ES2336448T3 - 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4. - Google Patents

4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4. Download PDF

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Henricus J. M. Gijsen
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8), donde, en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por alquilo C1-6 o hidroxi, R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con ciano, o alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6; ciano; amino o mono- o di(alquil C1-6)amino; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), en donde cada Alk es alcanodiílo C1-12; y R6 es Het; R7 es Het; X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo C1-6; y Het es morfolinilo; morfolinilo sustituido con alquilo C1-6; tetrazolilo; tetrazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; pirazolilo; pirazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; isoxazolilo; isoxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; 2,4-dioxo-imidazolidinilo; 2,4-dioxo-imidazol-idinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, o alquilo C1-6; u oxazolilo; oxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6.

Description

4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterocíclicos como antagonistas de 5HT_{4}.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas de 5HT_{4}. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparación de dichos nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y el uso como medicamento de dichos compuestos.
WO-00/37461 describe benzamidas bicíclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperidina sustituidos en 3 ó 4 que tienen propiedades antagonistas de 5HT_{4}.
Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos citados conocidos en la técnica por la presencia de un resto radical L diferente.
Inesperadamente, los presentes compuestos de fórmula (I) tienen propiedades de estabilidad metabólica mejoradas comparados con los compuestos descritos en WO-00/37461.
La presente invención concierne a compuestos de fórmula (I)
1
una forma estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de N-óxido de la misma, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde
-R^{1}-R^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O-
(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-6),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-7),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-8),
donde, en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por alquilo C_{1-6} o hidroxi,
R^{3}
es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};
R^{4}
es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, o alquiloxi C_{1-6};
\quad
alquiloxi C_{1-6}; ciano; amino o mono- o di(alquil C_{1-6})amino;
R^{5}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L
es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
\quad
en donde cada Alk es alcanodiílo C_{1-12}; y
R^{6}
es Het;
R^{7}
es Het;
X
es O, S, SO_{2} o NR^{8}; siendo dicho R^{8} hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
Het
es morfolinilo; morfolinilo sustituido con alquilo C_{1-6}; tetrazolilo; tetrazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; pirazolilo; pirazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; isoxazolilo; isoxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; 2,4-dioxo-imidazolidinilo; 2,4-dioxo-imidazol-idinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, o alquilo C_{1-6}; u oxazolilo; oxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se utiliza en las definiciones que anteceden, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; alquilo C_{1-6} debe entenderse que incluye alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 o 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y análogos; alcanodiílo C_{1-12} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, 1,7-heptanodiílo, 1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo, 1,10-decanodiílo, 1,11-undecanodiílo, 1,12-dodecanediilo y los isómeros ramificados de los mismos. Alcanodiílo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, y
1,4-butanodiílo.
El término "formas estereoquímicamente isómeras", como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben considerarse, evidentemente, abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido y base como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal terapéuticamente activas y no tóxicas de adición de ácido y base que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines.
Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sal con bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo arginina, lisina y
análogas.
El término sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautómera. Tales formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse de maneras conocidas en la técnica, debe entenderse que comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el N-óxido. Se contemplan particularmente aquellos N-óxidos en los cuales el nitrógeno de piperidina está convertido en el N-óxido.
\newpage
Un grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
-R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-3); y/o
b)
-R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-5); y/o
c)
R^{3} es hidrógeno, halo, metilo, o metoxi; y/o
d)
R^{4} es hidrógeno, halo, metilo, o ciano; y/o
e)
R^{4} es fluoro; y/o
f)
R^{5} es hidrógeno o metilo; y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del anillo de piperidina; y/o
g)
R^{5} es hidrógeno o metilo; y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 del anillo de piperidina; y/o
h)
el radical -OR^{5}, en donde R^{5} es hidrógeno o metilo, está situado en la posición 3 del anillo de piperidina y se encuentra en la posición trans en relación con el metileno de la posición 4 del resto piperidina; y/o
i)
el radical -OR^{5}, en donde R^{5} es hidrógeno o metilo, está situado en la posición 3 del anillo de piperidina y se encuentra en la posición trans en relación con el metileno de la posición 4 del resto piperidina y la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S,4S); y/o
j)
L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es morfolinilo; o
\quad
L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es pirazolilo sustituido con hidroxi, o isoxazolilo sustituido con hidroxi; o
\quad
L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es 2,4-dioxo-imidazolidinilo; o
\quad
L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es tetrazolilo, o tetrazolilo sustituido con hidroxi.
Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde
-R^{1}-R^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
R^{3}
es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};
R^{4}
es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}; o ciano;
R^{5}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L
es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
\quad
en donde cada Alk es alcanodiílo C_{1-12} y
R^{6}
es Het;
Het
es morfolinilo; morfolinilo sustituido con alquilo C_{1-6}; tetrazolilo; tetrazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; pirazolilo; pirazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; isoxazolilo; isoxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; o 2,4-dioxo-imidazolidinilo; 2,4-dioxo-imidazol-idinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, o alquilo C_{1-6}.
Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical -OR^{5}, que representa preferiblemente hidroxi o metoxi, está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración trans, es decir, el radical -OR^{5} se encuentra en la posición trans en relación con el metileno del resto piperidina.
Compuestos más particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-3), (a-5), el radical -OR^{5} representa hidroxi y está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración (3S-trans) que corresponde a la configuración absoluta (3S,4S) de dicho resto piperidina.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos más particulares en los cuales L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es morfolinilo.
Otros compuestos preferidos son aquellos compuestos más particulares en los cuales L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het, en donde Het es pirazolilo sustituido con hidroxi, o isoxazolilo sustituido con hidroxi.
Otros compuestos preferidos adicionales son aquellos compuestos más particulares en los cuales L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es 2,4-dioxo-imidazolidinilo.
Otros compuestos preferidos son aquellos compuestos más particulares en los cuales L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es tetrazolilo, o tetrazolilo sustituido con hidroxi.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) u, opcionalmente, un derivado funcional reactivo del mismo, tales como, v.g. derivados de carbonil-imidazol, haluros de acilo o anhídridos mixtos. Dicha formación de enlace amídico puede realizarse por agitación de las sustancias reaccionantes en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina.
2
Asimismo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (V) con un compuesto intermedio de fórmula (IV), en donde W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W puede ser también un grupo sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos lábiles reactivos análogos. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetil-acetamida o DMF, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, N-metilpirrolidona o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
3
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VII), en donde PG representa un grupo protector apropiado conocido en la técnica, tal como por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo bencilo o un grupo fotoeliminable, con un ácido de fórmula (III), o un derivado funcional reactivo apropiado del mismo, tal como por ejemplo derivados de carbonil-imidazol, y desprotección subsiguiente del compuesto intermedio así formado, es decir eliminación de PG por métodos conocidos en la técnica.
4 
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente por conversión de los compuestos de fórmula (I) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (II) de (VI) se pueden preparar de acuerdo con las metodologías descritas en WO-99/02156 o WO-00/37461.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con la metodología general descrita en WO-99/02156 o WO-00/37461 para los compuestos intermedios descritos en dicho lugar de fórmula (VIII).
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción tenga lugar del modo estereoespecífico. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos poseen propiedades antagonistas de 5HT_{4} como se describe en el Ejemplo C.1.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) han demostrado estabilidad metabólica mejorada como se describe en el Ejemplo C.2. Estas propiedades de estabilidad metabólica ventajosas dan como resultado un riesgo reducido de interacción fármaco-fármaco al nivel de las enzimas del citocromo P450 tales como v.g. CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, y por consiguiente los presentes compuestos tienen un perfil de seguridad de fármacos mejorado. Adicionalmente, estas propiedades de estabilidad metabólica ventajosas pueden hacer posible la administración una sola vez al día de los compuestos de fórmula (I) en lugar de la administración usual del ingrediente activo conforme un régimen comprendido entre 2 y 4 tomas por día, proporcionando con ello mayor aceptación por el paciente.
Teniendo en cuenta las propiedades antagonistas de 5HT_{4} de los compuestos de la presente invención, los presentes compuestos pueden utilizarse generalmente en el tratamiento o la profilaxis de condiciones gastrointestinales tales como hipermotilidad, síndrome de intestino irritable (IBS), IBS con predominio de estreñimiento o diarrea, IBS con predominio o no de dolor, hipersensibilidad intestinal, y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal.
Se cree también que los compuestos de fórmula (I) son útiles en la prevención o la profilaxis de una acomodación gástrica alterada, dificultada o deteriorada tal como dispepsia. Síntomas dispépticos son por ejemplo presión epigástrica, falta de apetito, sensación de plenitud, saciedad precoz, nausea, vómitos, hinchamiento y eructación gaseosa.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también útiles en el tratamiento de otros trastornos relacionados con 5HT_{4} tales como bulimia e hiperfagia.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se describe también un método de tratamiento de animales de sangre caliente, con inclusión de humanos, (denominados generalmente en esta memoria pacientes) que sufren condiciones gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable (IBS). Por consiguiente, un método de tratamiento descrito para alivio de pacientes que sufren condiciones tales como hipermotilidad, síndrome de intestino irritable (IBS), IBS con predominio de estreñimiento o diarrea, IBS con predominio o no de dolor, hipersensibilidad intestinal, y la reducción de dolor asociada con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también potencialmente útiles en otros trastornos gastrointestinales, tales como los asociados con motilidad del intestino superior. En particular, los mismos son potencialmente útiles en el tratamiento de síntomas gástricos de enfermedad de reflujo gastro-esofágico, tales como ardor (con inclusión de ardor episódico, ardor nocturno, y ardor inducido por las comidas).
Adicionalmente, los compuestos antagonistas de 5HT_{4} de fórmula (I) pueden ser también potencialmente útiles en el tratamiento o la profilaxis de la hipersensibilidad de la vejiga, vejiga hiperactiva, síntomas del tracto urinario inferior, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, hipersensibilidad pélvica, incontinencia apremiante, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensiblidad idiopática de la vejiga, incontinencia urinaria, o incontinencia urinaria asociada con síndrome de intestino irritable. A este respecto, puede ser ventajoso combinar los compuestos antagonistas de 5HT_{4} de fórmula (I) con un antagonista de los \alpha-adrenoceptores tal como alfuzosín, indorramín, tamsulosín, doxazosín, terazosín, abanoquil, o prazosín a fin de obtener composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista de los \alpha-adrenoceptores de este tipo, y un antagonista de los receptores de 5-HT_{4} de fórmula (I).
Por tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para uso como medicina, en particular el uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para el tratamiento de condiciones gastrointestinales tales como hipermotilidad, IBS, IBS con predominio de estreñimiento o diarrea, IBS con y sin predominio de dolor, hipersensibilidad intestinal, y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinales. Se contemplan tratamientos tanto profilácticos como terapéuticos.
Teniendo en cuenta las propiedades antagonistas de 5HT_{4} de los compuestos de la presente invención, los presentes compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS relacionados co 5HT_{4} en un humano. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para tratar una diversidad de trastornos del CNS que incluyen, pero sin carácter limitante, abuso de drogas, trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil; trastornos de la conducta tales como esquizofrenia, manía, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos de uso de sustancias psicoactivas; alteraciones del estado de ánimo tales como depresión, trastorno bipolar afectivo, ansiedad y trastorno de pánico; trastornos de control de la función autónoma tales como hipertensión y trastornos del sueño; trastornos obsesivos/compulsivos que incluyen anorexia y bulimia, y trastornos neuropsiquiátricos, tales como el síndrome de Gilles de la Tourette, y enfermedad de Huntington.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o de sal de adición de ácido, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuadas, preferiblemente, para administración por vías oral, rectal o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse Soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente intensificador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque o como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (I) debido a su incrementada solubilidad en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharitas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de formas de dosificación sólidas, por ejemplo tabletas (tanto susceptibles de deglución exclusivamente como formas masticables), cápsulas ordinarias o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes, v.g. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (v.g. almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o bien pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa o aceites comestibles hidrogenados); agentes emulsionantes (v.g. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviósido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalacto-sacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, la concentración puede oscilar entre 0,04% y 0,1% (p/v) basada en el volumen total de la formulación final, y con preferencia es aproximadamente 0,06% en las formulaciones de dosis baja y aproximadamente 0,08% en las de dosis alta. El edulcorante a granel puede utilizarse eficazmente en mayores cantidades comprendidas entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35%, con preferencia entre aproximadamente 10% y 15% (p/v).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes con sabor amargo en las formulaciones de dosis baja son preferiblemente sabores frutales tales como sabor de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinaciones de dos sabores puede producir resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosis alta, pueden requerirse sabores más fuertes tales como sabor de Caramelo de Chocolate, sabor de Menta Fresca, sabor de Fantasía y sabores fuertes análogos farmacéuticamente aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración comprendida entre 0,05% y 1% (p/v). Se utilizan ventajosamente combinaciones de dichos sabores fuertes. Preferiblemente se utiliza un sabor que no sufra cambio alguno o pérdida de gusto y color en las condiciones ácidas de la formulación.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un anti-flatulento, tal como simeticona, \alpha-D-galactosidasa y análogos.
Los compuestos de la invención pueden formularse también como composiciones de tipo depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo como una sal difícilmente soluble.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección tipo bolus o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, v.g. en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos antes de su utilización.
Los compuestos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden utilizarse, por ejemplo, como una pulverización líquida, como un polvo o en forma de gotas.
En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería de aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, con preferencia desde aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal.
Parte experimental
En los procedimientos que se describen a continuación, se utilizaron las abreviaturas siguientes: "ACN" significa acetonitrilo; "THF", que significa tetrahidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa diisopropiléter; "EtOAc" significa acetato de etilo; "NH_{4}OAc" significa acetato de amonio; "MIK" significa metil-isobutil-cetona; "DMF" significa dimetilformamida, y "DMA" significa dimetilacetamida. Para algunos compuestos químicos se utilizó la fórmula química, v.g. NaOH para hidróxido de sodio, Na_{2}CO_{3} para carbonato de sodio, K_{2}CO_{3} para carbonato de potasio, NH_{3} para amoniaco, CuO para óxido de cobre(II), CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, HCl para ácido clorhídrico, KOH para hidróxido de potasio, y NaBF_{4} para tetrafluoroborato de sodio. Chiralcel AD es un material de columna quiral en fase estacionaria adquirido de Daicel Chemical Industries, Ltd., en Japón.
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A.1 a) Preparación de 5 compuesto intermedio (1)
Una mezcla de 2,3-dihidroxi-5-metilbenzoato de metilo (0,198 mol), 1,3-dibromopropano (0,198 mol) y K_{2}CO_{3} (0,396 mol) en 2-propanona (360 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 6 horas, después de lo cual se enfrió y se evaporó el disolvente. La mezcla se vertió en agua con hielo y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, se evaporó el disolvente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 80/20 a 70/30), obteniéndose el compuesto intermedio (1).
b) Preparación de 6 compuesto intermedio (2)
Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,1129 mol) en una mezcla de solución 2N de NaOH (370 ml) y THF (370 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se evaporó el THF y la mezcla se acidificó con HCl 12N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 21,9 g de compuesto intermedio (2) (pf. 74ºC).
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Ejemplo A.2 a) Preparación de 7 compuesto intermedio (3)
Una mezcla de éster metílico del ácido 2,3-dihidroxi-4-metil-benzoico (1,2 mol), 1,3-dibromopropano (152 ml) y K_{2}CO_{3} (380 g) en 2-propanona (2500 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó obteniéndose 300 g de compuesto intermedio (3).
b) Preparación de 8 compuesto intermedio (4)
Una mezcla de compuesto intermedio (3) (1,12 mol) en NaOH (2M) (1800 ml) y THF (500 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente orgánico. El concentrado acuoso se acidificó con HCl y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 403 g de compuesto intermedio (4).
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Ejemplo A.3 a) Preparación de 9 compuesto intermedio (5)
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoico (0,3 mol), 1,3-dibromopropano (0,42 mol) y K_{2}CO_{3} (0,66 mol) en 2-propanona (500 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas, después de lo cual se filtró en caliente y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo, obteniéndose 69 g de 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 5).
b) Preparación de 10 compuesto Intermedio (6)
Una mezcla de compuesto intermedio (5) (0,25 mol) y KOH (1 mol) en agua (650 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se acidificó con HCl y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó, obteniéndose 48 g de ácido 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxílico (compuesto intermedio 6).
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Ejemplo A.4 a) Preparación de 11 compuesto intermedio (7)
Una mezcla de éster metílico del ácido 2,3-dihidroxi-4-metoxi-benzoico (0,45 mol), 1,3-dibromopropano (0,72 mol), K_{2}CO_{3} (155 g) y CuO (3,6 g) en DMF (2500 ml) se agitó a 120ºC hasta 130ºC durante 7 horas, se enfrió y se filtró. El disolvente se evaporó. Se añadió HCl (solución acuosa 0,5M, 1000 ml). La mezcla se extrajo dos veces con DCM (750 ml). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo/DCM 70/30/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE, obteniéndose 3,4-dihidro-9-metoxi-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 7).
b) Preparación de 12 compuesto intermedio (8)
Se añadió una solución de NaOH (500 ml, 2N) a una solución de compuesto intermedio (7) en THF (250 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó parcialmente el disolvente. El residuo se extrajo con DCM. La mezcla se separó en sus capas. La capa acuosa se acidificó con una solución concentrada de HCl hasta pH = 1 a 2. Se separó el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 35,5 g de ácido 9-metoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxíico (compuesto intermedio 8).
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Ejemplo A.5 a) Preparación de 13 compuesto intermedio (9)
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoico (0,49 mol), en ácido acético (2000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo. Se añadió gota a gota a reflujo una solución de N-clorosuccinimida (0,49 mol) en ácido acético (600 ml). La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Se añadió gota a gota a reflujo solución adicional de N-clorosuccinimida (0,075 mol) en ácido acético (100 ml). La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos, se enfrió luego y se vertió en agua (500 ml). El residuo se extrajo con tolueno (tres veces). La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó, y se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE y éter de petróleo, obteniéndose 70 g de compuesto intermedio (9).
b) Preparación de 14 compuesto intermedio (10)
Una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,3 mol), 1,3-dibromopropano (0,35 mol) y K_{2}CO_{3} (0,7 mol) en 2-propanona (1000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (2000 ml) y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE y bencina de petróleo, obteniéndose 55 g de compuesto intermedio (10).
c) Preparación de 15 compuesto intermedio (11)
Una mezcla de compuesto intermedio (10) (0,2 mol) y KOH (1 mol) en agua (1000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se acidificó con HCl y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó, obteniéndose 46 g de compuesto intermedio (11).
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Ejemplo A.6 a) Preparación de 16 compuesto intermedio (12)
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoico (0,1 mol) en ácido acético (250 ml) y N-bromosuccinimida (0,11 mol) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua (500 ml). El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 23 g de compuesto intermedio (12).
b) Preparación de 17 compuesto intermedio (13)
Una mezcla de compuesto intermedio (12) (0,7 mol), 1,3-dibromopropano (0,94 mol) y K_{2}CO_{3} (1,55 mol) en 2-propanona (1300 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se solidificó en éter de petróleo, se filtró y se secó, obteniéndose 240 g de compuesto intermedio (13).
c) Preparación de 18 compuesto intermedio (14)
Una mezcla de compuesto intermedio (13) (0,053 mol) y KOH (0,2 mol) en agua (160 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y la capa acuosa se extrajo con DCM. Se acidificó la capa acuosa con HCl y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 13 g de compuesto intermedio (14).
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Ejemplo A.7 a) Preparación de 19 compuesto intermedio (15)
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-nitro-2,3-dihidroxibenzoico (0,3 mol), K_{2}CO_{3} (0,66 mol), 1,3-dibromopropano (0,42 mol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (4,5 g) en 2-propanona (900 ml) y DMA (600 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente y se filtró luego. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en DIPE, se filtró, se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), obteniéndose 33,5 g de compuesto intermedio (15).
b) Preparación de 20 compuesto intermedio (16)
Una mezcla de compuesto intermedio (15) (0,11 mol) en THF (250 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono al 10% (3 g) como catalizador en presencia de una solución tiofénica (1 ml). Después del consumo de hidrógeno (3 equivalentes), se separó el catalizador por filtración sobre dicalita y se concentró el filtrado, obteniéndose 24,7 g de compuesto intermedio (16).
c) Preparación de 21 compuesto intermedio (17)
El compuesto intermedio (16) (0,0448 mol) se añadió poco a poco a 5ºC a una mezcla de HCl concentrado (10 ml) en agua (10 ml). La mezcla se llevó a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (0,048 mol) en agua (10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC durante 1 hora, y se filtró luego. El filtrado se enfrió a 0ºC, y se añadió luego a una solución de NaBF_{4} (0,076 mol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El precipitado se separó por filtración, se lavó con un mínimo de agua, a continuación con dietiléter/agua (50/50), luego con dietil-éter y se secó a la temperatura ambiente a vacío, obteniéndose 12,10 g de compuesto intermedio (17).
d) Preparación de 22 compuesto intermedio (18)
Una mezcla de compuesto intermedio (17) (0,0387 mol) y fluoruro de sodio (0,1549 mol) en tolueno (120 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. El precipitado se filtró. El filtrado se lavó con tolueno y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en DCM. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM), obteniéndose 2,8 g de compuesto intermedio (18).
e) Preparación de 23 compuesto intermedio (19)
Una mezcla de compuesto intermedio (18) (0,0124 mol) en una solución de NaOH (2N, 25 ml) y THF (25 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el THF y se añadió acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se acidificó luego con HCl hasta que se obtuvo pH 2. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, a continuación con dietil-éter, y se secó, obteniéndose 2,16 g de compuesto intermedio (19).
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Ejemplo A.8 a) Preparación de 24 compuesto intermedio (20)
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-2,3-dihidroxi-benzoico (0,397 mol) y K_{2}CO_{3} (0,87 mol) en 1,3-dibromopropano (49 ml) y 2-propanona (1000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 22 horas, después de lo cual se enfrió la mezcla de reacción, se filtró sobre dicalita y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre NaHCO_{3} (5%, acuoso) y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró sobre dicalita y se evaporó el disolvente, obteniéndose 112 g de compuesto intermedio (20).
b) Preparación de 25 compuesto intermedio (21)
Una mezcla de compuesto intermedio (20) (0,14 mol) en THF (200 ml) y solución 2N de NaOH (300 ml) se agitó a 30-60ºC durante 4 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente orgánico y el concentrado acuoso se enfrió en hielo y se extrajo con DCM. La capa acuosa se enfrió ulteriormente en hielo, se acidificó a pH = 1 y el residuo sólido se separó por filtración y se secó, obteniéndose 33 g de compuesto intermedio (21).
c) Preparación de 26 compuesto intermedio (22)
Una mezcla de compuesto intermedio (21) (0,33 mol) y cianuro de cobre(I) (2,7 mol) en DMA (800 ml) se agitó a 140ºC durante 20 horas, se enfrió a continuación la mezcla de reacción y se añadieron FeCl_{3}.6H_{2}O (130 g), HCl (33 ml) y agua (200 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 20 horas, se enfrió y se vertió en agua. Se añadió acetato de etilo y las capas se filtraron para eliminar sales insolubles. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en agua y se añadió una solución de NaOH al 5%, después de lo cual se extrajo la mezcla con DIPE, se acidificó con HCl y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se precipitó por cromatografía en una columna corta (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 + 2 ml de ácido acético), obteniéndose 7 g de compuesto intermedio (22).
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Ejemplo A.9 a) Preparación de 27 compuesto intermedio (23)
Una mezcla de 3-fluoro-1,2-bencenodiol (0,078 mol) y K_{2}CO_{3} bajo CO_{2} (gaseoso, 50 atm o 5.066 MPa) se agitó a 170ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa de HCl, y se evaporó el disolvente. Se añadió dietil-éter (500 ml) al residuo y la mezcla se agitó durante 15 minutos, se enfrió, y se filtró luego sobre celita. Se evaporó el disolvente del filtrado, obteniéndose 3,8 g de compuesto intermedio (23).
b) Preparación de 28 compuesto intermedio (24)
Se añadió ácido sulfúrico (20 ml) a metanol (60 ml), obteniéndose una mezcla (I). Se disolvió el compuesto intermedio (23) (0,022 mol) en metanol (70 ml) y se añadió a la mezcla (I). La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y se evaporó el disolvente. Se repitió la reacción varias veces con mezcla bruta y se combinaron todas las fracciones del producto, obteniéndose 31 g de compuesto intermedio (24).
c) Preparación de 29 compuesto intermedio (25)
Una mezcla de compuesto intermedio (24) (0,166 mol) y K_{2}CO_{3} (0,365 mol) en 1,3-dibromopropano (0,166 mol) y acetona (500 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (fase inversa). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3 g de compuesto intermedio (25).
d) Preparación de 30 compuesto intermedio (26)
Una mezcla de compuesto intermedio (25) (0,013 mol) en NaOH (80 ml, 2N) y THF (50 ml) se agitó a 30ºC durante 6 horas. Se evaporó parcialmente el disolvente y el concentrado se enfrió en hielo y se acidificó con HCl (conc.). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron, obteniéndose 2,45 g de compuesto intermedio (26).
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Ejemplo A.10 a) Preparación de 31 compuesto intermedio (27)
Una mezcla de 2,3-dihidroxi-5-metilbenzoato de metilo (0,27 mol) y K_{2}CO_{3} (0,6 mol) en 1,2-dibromoetano (0,4 mol) y acetona (1000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua y una solución acuosa de NaOH (2N). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 30,5 g de compuesto intermedio (27).
b) Preparación de 32 compuesto intermedio (28)
Una solución de compuesto intermedio (27) (0,146 mol) en NaOH (2N) (400 ml) y THF (400 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se eliminó el THF por evaporación. El residuo se acidificó con HCl concentrado. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó y se secó, obteniéndose 26,5 g de Compuesto Intermedio (28).
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Ejemplo A.11 a) Preparación de 33 compuesto intermedio (29)
Una mezcla de éster metílico del ácido 2,3-dihidroxi-5-nitro-benzoico (0,35 mol), K_{2}CO_{3} (0,77 mol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (5 g) en dibromoetano (42 ml), DMA (680 ml) y 2-propanona (1000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo (70ºC) durante 20 horas. Se añadieron DMA adicional (250 ml), bromuro de tetra-N-butilamonio (5 g) y 1-bromo-2-cloroetano (29 ml). La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 44 horas. A continuación se dejó enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante un fin de semana. La suspensión se filtró y se concentró el filtrado. El concentrado se repartió entre agua y tolueno. La capa acuosa separada se lavó varias veces con DCM. Se reunieron las capas orgánicas separadas, se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto formado se cristalizó en DIPE y ACN, obteniéndose el compuesto intermedio (29).
b) Preparación de 34 compuesto intermedio (30)
Una mezcla de compuesto intermedio (29) (0,089 mol) en metanol (500 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbono (10%, 3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml). Después del consumo de hidrógeno (3 equivalentes), se separó el catalizador por filtración sobre dicalita y se evaporó el filtrado, obteniéndose 20,9 g de compuesto intermedio (30).
c) Preparación de 35 compuesto intermedio (31)
Una solución de NaNO_{2} (0,1314 mol) en H_{2}O (29,3 ml) se añadió gota a gota a 0ºC a una mezcla de compuesto intermedio (30) (0,1195 mol) en HCl 1,5N (190 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante 15 minutos y se añadió gota a gota a 5ºC a una mezcla de CuCN (0,1673 mol) y KCN (0,2749 mol) en H_{2}O (293 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, a continuación a 60ºC durante 1 hora y 30 minutos, y finalmente se enfrió y se filtró. El filtrado se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad, obteniéndose 10,4 g de compuesto intermedio (31).
d) Preparación de 36 compuesto intermedio (32)
Una mezcla de compuesto intermedio (31) (0,0446 mol) e hidróxido de litio monohidratado (0,0891 mol) en THF (300 ml) y agua (300 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. Se evaporó parcialmente el THF. La mezcla se acidificó con HCl 3N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó a sequedad, obteniéndose 9,4 g de compuesto intermedio (32).
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Ejemplo A.12 a) Preparación de 37 compuesto intermedio (33)
El compuesto intermedio (30) (0,086 mol) se añadió poco a poco a una solución de HCl conc. (18 ml) en agua (18 ml). La mezcla se enfrió a 5ºC. Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (0,086 mol) en agua (18 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante una hora. Se filtro el precipitado. Se recogió el filtrado, y se añadió luego a una solución de NaBF_{4} (0,146 mol) en agua (36 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con agua, a continuación con dietil-éter y se secó a vacío a 40ºC durante 12 horas, obteniéndose 20 g de compuesto intermedio (33).
b) Preparación de 38 compuesto intermedio (34)
Una mezcla de compuesto intermedio (33) (0,0649 mol) y fluoruro de sodio (0,259 mol) en tolueno (250 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 días. Se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 7,6 g de compuesto intermedio (34).
c) Preparación de 39 compuesto intermedio (35)
Una mezcla de compuesto intermedio (34) (0,0358 mol) e hidróxido de litio (0,0716 mol) en THF (70 ml) y agua (70 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el THF. El residuo se acidificó con HCl 6N. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se disolvió luego en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,22 g de compuesto intermedio (35).
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Ejemplo A.13 Preparación de 40 compuesto intermedio (36)
Una mezcla de 5-(3-cloropropil)-1H-tetrazol (0,04 mol), 1,1',1''-(clorometilidino)trisbenceno (0,04 mol) en trietilamina (0,05 mol) y N,N-dimetilformamida se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en éter de petróleo y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó luego, obteniéndose el compuesto intermedio (36).
De manera análoga, pero partiendo de 5-(4-clorobutil)-1H-tetrazol o 1-(3-cloropropil)-1,2-dihidro-5H-tetrazol-5-ona respectivamente, se prepararon los Compuestos Intermedios 5-(4-clorobutil)-1-tritil-1H-tetrazol (compuesto intermedio 37) y 1-(3-cloropropil)-4-tritil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (compuesto intermedio 38).
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Ejemplo A.14 Preparación de 41 compuesto intermedio (39)
Una mezcla de ácido 4-hidroxi-etiléster-benzoico (0,12 mol), 1-bromo-3-cloropropano (0,144 mol) y K_{2}CO_{3} (0,144 mol) en ACN (200 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente, se evaporaron las dos terceras partes, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se filtró sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 27,9 g de compuesto intermedio (39).
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Ejemplo A.15 Preparación de 42 compuesto intermedio (40)
Una mezcla de ácido 6-cloro-etiléster-2-hexinoico (0,26 mol) en metanol (200 ml) se añadió a una mezcla de hidroxilamina (0,31 mol) en metanol (500 ml) y una solución de NaOH al 10% (1,25 mol). La mezcla de reacción se agitó a 30ºC durante una noche, se acidificó luego con HCl y se saturó con NaCl. La mezcla se extrajo con éter (3 x 300 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua (300 ml) y DCM (300 ml). Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 70/30) obteniéndose 21,4 g de compuesto intermedio (40).
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Ejemplo A.16 Preparación de 43 compuesto intermedio (41)
A una mezcla de compuesto intermedio (40) (0,121 mol) en THF (1000 ml) se añadieron trifenilfosfina (0,181 mol), bencenometanol (0,145 mol) y éster del ácido bis(1-metiletil)-diazenodicarboxílico (0,181 mol) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1, 98/2, 95/5) y se purificó ulteriormente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 50/50, 70/30). Las reacciones de producto deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 8,47 g de compuesto intermedio (41).
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Ejemplo A.17 
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Preparación de 44 compuesto intermedio (42)
Una mezcla de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)-amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en WO-00/37461 como compuesto intermedio (1-d)] (0,023 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 1 g) como catalizador. Después del consumo de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se solidificó en DIPE + ACN, se filtró y se secó, obteniéndose 4 g de (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 42,
pf. 178ºC).
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Ejemplo A.18 
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a) Preparación de 45 compuesto intermedio (43)
Se separó (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]-metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en WO-00/37461 como compuesto intermedio (1-d)] (2,73 mol) y se purificó por cromatografía en columna quiral sobre Chiralcel AD (eluyente: hexano/etanol 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo, obteniéndose 377 g de (3S-trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 43).
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b) Preparación de 46 compuesto intermedio (44)
Una mezcla de compuesto intermedio (43) (0,028 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 2 g) como catalizador. Después del consumo de hidrógeno (1 equivalente) se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 4,7 g de (3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarbo-xilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 44); [\alpha]^{20}_{D} = +4,37º (c = 24,03 mg/5 ml en CH_{3}OH)).
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Ejemplo A.19 
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a) Preparación de 47 compuesto intermedio (45)
Reacción en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (0,3 mol) a una solución de trans-3-hidroxi-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en WO-00/37461 como compuesto intermedio (1-c)] (0,27 mol) en THF (1300 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,54 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 90 minutos. Se añadió una pequeña cantidad de agua. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose trans-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 45).
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b) Preparación de 48 compuesto intermedio (46)
Una mezcla de compuesto intermedio (45) (0,065 mol) en THF (250 ml) se trató con NH_{3} líquido en un autoclave a 125ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre una solución acuosa al 5% de NaOH y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 16 g de (trans)-4-(aminometil)-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 46).
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Ejemplo A.20 
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a) Preparación de 49 compuesto intermedio (47) (3S-trans)
Una mezcla de compuesto intermedio (2) (0,336 mol) y trietilamina (0,4 mol) en DCM (1000 ml) se agitó a 5ºC, se añadió luego gota a gota cloroformiato de etilo (0,35 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió a esta mezcla una solución de compuesto intermedio (44) (83 g) en DCM (1000 ml) a 5ºC, se dejó luego que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 150 g de compuesto intermedio (47).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (47) (0,336 mol) en 2-propanol saturado con HCl (160 ml) y 2-propanol (1400 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en una mezcla de DCM y una pequeña cantidad de metanol. La mezcla se lavó con una solución acuosa de amoniaco y la capa orgánica se separó, se secó, y se filtró. El disolvente se evaporó, obteniéndose 71 g de compuesto intermedio (51).
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TABLA I-1 Los compuestos intermedios (48) a (70) se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo A.20
50
51
52
53
Ejemplo A.21 a) Preparación de 54 compuesto intermedio (71)
Una mezcla de compuesto intermedio (51) (0,0156 mol) en acrilonitrilo (0,0189 mol) e isopropanol (80 ml) se mantuvo a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó, obteniéndose 5,90 g de compuesto intermedio (71) (pf.: 84-86ºC; [\alpha]^{20}_{D} = -10,03º (c = 24,93 mg/5 ml en CH_{3}OH)).
De manera análoga, pero partiendo de los compuestos intermedios (49) o (52) se prepararon los Compuestos Intermedios (72) y (73).
55
Ejemplo A.22 
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Preparación de 56 compuesto intermedio (74)
Una mezcla de compuesto intermedio (50) (0,0197 mol), éster etílico del ácido (3-cloro-propilamino)-acético (preparado por reacción de hidrocloruro de 3-cloropropilamina con bromoacetato de etilo) (0,0393 mol), trietilamina (0,591 mol) y yoduro de potasio (0,0197 mol) en DMF (100 ml) se agitó a 120ºC durante 6 horas. Se llevó luego a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La mezcla se vertió sobre Celita. Se lavó la celita con DCM. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,4 g de compuesto intermedio (74).
De manera análoga, partiendo de los compuestos intermedios (48) y (52) se prepararon los Compuestos Intermedios (75) y (76).
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57 
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B. Preparación de los Compuestos finales Ejemplo B.1 
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a) Preparación de 58 compuesto intermedio (77)
Una mezcla de compuesto intermedio (36) (0,01 mol), compuesto intermedio (48) (0,008 mol), trietilamina (0,02 mol) y yoduro de potasio (0,01 mol) en DMF (50 ml) se agitó a 60ºC durante 20 horas, se enfrió luego la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en agua y la mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2 g de compuesto intermedio (77).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (77) (0,003 mol) y HCl/2-propanol (3 ml) en 2-propanol (50 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas a la temperatura ambiente, después de lo cual se separaron los sólidos por filtración, se lavaron con éter de petróleo y se secaron, obteniéndose 0,85 g del Compuesto (7) (pf.: 212ºC).
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Ejemplo B.2
Una mezcla de compuesto intermedio (39) (0,009 mol), compuesto intermedio (52) (0,006 mol) y yoduro de potasio (0,009 mol) en DMA (70 ml) y trietilamina (0,018 mol), se agitó a 60ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) desde 90/10 a 85/15). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó parcialmente el disolvente. Se añadió NaOH y la mezcla se extrajo con DCM (3 veces 200 ml). Se secó la capa orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE, se evaporó por filtración y se secó. Se evaporó el disolvente y el residuo se filtró y se secó, obteniéndose 0,36 g de Compuesto (14) (pf.: 186,5ºC).
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Ejemplo B.3
Una mezcla de compuesto intermedio (71) (0,0075 mol) y azidotributilestannano (0,015 mol) se agitó en un recipiente herméticamente cerrado a 80ºC durante un fin de semana. La mezcla se disolvió en HCl (80 ml, 6N), se mantuvo a reflujo durante 5 minutos y se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La capa acuosa se lavó con dietil-éter (4 veces 150 ml) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna sobre Biotage (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5, 90/10, 85/15). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN (200 ml) y el sólido se separó por filtración y se secó, obteniéndose el Compuesto (19) (pf. >125ºC [\alpha]^{20}_{D} = -12,79º (c = 24,23 mg/5 ml en CH_{3}OH)).
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Ejemplo B.4
Se añadió gota a gota isocianatotrimetil-silano (0,0133 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio (74) (0,0116 mol) en dioxano (60 ml) y THF (20 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora, se llevó luego a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se evaporó HCl (60 ml, 6N). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Se añadió DCM. La mezcla se basificó con K_{2}CO_{3}. La capa acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en 2-propanona/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,43 g de Compuesto (24) (pf. 135ºC).
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Ejemplo B.5 a) Preparación de 59 compuesto intermedio (78)
Una mezcla de compuesto intermedio (41) (0,015 mol), compuesto intermedio (51) (0,012 mol) y yoduro de potasio (0,015 mol) en trietilamina (0,015 mol) y DMA (100 ml) se agitó a 60ºC durante 24 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió DCM (100 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (2 veces 100 ml). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2} puro, eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1, 98/2, 97/3, 96/4). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,12 g de compuesto intermedio (78).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (78) (0,0056 mol) en una solución de HBr en ácido acético (33%) (60 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas en condiciones atmosféricas inertes. La mezcla de reacción se vertió en hielo (500 ml) y se extrajo con DCM (dos veces 150 ml). Se añadió lentamente NaOH, mientras se encontraba en el baño de hielo, hasta pH >10. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y el disolvente se evaporó parcialmente a 50ºC. Se añadió HCl hasta pH 6 a 7. La mezcla se saturó con NaCl, se extrajo con DCM (tres veces 150 ml) y éter (150 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron y se precipitaron por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5, 94/6, 92/8). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE, obteniéndose el Compuesto (23) (pf. >93ºC; [\alpha]^{20}_{D} = -9,46º (c = 23,26 mg/5 ml en CH_{3}OH)).
Las Tablas F1 a F2 enumeran los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
TABLA F-1
60
TABLA F-2
61
62
63
64
65
Ejemplos farmacológicos Ejemplo C.1 Antagonismo de 5HT_{4}
Se cultivaron células h5-HT_{4B}-HEK 293, clon 9, en cápsulas Petri de 150 mm y se lavaron dos veces con PBS frío. Las células se separaron luego de las placas por rascado, se suspendieron en tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se recogieron por centrifugación a 23.500 rpm durante 10 minutos. Se resuspendió el pélet en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 y se homogeneizó con un homogeneizador Ultra Turrax. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 rpm durante 20 min, se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM de pH 7,4 y se guardaron a -80ºC. Para el experimento, las mezclas de ensayo (0,5 ml) contenían 50 \mul del ligando tritiado (antagonista de 5-HT_{4} [^{3}H]GR113808 0,1 nM) y 0,4 ml de preparación de membranas (15 \mug proteína/ml). Se añadieron 50 \mul de DMSO al 10% para la fijación total. Se añadieron 50 \mul de 1 \muM de (+) trans-8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de (1-butil-3-hidroxi-4-piperidinil)metilo (un antagonista de 5HT_{4} patentado de Janssen Pharmaceutica) para la determinación de la fijación inespecífica.
El tampón de ensayo [^{3}H]GR113808 era HEPES-NaOH 50 mM, de pH 7,4. Las mezclas se incubaron durante 30 min a 25ºC. La incubación se terminó por filtración sobre un Unifilter 96 GF/B preimpregnado en polietilenimina al 0,1%, seguido por seis pasos de lavado con HEPES-NaOH 50 mM, de pH 7,4.
Las isotermas de fijación de concentración de ligando (hipérbola rectangular) se calcularon por análisis de regresión no lineal, y los datos pCI_{50} para todos los compuestos testados se enumeran a continuación en la Tabla C.1.
TABLA C.1 Datos antagonistas de 5HT_{4}
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Ejemplo C.2 Estabilidad metabólica
Se realizaron preparaciones de tejido sub-celular de acuerdo con Gorrod et al. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) por separación centrífuga después de homogeneización mecánica del tejido. Se lavó el tejido hepático en tampón Tris-HCl 0,1M enfriado en hielo (pH 7,4) para eliminar por lavado el exceso de sangre. Se secó luego el tejido con papel absorbente, se pesó y se trituró suavemente utilizando tijeras quirúrgicas. Los trozos de tejido se homogeneizaron en tres volúmenes de tampón de fosfato 0,1M enfriado en hielo (pH 7,4).
Los homogeneizados de tejido se centrifugaron a 9000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante se guardó a -80ºC y se designa 'S9'.
La fracción S9 puede centrifugarse ulteriormente a 100.000 x g durante 60 minutos (4ºC). El sobrenadante resultante se aspiró cuidadosamente, se dividió en partes alícuotas y se designó "citosol". El pélet se resuspendió en tampón de fosfato 0,1M (pH 7,4) en un volumen final de 1 ml por 0,5 g de peso de tejido original y se designó "microsomas".
Todas las fracciones subcelulares se dividieron en partes alícuotas, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se guardaron a -80ºC hasta su utilización.
Para las muestras a testar, la mezcla de incubación contenía PBS (0,1M), compuesto (5 \mum), microsomas (1 mg/ml) y un sistema generador de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,8 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM y 0,8 Unidades de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material, excepto que los microsomas se reemplazaron por microsomas desactivados por calor (10 minutos a 95º Celsius). La recuperación de los compuestos en las muestras de control era siempre 100%.
Las mezclas se preincubaron durante 5 minutos a 37º Celsius. La reacción se inició en el punto cero (t = 0) por adición de NADP 0,8 mM y las muestras se incubaron durante 60 minutos (t = 60). La reacción se dio por terminada por adición de dos volúmenes de DMSO. A continuación se centrifugaron las muestras durante 10 minutos a 900 x g y los sobrenadantes se guardaron a la temperatura ambiente durante no más de 24 horas antes del análisis. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. El análisis de los sobrenadantes se realizó por análisis LC-MS. La elución de las muestras se realizó en un equipo X-terra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 \mum, Waters, EE.UU.). Se utilizó un sistema Alliance 2790 (suministrador: Waters, EE.UU.). La elución se realizó con tampón A (acetato de amonio 25 mM (pH 5,2) en H_{2}O/acetonitrilo (95/5)), siendo el disolvente B acetonitrilo y el disolvente C metanol a un caudal de 2,4 ml/min. El gradiente empleado aumentaba la concentración de la fase orgánica desde 0% hasta 50% B y 50% C en 5 min hasta 100% B en 1 minuto de manera lineal, y la concentración de la fase orgánica se mantuvo estacionaria durante 1,5 minutos adicionales. El volumen total de inyección de las muestras era 25 \mul.
Se utilizó como detector un espectrómetro de masas Quatro de cuadripolo triple provisto de una fuente ESP. La fuente y la temperatura de desolvatación se ajustaron a 120 y 350ºC respectivamente, y se utilizó nitrógeno como nebulizador y gas de secado. Los datos se adquirieron en modo de escaneo positivo (reacción de ión simple). El voltaje del cono se ajustó a 10V y el tiempo de residencia era 1 segundo.
La estabilidad metabólica se expresó como % de metabolismo del compuesto después de 60 minutos (ecuación dada como ejemplo) de incubación en presencia de microsomas activos (E(act))
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TABLA C.2 % de compuesto metabolizado al cabo de 60 minutos
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Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
69
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
-R^{1}-R^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O-
(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-6),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-7),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-8),
donde, en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por alquilo C_{1-6} o hidroxi,
R^{3}
es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};
R^{4}
es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, o alquiloxi C_{1-6};
\quad
alquiloxi C_{1-6}; ciano; amino o mono- o di(alquil C_{1-6})amino;
R^{5}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L
es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
\quad
en donde cada Alk es alcanodiílo C_{1-12}; y
R^{6}
es Het;
R^{7}
es Het;
X
es O, S, SO_{2} o NR^{8}; siendo dicho R^{8} hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
Het
es morfolinilo; morfolinilo sustituido con alquilo C_{1-6}; tetrazolilo; tetrazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; pirazolilo; pirazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; isoxazolilo; isoxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}; 2,4-dioxo-imidazolidinilo; 2,4-dioxo-imidazol-idinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, o alquilo C_{1-6}; u oxazolilo; oxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración trans.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S,4S).
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es morfolinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es pirazolilo sustituido con hidroxi, isoxazolilo sustituido con hidroxi, o 2,4-dioxo-imidazolidinilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C_{1-4}, y R^{6} es Het en donde Het es tetrazolilo, o tetrazolilo sustituido con hidroxi.
7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicina.
10. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde
a)
un compuesto intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo del mismo:
70
b)
un compuesto intermedio de fórmula (IV) se somete a alquilación en N con un compuesto intermedio de fórmula (V), en un disolvente inerte en la reacción y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada:
71
en donde, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales -R^{1}-R^{2}-, R^{3}, R^{4}, R^{5} y L son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil apropiado;
c)
o bien, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o, en caso deseado, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, en caso deseado, se preparan formas estereoquímicamente isómeras de la misma.
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