KR101151642B1 - 5ｈｔ4-길항제로서의 아미노설포닐 치환된4-(아미노메틸)-피페리딘 벤즈아미드 - Google Patents

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헨리쿠스 야코부스 마리아 기즈센
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 5HT4-길항 성질을 갖는 신규한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 신규 화합물을 제조하는 방법, 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

5ＨＴ4-길항제로서의 아미노설포닐 치환된 4-(아미노메틸)-피페리딘 벤즈아미드{AMINOSULFONYL SUBSTITUTED 4-(AMINOMETHYL)-PIPERIDINE BENZAMIDES AS 5HT4-ANTAGONISTS}
본 발명은 5HT4-길항 성질을 갖는 신규한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 신규 화합물을 제조하는 방법, 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
WO-00/37461에는 5HT4-길항 성질을 갖는 3- 또는 4-치환된 4-(아미노메틸) -피페리딘 유도체의 바이사이클릭벤즈아미드에 대하여 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 L 라디칼 부위의 존재에 의해 인용된 공지 화합물과 상이한 구조를 갖는다.
예상밖으로 본 화학식(I)의 화합물은 WO-00/37461에 기술된 화합물과 비교하여 개선된 대사 안정성을 갖는다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
Figure 112005067477459-pct00001
상기 식에서,
-R1-R2-는 식
Figure 112005067477459-pct00002
의 2가 라디칼이고
(여기에서, 상기 2가 라디칼에서 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 임의로 C1-6알킬 또는 하이드록시에 의해 대체될 수 있다);
R3은 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고;
R4는 수소, 할로, C1-6알킬; 시아노, 또는 C1-6알킬옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; 시아노; 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, -OR5 라디칼은 피페리딘 부위의 3- 또는 4-번 위치에 위치하고;
L은
Figure 112005067477459-pct00003
의 라디칼이다
(여기에서, 각 Alk는 C1-l2알칸디일이고;
R6은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 아미노설포닐이고;
R7은 C1-6알킬설포닐이고;
X는 NR8이고(여기에서, R8은 C1-6알킬이다);
R9는 C1-6알킬설포닐아미노이고;
Y는 O, S, 또는 NR10이고(여기에서, NR10은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R11은 C1-6알킬 또는 페닐이다).
상기 정의 및 이하에서 사용되는 바, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 정의하고; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예로서, 2-메틸-부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하고; C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이고; C1-12알칸디일은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예로서, 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일 및 그의 분지형 이성체를 정의한다. C1-4알칸디일은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예로서, 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 및 1,4-부탄디일을 정의한다.
용어 "아미노설포닐"은 식
Figure 112005067477459-pct00004
을 갖는 라디칼을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의된다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스트레오머 및/또는 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있다; 포화된 2가 사이클릭(부분적으로) 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 갖는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염은 또한 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비-독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 용이하게 수득할 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로젠화수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다.
반대로, 언급된 염 형태는 적절한염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성의 수소 원자를 포함하는 화학식(I)의 화합물을 적절한유기 및 무기 염기로 처리하여 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염으로 처리함으로써 용이하게 수득할 수 있다.
상기 사용되는 바와 같이, 용어 부가 염은 또한 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
공지 방법으로 제조할수 있는 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 질소 원자 1개 또는 여러개가 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함한다 특히, 피페리딘-질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함하는 것을 뜻한다.
관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 하기 조건중 하나 이상을 만족하는 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
a) -R1-R2-는 식(a-3)의 라디칼이고/거나;
b) -R1-R2-는 식(a-5)의 라디칼이고/거나;
c) R3은 수소, 할로, 메틸, 또는 메톡시이고/거나;
d) R4는 수소, 할로, 메틸, 시아노, 아미노 또는 C1-4알킬아미노이고/거나;
e) R4는 플루오로이고/거나;
f) R5는 수소 또는 메틸이고, -OR5 라디칼은 피페리딘 환의 3- 또는 4-번 위 치에 위치하고/거나;
g)R5는 수소 또는 메틸이고, -OR5 라디칼은 피페리딘 환의 3-번 위치에 위치하고/거나;
h) R5는 수소이고, -OR5 라디칼은 피페리딘 환의 4-번 위치에 위치하고/거나;
i) -OR5 라디칼(여기에서, R5는 수소 또는 메틸이다)은 피페리딘 환의 3-번 위치에 위치하고, 피페리딘 부위의 4-번 위치상의 메틸렌과 관련하여 트랜스 위치에 위치하고/거나;
j) -OR5 라디칼(여기에서, R5는 수소 또는 메틸이다)은 피페리딘 환의 3-번 위치에 위치하고, 피페리딘 부위의 4-번 위치상의 메틸렌과 관련하여 트랜스 위치에 위치하고, 피페리딘 부위의 절대 배위는 (3S, 4S)이고/거나;
k) L은 Alk는 C1-4알칸디일이고, R6은 C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 아미노설포닐 또는 아미노설포닐인 식(b-1)의 라디칼이거나;
L은 Alk는 C1-4알칸디일이고, R11은 C1-4알킬인 식(b-5)의 라디칼이거나;
L은 Alk는 C1-4알칸디일이고, R11은 C1-4알킬인 식(b-7)의 라디칼이다.
다른 관심의 대상이 되는 화합물은
-R1-R2-가
식 -O-CH2-CH2-O- (a-3),
-O-CH2-CH2-CH2-O-(a-5)의 2가 라디칼이고,
R3은 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고;
R4는 수소, 할로, C1-6알킬; 시아노; 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, -OR5 라디칼은 피페리딘 부위의 3- 또는 4-번 위치에 위치하고;
L은 식 -Alk-R6(b-1),
-Alk-C(=O)-NH-S02-R11(b-5),
-Alk-SO2-NH-SO2-R11 (b-7)
(여기에서, 각 Alk는 C1-12알칸디일이고;
R6은 C1-4알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 아미노설포닐이고;
R11은 C1-6알킬이다)의 라디칼인 화학식(I)의 화합물이다.
특정 화합물은 바람직하게 하이드록시 또는 메톡시를 나타내는 -OR5 라디칼은 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3-번 위치에 위치하고, 즉, -OR5 라디칼은 피페리딘 부위상의 메틸렌과 관련하여 트랜스 위치에 위치하는 화학식(I)의 화합물이다.
더욱 특정의 화합물은 2가 라디칼 -R1-R2-가 식(a-3) 또는 (a-5)의 라디칼이고, -OR5 라디칼은 하이드록시를 나타내고 피페리딘 부위의 절대 (3S, 4S) 배위에 상응하는 (3S-트랜스) 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3-번 위치에 위치하는 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 L이 Alk가 C1-4알칸디일이고, R6은 아미노설포닐 또는 C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 아미노설포닐인 식(b-1)의 라디칼인 더욱 특정의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 L이 Alk가 C1-4알칸디일이고, R11이 C1-4알킬인 식(b-5)의 라디칼인 더욱 특정의 화합물이다.
또다른 더욱 바람직한 화합물은 L이 Alk가 C1-4알칸디일이고, R11이 C1-4알킬인 식(b-7)의 라디칼인 더욱 특정의 화합물이다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 카복실산 유도체, 또는 임의로 그의 반응 작용성 유도체, 예로서, 카보닐 이미다졸 유도체, 아실할라이드 또는 혼합된 무수물을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 아미드-결합 형성은 적절한 용매, 임의로 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에서 반응물을 교반시켜 수행할 수 있다.
Figure 112005067477459-pct00005
또한, 화학식(I)의 화합물은 화학식(V)의 중간체를 화학식(IV)의 중간체로 N-알킬화하여 통상 제조할 수 있다(여기에서, W는 적절한 이탈 그룹, 예로서, 할로, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도이거나, 일부 경우에는, W는 또한 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 및 반응 이탈 그룹일 수 있다). 반응은 반응-불활성 용매, 예로서, 아세토니트릴, 2-펜타놀, 이소부탄올, 디메틸 아세트아미드 또는 DMF중, 및 임의로 적절한 염기, 예로서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, N-메틸피롤리돈 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 통상 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112005067477459-pct00006
다르게는, 화학식(I)의 화합물은 화학식(V)의 중간체를 식 L'=O (VI)의 중간체(여기에서, L'=O는 두개의 제미날 수소 원자가 산소로 대체된 식 L-H의 유도체를 나타낸다)로 환원적으로 N-알킬화한 후, 본 분야의 공지된 환원적 N-알킬화 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005067477459-pct00007
상기 환원적 N-알킬화 반응은 예를 들면, 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 그의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매에서, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드와 같은 보로하이드와 같은 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 또한 환원제로서 수소를 예를 들면 목탄상의 팔라듐 또는 목탄상의 백금과 같은 적절한 촉매와 배합하여 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수소를 환원제로서 사용하는 경우에, 예를 들면 반응 혼합물에 알루미늄 t-부톡사이드와 같은 탈수제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 반응물과 반응 생성물의 특정 작용 그룹들의 윈치않는 추가의 수소화 반응을 방지하기 위하여, 또한 반응 혼합물에 예를 들면 티오펜 또는 퀴놀린-황의 적절한 촉매-포이즌(poison)을 첨가하는 것이 유용하다. 반응속도를 증가시키기 위하여, 온도를 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 범위로 상승시킬 수 있으며 임의로 수소 가스의 압력을 상승시킬 수 있다.
화학식(V)의 중간체는 화학식(VII)의 중간체(여기에서, PG는 적절한 본 분야 의 공지된 보호 그룹, 예로서, t-부톡시카보닐 또는 벤질 그룹 또는 광제거가능한 그룹이다)를 화학식(III)의 산, 또는 그의 적절한 반응 작용 유도체, 예로서, 카보닐 이미다졸 유도체와 반응시키고, 그렇게 형성된 중간체를 탈보호화하고, 즉 공지 방법에 의해 PG를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure 112005067477459-pct00008
R3이 수소이고 R4이 아미노인 화학식(I)의 화합물로 정의된 화학식(I-a)은 통상 화학식(II)의 중간체를 화학식(III-a)의 카복실산 유도체로 N-알킬화하여 제조할 수 있다. N-알킬화 반응은 적절한 용매, 임의로 탄산칼륨 또는 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에서 반응물을 교반시켜 실시될 수 있다. N-알킬화 반응에 이어서, 적절한 촉매, 예로서, 탄소상의 팔라듐을 사용하여 수소화 반응을 수행한다.
Figure 112005067477459-pct00009
화학식(I)의 화합물은 추가로 화합물을 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시켜 제조할 수 있다.
출발물질 및 일부의 중간체는 공지 화합물이며 상업적으로 이용할 수 있거나 일반적으로 본 기술에서 공지된 통상의 반응 방법에 따라 제조할수 있다. 예를 들 면, 다수의 화학식(II) 또는 (VII)의 중간체는 WO-99/02156 또는 WO-00/37461에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식(VI)의 중간체는 본 명세서에 기술된 화학식(VIII)의 중간체를 위해 WO-99/02156 또는 WO-00/37461에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 기술된 방법에서 제조된 화학식(I)의 화합물은 공지된 분할 방법에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 혼합물은 적절한 키랄산과 반응시켜 상응하는 디아스테레오머 염으로 전환시킬 수 있다. 이어서 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 알킬리에 의해 그로부터 유리화된다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액상 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 발생하는 경우, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게, 특정 입체이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 본 방법은 유리하게 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 입체이성체 형태는 실시예 C.1.에 기술되는 바와 같은 5HT4-길항 성질을 갖는다.
추가로 화학식(I)의 화합물은 실시예 C.2.에 기술되는 바와 같은 개선된 대사 안정성을 나타낸다. 이 유리한 대사 안정성 성질을 통해 CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 및 CYP2C19와 같은 시토크롬 P450 효소 수준에서 약물-약물 상호작용에 대한 위험성을 감소시킴으로써, 본 화합물은 개선된 약물 안전성 프로파일을 갖는다. 추가로, 이 유리한 대사 안정성 성질은 통상적으로 활성 성분을 1일 2회 또는 4회 섭취하는 섭생법으로 투여하는 것을 대신하여 1일 1회로 화학식(I)의 화합물을 투여할 수 있도록 하며, 이로서 더욱 우수한 환자 적응성을 제공한다.
본 발명의 화합물의 5HT4-길항 성질과 관련하여 본 화합물은 통상 과운동, 과민성대장증후군(IBS), 변비- 또는 설사-우위(predominant) IBS, 통증- 및 무통증-우위 IBS와 같은 위장관 증상의 치료 또는 예방, 및 위장관 과민성 및/또는 과다활동과 관련된 통증의 완화에 사용할 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 소화불량과 같은 장애성, 방해성 또는 부전성 위장관 조절의 예방 또는 예방법에서 유용할 것으로 사료된다. 소화불량 증상은 예로서, 명치압, 식욕 부족, 포만감, 조기 만족, 오심, 구토, 팽만감, 고창증 및 기체 트림이다.
화학식(I)의 화합물의 용도와 관련하여, 본 발명은 또한 과민성 대장 증후군(IBS)와 같은 위장관 질환으로 고생하는 인간(일반적으로 환자로 칭함)을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 치료 방법은 통상 과운동, 과민성대장증후군(IBS), 변비- 또는 설사-우위 IBS, 통증- 및 무통증-우위 IBS와 같은 위장관 증상의 치료 또는 예방, 및 위장관 과민성로 고생하는 환자를 안정시키고, 과다활동과 관련된 통증의 완화를 위해 제공된다.
화학식(I)의 화합물은 또한, 상부 소화관 운동성과 관련된 것과 같은 다른 위장관 질환에서 잠재적으로 유용할 수 있다. 특히, 속쓰림(발작적 속쓰림, 야간 속쓰림, 및 음식물-유도 속쓰림)과 같은 위-식도 역류 질환의 위 증상의 치료에 잠재적으로 유용하다.
추가로, 화학식(I)의 5HT4-길항 화합물은 방광 과민성, 과활동성 방광, 하부요로 증상, 양성전립샘비대 (BPH), 전립선염, 배뇨근과다반사, 출구부폐색, 빈뇨, 야뇨증, 긴박성 요실금, 골반 과민성, 절박요실금, 요도염, 전립샘통증, 쓸개염, 특발성 방광 과민성, 요실금 또는 과민성대장증후군 관련 요실금의 치료와 예방에 잠재적으로 사용될 수 있다. 이와 관련하여 화학식(I)의 5HT4-길항성 화합물을 알파-아드레날린수용체 길항제 예로서, 알푸조신, 인도라민, 탐수로신, 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 또는 프라조신과 배합하여 알파-아드레날린수용체 길항제, 및 화학식(I)의 5HT4-수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 수득하는 것이 유리할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 및 특히 위장관 질환 예를 들면, 운동과잉, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비증-또는 설사-우위 IBS, 통증-및 무통증-우위 IBS, 대장 과민증, 및 위장관 과민성 및/또는 활동과다와 연관된 통증의 감소의 치료용 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다. 예방 처리 및 치료적 처리 모두 포함된다
본 화합물의 5HT4-길항 성질과 관련하여 본 화합물은 인간에서 5HT4-관련 CNS 질환의 치료 또는 예방에서 사용할 수 있다. 특히, 화학식(I)의 화합물은 다양한 CNS 질환, 예로서, 제한하는 것은 아니지만, 약물 남용, 인지장애, 예로서, 알츠하이머병, 노인성 치매; 행동장애, 예로서, 정신분열병, 조병, 강박반응성 장애 및 정신작용 물질 사용 질환; 기분장애, 예로서, 우울증, 양극성 정동장애, 불안 및 공황장애; 자율 기능 조절 질환, 예로서, 고혈압 및 수면 장애; 강박반응성 장애 예로서, 식욕부진 및 거식증, 및 신경정신성 질환, 길레 데 라 토우레트 증후군, 및 헌팅톤 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜,오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 산 부가염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 명백히 더욱 적절하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 다중회분(segregated multiples)이다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제(예: 전젤라틴화된 황색 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예: 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 활택제(마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예:감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라울릴 설페이트)와 함께 통상의 방법으로 제조되는 고형 투여 형태, 예를 들면, 정제(스왈로 (swallow) 및 츄잉 형태), 캡슐제 또는 겔캅스제(gelcaps)를 취할 수 있다. 정제는 본 기술에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액제는 예를 들면, 액제, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용전 물 또는 적절한 담체와 함께 구성된 건성의 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액제는 임의로 약제학적으로 허용되는 부가제, 예를 들면, 현탁제(예:소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예: 렉시틴 또는 아카시아); 비수용성 담체(예: 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르부산)와 함께 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파르테임(aspartame), 아세설페임 포타슘(acesulfame patassium), 소듐 시클라메이트, 알리테임, 디하이드로차콘 감미료, 모넬린(monellin), 스테비오사이드(stevioside) 또는 수크랄로오스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스)와 같은 적어도 하나 이상의 고감미료, 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린 및 임의로 소르비톨, 만닛톨, 플락토오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 글루코오스, 수소화된 글루코오스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 허니와 같은 벌크 감미료를 포함한다.
고감미료는 통상적으로 저농도로 사용된다. 예를 들면, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제의 전체 부피에 대하여 0.04% 내지 0.1%(w/v), 바람직하게 저농도의 복용제중 약 0.06%, 고농도의 복용제중 약 0.08%일 수 있다. 벌크 감미료는 유효하게 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게 약 10% 내지 15%(w/v)의 다소 넓은 범위의 양으로 사용될 수 있다.
저농도의 복용제에서 쓴맛의 성분을 가려줄 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게 체리, 라스베리, 흑색의 커런트(currant) 또는 스트로베리 향과 같은 과일향이다. 두가지의 향미제를 배합하는 것이 우수한 생성물을 얻을 수 있다. 고농도의 복용제에서는 다소 짙은 향, 예를 들면 카라멜 초콜릿 향, 민트 쿨 향(Mint Cool flavour), 환타지(Fantasy) 향 및 약제학적으로 허용되는 짙은 향이 요구된다. 각 향미제는 0.05% 내지 1%(w/v) 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다.상기 짙은 향미제를 배합하는 것이 유리하게 사용된다. 바람직하게, 향미제는 제형의 산성 조건하에서 맛 및 색이 변화하거나 손실되지 않는 것이 사용된다.
본 발명의 제제는 임의로 시메티콘, 알파-D-갈락토시다제 등과 같은 항고창제(anti-flatulent)를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 데포(depot)제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용 제제는 주입(예를 들어 피하내 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적절한중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일중의 유제) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 용해성이 낮은 유도체, 예를 들면 용해성이 낮은 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들면, 환약 주사 또는 연속적인 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가 방부제와 함께 단위 투여형으로, 예를 들어 앰플 또는 다중회분 용기내에 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액제 또는 유제와 같은 형태로 존재할 수 있으며, 등장제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 시약을 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용전에 적절한 비히클, 예를 들면 발열물질을 함유하지 않는 멸균수와 구성되도록 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 좌제 또는 체류 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어 액체 스프레이로서, 분말로서 또는 드롭의 형태로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 치료 유효량은 체중 1kg당 약 0.001mg 내지 약 1mg, 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.001mg 내지 0.5mg인 것으로 판단된다.
실험부
이하 기술하는 방법에서, 하기 약어를 사용하였다: "ACN"은 아세토니트릴; "THF"는 테트라하이드로푸란;"DCM"은 디클로로메탄; "DIPE"는 디이소프로필에테르;"EtOAc"는 에틸 아세테이트;"NH4OAc"는 암모늄 아세테이트;"HOAc"는 아세트산;"MIK"는 메틸 이소부틸 케톤, "DMF"는 디메틸포름아미드, "DMA" 디메틸아세트아미드를 나타낸다.
일부 화학품에 대하여 화학식이 사용되었고, 예를 들면, NaOH는 수산화나트륨, Na2CO3은 탄산나트륨, K2CO3은 탄산칼륨, NH3는 암모니아, CuO는 산화구리(II), CH2Cl2는 디클로로메탄, CH30H은 메탄올, HCl은 염산, 및 KOH는 수산화칼륨, NaBF4는 소듐 테트라플루오로-보레이트를 나타낸다.
삭제
키라셀 AD는 Daicel Chemical Industries, LTd(Japan)로부터 구입한 키랄 정지상 칼럼 물질이다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a)
Figure 112005067477459-pct00010
의 제조
2-프로파논 (360 ml)중 메틸 2,3-디하이드록시-5-메틸벤조에이트 (0.198 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.198 mol) 및 K2CO3 (0.396 mol) 혼합물을 교반하고 6시간동안 환류시킨 후 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 80/20 내지 70/30), 중간체(1)을 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00011
의 제조
NaOH 용액 2N (370 ml) 및 THF (370 ml) 혼합물중 중간체 (1) (0.1129 mol) 혼합물을 실온에서 15시간동안을 교반하였다. THF를 증발시키고 혼합물을 HCl 12N로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 21.9g의 중간체 (2) (mp.74℃)를 수득하였다.
실시예 A. 2
a)
Figure 112005067477459-pct00012
의 제조
2-프로파논 (2500 ml)중 2,3-디하이드록시-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.2 mol), 1,3-디브로모-프로판 (152 ml) 및 K2CO3 (380 g) 혼합물을 교반하고 20시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 여액을 증발시켜 300 g의 중간체 (3)을 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00013
의 제조
NaOH (2 M)(1800 ml) 및 THE (500 ml)중 중간체 (3) (1.12 mol) 혼합물을 교반하고 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 건조시켜 403 g의 중간체 (4)를 수득하였다.
실시예 A. 3
a)
Figure 112005067477459-pct00014
의 제조
2-프로파논 (500 ml)중 5-클로로-2,3-디하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 (0.3 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.42 mol) 및 K2CO3 (0.66 mol) 혼합물을 교반하고 20시간동안 교반한 후, 여과하고 뜨거운 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM). 원하는 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 회전식 증발기상에서 공비시켜, 69 g의 메틸 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1, 5-벤조디옥세핀-6-카복실레이트 (중간체 5)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00015
의 제조
물(650 ml)중 중간체 (5) (0.25 mol) 및 KOH(1 mol) 혼합물을 교반하고 2시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 48 g의 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1, 5-벤조디옥세핀-6-카복실산 (중간체 6)을 수득하였다.
실시예 A. 4
a)
Figure 112005067477459-pct00016
의 제조
DMF (2500 ml)중 2,3-디하이드록시-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (0.45 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.72 mol), K2C03 (155 g) 및 CuO (3.6 g) 혼합물을 7시간동안 120℃ 내지 130℃에서 교반하고 냉각시키고 여과하였다. 용매를 증발시켰다. HCl (0.5 N 수용액, 1000 ml))을 가하였다. 혼합물을 DCM (750 ml)으로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 헥산/에틸 아세테이트/DCM 70/30/15). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하여, 메틸 3,4-디하이드로-9-메톡시-2H-1, 5-벤조디옥세핀-6-카복실레이트 (중간체 7)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00017
의 제조
THF (250 ml)중 중간체 (7) 용액에 NaOH 용액 (500 ml, 2N)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 혼합물을 그의 층으로 분리하였다. pH = 1 내지 2까지 수층을 진한 HCl 용액으로 산성화시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 35.5 g의 9-메톡시-3, 4-디하이드로-2H-1, 5-벤조디옥세핀-6-카복실산 (중간체 8)을 수득하였다.
실시예 A. 5
a)
Figure 112005067477459-pct00018
의 제조
아세트산(2000 ml)중 5-클로로-2,3-디하이드록시 벤조산 메틸 에스테르 (0.49 mol) 혼합물을 교반하고 환류시켰다. 아세트산 (600ml)중 N-클로로숙신이미드 (0.49 mol) 용액을 환류시 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 아세트산 (100 ml)중 N-클로로숙신이미드 (0.075 mol)의 추가의 용액을 환류시 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하고, 냉각시키고 물(500 ml)에 부었다. 잔류물을 톨루엔(3회)로 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 페트롤륨 에테르로부터 결정화하여 70 g의 중간체 (9)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00019
의 제조
2-프로파논 (1000 ml)중 중간체 (9) (0.3 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.35 mol) 및 K2CO3 (0.7 mol) 혼합물을 교반하고 30시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(2000 ml)로 희석시키고 DCM으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 페트롤륨 에테르로부터 결정화하여 55 g의 중간체 (10)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00020
의 제조
물(1000 ml)중 중간체 (10) (0.2 mol) 및 KOH (1 mol) 혼합물을 교반하고 90분동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 46 g의 중간체 (11)를 수득하였다.
실시예 A. 6
a)
Figure 112005067477459-pct00021
의 제조
아세트산 (250 ml) 및 N-브로모숙신이미드 (0.11 mol) 5-클로로-2,3-디하이드록시 벤조산 메틸 에스테르 (0.1 mol) 혼합물을 교반하고 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(500 ml)에 부었다. 침전물을 여과하고 건조시켜 23 g의 중간체 (12)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00022
의 제조
2-프로파논 (1300 ml)중 중간체 (12) (0.7 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.94 mol) 및 K2CO3 (1.55 mol) 혼합물을 교반하고 20시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 페트롤륨 에테르에서 고형화하고, 여과하고 건조시켜 240 g의 중간체 (13)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00023
의 제조
물(160ml)중 중간체 (13) (0.053 mol) 및 KOH (0.2 mol) 혼합물을 교반하고 90분동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 수층을 DCM으로 추출하였다. 수층을 HCl으로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 13 g의 중간체 (14)를 수득하였다.
실시예 A. 7
a)
Figure 112005067477459-pct00024
의 제조
2-프로파논 (900 ml) 및 DMA (600 ml)중 5-니트로-2,3-디하이드록시벤조산 메틸에스테르 (0.3 mol), K2C03 (0.66 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.42 mol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (4.5 g) 혼합물을 교반하고 30시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 후 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과하고, 건조시키고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제:CH2Cl2/CH30H 98/2), 33.5g의 중간체 (15)를 수 득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00025
의 제조
THF (250 ml)중 중간체 (15) (0.11 mol) 혼합물을 티오펜-용액 (1 ml)의 존재하에 촉매로서 탄소상의 팔라듐 10% (3g)을 사용하여 수소화하였다. 수소(3 당량)를 흡수한 후, 촉매를 디칼라이트상에서 여과하고 여액을 농축시켜 24.7g의 중간체 (16)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00026
의 제조
5℃에서 중간체 (16) (0.0448 mol)를 물(10 ml)중 진한 HCl(10ml) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 0℃에 이르게 하였다. 물(10 ml)중 NaN02 (0.048 mol)용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃ 온도에서 1시간동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 0℃으로 냉각시키고, 물(20ml)중 NaBF4 (0.076 mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 최소량의 물로 세척한 후 디에틸 에테르/물(50/50)로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하고 실온에서 진공하에 건조시켜 12.10 g의 중간체 (17)를 수득하였다.
d)
Figure 112005067477459-pct00027
의 제조
톨루엔(120 ml)중 중간체(17) (0.0387 mol) 및 소듐 플루오라이드(0.1549 mol) 혼합물을 교반하고 밤새도록 환류시킨 후 실온에 이르게 하였다. 침전물을 여과하였다. 톨루엔으로 여액을 세척하고 증발건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: DCM), 2.8 g의 중간체 (18)를 수득하였다.
e)
Figure 112005067477459-pct00028
의 제조
NaOH 용액 (2N, 25 ml) 및 THF (25 ml)중 중간체 (18) (0.0124 mol) 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. THF를 증발시키고 에틸 아세테이트를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, pH 2가 될 때까지 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고,물로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 2.16 g의 중간체 (19)를 수득하였다.
실시예 A. 8
a)
Figure 112005067477459-pct00029
의 제조
1,3-디브로모프로판 (49 ml) 및 2-프로파논 (1000 ml)중 5-브로모-2,3-디하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 (0.397 mol) 및 K2CO3 (0.87 mol) 혼합물을 교반하고 22시간동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 디칼라이트상에서 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 NaHCO3 (5%, aq.) 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 디칼라이트상에서 여과하고 용매를 증발시켜 112 g 중간 체 (20)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00030
의 제조
THF (200 ml) 및 NaOH 용액 2N (300 ml)중 중간체 (20) (0.14 mol) 혼합물을 4시간동안 140℃에서 교반한 후 유기 용매를 증발시키고 수성 농축액을 얼음상에서 냉각시키고 DCM으로 추출하였다. 수층을 추가로 얼음상에서 냉각시키고 pH=1로 산성화시키고 고체 잔류물을 여과하고 건조시켜 33 g의 중간체 (21)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00031
의 제조
DMA (800 ml)중 중간체 (21) (0.33 mol) 및 구리(I) 시아나이드(2.7 mol) 혼합물을 20시간동안 140℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 냉각시키고 FeCl3.6H20 (130 g), HCl (33 ml) 및 물 (200 ml)을 가하였다. 혼합물을 20시간동안 60℃에서 교반하고, 냉각시키고 물에 부었다. 에틸 아세테이트를 가하고 층을 여과하여 불용성 염을 제거하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 5% NaOH 용액을 가한 후 혼합물을 DIPE로 추출하고, HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 짧은 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/CH3OH 95/5 + 2 ml 아세트산)에 의해 정제하여 7 g의 중간체 (22)를 수득하였다.
실시예 A. 9
a)
Figure 112005067477459-pct00032
의 제조
2-프로파논 (900 ml) 및 DMA (600 ml)중 5-니트로-2, 3-디하이드록시벤조산 메틸에스테르 (0.3 mol), 탄산칼륨 (0.66 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.42 mol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (4.5 g) 혼합물을 교반하고 30시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 후 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과하고, 건조시키고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제:CH2Cl2/CH30H 98/2), 33.5g의 중간체 (23)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00033
의 제조
THF (250 ml)중 중간체 (23) (0.11 mol) 혼합물을 티오펜-용액(1 ml)의 존재하에 촉매로서 탄소상의 팔라듐10% (3 g)을 수소화하였다. 수소 (3 당량) 흡수 후, 촉매를 디칼라이트상에서 여과하고 여액을 농축시켜 24.7 g의 중간체 (24)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00034
의 제조
중간체 (24)(0. 11 mol)를 트리클로로메탄 (500 ml)중에 용해시키고 혼합물을 10℃ 이하의 온도로 얼음-배쓰상에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(0.14 mol)을 동일한 온도에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 잔류물을 실온에서 밤새도록 DIPE로부터 결정화하여 5.8 g의 중간체 (25)를 수득하였다.
d)
Figure 112005067477459-pct00035
의 제조
NaH 60% (0.171 mol)를 질소 흐름하에 실온에서 DMF (450 ml)중 중간체 (25) (0.131 mol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 요오도에탄 (0.171 mol)을 적가하였다. 혼합물을 2일동안 50 내지 60℃ 온도에서 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 톨루엔/에틸 아세테이트 90/10), 26.5 g의 중간체 (26)을 수득하였다.
e)
Figure 112005067477459-pct00036
의 제조
리튬하이드록시 모노하이드레이트(0.264 mol)를 실온에서 물(150 ml)중 중간체 (26) (0.063 mol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 증발시켜 물(150 ml)을 제거하였다. pH = 4가 될 때까지 혼합물을 HCl 3N로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켜 14 g의 중간체 (27)를 수득하였다.
실시예 A. 10
Figure 112005067477459-pct00037
의 제조
NaOH 1N (200ml)중 중간체 (23) (0.12 mol) 혼합물을 교반하고 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 방치한 후 얼음-배쓰상에서 냉각시키고 HCl-용액 1N (200 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온화하고 형성된 침전물을 여과하여 26.7 g의 중간체 (28)를 수득하였다.
실시예 A. 11
a)
Figure 112005067477459-pct00038
의 제조
황산 97% (80 ml)을 메탄올 (1000ml)중 메틸 9-(아세틸아미노)-3, 4-디하이드로-2H-1, 5-벤조디옥세핀-6-카복실레이트 (0.51 mol) 혼합물에 주의하여 가하였다. 혼합물을 1시간동안 60℃에서 교반한 후 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 혼합물을 KHC03 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 소량의 ACN에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 105 g의 중간체 (29)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00039
의 제조
물(240 ml)중 중간체 (29) (0.24 mol) 혼합물을 0℃에서 교반하였다. HCl (120 ml)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. 물(120 ml)중 아질산 나트륨(0.24 mol) 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하여 혼합물 A를 수득하였다. HCl (120 ml)중 염화구리(0.24 mol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물 A를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 세척하고 건조시켜 55.8 g의 중간체 (30)을 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00040
의 제조
물(1000 ml)중 중간체 (30) (0.22 mol) 및 KOH (2.2 mol) 혼합물을 교반하고 30분동안 환류시킨 후 냉각시켰다. 혼합물을 진한 HCl 용액으로 산성화시켰다 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 48 g의 중간체(31)를 수득하였다.
d)
Figure 112005067477459-pct00041
의 제조
황산(20 ml)중 중간체(31) (0.01 mol) 혼합물을 -30℃으로 냉각시킨 후 황산(20ml)중 질산 (0.01 mol) 혼합물을 -30℃에서 적가하고 반응 혼합물을 5분동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 중간체 (32)를 수득하였다.
실시예 A. 12
a)
Figure 112005067477459-pct00042
의 제조
1,2-디브로모에탄 (0.4 mol) 및 아세톤 (1000 ml)중 메틸 2,3-디하이드록시-5-메틸벤조에이트 (0.27 mol) 및 K2CO3 (0.6 mol) 혼합물을 교반하고 24시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물 및 2N NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 30.5 g의 중간체 (33)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00043
의 제조
NaOH (2N) (400 ml) 및 THF (400ml)중 중간체 (33) (0.146 mol) 용액을 교반하고 18시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 THF를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 세척하고 건조시켜 26.5 g의 중간체 (34)를 수득하였다.
실시예 A. 13
a)
Figure 112005067477459-pct00044
의 제조
중간체 (43) (0.086 mol)을 물(18 ml)중 진한 HCl (18 ml) 용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 5℃으로 냉각시켰다. 물(18 ml)중 아질산나트륨(0.086 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 10℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 냉각시키고, 물(36 ml)중 NaBF4 (0.146 mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척한 후 진공에서 40℃에서 12시간동안 건조시켜 20 g의 중간체(35)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00045
의 제조
톨루엔 (250 ml)중 중간체 (35) (0.0649 mol) 및 소듐 플루오라이드 (0.259 mol) 혼합물을 교반하고 2일동안 환류시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 80/20). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 7.6 g의 중간체 (36)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00046
의 제조
THF (70 ml) 및 물 (70 ml)중 중간체 (36) (0.0358 mol) 및 리듐 하이드록시드 (0.0716 mol) 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HCl 6N로 산성화시켰다.. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, CH2Cl2/CH3OH에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고,용매를 증발시켜 6.22 g의 중간체 (37)를 수득하였다.
실시예 A. 14
a)
Figure 112005067477459-pct00047
의 제조
메틸 8-클로로-2,3-디하이드로-1, 4-벤조디옥신-5-카복실산 에스테르 (0.44 mol)를 황산(850 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃ 이하로 냉각시켰다. 황산(200 ml)중 질산(연무, 0.44 mol)를 2시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 45℃동안 교반한 후 빙수에 부었다. DCM으로 추출하여 중간체 (38)을 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00048
의 제조
THF (1000 ml) 및 NaOH (2N, 1000 ml)중 중간체 (38) (0.20 mol) 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반하였다. THF (700 ml)를 35℃에서 증발시켜 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 750 ml). 분리된 수층을 얼음 배쓰에서 냉각시키고 진한 HCl로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 52 g의 중간체 (39)를 수득하였다.
실시예 A. 15
a)
Figure 112005067477459-pct00049
의 제조
황산(110 ml) 및 메탄올 (1100 ml)중 5-아미노-2, 3-디하이드록시 벤조산 (0.62 mol) 혼합물을 교반하고 24시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 방치시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM 및 물에 분배하였다. 분리된 수층을 DCM으로 세척하고 분리된 유기층을 수거하고, 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 산물을 건조시켜 120 g의 중간체 (40)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00050
의 제조
1,2-디브로모에탄(42 ml), DMA (680 ml) 및 2-프로파논 (1000 ml)중 중간체 (40) (0.35 mol), K2CO3 (0.77 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (5 g) 혼합물을 교반하고 20시간동안 환류시켰다(70℃). 추가의 DMA (250 ml), 테트라부틸-암모늄 브로마이드 (5 g) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (29 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 44시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주말동안 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켰다. 농축액을 물 및 톨루엔에 분배하였다. 분리된 수층을 DCM으로 수회 세척하였다. 분리된 유기층을 배합하고, 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DIPE 및 ACN으로부터 결정화하여 26 g의 중간체 (41) (mp.140 ℃)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00051
의 제조
NaOH 1N (100 ml)중 중간체 (41) (0.063 mol) 혼합물을 교반하고 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰상에서 냉각시켰다. HCl-용액 1N (100 ml)을 형성된 침전물에 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 14.5 g의 중간체 (42) (mp.234℃)를 수득하였다.
실시예 A. 16
a)
Figure 112005067477459-pct00052
의 제조
메탄올 (500 ml)중 중간체 (41) (0.089 mol) 혼합물을 티오펜 용액(1 ml) 존재하에 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%; 3g)을 사용하여 50℃에서 수소화하였다. 수소 (3 당량) 흡수 후, 촉매를 디칼라이트상에서 여과하고 여액을 증발시켜 20.9 g의 중간체 (43)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00053
의 제조
트리클로로메탄 (130 ml)중 중간체 (43) (0.1 mol) 혼합물에 트리플루오로-아세트산 무수물(0.11 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔상에서 정제하였다(용리제:CH2Cl2/MeOH 90/10). 산물 분획을 수거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제:CH2Cl2/MeOH 98/2). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 11.0 g의 중간체 (43a)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00054
의 제조
DMF (100 ml)중 중간체 (43a) (0.036 mol)를 질소 흐름하에 실온에서 교반하였다. 파라핀(0.0432 mol)중 수소화나트륨 60%를 질소 흐름하에 소량씩 가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃으로 가온시켰다. 이어서 요오도메탄 (0.0432 mol)을 질소 스름하에 50℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후 혼합물을실온으로 냉각시키고 물(680 ml)에 붓고 톨루엔으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 농축시켜 10.8 g의 중간체 (44)를 수득하였다.
d)
Figure 112005067477459-pct00055
의 제조
NaOH 1N (0.07 mol) 및 물(60ml)중 중간체 (44) (0.0338 mol) 혼합물을 교반하고 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 t-부틸 디카보네이트(0.041 mol)를 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. HCl 1N (0.07 mol)를 가하고 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 농축시켜 10.0 g의 중간체 (45)를 수득하였다.
실시예 A. 17
Figure 112005067477459-pct00056
의 제조
메탄올 (100 ml)중 1,1-디메틸에틸 (트랜스)-3-하이드록시-4-[[(페닐메틸)아미노] 메틸]-1-피페리딘카복실레이트 [WO-00/37461에 중간체(1-d)로서 기술] (0.023 mol)를 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 1 g)을 사용하여 수소화하였다. 수소 (1 당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE + ACN에서 고형화하고, 여과하고 건조시켜 4g의 1, 1-디메틸에틸 (트랜스)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 46, mp.178℃)을 수득하였다.
실시예 A. 18
a)
Figure 112005067477459-pct00057
의 제조
1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-[[(페닐메틸)아미노]메틸]-1-피페리딘카복실레이트 [WO-00/37461에 중간체(1-d)로서 기술] (2.73 mol)를 분리하고 Chiralcel AD 상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제 : 헥산/에탄올 80/20). 원하는 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 회전식 증발기상에서 공비시키고, 377g의 1, 1-디메틸에틸 (3S-트랜스) -3-하이드록시-4-[[(페닐메틸)아미노] 메틸]-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 47)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00058
의 제조
메탄올 (100 ml)중 중간체 (47) (0.028 mol) 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 수소화하였다. 수소 (1 당량) 흡수 후 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 4.7 g의 1,1-디메틸에틸 (3S-트랜스)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 (48)을 수득하였다;[α]D 20 = +4.37˚(CH3OH중 c = 24.03 mg/5 ml)).
실시예 A. 19
a)
Figure 112005067477459-pct00059
의 제조
질소 대기하의 반응. 수소화나트륨 (0.3 mol)을 THF(1300 ml)중 1,1-디메틸에틸 트랜스-3-하이드록시-4-[[[(4-메틸페닐) 설포닐]옥시] 메틸]-1-피페리딘카복실레이트 [WO-00/37461에서 중간체 (1-c)로서 기재] (0.27 mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 메틸요오다이드(0.54 mol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 90분동안 교반하였다. 소량의 물을 가하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 1,1-디메틸에틸트랜스-4-[[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시]-메틸]-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 49)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00060
의 제조
THF (250 ml)중 중간체 (49) (0.065 mol) 혼합물을 16시간동안 125℃에서 오토클레이브에서 액상 NH3으로 처리하였다. 반응 혼합물을여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 5% NaOH 수용액 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 16 g의 1, 1-디메틸에틸(트랜스) -4-(아미노메틸) -3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 (50)를 수득하였다.
실시예 A. 20
a)
Figure 112005067477459-pct00061
의 제조
메탄올 (200ml)중 t-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트 (0.1 mol) 및 니트로-메탄 (0.1 mol) 혼합물을 10℃에서 교반하였다. 소듐 메탄올레이트(0.11 mol)를 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시킨 후 아세트산으로 중화시킨 후 DCM으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과하고, 세척하고 건조시켜 17.2 g의 중간체 (51) (mp.160℃)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00062
의 제조
메탄올 (250 ml)중 중간체 (51) (0.058 mol) 및 아세트산 (12 ml) 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 1g)을 사용하여 14℃에서 수소화하였다. 수소 (3 당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 얼음/물에 용해시키고, 수소화칼륨으로 알칼리화하고 K2CO3로 염화하였다. 이 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과하고, 세척하고 건조시켜 7.5 g의 중간체 (52)를 수득하였다.
c)
Figure 112005067477459-pct00063
의 제조
트리에틸아민(0.0373 mol, 5.2 ml), 이어서 에틸 클로로포름에이트(0.0373 mol)를 0℃ 내지 5℃의 온도에서 질소 흐름하에 DCM(100ml)중 중간체 (8) (0.0373 mol) 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 45분동안 교반하였다(1차 혼합물을). 트리에틸아민(0.0373 mol, 5. 2ml)을 DCM (100 ml)중 중간체 (52) (0.0373 mol) 혼합물에 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 45분동안 교반한 후 0℃ 내지 5℃의 온도에서 1차 혼합물에 적가하였다. 1시간동안 이 온도에서 반응 혼합물을 교반한 후, 실온에 이르게 하고 1시간동안 교반하고 빙수에 부었다. DCM을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제:CH2Cl2/CH30H/NH40H 97/3/0.1). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜12 g의 중간체 (53)를 수득하였다.
d)
Figure 112005067477459-pct00064
의 제조
HCl/2-프로판올 (12 ml) 및 2-프로판올 (120 ml)중 중간체 (53) (0.0275 mol) 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반한 후 실온에 이르게 하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 8.2 g의 중간체 (54)를 수득하였다.
유사한 방식으로, 중간체 (55)를 제조하였다.
Figure 112005067477459-pct00065
실시예 A. 21
a)
Figure 112005067477459-pct00066
의 제조
트리에틸아민(0.03 mol)을 트리클로로메탄 중 중간체 (8) (0.03 mol) 혼합물에 가하였다. 이어서, 에틸 클로로포름에이트(0.03 mol)를 10℃ 이하의 온도에서 가하였다. 혼합물을 45분동안 교반하여 혼합물(I)을 수득하였다. 트리클로로메탄 중 1, 1-디메틸에틸 시스-3-하이드록시-4-[[[(4-메틸페닐) 설포닐]옥시] 메틸]-1-피페리딘카복실레이트 [WO-00/37461에 중간체(1-f)으로서 기재] (0.03 mol) 혼합물을 혼합물(I)에 붓고 반응 혼합물을 30분동안 교반하고 5% NaOH 수용액, 물로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 14 g의 중간체 (56)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00067
의 제조
중간체 (56) (0.03 mol), HCl/2-프로판올 (30 ml) 및 2-프로판올 (300 ml) 혼합물을 교반하고 30분동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 5 % HCl 용액으로 산성화하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 5% NaOH 용액으로 알칼리화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 8 g의 중간체 (57)를 수득하였다.
유사한 방식으로, 중간체 (58) 및 (59)를 제조하였다.
Figure 112005067477459-pct00068
Figure 112005067477459-pct00069
실시예 A. 22
a)
Figure 112005067477459-pct00070
의 제조
DCM (1000 ml)중 중간체 (2)(0. 336 mol) 및 트리에틸아민 (0.4 mol) 혼합물을 5℃에서 교반한 후 에틸 클로로포름에이트 (0.35 mol)를 적가하고반응 혼합물을30분동안 교반하였다. 이 혼합물에, DCM (1000 ml) 중 중간체(48) (83 g) 용액을 5℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 150 g의 중간체 (60)을 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00071
의 제조
HCl (160 ml) 및 2-프로판올 (1400 ml)로 포함된 2-프로판올 중 중간체 (60) (0.336 mol)을 교반하고 1시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 및 소량의 메탄올 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 암모니아 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 71g의 중간체(61)를 수득하였다.
표 I-1 : 중간체(62) 내지 (88)를 실시예 A.20과 동일한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005067477459-pct00072
Figure 112005067477459-pct00073
Figure 112005067477459-pct00074
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
2-부탄올 (100ml)중 중간체 (62) (0.008 mol), 3-클로로-1-프로판설폰아미드 (0.012 mol) 및 Na2CO3 (0.03 mol) 혼합물을 교반하고 40시간동안 환류시켰다. 추가의 3-클로로-1-프로판설폰아미드 (0.02 mol)를 가하고 혼합물을 교반하고 24시간동안 환류시킨 후 냉각시켰다. 점성 산물이 침전되었다. 고체를 여과하였다. 남은 점성 고체를 CH30H/CH2Cl2에 용해시키고 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 메탄올을 농축물에 가하였다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 H20/CH2Cl2하에 연마하고, 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 2.02 g의 화합물(1) (mp. 150℃)을 수득하였다.
실시예 B. 2
a)
Figure 112005067477459-pct00075
의 제조
이소부탄올 (100 ml)중 중간체 (63) (0.01 mol), 3-클로로-1-프로판설폰아미드 (0.015 mol) 및 Na2CO3 (0.02 mol) 혼합물을 교반하고 70시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 메탄올에 용해시키고 물로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). 원하는 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.9 g의 중간체 (89)를 수득하였다.
b) 메탄올 (150ml)중 중간체 (89) (0.002 mol) 혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재하에 촉매로서 탄소상의 팔라듐 10%(0.5g)으로 수소화하였다. 수소 (3 당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 및 소량의 DIPE에 용해시키고 (E)-2-부탄디오산 염 (1: 1)로 전환시키고, 여과하고, 세척하고 건조시켜 0.72 g의 화합물(8) (mp.186 ℃)을 수득하였다.
실시예 B. 3
a)
Figure 112005067477459-pct00076
의 제조
DMF (300 ml)중 중간체 (69) (0.05 mol), 메틸 4-브로모부타노에이트 (0.06 mol) 및 트리에틸아민 (0.06 mol) 혼합물을 70℃에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 용해시키고 톨루엔으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔상에서 정제하였다(용리제:CH2Cl2/(CH30H/NH3) 95/5). 원하는 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 17.1 g의 중간체 (90)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00077
의 제조
중간체 (90) (0.036 mol)를 THF (35 ml)에 용해시켰다. NaOH 1N (0.036 mol)를 18-20℃(얼음-배쓰)에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 1N NaOH (5 ml)를 가하고 혼합물을 1시간 더 교반하였다. HCl 1N (0.036 mol)을 18-20℃(얼음-배쓰)에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 17.5 g 중간체 (91)를 수득하였다.
c) 트리에틸아민 (0.01 mol)을 DCM (100 ml)중 중간체 (91) (0.005 mol) 혼 합물을 5℃에서 가하고 에틸 클로로포름에이트 (0.005 mol)를 5℃에서 적가하고 반응 혼합물을 1시간동안 5℃에서 교반하였다. 메탄설폰아미드 (0.01 mol)을 5℃에서 가하고, 혼합물을 실온에 이르게 하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 1.05 g의 화합물(15)(mp. 110℃; [α]D 20 = -14.96˚ (CH3OH중 c = 22.06 mg/5 ml))를 수득하였다.
실시예 B. 4
a)
Figure 112005067477459-pct00078
의 제조
2-메틸-1-프로판올 (100ml)중 중간체 (70) (0.01 mol), 3-클로로-1-프로판설폰아미드 (0.02 mol) 및 Na2C03 (0.02 mol) 혼합물을 교반하고 48시간동안 환류시킨 후 뜨겁게 여과하였다. 여액 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔상에서 정제하여(용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5), 2 g의 중간체 (92)를 수득하였다.
b) HCl/2-프로판올 (5 ml) 및 2-프로판올 (60 ml)중 중간체 (92) (0.0037 mol) 혼합물을 교반하고 1시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 1.08 g의 화합물(3) (mp.130℃)을 수득하였다.
실시예 B. 5
구리(소량)중 중간체 (69) (0.0117 mol) 및 에텐설폰아미드 (0.0141 mol) 혼 합물을 2시간동안 125℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2/CH3OH (소량)/H20를 가하였다. 혼합물을 K2CO3로 염기화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고, 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H/NH40H 90/10/1). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 2.506 g의 화합물(22) (mp.162℃; [α]D 20 = -8.81˚(CH30H중 c = 14.75 mg/2 ml))을 수득하였다.
실시예 B. 6
a)
Figure 112005067477459-pct00079
의 제조
DMF (200 ml)중 중간체 (73) (0.036 mol), 메틸 4-브로모부타노에이트 (0.047 mol), 트리에틸아민 (0.09 mol) 혼합물을 16시간동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔상에서 정제하였다 (용리제 :CH2Cl2/(CH30H/NH3) 97/3). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 12.4 g)의 중간체 (93)를 수득하였다.
b)
Figure 112005067477459-pct00080
의 제조
물(50ml)중 중간체 (93) (0.0295 mol) 혼합물을 주말내내 95℃에서 교반하였다.반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다, 8.5 g의 중간체 (94)를 수득하였다.
c) 에틸 클로로포름에이트 (0.007 mol)를 5℃의 온도에서 DCM (50 ml)중 중간체 (94) (0.007 mol), 트리에틸아민 (0.014 mol) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 5℃에서 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.014 mol)를 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Biotage상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제:CH2Cl2/CH3OH 99/1,97/3,96/4, 94/6). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하여 0.7 g (21 %)의 화합물(27) (mp. 142 C;[α]D 20 = -14.24˚(CH30H중 c = 9.83 mg/5 ml))를 수득하였다.
실시예 B. 7
실온에서 오일중 수소화나트륨 60%(0.0033 mol)를 DMF (15 ml)중 화합물(36) (0.0027 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.0027 mol)를 가하였다. 혼합물을 48시간동안 교반하고 빙수에 붓고, K2CO3로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제하였다(용리제:CH2Cl2/CH30H/NH40H 80/20/2). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, H2O/K2CO3로 세척하고, K2CO3로 포화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고,용매를 증발시켜 0.21 g의 화합물(37)을 수득하였다.
표 F-1 내지 F-4에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 열거한다.
표 F-1
Figure 112005067477459-pct00081
표 F-2
Figure 112005067477459-pct00082
Figure 112005067477459-pct00083
Figure 112005067477459-pct00084
표 F-3
Figure 112005067477459-pct00085
표 F-4
Figure 112005067477459-pct00086
약물학적 실시예
실시예 C.1 :"5HT 4 길항작용"
h5-HT4b-HEK 293 클론 9 세포를 150 mm 페트리 디쉬에서 배양하고 냉 PBS로 2회 세척하였다. 세포를 플레이트로부터 스크랩핑하고 50 mM Tris-HCl 완충액, pH 7.4에 현탁시키고 10분동안 23,500 rpm에서 원심분리하여 수거하였다. 펠릿을 5 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁시키고 Ultra Turrax 호모게나이저로 균질화하였다. 20분동안 30,000 rpm에서 원심분리하여 막을 수거하고, 50 mM Tris-HCl pH 7.4에 재현탁시키고 -80℃에 저장하였다. 실험을 위해 에세이 혼합물(0.5 ml)은 50㎕의 연마된 리간드(5-HT4 길항제 [3H]GR113808 0.1 nM) 및 0.4 ml 막 시료(15μg 단백질/ml)를 포함하였다. 전체 결합을 위해 50㎕의 10% DMSO를 가하였다. 50㎕의 1μM (+)-트랜스-(1-부틸-3-하이드록시-4-피페리디닐) 메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디하이드로-1, 4-벤조디옥신-5-카복실레이트(Janssen Pharmaceutica 소유의 5HT4 길항제)은 비특이적 결합 측정을 위해 가하였다. [3H]GR113808 에세이 완충액은 50 mM HEPES-NaOH, pH 7.4이었다. 혼합물을 25℃에서 30분동안 인큐베이션시켰다. 0.1% 폴리에틸렌이민에 사전에 침지시킨 Unifilter 96 GF/B상에서 여과한 후 50 mM HEPES-NaOH, pH 7. 4으로 6회 세척하여 인큐베이션을 종결시켰다. 리간드 농도 결합 등온선(직각 쌍곡선)을 비선형 회귀 분석에 의해 산출하고 모든 시험 화합물에 대한 pIC50 데이타를 하기 표 C.1.에 열거한다.
표 C.1 : 5HT4 길항 데이타
Figure 112005067477459-pct00087
실시예 C. 2 "대사 안정성"
Gorrod et al. (Xenobiotica 5: 453-462,1975)에 따라 조직을 기계적으로 균질화한 후 원심분리에 의한 분리를 하여 하위-세포 조직 시료를 제조하였다. 간 조직을 빙냉 0.1 M Tirs-HCl (pH 7.4) 완충액에서 세정하여 과량의 혈액을 세척하였다. 조직을 건성 블랏팅하고 측량하고 수술 가위를 사용하여 조잡하게 잘랐다. 조직 조각을 3 용량의 빙냉 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4)에서 균질화하였다. 조직 호모게네이트를 9000 x g에서 4℃에서 20분간 원심분리하였다. 생성된 상등액을 -80℃에서 저장하고 'S9'로 지정하였다.
S9 분획을 추가로 100.000 x g에서 60분(4℃)에서 원심분리할 수 있다. 생성된 상등액을 주의하여 흡인시키고 분취하고 '사이토졸'로 지정하였다. 펠릿를 원 조직 중량 0.5 g당 최종 용량 1ml으로 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4)에 재현 탁시키고 '마이크로좀'으로 지정하였다.
모든 하위 세포 분획을 분취하고 액상 질소하에서 즉시 냉동시키고 사용시까지 -80℃에 저장하였다.
시험하고자 하는 샘플을 위한 인큐베이션 혼합물은 PBS(0.1M), 화합물(5μM), 마이크로좀 (1 mg/ml) 및 NADPH-생성 시스템(0.8 mM 글루코오스-6-포스페이트, 0.8 mM 염화마그네슘 및 0.8유니트의 글루코오스-6-포스페이트 디하이드로게나제)을 포함하였다. 대조군 샘플은 동일한 물질을 포함하였지만, 마이크로좀은 열 불활성화된(10분간, 95℃) 마이크로좀에 의해 대체하였다. 대조군 샘플에서 화합물의 회수율은 항상 100%였다.
혼합물을 37℃에서 5분간 사전에 인큐베이션시켰다. 시점 0(t=0)에서 0.8 mM NADP을 가하여 반응을 개시하고 60분(t=60)동안 샘플을 인큐베이션시켰다. 2 용량의 DMSO을 가하여 반응을 종결시켰다. 이어서, 샘플을 900 x g에서 10분동안 원심분리하고 분석하기 전 24시간 미만으로 상등액을 실온에서 저장하였다. 모든 인큐베이션은 2회 수행하였다. 상등액 분석은 LC-MS 분석으로 수행하였다. Xterra MS C18 (50 x 4.6 mm, 5μm, Waters, US)상에서 샘플을 용출시켰다. Alliance 2790 (Supplier: Waters, US) HPLC 시스템을 사용하였다. 2.4 ml/분의 유속으로 완충액 A(H2O/아세토니트릴(95/5)중 25mM 암모늄 아세테이트(pH 5.2)), 아세토니트릴인 용매 B 및 메탄올인 용매 C를 사용하여 용출시켰다. 사용 구배는 선형 방식으로 5분간 0 % 부터 50 % B 내지 50 % C 및 1분간 100% B까지 유기상 농도를 증가시키고 유기상 농도는 추가의 1.5분동안 고정시켰다. 샘플의 총 주사량은 25㎕이었다.
ESP 소스에 피팅된 Quatro 삼중 사중극자 질량분광계를 검출기로서 사용하였다. 소스 및 탈용매(desolvation) 온도는 각각 120℃ 및 350℃으로 세팅하고 질소를 분무기 및 건조 가스로서 사용하였다. 데이타는 양성 스캔 모드(단일 이온 반응)에서 수득하였다. 콘 전압을 10 V로 세팅하고 유지 시간은 1초 였다.
활성 마이크로좀(E (act))의 존재하에 60분간 인큐베이션시킨 후의 화합물의 대사율(%)로서 대사 안정성을 나타내었다(실시예에서 기술된 식)
Figure 112005067477459-pct00088
표 C.2 60분후 대사된 화합물(%)
Figure 112005067477459-pct00089

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
    Figure 112011040256610-pct00090
    상기 식에서,
    -R1-R2-는 하기 화학식의 2가 라디칼이고,
    Figure 112011040256610-pct00091
    ,
    여기에서 상기 2가 라디칼 내 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고;
    R4는 수소, 할로, C1-6알킬; 시아노 또는 C1-6알킬옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; 시아노; 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
    R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, -OR5 라디칼은 피페리딘 부위의 3- 또는 4-위치에 위치하고;
    L은 하기 식의 라디칼이고,
    Figure 112011040256610-pct00092
    ,
    여기에서 각 Alk는 C1-l2알칸디일이고;
    R6은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐로 치환되거나 비치환된 아미노설포닐이고;
    R7은 C1-6알킬설포닐이고;
    X는 NR8이고; 상기 R8은 C1-6알킬이며;
    R9는 C1-6알킬설포닐아미노이고;
    Y는 O, S, 또는 NR10이고, 여기에서, R10은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R11은 C1-6알킬 또는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, -OR5 라디칼이 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3-위치에 위치하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 피페리딘 부위의 절대 배위가 (3S, 4S)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L이 화학식 (b-1)의 라디칼이고, 여기에서 Alk는 C1-4알칸디일이고, R6은 아미노설포닐, 또는 C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 아미노설포닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, L이 화학식 (b-5)의 라디칼이고, 여기에서 Alk는 C1-4알칸디일이고, R11은 C1-4알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, L이 화학식 (b-7)의 라디칼이고, 여기에서 Alk는 C1-4알칸디일이고, R11은 C1-4알킬인 화합물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 활성량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 운동과잉증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비- 또는 설사-우세 IBS, 통증- 및 무통증-우세 IBS, 장 과민성, 소화불량, 과식증, 위식도역류질환 및 속쓰림으로 구성된 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  8. 치료학적 활성량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 운동과잉증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비- 또는 설사-우세 IBS, 통증- 및 무통증-우세 IBS, 장 과민성, 소화불량, 과식증, 위식도역류질환 및 속쓰림으로 구성된 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  10. a) 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 카복실산 유도체 또는 그의 반응 작용성 유도체와 반응시키거나;
    b) 염기의 존재 또는 부존재하에 반응-불활성 용매 중에서 화학식(IV)의 중간체를 화학식(V)의 중간체와 N-알킬화시키는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:
    a)
    Figure 112012006369854-pct00093
    b)
    Figure 112012006369854-pct00094
    상기 반응식에서, 라디칼 -R1-R2-, R3, R4, R5, 및 L은 제1항에 정의된 바와 같고, W는 이탈기이다.
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