidos gástricos, seguido rápidamente de reintroducción del volumen restante en el estómago. Esta secuencia se repitió cuatro veces a intervalos de 30 minutos (t = 60, 90, 120, 150 min.). En las muestras de 1 ml de contenido gástrico, la concentración de glucosa se midió en un analizador automático Hitachi 717 mediante el método de hexoquinasa (Schmidt, 1961 ). Estos datos se usaron para determinar la cantidad absoluta de glucosa que permaneció en el estómago después de cada período de 30 minutos como medida del volumen restante de la comida misma, independientemente de la secreción de ácido. Las curvas se ajustaron a los puntos de medición (glucosa versus tiempo) usando análisis de regresión no lineal. La evacuación gástrica se cuantificó como el tiempo necesario para evacuar el 70% de la comida (t 70%). El tiempo de control de evacuación de cálculo como la media t 70% de los últimos 5 experimentos con solvente en la misma perra. La aceleración de
g^ la evacuación gástrica demora (?t) fue calculada como la diferencia de tiempo entre el compuesto t 70% y el solvente t 70%. (Schuurkes et al, 1992).
CUADRO C-1
La aceleración de evacuación de gástrica de una comida líquida demorada mediante lidamidina en perras conscientes se midió para los compuestos siguientes a una dosis de 0.01 mg/kg (columna ?T/Tb) y 0.0025 mg/kg (columna ?T/T ). 10
CUADRO C-2
La aceleración de evacuación gástrica de una comida líquida demorada por lidamidina en perras conscientes se midió para los intermediarios siguientes a una dosis 0.01 mg/kg (columna ?T/Ta) y (columna ?T/Tb).
Claims (15)
1.- Un compuesto de fórmula (I) 10 una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, una forma N-óxido de la misma o una sal de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptable de la misma donde R1 es alquiloxi C?-6, alqueniloxi C2-6 o alquiniloxi C2-6; R2 es hidrógeno, alquilo C-i-ß O alquiloxi C?-6; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno 15 o alquilo C?-6; R5 es hidrógeno o alquilo d-6, L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1 ), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3), o 20 -Alk-Y-C(=0)-Nr11R12 (b-4), donde cada Alk es alcanodiilo C?.-?2; y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonilamino C?-6, cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o Het1; R7 es hidrógeno, alquilo d-6, hidroxi alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-6, o Het2, X es O, S, ^«^aaaa^a-8^¡^A-^a?-g--«tei^ri.^i-ta-a-M-aA^ -i-¿ifeA.r.
S02 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo C-?-6, R9 es hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3_6, alquiloxi C?-6 o hidroxi; Y es NR10 o un enlace directo, siendo dicho R10 hidrógeno o alquilo d-ß, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-6 o R1 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno portador de R11 y R12 pueden formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo y ambos pueden estar opcionalmente substituidos con alquilo C?-6) amino o mono- o di(alquilo C?-6)amino, o dichos R11 y R12 combinados con el nitrógeno portador de R1 y R12 pueden formar un radical piperacinilo o 4-morfolinilo estando ambos opcionalmente substituidos con alquilo C1-6; y Het1 y Het2 son cada uno independientemente seleccionados de furano; furano substituido con alquilo C?-6 o halo; tetrahidrofurano; un tetrahidrofurano substituido con alquilo -ß; un dioxolano substituido con alquilo C?-6, un dioxolano, un dioxolano substituido con alquilo C-i-ß; un dioxano, un dioxano substituido con alquilo Ci-ß; tetrahidropirano; un tetrahidropirano substituido con alquilo C?-6, pirrolidinilo; pirrolidinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, ciano o alquilo C?-6, piridinilo; piridinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo C?-6; pirimidinilo; pirimidinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno de ellos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo C-?-6, alquiloxi C-?-6, amino y mono- y di(alquiloC?-6) amino; piridacinilo; piridacinilo substituido con uno o dos substítuyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C?-6, alquilo d-ß o halo; pirazinilo; pirazinilo substituido con uno o dos substituyentes cada uno de ellos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo C?-6, alquiloxi C?-6, amino, mono- y di(alquilo C?-6)amino y alquiloxicarbonilo C?-6, Het1 puede ser también un radical de fórmula (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) 10 Het1 y Het2 pueden ser también cada uno independientemente seleccionados de los radicales de fórmula (d-1 ) (d-2) (d-3)
R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que 20 R1 es alquiloxi d-4 y R2 es hidrógeno, alquilo C?- o alquiloxi C-^. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es alquiloxi C?-4 y R2 alquilo d-4 o alquiloxi C?-4.
4.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el radical -OR4 está situado en la posición 3 de la porción piperidina central que tiene la configuración trans.
5.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el radical -OR4 está situado en la posición 4 de la porción piperidina central.
6.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4 en el que L es cicloalquilo C3_6 o alquenilo C2-6, o un radical de fórmula (b-1 ) donde cada Alk es alcanodiilo d-6 y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilsulfonilamino C?-6, cicloalquilo C3-.6 o Het1 donde Het1 es tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano substituido con alquilo C1-.6, tetrahidropirano; piridacinilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halo o alquilo d-ß, o un radical de fórmula (c-1 ), (c-3) o (c-4) donde R13 es alquilo C- ; o L es un radical de fórmula (b-2) donde Alk es alcanodiilo d-ß, X es O, y R7 es alquilo d-6 o hidroxialquilo C?-6; o L es un radical de fórmula (b-2) donde Alk es alcanodiilo d-ß, R7 es Het2 donde Het2 es pirazinilo substituido con alquilo C1-6 y X es NR8 donde R8 es hidrógeno o alquilo d-ß; o L es un radical de fórmula (b-3) donde Y es un enlace directo y R9 es alquilo d-ß, hidroxi o alquiloxi C1-6; o L es un radical de fórmula (b-4) donde Y es un enlace directo, y R11 y R12 son alquilo d-6, o R11 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno portador de R11 y R12 forman pirrolidinilo.
7.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en la que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 1 a 6 se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
9.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que se usa en medicina.
10.- Un compuesto de fórmula (lll) una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I).
11.- Un compuesto de fórmula (V) donde L, R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
12.- Un compuesto de fórmula (VI) donde R1 es metoxi, R2 es metilo y R3 es cloro.
13.- Un compuesto de fórmula (IX) donde R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 1 , y R15 y R16 están cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo protector PGR
14.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en el cual a) un intermediario de fórmula (II) es N-alquilado con un intermediario de fórmula (lll) en un solvente inerte en la reacción y, opcionalmente en presencia de una base apropiada, (ll) (lll) b) un intermediario de cetona o aldheído apropiado de fórmula L'=0 (IV), donde dicho L'=0 es un compuesto de fórmula L-H, donde dos átomos de hidrógeno gemínales en la porción alcanodiilo C1-12 son reemplazados con =0, se hacen reaccionar con un intermediario de fórmula (lll). (IV) (lll) c) un intermediario de fórmula (V) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (VI) o un derivado funcional reactivo del mismo. (V) (VI) fc-iaa-aaü d) un intermediario de fórmula (Vil), donde X es bromo o yodo, es carbonilado en presencia de un intermediario de fórmula (V) en un solvente inerte a la reacción en presencia de un catalizador apropiado y una amina terciaria y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. ( I ) ( V ) ( V i l ) donde en los precedentes esquemas de reacción los radicales L, R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado; e) o, los compuestos de fórmula (I) se convierten uno al otro siguiendo reacciones de transformación conocidas en el arte; o, si se desea, se convierte a un compuesto de fórmula (I) a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte a una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan sus formas estereoquímicamente isoméricas.
15.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (lll) donde a) un intermediario de fórmula (VIII), donde PG es un grupo protector apropiado, se hace reaccionar con un ácido de fórmula (VI) o con un derivado funcional reactivo apropiado del mismo, en un solvente inerte a la reacción y por subsiguiente desprotección del grupo protector PG obteniéndose los compuestos de fórmula (lll); ( V I I I ) ( V I ) donde, en los esquemas de reacción precedentes, los radicales L, R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado; b) o los compuestos de fórmula (lll) se convierten uno al otro siguiendo reacciones de transformación conocidas en el arte; o, si se desea, un compuesto de fórmula (lll) se convierte a una sal de adición de ácido, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (lll) se convierte a una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan sus formas estereoquímicamente isoméricas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de fórmula (I). una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N- 10 óxido de los mismos o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es alquiloxi d-6, alqueniloxi C2-6 o alquiniloxi C2- 6, R2 es hidrógeno, alquilo C 6 o alquiloxi Cr6, R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o alquilo d-6; R5 es hidrógeno o alquilo d-6, L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula -Alk-R6-, -Alk- 15 X-R7-, -Alk-Y-C(=0)-R9 o -Alk-Y-C(=0)-NR11R12 donde cada Alk es alcanodiilo d-?2; y R6 es hidrógeno, ciano, alquilsulfonilamino d-6, cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o un sistema de anillo heterocíclico; R7 es hidrógeno, alquilo Cr6, hidroxi, alquilo Cr6, cicloalquilo C3-6, o un sistema de anillo heterocíclico; X es O, S, S02 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo C1-6, 20 R9 es hidrógeno, alquilo Cr6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6 o hidroxí; Y es NR10 o un enlace directo, siendo dicho R10 hidrógeno o alquilo d-ß, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3-6 o R11 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-moríolinilo, opcionalmente substituido; se exponen procedimientos para preparar dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como medicamento, en particular para tratar condiciones que están relacionadas con el deterioro de la evacuación gástrica. P99-1723F GC/todas .^^afcaMMa*;,^-.
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