MXPA00000417A - Benzamidas biciclicas gastrocineticas de derivados 3-ó4-sustituidos 4-(aminometil)-piperidinas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 y R2 conjuntamente forman un radical bivalente de fórmula en el que en dichos radicales uno o dosátomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con alquilo C1-6;R3 es hidrógeno o halo;R4 es hidrógeno o alquiloC1-6;R5 es hidrógeno o alquilo C1-6;L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula -Alk- R6, Alk-X-R7, -Alk-Y-C(=O)-R9 o -Alk-Y-C(=O)-NR11R12, en donde cada Alk es alcanodiilo C1-12;y R6 es hidrógeno, ciano, alquilsulfonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6, o un sistema de anillo heterocíclico;R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o sistema de anillo heterocíclico;X es O, S, SO2 o NR8;siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo C1-6;R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6 o hidroxi;Y es NR10 o un enlace directo, siendo dicho R10 hidrógeno o alquilo C1-6, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o R11 y R12 combinados con elátomo de nitrógeno portador de R11 y R12 pueden formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo, piperacinilo o 4- morfolinilo opcionalmente substituido. Los procedimientos para preparar dichos productos, las formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como un medicamento se describen aquíen particular para el tratamiento de condiciones que están relacionadas con un deterioro de la evacuación gástrica.

Description

BENZAMIDAS BICICLICAS GASTROCINETICAS DE DERIVADOS 3- ó 4- SUSTITUIDOS 4- (AMINOMETIL)-PIPERIDINAS MEMORIA DESCRIPTIVA 5 La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) que tienen propiedades gastrocinéticas superiores. La invención se refiere además a métodos para preparar dichos compuestos novedosos, a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos novedosos así como también al uso como un medicamento de dichos compuestos. Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36 pp 4121-4123 describe a la 4-amino-?/-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida como un receptor antagonista potente y selectivo 5HT4. La WO 93/05038, publicada el 18 de marzo de 1993 (Smith Kline 15 Beecham PLC) describe una cantidad de 4-piperidinilmetil 8-amino-7-cloro-1 ,4- benzodioxan-5-carboxamidas substituidas que tienen actividad antagonística de receptor 5HT4. La WO 94/10174, publicada el 11 de mayo de 1994 (Smith Kline Beecham PLC) describe una vapedad de derivados 4-piperidinilmetil oxazino 20 [3, 2-a] indolcarboxamida substituido que tiene una actividad antagonística de receptor 5HT4. Los documentos precedentes de la técnica anterior describen todos 4-piperidinilmetil carboxamidas substituidas y sus análogos, que tienen actividad -¿BB«a»_--. .- .. - . _ ... ..., . ., - . .. .„ jaj^jat | antagonística de receptor 5HT4. Los compuestos que tienen antagonismo 5HT4 se consideran de interés potencial para el tratamiento de, por ejemplo, el síndrome de intestino irritable, en particular los aspectos diarreicos del síndrome de intestino irritable, es decir, estos compuestos bloquean la capacidad de 5HT 5 (que representa 5-hidroxi-triptamina, es decir, serotonina) para estimular la motilidad intestinal (véase WO-93/05038, página 8, líneas 12 a 17). Los presentes compuestos gastroprocinéticos difieren principalmente en su estructura por la presencia de un grupo hidroxi o alquiloxi en el anillo piperidina central. La WO 93/16072 publicada el 19 de agosto de 1993 describe 5- 10 amino-A/-[(1 -butil-4-piperidinil) metil]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-8- carboxamida que tiene actividad antagonística receptora de 5HT4. Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, 1996, 6, pp. 263-266 y WO- 96/33186 (Pharmacia S.P.A.), publicada el 24 de octubre de 1996, describe 4- amino-/V-(1-butil-4-piperidinil) metil-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida 15 que tiene actividad antagonística de receptor 5HT4. Los compuestos de la presente invención difieren de los documentos de la técnica previa debido a la presencia de un grupo hidroxi o alquiloxi C-?-6 en la posición 3 del anillo piperidina central. La patente europea EP-0,299,566, publicada el 18 de enero de 20 1989 describe ?/-(3-hidroxi-4-piperidinil)benzamidas que tiene actividad estimuladora de la motilidad gastrointestinal.

La patente europea EP-0,309,043, publicada el29 de marzo 1989, describe ?/-(1-alquil-3-h¡droxi-4-poperidinil)benzamidas substituidas que tienen actividad estimuladora de la motilidad gastrointestinal. La patente europea EP 0.389.037, publicada el 26 de septiembre de 5 1990, describe derivados ?/-(3-h¡droxi-4-piperidinil) (dihidobenzofurano, dihidro- 2H-benzopirano o dihidrobenzodioxin)-carboxamida que tienen actividad estimuladora de la motilidad gastrointestinal. Estos últimos tres documentos de la técnica anterior describen a todos los derivados de carboxamidas en los que la función amida está directamente ligada con el anillo piperidina, mientras que los compuestos de la presente invención tienen todos una función amida en la que está presente un grupo metileno entre el nitrógeno del carbamoilo y el anillo piperidina. La patente europea EP-774.460 publicada el 21 de mayo de 1997, y WO-97/11054, publicada el 27 de marzo de 1997 describe una cantidad de 15 compuestos de ácido como agonista 5-HT4 útiles para tratar trastornos de motilidad gástrica. Los compuestos de la presente invención difieren de estos dos últimos documentos de la técnica anterior debido a la presencia de un grupo hidroxi o alquiloxi C?-6 en la posición 3 ó 4 del anillo piperidina central. Además, 20 los compuestos de la presente invención en los que R2 es distinto de hidrógeno, son también estructuralmente diferentes de dichos documentos de la técnica anterior.

El problema que plantea esta invención para ser resuelto, es el de proveer compuestos que tengan propiedades estimuladoras de la motilidad gástrica. Preferiblemente, dichos compuestos deben ser oralmente activos. La solución de este problema se provee mediante los compuestos novedosos de la fórmula (I) que difieren estructuralmente de la técnica anterior, entre otras cosas, por la presencia de un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi C-?-6 en la posición 3 ó 4 del anillo piperidina central o por la presente de un grupo metileno entre el grupo carbamoilo y el anillo piperidina. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) 10 una forma estereoquímicamente isomérica de la misma y a una forma ?/-óxido de la misma o a una sal acida o básica de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R1 y R2 tomados conjuntamente forman un radical divalente de fórmula -O-CH2-O- (a-1 ), 20 -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2- CH2- (a-4) -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5) ^m?álMÉ—— má sm* . i—^?á»m ^ -0-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6) en donde en dichos radicales bivalentes uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar substituidos con alquilo C?-6. R3 es hidrógeno o halo; 5 R4 es hidrógeno o alquilo C?-6; R5 es hidrógeno o alquilo C-i-e; L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1 ), 10 -Alk-X-R7 (b-2) -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), o -Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4), en donde cada Alk es alcanodiilo C?-2; y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonilamino C?-6, cicloalquilo C3-6, 15 cicloalcanona Ce-e, o Het1; R7 es hidrógeno, alquilo C-?-6, hidroxialquilo C?-6, cicloalquilo C3-6, o Het2; X es O, S SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo d-6; R9 es hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi Ci-ß, o hidroxi; Y es NR10 o un enlace directo, siendo dicho R10 hidrógeno o alquilo C-i-ß, 20 R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-6 o R11 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno portador de R11 y R12 pueden formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo y ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, amino o mono o di(alquilo C?-6)amino, _a-:1_i I)_áaJa.,»-1Jaaa?¿g ?j tó j o dichos R11 y R12 combinados con el nitrógeno portador de R11 y R12, pueden formar un radical piperazinilo o 4-morfolinilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con alquilo C-i-ß; y Het1 y Het2 son cada uno independientemente seleccionados de furano; furano sustituido con alquilo C-?-6 o halo; tetrahidrofurano; un tetrahidrofurano sustituido con alquilo C?-6; un dioxolano; un dioxolano sustituido con alquilo C-?-6, un dioxano; un dioxano sustituido con alquilo C-i-ß; tetrahidropirano; un tetrahidropirano sustituido con alquilo C-i-ß, pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, ciano o alquilo C-i-ß; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, ciano, o alquilo C-?-6; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo C-?-6, alquiloxi C-?-6, amino, amino y mono y di(alquilo C?-6)amino; piridacinilo; piridacinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi d-6, alquilo C?_ß o halo; piracinilo; piracinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo C-i-ß, alquiloxi C-i-ß, amino, mono- y di(alquilo C-?-6)amino y alquiloxicarbonilo C-uß; Het1 puede ser también un radical de fórmula ^^*?mn j l^^^=^! (c-1 ) (c-2) (c-3) (c-4) Het1 y Het2 pueden ser también cada uno independientemente seleccionados de los radicales de fórmula (d-1 ) (d-2) (d"3) R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4. Tal como se usa en las definiciones precedentes, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo C-?-6 incluye alquilo C?-4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; alquenilo C2-6 define radicales hidrocarbonados ~^~ ^M~**M?** .. ., -*im .^^— insaturados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo; alcanodiilo C?_?2 define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena recta o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3- 5 propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-haxanodiilo, 1 ,8-octanodiilo, 1 ,9-nonanodiilo, 1 ,10-decanodiilo, 1 ,11-undecanodiilo, 1 ,12-dodecanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos. Alcanodiilo C?-6 se define de manera análoga como alcanodiilo C-?_?2. El radical OR4 está preferiblemente situado en la posición 3 ó 4 de la porción piperidina. El término "formas estereoquímicamente isoméricas7 tal como se usa con anterioridad, define todas las posibles formas isoméricas que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas posibles estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas a todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente los centros estereogénicos pueden tener una configuración R o S; los sustituyentes en los radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener configuración cis- o trans-. Los compuestos que comprenden dobles enlaces pueden tener la estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) están destinadas obviamente a quedar abarcadas dentro del alcance de esta invención. ^^^^^^^^^^^^?^^&tjte^a^^^^^^^^jj^^^^^^aS?ia^^Sfcrt Las sales acidas y básicas de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente comprenden las formas de sales acidas y básicas de adición no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente mediante el tratamiento de la forma básica con dicho ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden por ejemplo ácidos inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, tales como por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico) malónico, succínico, (es decir butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metasulfónico, etansulfónico, bencesulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p- aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. Por el contrario, dichas formas de sal pueden convertirse mediante el tratamiento con una base adecuada en su forma básica libre. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón acídico también pueden convertirse a sus formas de sales de adición de metal o amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales básicas adecuadas comprenden, por ejemplo, a las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Sales con bases orgánicas son, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabramina y sales con aminoácidos tales como por ejemplo arginina, lisina y similares.

El término sal de adición, tal como se usa con anterioridad, comprende también a los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I), así como también las sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. 5 Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no esté explícitamente indicado en la fórmula anterior, se pretenden incluir dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un anillo heterocíclico aromático está sustituido con hidroxi la forma ceto puede ser principalmente un tautómero poblado. 10 Las formas de ?/-óxido de los compuestos de fórmula (I) que pueden prepararse en las formas conocidas en la técnica, comprenden a aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al ?/-óxido. Particularmente, se consideran aquellos ?/-óxidos en los que el nitrógeno-piperidina está /V-oxidado. 15 Un grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) a los que se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) R1 y R2 tomados conjuntamente forman un radical de fórmula (a- 1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), o (a-6), en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno están sustituidos con alquilo C-^; b) R3 es flúor, cloro o bromo; en particular cloro; c) R4 es hidrógeno o metilo, y el radical -OR4 está situado en la posición 3 ó 4 del anillo piperidina; o ?_____tfÉ?á_ _tta___i_i_tt__lK__i d) R5 es hidrógeno. Los compuestos más interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R1 y R2 tomados conjuntamente forman un radical de fórmula (a-2) o (a-4), en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno 5 están sustituidos con metilo. Otros compuestos más interesantes son aquellos compuestos interesantes de fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno o metilo. Los compuestos particulares son aquellos compuestos más interesantes en los que el radical -OR4 está situado en la posición 3 de la porción 10 piperidina central que tiene la configuración trans, es decir el radical -OR4 está en la posición trans con relación al metileno en la porción piperidina central. Otros compuestos particulares son aquellos compuestos más interesantes en donde el radical -OR4 está situado en la posición 4 de la porción piperidina central. 15 Compuestos muy particulares son aquellos compuestos en los que L es: cicloalquilo C3-6 o alquenilo C2-ß; o un radical de fórmula (b-1 ), en donde cada Alk es alcanodiilo C?-6 y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilsulfonilamino C?-6, cicloalquilo C3-ß o Het1, en donde Het1 es tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano sustituido con alquilo C-i-ß; tetrahidropirano; piridacinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo o alquilo C?-6; o un radical de fórmula (c-1 ), (c-3), o (c-4), en donde R .13 es alquilo d. 4; o un radical de fórmula (b-2), en donde Alk es alcanodiilo C-?-6, X es O, y R7 es alquilo C-?-6 o hidroxialquilo d-ß; o un radical de fórmula (b-2), en donde Alk es alcanodiilo C?-6, R7 es Het2, en donde Het2 es piracinilo sustituido con alquilo C-i-ß y X es NR8, en donde R8 es hidrógeno o alquilo C-i-ß; o un radical de fórmula (b-3), en donde Y es un enlace directo y R9 es alquilo d-6 hidroxi o alquiloxi Ci-ß; o un radical de fórmula (b-4), en donde Y es un enlace directo y R11 y R12 son alquilo o R11 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno portador de R11 y R12 forman pirrolidinilo. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos en los que L es butilo, propilo sustituido con metoxi, metilcarbonilo o 2-metil-1 ,3-dioxolano, etilo sustituido con 4-metil-2-piridazinona o tetrahidropiranilo; o metilo sustituido con tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. Los más preferidos son: trans-4-am¡no-/V-[(1-butil-3-hidroxi-4-piperidinil)metil]-5-cloro-2,3- dihidro-7-benzofurancarboxamida; trans-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-?/-[[3-hidroxi-1-(3-metoxipropil)-4- piperid¡nil]metil]-7-benzofurancarboxamida; trans^-amino-d-cloro^.S-dihidro-?y-tS-hidroxi-l-títetrahidro^- furanil)metil]-4-piperidinil]-7-benzofurancarboxamida; trans-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-/V-[[3-hidroxi-1-(4-oxopentil)-4- piperidinil]metil-7-benzofu ranea rboxamida; 5 trans-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-?/-[3-hidroxi-1-[(tetrah¡dro-2- piranil)metil]-4-piperidinil]-7-benzofurancarboxamida; trans-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-?/-[[3-metoxi-1-(3-metoxipropil)-4- piperidinil]metil]-7-benzofurancarboxamida; trans-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-?/-[[3-metoxi-1-[(tetrahidro-2- 10 furanil)metil]-4-piperidinil]metil]-7-benzofurancarboxamida; trans-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro- \/-[[3-hidroxi-1-(3-metoxipropil)-4- piperidinil]metil]-2,2-d¡metil-7-benzofu ranea rboxamida; trans-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-?y-[[3-metoxi-1-(4-oxopentil)-4- piperidinil]metil]-7-benzofurancarboxamida; 15 trans-5-amino-?/-[(1 -butil-3-hidroxi-4-piperidinil)metil]-6-cloro-3,4- dihidro-2 -/-1-benzopiran-8-carboxamida, y las formas estereoisoméricas, y las sales acida o básicas de adición farmacéuticamente aceptables, o los N-óxidos de los mismos, y trans-(-)-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-/V-[[3-hidroxi-1-(3-metoxipropil)- 20 4-piperidinil]metil]-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamida, y las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, o un N-óxido de la misma.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en general por ?/-alquilación de un intermediario de fórmula (lll) con un intermediario de fórmula (II), en donde W es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo, halo, es decir, flúor, cloro, bromo, yodo o en algunos casos W puede ser también un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, bencensulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como por ejemplo, acetonitrilo y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. ( ll ) ( lll ) Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) puede prepararse también ?/-alquilando reductiva mente un intermediario de fórmula (lll) con un intermediario de fórmula L'=O (IV), en donde L'=O representa un derivado de fórmula L-H, en donde dos átomos de hidrógeno germinales son reemplazados con oxígeno, siguiendo procedimientos de /V-alquilación reductiva conocidos en la técnica. ( iv ) ( lll ) Dicha ?/-alquilación reductiva puede llevarse a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor, tal como por ejemplo, un borohidruro, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado, tal como por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de que se utilice el hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso agregar un agente deshidratante a la mezcla de reacción, tal como por ejemplo, ter-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar cualquier hidrogenación adicional indeseable de algunos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, puede ser ventajoso agregar un veneno catalítico adecuado a la mezcla de reacción, por ejemplo tiofeno o quinolina-azufre. Para mejorar la velocidad de la reacción la temperatura puede ser elevada dentro de un rango dentro de la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y opcionalmente puede elevarse la presión del gas hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de un intermediario de fórmula (V) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (VI) o con un derivado reactivo funcional del mismo, tal como por ejemplo, derivados carbonilimidazol. Dicha formación del enlace amida puede llevarse a cabo mediante la agitación de los reactivos en un solvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base tal como imidazolida de sodio.

Además, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante carbonilación de un intermediario de fórmula (Vil), en donde X es bromo o yodo en presencia de un intermediario de fórmula (V).

( I ) ( V ) ( Vil ) £¡j/? ¿^«^^^^^^^^s^^tó^^^^^^^^^^^^^^to^^^^^ Dicha reacción de carbonilación puede llevarse a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano en presencia de un catalizador adecuado y de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, y a una temperatura comprendida entre 5 la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los catalizadores adecuados son, por ejemplo, complejos de paladio (trifenilfosfina). El monóxido de carbono se administra bajo presión atmosférica o a una presión incrementada. Se han descrito reacciones de carbonilación análogas se describen en el capítulo 8 de "Palladium reagents ¡n organic syntheses" (Reactivo de Paladio en síntesis orgánicas), Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, de Richard F. Heck; y las referencias allí citadas. Dicha reacción de formación de amida es conocida a partir de las referencias mencionadas anteriormente con catalizadores metálicos que son solubles, tales como complejos de paladio (trifenilfosfina). Inesperadamente, se cree que se ha descubierto que estas reacciones pueden llevarse a cabo en catalizadores metálicos que son insolubles o que están inmovilizados sobre un portador sólido. Los catalizadores adecuados son, por ejemplo, paladio sobre carbón, níquel Raney o Cu2O. Estos catalizadores insolubles o catalizadores sobre base sólida son mucho menos costosos que los complejos metálicos y con frecuencia son mucho más fáciles de manipular cuando se efectúa la síntesis en escala industrial. En otras palabras, se ha descubierto una nueva forma de la invención para preparar amidas de la manera siguiente: ^ ^g¿jj^gM^j^^^^^»=íjig?»gjtóg^^^^^^^^tóg^^^^^^^¡¡|tó^J^^^^^^ r r-._? . h i, ,-,. / - \ [ Rd ]n haluro ¿ En las fórmulas precedentes, Rd representa cualquier posible 5 sustituyente en un fenilo, n es un entero de 1 a 5, R'R"NH puede ser cualquier amina primaria o secundaria. El término haluro se refiere convenientemente a cloro, bromo y yodo. Los haluros preferidos son bromo y yodo. El catalizador preferido es paladio sobre carbono. La presión de CO, es decir, monóxido de carbono puede variar de 10 acuerdo con los sustratos y reactivos, y los expertos en la materia podrán ciertamente ser capaces de encontrar un rango adecuado después de cierta experimentación directa. La presión preferida de CO, es decir, de monóxido de carbono, es de 50 Kg/cm3 (aprox. 4.9 x 106 Pa). Convenientemente puede encontrarse en una escala de entre aproximadamente 1 kg/cm2 15 (aproximadamente 1 x 105 Pa) y aproximadamente 100 kg/cm2 (aproximadamente 1 x 106 Pa). La temperatura de reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente que 20 puede ser en la misma amina R'R"NH, o en acetonitrilo o tetrahidrofurano. Preferiblemente dicha amina R'R"NH, es una amina primaria. Convenientemente, se encuentra también presente una base. Una base adecuada interesante es por ejemplo trietilamina.

Los materiales de partida y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles, o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, puede preparase una variedad de intermediarios de fórmula (VI) de acuerdo con metodologías conocidas descritas en la patente europea 0.389.037. Sin embargo algunos intermediarios de fórmula (VI) son novedosos y por lo tanto la invención provee también intermediarios novedosos de fórmula (VI) en los que R1 es metoxi, R2 es metilo o metoxi y R3 es cloro. Dichos nuevos intermediarios de fórmula VI se preparan tal como se describió en el ejemplo A.3. Un intermediario de fórmula (lll) puede prepararse mediante, reacción de un intermediario de fórmula (VIII) en el que PG representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo, un grupo ter-butoxicarbonilo o bencilo o un grupo fotoeliminable con un ácido de fórmula (VI) o un derivado funcional reactivo adecuado del mismo, tal como por ejemplo, derivados de carbonilimidazol, y la subsiguiente desprotección del intermediario formado de esta manera, es decir por remoción de PG mediante métodos conocidos.

( VIII ) ( VI ) Un intermediario de fórmula (V) puede prepararse mediante la reacción de un intermediario de fórmula (X) con un intermediario de fórmula (II). Dicho intermediario de fórmula (X) puede prepararse mediante la desprotección de un intermediario de fórmula (VIII).

( V ) ( VIII ) (X ) 10 En algunos casos, puede ser adecuado proteger la funcionalidad amina portadora del radical R5 en la secuencia de reacción descrita anterior. Los grupos protectores para las funcionalidades amina son conocidos en la técnica. Estos grupos protectores pueden ser entonces eliminados en el momento adecuado durante la síntesis posterior. Los intermedios de fórmula (Vlll-a) que son intermediarios de fórmula (VIII), en los que PG1 es un grupo protector que no puede ser eliminado por hidrogenación, tal como por ejemplo, un ter-butoxicarbonilo puede prepararse de acuerdo con el esquema 1.

Esquema 1 (Xl- a ) (XII ) ( XIV ) (Vlll - a ) En el esquema I, un intermediario de fórmula (Xl-a) se convierte a un intermediario de fórmula (XII), en donde W1 es un grupo saliente tal como halo o sulfoniloxi. Posteriormente, el intermediario (XII) se trata con un intermediario de fórmula (XIII), en donde PG2 es un grupo protector que puede ser eliminado por hidrogenación, tal como por ejemplo, bencilo. La remoción del grupo protector PG2 del intermediario (XIV) proporciona los intermediarios de fórmula (Vlll-a). Los intermediarios de fórmula (VIII-a-1 ), definidos como intermediarios de fórmula (Vlll-a-), en donde R4 es metilo, pueden prepararse tal como se describe en el esquema 2.

Esquema 2 (Xl-a) (XII- 1 ) (XX) (VIII-a-1 ) 10 En el esquema 2, un intermediario de fórmula (Xl-a), en el que R4a es hidrógeno, se convierte a un intermediario de fórmula (XII-1) en el que W2 es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo, un grupo tosilato.

Posteriormente, el hidroxi secundario del intermediario (XII-1), es decir la porción -OR4a, se convierte a un metoxi, utilizando condiciones de metilación adecuadas, tal como por ejemplo, tratamiento con hidruro de sodio en tetrahidrofurano y adición de yoduro de metilo. La conversión del intermediario (XX) al intermediario (VI I l-a-1) puede efectuarse usando procedimientos de reacción conocidos en la técnica. En un aspecto de la presente invención, se proveen compuestos novedosos de fórmula (IX), en donde R15 y R16 están cada uno independientemente seleccionados del hidrógeno o un grupo protector PG, y R4 y "» ***-> - fc^*- - ~ -^*» R5 son tal como se definieron con anterioridad. Los grupos protectores adecuados PG son por ejemplo, alquilcarbonilo C?-4, alquiloxicarbonilo C1-4, trialometilcarbonilo, difenilmetilo, trifenilmetilo o arilmetilo, en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido hasta con dos sustituyentes seleccionados de alquiloxi C?-4 o halo. Dichos compuestos novedosos de fórmula (IX) comprenden a los intermediarios de fórmula (VIII), (X) y (XIV).

Los intermediarios de fórmula (Xl-a), en donde PG1 es un grupo protector que no puede ser eliminado por hidrogenación, tal como por ejemplo, ter-butoxicarbonilo puede convertirse a los intermediarios de fórmula (Xl-b), en 15 los que PG2 es un grupo protector que puede ser eliminado por hidrogenación, tal como por ejemplo, bencilo, usando una secuencia de reacción de desprotección- protección adecuada. Por el contrario, los intermediarios de fórmula (Xl-b) pueden convertirse también en los intermediarios de fórmula (Xl-a).

( Xl- a ) ( XIX ) ( Xl - b ) ...^^^ í^^^ »-. - .

Un intermediario de fórmula (Xl-b), en el que la porción -OR4 está situada en la posición 3 de la porción piperidina, R4 es un hidrógeno y PG2 es un grupo bencilo, que tiene la configuración trans, se conoce de J. Med Chem., 16, pp. 156-159 (1973). Dicho artículo también describe un intermediario de fórmula (XIX) en el que la porción -OR4 está situada en la posición 3 de la porción piperidina, y R4 es un hidrógeno, el cual tiene la configuración trans. Los intermediarios de fórmula (Xl-a) se definen como intermediarios de fórmula (Xl-a) en los que la porción -OR4 está situada en la posición 3 de la porción piperidina. 10 Aquellos intermediarios de fórmula (XI-1-a) en los que R4 es alquilo C?-6 y que tienen la configuración cis, pueden prepararse por hidrogenación de un intermediario de fórmula (XVI) siguiendo los métodos conocidos en la técnica. El intermediario (XVI) en el que PG1 y PG2 son tal y como se definieron anteriormente, pueden prepararse mediante reacción de una piperidona protegida de fórmula (XV) con un reactivo fosfónico de fórmula [(aril)3P-CH2-0-PG2]+- halurcT, bajo condiciones adecuadas para llevar a cabo una reacción de tipo Wittig. La remoción subsiguiente de PG2 provee intermediarios de fórmula (XI-1- a) que tienen la configuración cis. ÜÜ ^^^^S ^^^^^^ gá?^^^?^^^^^^j?^^^^^^^^gg| ^ í¡^^ Se encontró una nueva forma de preparar un intermediario de fórmula (XI-1-b) que tiene la configuración trans. Dicha nueva preparación comienza a partir de un intermediario de fórmula (XI-1-b) que tiene la configuración cis o a partir de un intermediario de fórmula (XVII) que tiene la configuración cis. En dichos intermediarios de fórmula (XI-1-b) y (XVII), PG2 es tal como se definió con anterioridad, R4a es hidrógeno, alquilo C?-6 o un grupo protector, tal como por ejemplo, bencilo, ter-butoxicarbonilo y similares. cis-(XI-l-b) trans- (XI -1-b) cis "(XVII) trans -(XI -1-b) Dicha reacción de inversión se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, un éter, por ejemplo tetrahidrofurano en _^ _a_ 3A_^_^- vi±?. wg &jj&jH presencia de CuO.Cr203 bajo atmósfera de nitrógeno y en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo, óxido de calcio. La presión de hidrógeno preferida y la temperatura de reacción dependen del material de partida. A partir de cis-(XI-l-b), la presión de hidrógeno 5 está preferiblemente comprendida entre 900 a 2000 kPa (medida a temperatura ambiente) y la temperatura de reacción está comprendida entre la temperatura ambiente hasta 200°C, preferiblemente la temperatura ambiente es de aproximadamente 120°C. Cuando se parte de cis-(XVII), la presión de hidrógeno preferida 10 está en un rango de desde 1500 kPa a 2200 kPa, preferiblemente entre 1800 kPa a 2000 kPa. La temperatura de reacción está comprendida entre 100°C y 200°C, de preferencia aproximadamente 125°C. Aparentemente se alcanza un equilibrio, típicamente con un relación diastereomérica de aproximadamente 65:35 (trans:cis) determinado por cromatografía de gas. Sin embargo, a través de la 15 recristalización es posible purificar el trans-isómero deseado. Un solvente adecuado para la recristalización es un éter, por ejemplo, éter diisopropílico. El intermediario puro de fórmula trans-(XI-l-b) que tiene la configuración trans puede obtenerse también mediante técnicas cromatográficas, tales como por ejemplo cromatografía de gravitación o (H)PLC a partir de la 20 mezcla cis/trans del intermediario (XI-1-b). Otra forma novedosa de preparar intermediarios de fórmula trans- (XI-1-b) consiste en hacer reaccionar un intermediario de fórmula (XVIII) con borano o con un derivado borano. El borano mismo puede obtenerse en el Má ^^^m^^áá^s ? á^ i^? iÉ t u comercio en forma de un complejo de borano-tetrahidrofurano. Los derivados de borano, especialmente los derivados quirales de borano, también están comercialmente disponibles. La reacción con borano se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, preferiblemente un éter, por ejemplo 5 tetrahidrofurano. Mientras se agrega el borano o el derivado de borano, la mezcla de reacción se mantiene a temperaturas por debajo de 0°C, y de manera interesante una temperatura de aproximadamente -30°C. Después de agregar el borano o el derivado de borano a la mezcla de reacción, dicha mezcla de reacción se deja calentar mientras se prosigue la agitación. La mezcla se agita 10 durante varias horas. Posteriormente se agrega también un hidróxido, por ejemplo, hidróxido de sodio, así como también un peróxido, por ejemplo peróxido de hidrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperaturas elevadas durante varias horas. Después de este tratamiento el producto de reacción se aisla de manera conocida en la técnica.

( XVIII ) trans - ( XI - 1 - b ) Los intermediarios de fórmula (XVIII) pueden prepararse mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XXI), en donde PG2 es tal como se ha definido con anterioridad y W es un grupo saliente, tal como se definió anteriormente, con un intermediario de fórmula (XXII) y la subsiguiente reducción ___!__í_¿*;i__ ^.¿...' ..^.. *taA* ?***«, . .^?IÍ ^.~*^~.*AÁ del intermediario (XXIII) obtenido de esta forma con borohidruro de sodio, obteniéndose los intermediarios de la fórmula (XVIII).

PG2— W + N ^> CH2 — OH *- PG2 — N CH2 — OH *• ( XVIII ) W (XXI ) ( XXII ) ( XXIII ) Dicho procedimiento de reacción puede usarse también para preparar los intermediarios de fórmula (V). Por consiguiente, un intermediario de fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (XXII) y el 10 intermediario así obtenido de fórmula (XXIV) se reduce a un intermediario de fórmula (XXV) usando borohidruro de sodio. Posteriormente, los intermediarios de fórmula (XXV) se convierten a los intermediarios de fórmula (XXVI) usando el procedimiento de reacción antes descrito para la reconversión de los intermediarios (XVIII) a los intermediarios de fórmula trans- (Xl-b). 15 L— W + N N) CH2 — OH ** L — N x> CH2 — OH w ( II ) ( XXII ) ( XXIV ) ( XXV ) ( XXVI ) ¿?t¡S??*U ¡Bl¿m* ? *- » =J__.* ____*-. -_______a. &. _ ... , .

Los intermediarios de fórmula (XXVI) pueden convertirse a los intermediarios de fórmula (V) que tienen la configuración trans, usando un procedimiento de reacción tal como el descrito anteriormente en el esquema 1 o en el esquema 2. Los intermediarios de fórmula (Vlll-a) se definieron como intermediarios de fórmula (VIII) donde la porción -OR4 está situada en la posición 4 de la piperidina y R4 es hidrógeno.

Dichos intermediarios de fórmula (Vlll-a) pueden prepararse mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XXVII) con nitrometano bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como por ejemplo, metóxido de sodio en metanol y convirtiendo subsiguientemente el grupo nitro en un grupo amina, obteniéndose de esta manera los intermediarios de fórmula (Vlll-a).

N?2 »- (Vll a ) (XXVII ) (XXVIII ) 20 Los intermediarios de fórmula (V-a) definidos como intermediario de fórmula (V) en los que R5 es hidrógeno pueden prepararse de la siguiente manera: ^^^g^^^^^&^^^^^^^^^s ^^^g^^á ^^^^^^Aß| ^^^^^^ // -w -,^3 ^> — CH H22—— . NH — PG" »- LL —— NN N) — CH2— NH — PG° ( II ) ( XXIX ) ( XXX ) ( XXXI ) ( XXXII ) ( V-a ) Un intermediario de fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (XXIX), en donde PG3 es un grupo protector adecuado tal como p-toluensulfonilo y el intermediario de fórmula (XXX) obtenido de esta manera se reduce a un intermediario de fórmula (XXXI) usando borohidruro de sodio. Posteriormente, los intermediarios de fórmula (XXXI) se convierten a los intermediarios de fórmula (XXXII) usando el procedimiento de reacción previamente descrito para la conversión para los intermediarios (XVIII) a los intermediarios de fórmula trans-(XI-b). Posteriormente, eliminando el grupo protector PG3 de los intermediarios (XXXII) se obtienen los intermediarios de fórmula (V-a). Los compuestos de fórmula (I), sus formas de A/-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos poseen propiedades estimuladoras favorables de la motilidad intestinal. En particular los presentes compuestos muestran una actividad de evacuación gástrica significativa según se evidencia en el ejemplo farmacológico C-1 , "Evacuación gástrica de una comida líquida no calórica demorado por administración de lidamidina en un ensayo llevado a cabo en perros conscientes".

**** ^ . ^^ ^ ^^^^^ Los compuestos de fórmula (I) demostraron que tienen también un efecto benéfico, tal como un aumento de la presión basal de LES, es decir del Esfínter Esofagial Inferior. La mayor parte de los intermediarios de la fórmula (lll) demostraron 5 tener actividad análoga a la de los compuestos finales de la fórmula (I). En vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención para mejorar la actividad gastrointestinal, y en particular para activar la evacuación gástrica, los presentes compuestos son útiles para tratar condiciones relacionadas con una evacuación gástrica deteriorada o impedida, y más 10 generalmente para tratar condiciones que están relacionadas con un tránsito gastrointestinal deteriorado o impedido. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), surge que la presente invención provee también un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, (generalmente denominados aquí como 15 pacientes) que surgen de condiciones relacionadas con una evacuación gástrica deteriorada o impedida o que surgen más generalmente de condiciones relacionadas con un tránsito intestinal deteriorado o impedido. Por consiguiente, se provee un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que surgen de estas condiciones, tales como por ejemplo, reflujo gastroesofagial, dispepsia, 20 gastroparesis, constipación, íleo post-operativo y pseudo-obstrucción intestinal. La gastroparesis puede surgir de una anormalidad en el estómago o como una complicación de enfermedades como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa y distrofia miotónica. La constipación puede ser el resultado de condiciones tales como falta de tono muscular intestinal o espasticidad intestinal. El íleo post-operativo es una obstrucción o un deterioro cinético en el intestino debido a una interrupción de la tonicidad muscular después de la cirugía. La pseudo-obstrucción intestinal es una condición que se caracteriza por 5 constipación, dolor de cólico y vómitos pero sin evidencia de obstrucción física. Los compuestos de la presente invención pueden usarse por lo tanto para erradicar la causa real de la condición o para aliviar al paciente que sufre síntomas de estas condiciones. La dispepsia es un deterioro de la función digestiva, que puede surgir como síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria, especialmente de una disfunción gastrointestinal relacionada con un aumento del tono muscular o como una complicación de vida a otros trastornos, tales como apendicitis, disturbios de la vesícula biliar o malnutrición. Los síntomas de la dispepsia también pueden surgir debido a la ingestión de sustancias químicas (por ejemplo Inhibidores de reabsorción selectivos de Serotonina (SSRIs), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, y sertralina. Adicionalmente algunos de los compuestos son también estimuladores de la actividad cinética del colón. Por lo tanto, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicina y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufactura de una medicina para tratar condiciones que involucran una disminución de la motilidad gastrointestinal, en particular una disminución de la ^^^A&^^^fc^^.^,.. , ^^^^ ^tt é ^. evacuación gástrica. Se consideran tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico. Para preparar las composiciones farmacéuticamente de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal acida o 5 básica de adición como ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable cuyo portador puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientemente administradas en una dosificación unitaria adecuada, preferiblemente para administración oral, rectal o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares; en el caso de los polvos, pastillas, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma más ventajosa de dosificación oral unitaria en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua esterilizada, por lo menos en su mayor parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las que el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos adecuados, agentes suspendedores y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de penetración y/o un agente humectante adecuado combinado opcionalmente con aditivos adecuados para cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no producen un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas de varias maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como spot-on, o como ungüento. Las sales acidas de adición de (I), debido a su solubilidad en agua incrementada con respecto a la correspondiente forma básica, son obviamente más adecuadas para la preparación de las composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación usada en la memoria y las reivindicaciones presentes se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son las tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), ____fcifa__l_______ ._^fc_«_ .^.^ÉJÉÉÉfc^ cápsulas, pastillas, paquetes en polvo, obleas, suspensiones o soluciones inyectables, cucharaditas de té, cucharas de mesa y similares, y múltiples agregados de los mismos. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de formas de dosificación sólida, por ejemplo tabletas (tanto las formas que pueden tragarse solamente como las formas masticables) cápsulas o tapas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa); rellenadores (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (como por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos que son bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse como un producto seco para ser reconstituido con agua o con otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspendedores (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceites de almendras, alcohol etílico o esteres oleosos); y preservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente por lo menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina de calcio o de sodio, aspartame, acesulfame, potasio, ciclamato de sodio, alitame, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviosida o sucralosa (4,1,,6,-tricloro-4-1'6-trideoxigalactosucrosa),preferiblemente sacarina, sacarina de sodio o calcio, y opcionalmente un edulcorante en masa tal como sorbitol, como manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de sacarina de sodio, la concentración puede varias de 0.04% a 0.1 % (p/v) con base en el volumen total de la formulación final, y preferiblemente es de aproximadamente 0.06% en formulaciones de baja dosificación y aproximadamente 0.08% en las de alta dosificación. El edulcorante de masa puede usarse eficazmente en grandes cantidades que van desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 35%, preferiblemente desde aproximadamente 10% hasta 15% (p/v). Los saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de bajo dosificación son preferiblemente saborizantes frutales tales como saborizantes de cereza, grosella, casis o fresas. Una combinación de dos saborizantes puede proporcionar muy buenos resultados. En las formulaciones de dosificación elevada pueden ser necesarios saborizantes más fuertes tales como saborizantes de chocolate al caramelo, saborizante de menta fría, saborizante .ürifa. _.._jt___á____A_ . . .

Fantasy, y saborizantes fuertes similares farmacéuticamente aceptables. Cada saborizante puede estar presente en la composición final en una concentración comprendida entre 0.05% a 1 % (p/v). Se usan ventajosamente combinaciones de dichos saborizantes fuertes. Preferiblemente se usa un saborizante que no sufra ningún cambio o pérdida de sabor y color bajo las condiciones acídicas de la formulación. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente como anti-flatulencias, tal como, simeticona, alfa-D-galactosidasa y similares. Los compuestos de la presente invención pueden formularse también como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo en forma subcutánea o intramuscular), o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, dichos compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófugos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o como resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, una sal escasamente soluble. Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, convenientemente intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de un bolo o por infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de multidosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tener gg^^^ i^^^^jj^ formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes isotonizantes, suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para ser reconstruido con un vehículo adecuado por ejemplo agua esterilizada de pirógeno antes de su uso. Los compuestos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen por ejemplo su base de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal, los compuestos de la invención pueden usarse por ejemplo como pulverización líquida en forma de polvo o en forma de gotas. En general, se ha contemplado, que una cantidad terapéuticamente eficaz sería de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0.02 mg/kg hasta aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen de entre dos o cuatro ingestiones por día.

Parte Experimental En los procedimientos descritos a continuación se utilizarán las siguientes abreviaciones "ACN" representa acetonitrilo, "THF", que representa tetrahidrofurano "DCM", representa diclorometano; "DIPE", representa éter diisopropílico; "EtOc", representa acetato de etilo; "NH4OAc", representa acetato de amonio; "HOAc", representa ácido acético; "MIK", representa metil isobutil cetona. Para algunos productos químicos se usó la fórmula química, por 5 ejemplo, NaOH para el hidróxido de sodio, K2C03, para el carbonato de potasio, H2 para el gas hidrógeno, MgS4 para sulfato de magnesio, CuO.Cr203 para cromito de cobre, N2 para gas nitrógeno, CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoníaco, HCl para ácido clorhídrico, NaH para hidruro de sodio, CaC03 para carbonato de calcio, CO para monóxido de carbono y KOH para hidróxido de potasio. Para algunos compuestos de fórmula (I) la configuración estereoquímica absoluta no fue experimentalmente determinada. En aquellos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que fue primero aislada se designa "A" y la segunda "B" sin otra referencia a al configuración estereoquímica real.

A. PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS EJEMPLO A.1 20 a) Se agregó una solución 4-piridinametanol (1.84 mol) en ACN (1000 ml) a una solución de cloruro de bencilo (2.2 mol) en ACN (1000 ml) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante tres horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se suspendió en éter dietílico, se filtró y secó obteniéndose cloruro de 1-(fenilmetil)-4-(hidroxi-metil)-piridinilo (411 g, 97%). b) Cloruro de 1-(fenilmetil)-4-(h¡droximetil)-piridinil (0.87 mol) se 5 disolvió en metanol (2200 ml) y se enfrió a -20°C. Se agregó borohidruro de sodio (1.75 mol) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se le agregó mediante goteo (200 ml). La mezcla de reacción se evaporó parcialmente, se le agregó agua y luego la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo 10 se purificó sobre gel de sílice (eluyente: DCM) obteniéndose 155 g de 1 ,2,3,6- tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinametanol.

EJEMPLO A.2 a) Una solución de 1 ,2,3,6,-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinametanol (0.5 mol) en THF (1000 ml) se enfrió a -30°C y se agregó mediante goteo bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de borano en THF (1 M, 1000 ml) mientras se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura de entre -20°C y -30°C. Después de la adición la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se le agregó agua mediante goteo (25 ml). Luego, simultáneamente se agregó mediante goteo NaOH (3 M en agua, 70 ml), y peróxido de hidrógeno (solución al 30% en agua, 63.3 ml), mientras se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura de -10°C. Nuevamente se agregó NaOH (50% en agua, 140 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió y filtró. El filtrado se evaporó. El precipitado resultante se disolvió en agua (500 ml), y se 5 saturó con K2C03. El producto se extrajo con DCM. La solución resultante se secó sobre MgS04, y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE/CH3CN. Después de varias cristalizaciones se obtuvo (±)-trans-l-(fenil- metil)-3-hidroxi-4-piperidinametanol (Rendimiento: 50.1%). b) La mezcla de (±)-trans-1-(fenilmetil)-3-hidroxi-4-piperidinametanol 10 (17.8 g, 0.085 mol) (ya descrita en J. Med. Chem. 16, pp. 156-159 (1973) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 50°C con paladio sobre carbón activado (10%, 2 g), como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, obteniéndose 12 g de (±)-trans-1-(fenilmetil)-3-hidroxi-4-piperidinametanol (interm. l-a) (usando en la 15 siguiente etapa de reacción sin purificación adicional). El cis-isomero correspondiente es conocido por J. Org. Chem., 34. pp., 3674-3676 (1969). c) Una mezcla del intermediario (1-a) (0.08 mol) en DCM (250 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó mediante goteo a una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (BOC-anhídrico) (0.086 mol) en DMC (50 ml) y la mezcla de agitación resultante se agitó a temperatura ambiente. Precipitó un aceite. Se agregó metanol (60 ml) y la solución de reacción resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó pro filtración y se secó obteniéndose 13.7 g (68,8%) de 1 ,1 -dimetiletil (trans)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)-1-piperidinacarboxilato (intermediario 1-b). d) El intermediario (1-b) (0.087 mol) se disolvió en cloroformo (400 ml) y piridina (7.51 ml). La solución se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de 4-metil-benzensulfonico (0.091 mol) mediante goteo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 16 horas. Se agregó más cloruro de 4-metil-benzensulfonico (1.7 g) y piridina (1.4 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se sometió a reflujo durante 16 horas y se enfrió, se lavó con ácido cítrico (10% p/p en H20), se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recolectaron y se evaporó el solvente obteniéndose 9 g de (intermediario 1-c) como aceite incoloro. El intermediario (1-c) (0.13 mol) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía por columna quiral sobre una columna de compresión axial dinámica con Chiracel AD (20 µm, 100!Á, código 061347) (temperatura ambiente, diámetro de la columna: 11 cm; eluyente: hexano/etanol 80/20; 50 g de producto en 5 litros de eluyente). Se recolectaron dos grupos de fracciones y se evaporó su solvente obteniéndose 26.2 g de una primera fracción eluyente (I) y 26 g de una segunda fracción eluyente (II). La fracción (I) se cristalizó a partir de DIPE, se separó por filtración y se secó obteniéndose 12.5 g de (+)-1 , 1-dimetiletil (trans)-3-hidroxi4-[[4-metilfenil)sulfonil]-oximetil-1-piperidinacarboxilato [intermediario (1-c-l); [a]20D= +13,99° (c=27.87 mg/5ml en CH3OH)].

^^ La fracción (II) se cristalizó a partir de DIPE, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 15 g de (-)-1 , 1-dimetiletil (trans)-3-hidro-4-[[4-metilfenil)sulfonil]-1-piperidinacarboxilato [intermediario (1-c-ll); [CX]20D = 38.46° (c= 25.35 mg/5 ml en CH3OH]. e) una mezcla del intermediario (1-c) (0.023 mole) y benzilamina (0.084 mole) en THF (100 ml) se agitó durante 16 horas a a125°C (autoclave). La mezcla de reacción se filtró. El solvente se evaporó. El residuo se dividió entre DMC y una solución K2C03 acuosa. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó obteniéndose 15.4 g de 1 ,1 -dimetiletil (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato (intermediario 1-d). f) Una mezcla del intermediario (1-d) (max. 0.023 mole de residuo crudo) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón (10%, 1 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 equivalente) el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se solidificó en DIPE+ACN, se separó por filtración y se secó (vacío, 40°C) obteniéndose 4 g (76%) de 1 ,1 -dimetiletil (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidina-carboxilato (intermediario 1-e, p.f. 178°C). De manera análoga pero a partir de cis-3-hidroxi-4-piperidinametanol (descrito en J. Org. Chem., 34. pp 3674-3676 (1969)), se preparó 1 ,1 -dimetiletil (cis)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato (intermediario 1-f).

M****,*** **, ^-^-^ <- ._ ____._ - EJEMPLO A.3 a) Se agregó CaC03 (3.9 g) a una mezcla de 1.3-benzodioxol-4- amina (4.11 g) en DCM (40 ml) y CH3OH (20 ml). Esta mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente. Se agregaron en porciones diclorodionato de N,N,N,- Trimetilbenzenometanaminio (11.5 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2C12/hexano 80/20). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de DI PE. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose 3.5 g (46.9%) de 7-yodo-1 ,3-benzodioxol-4-amina (intermediario 2-a). 15 b) Se agregó mediante goteo anhídrido acético (14.25 ml) a una mezcla del intermediario (2-a) (36.6 g) en ácido acético (500 ml), y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua, y luego se secó obteniéndose 39.29 g (92.6%) de ?/-(7-yodo-1 ,3-benzodioxol-4-il)acetamida (intermediario 2-b). c) Una mezcla del intermediario (2-b) (38.8 g), acetato de potasio (20 g) y Pd/C (10%; 2 g) en CH3OH (500 ml) se agitó a 150°C bajo 4.9 x 106 Pa (50 kg) de presión de CO, durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se ^^^^^^^^^^^»^^^^fe^j^^^^^gt^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^¿^¿ filtró sobre dicalite y se evaporó el filtrado. El residuo se diluyó con agua y luego se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en ácido acético (250 ml) y se le agregó anhídrido acético (6 ml) mediante goteo. La mezcla se agitó 5 durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua (250 ml) y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y luego se secó obteniéndose 19.4 g (64.7%) de 7-(acetilamino)-1 ,3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (intermediario 2-c). d) Una mezcla del intermediario (2-c) (18.5 g) y NCS (11.4 g) en 10 ACN (130 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió. El precipitado se separó por filtración, se lavó con ACN, con DIPE, y luego se secó obteniéndose 18.2 g (87%) de 7-(acetilamino)-6-cloro-1 ,3- benzodioxiol-4-carboxilato de metilo (intermediario 2-d). e) El intermediario (2-d) (18.2 g) se agregó a una solución de KOH 15 (37.6 g) en agua (380 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se suspendió en ACN, se separó por filtración y luego se secó obteniéndose 14 g (>95%) de ácido 7-amino-6-cloro-1 ,3-benxodioxol-4-carboxílico (intermediario 2-e). De 20 manera análoga, se preparó 3,4-dihidro-9-yodo-2H-1 ,5-benzodioxepin-6-amina (intermediario 2-f). ^^^^^^^fe^^^^^^^^s^^^^^^g^^^^^?^^^^^^^ EJEMPLO A.4 Una mezcla del intermediario (2-e) (1 g) y 1 ,1'-carbonilbis-1 H- imidazol (0.8 g) en ACN (80 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. 5 El solvente se evaporó. El residuo se dividió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración y luego se secó (al vacío) obteniéndose 0.8 g (75%) de 1-[7-amino-6-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-1 -/-imidazol (intermediario 3- a). 10 N-[4-amino-5-cloro-2,3-d¡hidro-2,2-dimetil-7-benzofuraocarbonil]-1 H- imidazol (intermediario 3-b). De manera similar se prepararon: N-[4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzolfuranoil]-1H-imidazol (intermediario 3-c), N-[8-cloro-3,4-dihidro-9-acetilamino-2 - -1 ,5-benzodiazepan-6- 15 oil]-1H-imidazol (intermediario 3-d), y 1-[5-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2 -/-1- benzopiran-8-il)carbonil]-1 H-imidazol (intermediario 3-e).

EJEMPLO A.5 Una mezcla del intermediario (1-f) (0.09 mole) y el intermediario 83- c) (0.087 mole) en ACN (600 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se evaporó el solvente. El residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 97/3). Las fraccione puras se recolectaron y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 28.7 g (78%) de (±)- 5 1 , 1-dimetiletil cis-4-[[[4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranil)carbonil]amino]- metil]-3-hidroxi-1-piperidina-carboxilato (intermediario 4, p.f. 218°C).

EJEMPLO A-6 Una mezcla del intermediario (4) (0.0065 mole) en HCI/2-propanol (120 ml) y metanol (1000 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el solvente. El residuo se dividió entre DCM y una solución de NaCI acuosa saturada con NH3 La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en 2- 15 propanol y se convirtió a la sal de ácido clorhídrico (1 :2) con HCI/2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose 14.6 g (64%) de diclorhidrato de (cis)-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-?y-[(3-h¡droxi-4-piperidinil)metil]- 7-benzofuranocarboxamida (intermediario 10, p.f. 280°C).

EJEMPLO A-7 a) A una mezcla agitada y enfriada de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de etilo (85.5 g), nitrometano (33.6 g) en metanol (240 ml), se le agregó metóxido de sodio (10 g) mediante goteo. Después de completarse, se continuo la agitación durante 2 horas a aproximadamente 10°C y adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a temperatura ambiente, se le agregó hielo triturado al residuo oleoso y se acidificó 5 la totalidad con ácido acético. El producto se extrajo con triclorometano, el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo oleoso se solidificó por trituración en éter de petróleo. El producto se separó por filtración y se secó obteniéndose 73 g de 4-hidrox¡-4-(nitrometil)-1-piperidinacarboxilato de etilo (intermediario 5). 10 b) Una mezcla del intermediario (5) (73 g), metanol (400 ml) y ácido acético (150 ml) se hidrogenó en un aparato Parr con paladio sobre carbón (10% 5 g). Después de recoger la cantidad calculada de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. Al residuo se le agregó hielo triturado y la totalidad se alcanilizó con hidróxido de potasio: La fase acuosa se salificó con carbonato de potasio y el producto se extrajo con benceno. El extracto se secó, se filtró y evaporó, obteniéndose 63.5 g de 4-(aminometil)-4-hidrox¡-1- piperidinacarboxilato de etilo (intermediario 6.p/f 82°C).

EJEMPLO A-8 20 a) El intermediario (l-d) se purificó y separó en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiracel AD (columna n° AD2000; tipo: DAC; 20 µm, 1000 ?; diámetro de la columna 11 cm; eluyente: Hexano/etanol 80/20 inyección: 1 g/200 ml). Se recolectaron dos grupos de fracción pura y se evaporó el solvente. La primera fracción eluyente, el residuo (A) proporcionó 1 ,1 -dimetiletil (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]-metil]-1- piperidinacarboxilato (intermediario 25). 5 b) Una mezcla del intermediario (25) (0.56 mole) en metanol (700 ml) se hidrogenó a 50°C con paladio sobre carbón (5 g; 10%) como catalizador. Después de la absorción del hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se solidificó en DIPE. Se separó por filtración y se secó obteniéndose 119 g (100%) de (+)-1 , 1-dimetiletil (transólo aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato (intermediario 2-g; [a]20 D= +2.43° (c=24.70 mg/5 ml en CH3OH). c) Una mezcla del intermediario (3-b) (0.62 mole) y el intermediario (2-g) (0.62 mole) en ACN (4300 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 90 minutos. El solvente se evaporó. El residuo se dividió entre agua (1000 ml) y 15 acetato de etilo (4000 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (1000 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 500 ml), se secaron, se filtraron sobre gel de sílice y se evaporó el solvente. Se agregó 2-propanol, y luego se evaporó nuevamente, obteniendo 310 g (rendimiento cuantitativo; que se usó en la siguiente etapa de 20 reacción, sin purificación adicional), de 1 ,1-dimetil (trans)-4-[[[4-amino-5-cloro-2,3- dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurani)carbonil]amino]metil]-3-hidroxi-1- piperidinacarboxilato (intermediario 26).

^A_^_^-fe^..^^^¿^_¿__^¿^^^^^^ ___.. __._______«_. ,_. d) Una mezcla del intermediario (26) (0.011 mole) en una mezcla de HCl en 2-propanol (12 ml) y metanol (100 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se dividió ente agua/NH3 y DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 2.84 g (73%) de (-)-(trans)-4-amino-5-cloro- 2,3-dihidro-N-[(3-hidroxi-4-piperidinil)dimetil-7-benzofuranocarboxamida (intermediario 14). Se cristalizó una muestra (0.5 g) a partir de ACN con una gota de agua, se separó por filtración y se secó obteniéndose 0.2 g del intermediario (14) [p.f.116°C;[a]20D 0 -15.91° (c=25.14 mg/5ml en CH3OH]. De esta manera y de manera similar se prepararon: _ ?__^_MliHifi__«___^__a_?_tf_M«_tti tSUADROI-1: . ^S?^S»»?¿ ^^.M^?x^?1^u^...^.A^,..... ,.,^ ^_ 10 -__i__^.j^;fji¿?¿áa«_? CUADRO 1-2 ^¿^^¡gagjgj^^^^tó^? g^^^^^^^^^^^g^^^^^^ B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS FINALES EJEMPLO B.1 Una mezcla del intermediario (10) (0,0019 mol), 2-(3-cloropropil)-2- metil-1 ,3-dioxolano (0,029 mol) carbonato de sodio (0,076 mol) y yoduro de potasio (cantidad catalítica) en MIK (300 ml) secado sobre MgS04) se agitó y se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente. El residuo se solidificó en DIPE (0°C), se separó por filtración y se secó obteniéndose 5.5 g (64%) de (cis)-4-amino-5-cloro- 2,3-dihidro-/V-[[3-hidroxi-1-[3-(2-metil-1 ,3-dioolan-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-7- benzofurancarboxamida (comp. 7, p.f. 118°C). 15 EJEMPLO B.2 Una mezcla del intermediario (17) (0.006 mol) y butiraldheido (0.014 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con platino sobre carbón (5%, 1 g) 20 como catalizador en presencia de tiofeno (4%) (1 ml). Después de la absorción del gas hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatrografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3 95/5). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente. El residuo se solidificó en DIPE + ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose 0.53 g de trans-8- amino-N-[(1-butil-3-hidroxi-4-piperidinil]metil]-7-cloro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin- 5-carboxamida (compuesto 55, p.f.: 122°C).

EJEMPLO B.3 Una mezcla del compuesto (7) (0.008 mol) en HCl (8 ml) y THF (80 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió y luego se alcalinizó con NH3/CH3OH (hasta un pH=14). Se agregó DCM.. La capa orgánica, se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones deseadas se recolectaron y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de ACN. El precipitado se separó por filtración, y se secó obteniéndose 1.7 g de (cis)-4-amino-5-cloro-2,3- dihidro-/V-[[3-hidroxi-1-(4-oxopentil)-4-piperidinil]metil]-7-benzofu ranea rboxamida (compuesto 4, p.f.: 118°C).

EJEMPLO B.4 Se purificó el compuesto (38) (10 g) y se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiracel AS (20 µm, 1000Á; eluyente hexano.2-propanol (80/20); inyección: 1g/200 ml. Se i**+ *?-£ki*^ >- . ...^=..M^,^_ ^,. recolectaron dos grupos de fracciones puras y se evaporó su solvente. El residuo (A) se cristalizó a partir de DIPE con una pequeña cantidad de ACN y con un poco de agua. El precipitado se separó por filtración, se lavó y se secó obteniéndose 3,5 g de trans-(-)4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-/V-[[3-hidrox¡-1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]metil]-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamida [compuesto 39, p.f. 96°C; [a]20D= -12.29° (c=0.5% en CH3OH]. La configuración absoluta se determinó que era de (3S, 4S). El residuo (B) se cristalizó a partir de DIPE con una pequeña cantidad de ACN y un poco de agua. El precipitado se separó por filtración, se lavó y secó obteniéndose 3,6 g de trans-(+)-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-?/-[[3-hidroxi-1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-metil]-2,2-d¡metil-7-benzofurancarboxamida [compuesto 40, p.f. 97°C; [a]= +12,72° (c=0.5% en CH3OH)] EJEMPLO B.5 Una mezcla del compuesto (76) (0.15 mol) en CH3OH/NH3 (250 ml) se hidrogenó a 10°C con níquel Raney (3 g) como catalizador. Después de absorción de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se separó por filtración sobre dicalite y el filtrado se evaporó obteniéndose 5.7 g de (±)-trans-5-amino-?/-[[1-(2-aminoetil)-3-hidroxi-4-piperidinil]metil]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-carboxamida (compuesto 82). ^^^^¡gg^^^^^^^^^^^^^j El cuadro F-1- a F-8 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos precedentes. CUADRO F-1 C2H204 representa sal de etanodiato C3H80 representa la sal de 2-propanolato _|^|^lgj¿^ fáÜÜm¿?^¿m¿m CUADRO F-2- .C2H204 representa sal de etanodiato 15 CUADRO F-3 C2H204 representa la sal de etanodiato .(Z)- C4H4O4 representa la sal de (Z)-2-butenodioato CUADRO F-4 .C2H204 representa la s l de etanodioato CUADRO F-5 . 2 2 4 representa a sa e etano oato - ___ __taA¿ a>-___. 3teg 2a^^^^^ CUADRO F-6 CUADRO F-7 CUADRO F-8 -^^^^^ S ^^^^t!^.

•C2H204 representa la sal de etanodioato .(E)-C4H404 representa la sal de (E)-2-butanodioato C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS C.1 Evacuación gástrica de un ensayo líquido acalórico de una comida demorada mediante administración de lidamidina en perros conscientes 15 Perras beagle de un peso de 7-14 kg, fueron entrenadas para permanecer quietas en armazones Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica bajo anestesia general y precauciones asépticas. Después de una laparatomía media se practicó una incisión a través de la pared gástrica en dirección longitudinal entre la curva mayor e inferior, 2 cm más arriba de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la pared gástrica mediante una doble sutura con un hilo de bolsa y se llevó a través de una herida hasta el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Las perras se dejaron permanecer durante un período de por lo g &j£¡m j ^gg^g^^^jg* menos dos semanas. Los experimentos se iniciaron después de un período de ayuno de 24 horas durante el cual se les dejó agua ad libitum. Al comienzo del experimento la cánula se abrió con el fin de eliminar cualquier jugo gástrico o restos de alimento. 5 El estómago se limpió con 40 a 50 ml de agua jabonosa. El compuesto de ensayo se administró por I.V. (en un volumen de < 3 ml a través de la vena cefálica), por vía S.C. (en un volumen de < 3 ml9 o P.O (en un volumen de 1ml/Kg peso del cuerpo, aplicado intragastricamente mediante una cánula con un dispositivo que tiene el lumen de la cánula; después de la inyección del compuesto de ensayo se inyectan 5 ml de NaCI 0.9% con el fin de corregir el espacio muerto en el sistema de inyección). Inmediatamente después de la administración del compuesto de ensayo o su solvente, se administran 0.63 mg/kg de lidamidina subcutáneamente. Treinta minutos más tarde se abre la cánula para determinar la cantidad de fluido. Luego se administra la comida de ensayo a través de la cánula. Esta comida de ensayo consistía en 250 ml de agua destilada que contenía glucosa (5 g/l), como marcador. La cánula permaneció cerrada durante 30 minutos después de lo cual se escurrieron los contenidos gástricos del estómago para medir el volumen total (t= 30 min). Para los análisis posteriores se recogió 1 ml de los contenidos gástricos, seguido rápidamente de reintroducción del volumen restante en el estómago. Esta secuencia se repitió cuatro veces a intervalos de 30 minutos (t= 60, 90, 120, 150 min.).

En muestras de 1 ml de contenido gástrico, la concentración de glucosa se midió en un analizador automático Hitachi 717 mediante el método de hexoquinasa (Schmidt, 1961 ). Estos datos se usaron para determinar la cantidad absoluta de glucosa que permaneció en el estómago después de cada período 5 de 30 minutos como medida del volumen restante de la comida misma, independientemente de la secreción de ácido. Las curvas se ajustaron a los puntos de medición (glucosa versus tiempo) usando análisis de regresión no lineal. La evacuación gástrica se cuantificó como el tiempo necesario para evacuar el 70% de la comida (t 70%). 10 El tiempo de control de evacuación de calculó como la media 1 70% de los últimos 5 experimentos con solvente en la misma perra. La celebración de la evacuación gástrica demorada (?t) fue calculada como la diferencia de tiempo entre el compuesto 1 70% y el solvente 1 70%. (Schuurkes y otros, 1992).

CUADRO C-1 La aceleración de la evacuación gástrica de una comida líquida demorada mediante lidamidina en perras conscientes se midió para los compuestos siguientes a una dosis de 0.01 mg/kg (columna ?T/Ta) y 0.0025 20 mg/kg (columna ?T/Tb).

CUADRO C-2 La aceleración de la evacuación gástrica de una comida líquida demorada por lidamidina en perras conscientes se midió para los intermediarios siguientes a una dosis de 0.01 mg/kg (columna ?T/Ta) y 0.0025 mg/kg (columna ?T/Tb). ^?tt M?t¿^^ Mtmtík tm t

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) 10 a una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, a una forma ?/-óxido de la misma o a una sal acida o básica de adición farmacéuticamente aceptable de la misma en donde: R1 y R2 tomados conjuntamente forman un radical bivalente de fórmula; -0-CH2-0- (a-1 ), -0-CH2-CH2- (a-2), -0-CH2-CH2-CH2-0- (a- 15 3), -0-CH2-CH2-CH2- (a-4), -0-CH2-CH2-CH2-0- (a-5), -0-CH2-CH2-CH2-CH2- (a- 6), en donde en dichos radicales bivalentes, uno o dos átomos de hidrógeno, pueden estar sustituidos con alquilo d-ß: R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o alquilo C?-6; R5 es hidrógeno o alquilo d-6; L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o alquenilo C2-6, o L es un radial de fórmula: -Alk-R6 (b-1 ),-Alk-X-R7 (b-2), - 20 Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3), o -Alk-C(=0)-NR11R12 (b-4), en donde cada Alk es alcanodiilo C?_?2; y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonilamino C?-6, cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6 o Het1; R7 es hidrógeno, alquilo d-6, hidroxialquilo C?-6, cicloalquilo C3-6, o Het2; X es O, S, S02 o NR8, siendo dicho R8 j___i___fi ifl lili ¡n ????i?__ __Üfl?l__ m n ?? nili mu i i m III?I i hidrógeno o alquilo C-?-6; R9 es hidrógeno, alquilo d-ß, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6 o hidroxi; Y es NR10 o un enlace directo, siendo dicho R10 hidrógeno o alquilo C-?-6, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-6 o R11 y R12 combinados con el átomo de nitrógeno portador de 5 R11 y R12 pueden formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo y ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo d-6, amino o mono o di(alquilo C-I-T) amino, o dichos R11 y R12 combinados con el nitrógeno portador de R11 y R12 pueden formar un radical piperazinilo o 4-morfolinilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con alquilo d-ß! y Het1 y Het2 son cada uno independientemente 10 seleccionados de furano; furano sustituido con alquilo C1-6 o halo; tetrahidrofurano; un tetrahidrofurano sustituido con alquilo d.6; un dioxolano; un dioxolano sustituido con alquilo d-6, un dioxano; un dioxano sustituido con alquilo C?-6; tetrahidropirano; un tetrahidropirano sustituido con alquilo d-6, pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente 15 seleccionado de halo, hidroxi, ciano o alquilo d-6; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo d-ß; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo d,6, alquiloxi, C?-6, amino y mono y di (alquilo d-6) amino; 20 piridacinilo; piridacinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi -ß, alquilo C?-6 o halo; piracinilo; piracinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de ellos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6) alquiloxi C?-6, amino, mono- y _d_É_f^__Í_á______tfí_élÉÉ___É_a___^_i__l_^ di (alquilo d-ß) amino y alquiloxicarbonilo d-6; Het1 puede ser un radical de fórmula (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) Het1 y Het2 pueden ser también cada uno independientemente seleccionados de los radicales de fórmula (d-1 ) (d-2) (d-3) R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo d-4.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el radical -OR4 está situado en la posición 3 de la porción piperidina central que tiene la configuración trans.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el radical -OR4 está situado en la posición 4 de la porción piperidina central. ?g|^fe*k^

4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque L es cicloalquilo C3-6 o alquenilo C2-6; o L es un radical de fórmula (b-1 ), en donde cada Alk es alcanodiilo d-ß y R6 es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilsulfonilamino C?-6, 5 cicloalquilo C3-6 o Het1, en donde Het1 es tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano sustituido con alquilo -ß; tetrahidropirano; piridacinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo o alquilo d-ß; O un radical de fórmula (c-1 ), (c-3), o (c.4), en donde R13 es alquilo d-4; o L es un radical de fórmula (b- 2), en donde Alk es alcanodiilo C?-6; X es O, y R7 es alquilo C?-6 o hidroxialquilo 10 Ci-ß; o L es un radical de fórmula (b-2), en donde Alk es alcanodiilo d-6, R7 es Het2 donde Het2 es piracinilo sustituido con alquilo C1-6 y X es NR8, en donde R8 es hidrógeno o alquilo d-ß; o L es un radical de fórmula (b-3), en donde Y es un enlace directo y R9 es alquilo C?-6, hidroxi o alquiloxi d-6; o L es un radical de fórmula (b-4), en donde Y es un enlace directo y R11 y R12 son alquilo d-6; o R11 y 15 R12 combinados con el átomo de nitrógeno portador de R11 y R12 forman pirrolidinilo.

5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque L es butilo; propilo sustituido con metoxi, metilcarbonilo o 2-metil-1 ,3-dioxolano; etilo sustituido con 4-metil-2-piridazinona o 20 tetrahidropiranilo; o metilo sustituido con tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.

6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es (trans)-(-)-4-amino-5-cloro-2,3- dihidro-?/-[[3-hidroxi-1-(3-metoxipropil)-4-piperidini]-2,2-dimetil-7- benzofurancarboxamida; una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma ?/-óxido de la misma.

7.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un 5 compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque un compuesto terapéuticamente activo de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un portador 10 farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para ser usado como un medicamento.

10.- Un compuesto de fórmula (lll) una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma 20 estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 1 para los compuesto de fórmula (I).

11.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque: a) un intermediario de fórmula (II) es ?/-alquilado con un .^j^^t^^^..^»^^,. , «. :.^ ^^.^ , .^.., . ....... . ^ . ._. intermediario de fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada. ( II ) ( lll ) b) un intermediario de cetona o aldehido adecuado de fórmula L'=0(IV), en donde 10 L -0 es un compuesto de fórmula L-H, en donde los dos átomos de hidrógeno gemínales en la porción alcanodiilo C1-12 son reemplazados con =0, se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (lll); ( IV ) ( lll ) c) un intermediario de fórmula (V) se hace reaccionar con un derivado de ácido 20 carboxílico de fórmula (VI) o un derivado funcional reactivo del mismo; ( V ) ( VI ) d) un intermediario de fórmula (Vil), en donde X es bromo o yodo, se carbonila en presencia de un intermediario de fórmula (V) en un solvente inerte a la reacción en presencia de un catalizador adecuado y una amina terciaria y a una 10 temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. ( I ) ( V ) ( Vil ) en donde en los esquemas de reacción anteriores, los radicales L, R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente 20 adecuado; e) o, los compuestos de fórmula (I) se convierten uno al otro siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea, se convierte un compuesto de fórmula (I) a una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable, o a la inversa una sal acida de adición de un compuesto de fórmula (I) £j^^^^?jjtí^^M MJtiiif ffff ^f * **** — -*- se convierte a una forma básica libre con álcali; y si se desea, se preparan sus formas estereoquímicamente isoméricas,

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (lll), caracterizado además porque: a) un intermediario de fórmula (VIII), en donde PG es un grupo protector adecuado y se hace reaccionar con un ácido de fórmula (VI) o con un derivado funcional reactivo adecuado del mismo en un solvente inerte a la reacción y por subsiguiente desprotección del grupo protector PG obteniéndose los compuestos de fórmula (lll); ( VIII ) ( VI ) 15 en donde en los esquemas de reacción precedentes, los radicales L, R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente adecuado; b) o, los compuestos de fórmula (lll) se convierten uno al otro siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea un compuesto se fórmula (lll) se convierte a una sal acida de adición o a la inversa, 20 una sal acida de un compuesto de fórmula (lll) se convierte a una forma básica libre con álcali; y si se desea se preparan sus formas estereoquímicamente isoméricas. __*»*>__-_ ¿¡^¿sá?*** ,*^^-^^* RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de fórmula (I). una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de ?/-óxido de los mismos o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 y R2 conjuntamente forman un radical bivalente de fórmula en el que en dichos radicales uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con alquilo d-ß; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o alquilo d-6; R5 es hidrógeno o alquilo d-ß; L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona Cs-ß o alquenilo C2-6, o L es un radical de fórmula -Alk-R6-, Alk-X-R7-, -Alk-Y-C(=0)-R9 o -Alk-Y-C(=0)-NR 1R12, en donde cada Alk es alcanodiilo d-12; y R6 es hidrógeno, ciano, alquilsulfonilamino d-6, cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6, o un sistema de anillo heterocíclico; R7 es hidrógeno, alquilo C?-6, hidroxialquilo d-6, cicloalquilo C3-6, o sistema de anillo heterocíclico; X es O, S, S02 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo C?-6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6> alquiloxi C1-6 o hidroxi; Y es NR10 o un enlace directo, siendo dicho R10 hidrógeno o alquilo d-6, R1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo d-ß, cicloalquilo - .<J-fc*«rtM______-____-_»-__ai ....^ . . - C3-6, o R11 y R12 combinadas con el átomo de nitrógeno portador de R11 y R12 pueden formar un anillo plß¡Énilo o piperidinilo, piperacinilo o 4-morfolinilo opcionalmente substituido. Los procedimientos para preparar dichos productos, las formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como un medicamento se describen aquí en particular para el tratamiento de condiciones que están relacionadas con un deterioro de la evacuación gástrica. VM/*eos*si ald*mmr*lrb*cgm*abg*mmr*fpm*ltf*sff*asg*aom*jtc P99/1724F j^^