EA008514B1 - Гетероциклические замещенные 4-(аминометил)пиперидин бензамиды в качестве 5-нт-антагонистов - Google Patents

Гетероциклические замещенные 4-(аминометил)пиперидин бензамиды в качестве 5-нт-антагонистов Download PDF

Info

Publication number
EA008514B1
EA008514B1 EA200600059A EA200600059A EA008514B1 EA 008514 B1 EA008514 B1 EA 008514B1 EA 200600059 A EA200600059 A EA 200600059A EA 200600059 A EA200600059 A EA 200600059A EA 008514 B1 EA008514 B1 EA 008514B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
substituted
mol
hydroxy
mixture
Prior art date
Application number
EA200600059A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600059A1 (ru
Inventor
Жан-Поль Рене Мари Андре Босман
Хенрикус Якобус Мария Гейсен
Лоранс Анн Мевеллек
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200600059A1 publication Critical patent/EA200600059A1/ru
Publication of EA008514B1 publication Critical patent/EA008514B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами 5-НТ-антагонистов. Изобретение также относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, а также применению указанных соединений в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами 5НТд-антагонистов. Изобретение также относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, а также применению указанных соединений в качестве лекарственных средств.
В документе №0-00/37461 описываются бициклические бензамиды 3- или 4-замещенных 4-(аминометил)пиперидиновых производных, обладающие свойствами 5-НТ4-антагонистов.
Соединения по настоящему изобретению структурно отличаются от указанных известных из уровня техники соединений наличием другого фрагмента радикала Ь.
Неожиданно настоящие соединения формулы (I) проявили повышенную метаболическую стабильность по сравнению с соединениями, описанными в №0-00/37461.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
их стереохимически изомерным формам, Ν-оксидным формам или фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания, в которой
-Я1-Я2- представляет собой бивалентный радикал формулы
-О-СН2-О- (а-1),
-О-СН2-СН2- (а-2),
-О-СН2-СН2-О- (а-3),
-О-СН2-СН2-СН2- (а-4),
-О-СН2-СН2-СН2-О- (а-5),
-О-СН2-СН2-СН2-СН2- (а-6),
-О-СН2-СН2-СН2-СН2-О- (а-7),
-О-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- (а-8),
где в указанных бивалентных радикалах необязательно 1 или 2 атома водорода при одном и том же или при различных атомах углерода могут быть замещены С1_6алкилом или гидрокси;
К3 представляет собой водород, галоген, С1_6алкил или С1_6алкилокси;
К4 представляет собой водород, галоген, С1.6алкил; С1.6алкил, замещенный циано или С1.6алкилокси; С1_балкилокси; циано; амино или моно или ди(С1_балкил)амино;
Я5 представляет собой водород или С^алкил и -ОК5 радикал находится в 3- или 4-положении пиперидинового фрагмента;
Ь представляет собой радикал формулы
-А1к-Я6 (Ь-1),
-А1к-Х-Я7 (Ь-2), где каждый А1к представляет собой Сы 2алкандиил; и
Я6 представляет собой Не!;
Я7 представляет собой Не!;
X представляет собой О, 8, 8О2 или ИЯ8; причем указанный Я8 представляет собой водород или С1_6алкил; и
Не! представляет собой морфолинил; морфолинил, замещенный С1.6алкилом; тетразолил; тетразолил, замещенный галогеном, гидрокси или С; щ лк илом: пиразолил; пиразолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1_балкилом; изоксазолил; изоксазолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1_балкилом; изотиазолил; изотиазолил, замещенный галогеном, гидрокси или С; алкилом: 2,4-диоксоимидазолидинил; 2,4-диоксоимидазолидинил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или С; щ л кила: оксазолил; оксазолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1_балкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный галогеном, гидрокси или С; алкилом: или пиранил; пиранил, замещенный галогеном, гидрокси или С1_балкилом.
В вышеприведенных определениях галоген обобщенно означает фтор, хлор, бром и иод; С1_4алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с нормальной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и т.п.; подразумевается, что С^алкил включает С1_4алкил и его высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и т.п.; С1_12алкандиил означает бивалентные углеводородные радикалы с нормальной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, такие как, например, метандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил и их разветвленные изомеры. С1.4Алкандиил означает бивалентные углеводородные радикалы с нормальной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил и 1,4-бутандиил.
Вышеприведенный термин стереохимически изомерные формы означает все возможные изомер
- 1 008514 ные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не отмечено или не указано особо, то химическое обозначение соединений относится к смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. В частности, стереогенные центры могут иметь В- или 8-конфигурацию; заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут обладать Е- или Ζ-стереохимией при указанной двойной связи. Предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) с очевидностью включены в объем данного изобретения.
Предполагается, что вышеупомянутые фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения кислоты или основания, которые могут быть образованы соединениями формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть легко получены обработкой основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т. п. кислоты; органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и т.п. кислоты.
Обратно, указанные солевые формы могут быть превращены в свободную основную форму обработкой соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут быть также превращены в их нетоксичные солевые формы присоединения металла или амина обработкой соответствующими ограническими или неорганическими основаниями. Соответствующие основно-солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с ограническими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п.
Вышеупомянутый термин соль присоединения также включает сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы (I), а также их солями. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, хотя точно не указанные в вышеприведенной формуле, включены в объем данного изобретения.
Предполагается, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I), которые могут быть получены способами, известными в данной области, включают такие соединения формулы (I), где 1 или несколько атомов азота окислены до Ν-оксида. В частности, такие Ν-оксиды предусмотрены в случаях, где пиперидиновый азот является Ν-окисленным.
Группа соединений, представляющих интерес, включает такие соединения формулы (I), где действуют одно или несколько следующих ограничений:
a) -ВЗ-В2- представляет собой радикал формулы (а-3); и/или
b) -В1-В2- представляет собой радикал формулы (а-5); и/или
c) В3 представляет собой водород, галоген, метил или метокси; и/или
ά) В4 представляет собой водород, галоген, метил или циано; и/или
е) В4 представляет собой фтор; и/или
ί) В5 представляет собой водород или метил и -ОВ5 радикал находится в 3- или 4-положении пиперидинового цикла; и/или
д) В5 представляет собой водород или метил и -ОВ5 радикал находится в 3-положении пиперидинового цикла; и/или
11) -ОВ5 радикал, в котором В5 представляет собой водород или метил, находится в 3-положении пиперидинового цикла и в транс-положении по отношению к метилену в 4-положении пиперидинового фгагмента; и/или
ί) -ОВ5 радикал, в котором В5 представляет собой водород или метил, находится в 3-положении пиперидинового цикла и в транс-положении по отношению к метилену в 4-положении пиперидинового фрагмента и абсолютная конфигурация указанного пиперидинового фрагмента представляет собой конфигурацию (38,48); и/или
.)) Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой С1-4алкандиил и В6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой морфолинил; или
Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой С1-4алкандиил и В6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой пиразолил, замещенный гидрокси, или изоксазолил, замещенный гидрокси; или
Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой С1-4алкандиил и В6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой 2,4-диоксоимидазолидинил; или
- 2 008514
Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой СМалкандиил и К6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой тетразолил или тетразолил, замещенный гидрокси.
Другими соединениями, представляющими интерес, являются такие соединения формулы (I), где -К1-К2- представляет собой бивалентный радикал формулы
-О-СН2-СН2-О- (а-3),
-О-СН2-СН2-СН2-О (а-5),
К3 представляет собой водород, галоген, С1_6алкил или С1.6алкилокси;
К4 представляет собой водород, галоген, С1_6алкил или циано;
Я5 представляет собой водород или С мал к ил и -ОК5 радикал находится в 3- или 4-положении пиперидинового фрагмента;
Ь представляет собой радикал формулы
-А1к-Я6 (Ь-1), в которой каждый А1к представляет собой С1_12алкандиил; и
Я6 представляет собой Не!;
Не! представляет собой морфолинил; морфолинил, замещенный С1_6алкилом; тетразолил; тетразолил, замещенный галогеном, гидрокси или С мД лк илом: пиразолил; пиразолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1_балкилом; изоксазолил; изоксазолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1_балкилом; или 2,4-диоксоимидазолидинил; 2,4-диоксоимидазолидинил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или С мал кила.
Конкретными соединениями являются такие соединения формулы (I), где радикал -ОЯ5, предпочтительно представляющий собой гидрокси или метокси, находится в 3-положении пиперидинового фрагмента в транс-конфигурации, т.е. радикал -ОЯ5 находится в транс-положении относительно метилена пиперидинового фрагмента.
Более конкретными соединениями являются такие соединения формулы (I), где бивалентный радикал -Я1-Я2- представляет собой радикал формулы (а-3), (а-5), радикал -ОЯ5 представляет собой гидрокси и находится в 3-положении пиперидинового фрагмента в (38-транс)-конфигурации, которая соответствует абсолютной (38, 48)-конфигурации указанного пиперидинового фрагмента.
Предпочтительными соединениями являются такие более конкретные соединения, где Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой СМалкандиил и Я6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой морфолинил.
Другими предпочтительными соединениями являются такие более конкретные соединения, где Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой С1_4алкандиил и Я6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой пиразолил, замещенный на гидрокси, или изоксазолил, замещенный на гидрокси.
Другими предпочтительными соединениями являются такие более конкретные соединения, где Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой С1_4алкандиил и Я6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой 2,4-диоксоимидазолидинил.
Другими предпочтительными соединениями являются такие более конкретные соединения, где Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой С1_4алкандиил и Я6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой тетразолил или тетразолил, замещенный на гидрокси.
Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с производным карбоновой кислоты формулы (III) или необязательно с ее реакционноспособным функциональным производным, таким как, например, карбонилимидазольные производные, ацилгалогениды или смешанные ангидриды. Образование указанной амидной связи может быть достигнуто при перемешивании реагентов в соответствующем растворителе, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Также соединения формулы (I) большей частью могут быть получены Ν-алкилированием промежуточного соединения формулы (V) с помощью промежуточного соединения формулы (IV), где XV представляет собой удаляемую группу, такую как, например, галоген, например фтор, хлор, бром, иод, или в некоторых примерах V также может представлять собой сульфонилоксигруппу, например метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и подобные реакционноспособные удаляемые группы. Взаимодействие может быть проведено в реакционноинертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, 2-пентанол, изобутанол, диметилацетамид или ДМФА (ОМБ). и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия, Ν-метилпирролидон или триэтиламин. Перемешивание может повышать скорость реакции. Взаимодействие мо-3 008514 жет быть легко проведено при температуре, изменяющейся от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси.
(IV)
Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI), где РС представляет собой соответствующую защитную группу, известную в данной области, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, или бензилгруппа, или группа, удаляемая при действии света, с кислотой формулы (III) или ее реакционноспособным функциональным производным, таким как, например, карбонилимидазольные производные, и последующим снятием защиты с полученного таким образом промежуточного соединения, т.е. удалением РС способами, известными в данной области.
Соединения формулы (I) также могут быть получены превращением соединений формулы (I) друг в друга по известным в данной области реакциям превращения групп.
Исходные продукты и некоторые промежуточные соединения представляют собой известные соединения и являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными методами взаимодействия, в целом, известными в данной области. Например, промежуточные соединения формулы (II) из (VI) могут быть получены по методикам, описанным в \УО-99/02156 или \УО-00/37461.
Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть приготовлены по общей методике, описанной в документе \УО-99/02156 и \УО-00/37461 для описанных в нем промежуточных соединений формулы (VIII).
Соединения формулы (I), полученные вышеописанными способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть разделены с помощью известных в данной области методик разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереоизомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереоизомерные солевые формы затем разделяют, например, селективной или дробной кристаллизацией и энантиомеры извлекают посредством щелочи. Другой способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных продуктов при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. В таких способах преимущественно будут применяться энантиомерно чистые исходные продукты.
Соединения формулы (I), их Ν-оксидные формы, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания (их кислотно- или основно-аддитивные соли), их стереоизомерные формы обладают 5-НТ4-антагонистическими свойствами, описанными в примере С.1.
Кроме того, соединения формулы (I) проявили повышенную метаболическую стабильность, описанную в примере С.2. Такие полезные свойства метаболической стабильности способствуют снижению риска взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство на уровне ферментов цитохрома Р450, таких как, например, СУР1А2, СУРЗА4, СУР2О6, СУР2С9 и СУР2С19, и поэтому данные соединения обладают повышенным профилем лекарственной безопасности. Более того, такие полезные свойства метаболической стабильности могут преполагать только одноразовое суточное введение соединений формулы (I) вместо обычного введения активного ингредиента по схеме от 2 до 4 введений в сутки, тем самым улучшая соблюдение больным режима и схемы лечения.
С учетом 5-НТ4-антагонистических свойств соединений по настоящему изобретению заявленные соединения, в основном, могут применяться для лечения или профилактики желудочно-кишечных состояний, таких как гипермотильность, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), ΙΒ8 с преобладанием запора или поноса, ΙΒ8 с преобладанием боли или без боли, гиперчувствительность пищеварительного тракта, редукция боли, связанная с гиперчувствительностью и/или гиперактивностью желудочно-кишечного тракта.
Также предполагают, что соединения формулы (I) применимы для предотвращения или профилактики расстроенной, задержанной или ослабленной желудочной аккомодации, такой как диспепсия. Диспепсические симптомы представляют собой, например, эпигастральное давление, отсутствие аппетита, чувство переполнения, раннее насыщение, тошноту, рвоту, метеоризм и газовую отрыжку.
-4008514
Соединения формулы (I) также могут применяться для лечения других нарушений, связанных с 5НТ4-рецепторами, таких как булимия и гиперфагия.
Из применимости соединений формулы (I) следует, что данное изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, включая людей (здесь, в основном, пациентов), страдающих желудочно-кишечными нарушениями, такими как синдром раздраженной толстой кишки (ΓΒ8). Таким образом, способ лечения относится к облегчению состояний у пациентов, страдающих от нарушений, таких как гипермотильность, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), ΙΒ8 с преобладанием запора или поноса, ΙΒ8 с преобладанием боли или без боли, гиперчувствительность пищеварительного тракта, редукции боли, связанной с гиперчувствительностью и/или гиперактивностью желудочно-кишечного тракта.
Потенциально соединения формулы (I) могут также применяться при других желудочно-кишечных расстройствах, таких как расстройства, связанные с перистальтикой верхнего отдела пищеварительного тракта. В частности, они потенциально применимы для лечения желудочных симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, таких как изжога (включая эпизодическую изжогу, ночную изжогу и изжогу от пищи).
Кроме того, потенциально 5-НТ4-антагонистические соединения формулы (I) также могут применяться для лечения и профилактики гиперчувствительности мочевого пузыря, гиперфункции мочевого пузыря, симптомов нижнего отдела мочевых путей, доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН), простатита, детрузорной гиперрефлексии, обструкции истечения, частого мочеиспускания, никтурии, неотложного недержания мочи, тазовой гиперчувствительности, недержания позывов, уретрита, простатодинии, цистита, идиопатической гиперчувствительности мочевого пузыря, недержания мочи или недержания мочи, связанного с синдромом раздраженной толстой кишки. В этом отношении преимущество может заключаться в комбинации 5-НТ4-антагонистических соединений формулы (I) с антагонистом альфа-адренорецептора, таким как альфузозин, индорамин, тамсулозин, доксазозин, теразозин, абанохил или празозин, для получения фармацевтических композиций, содержащих такой антагонист альфа-адренорецептора и антагонист 5-НТ4-рецептора формулы (I).
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I) для применения в качестве лекарственных средств, и в частности применение соединений формулы (I) для производства лекарственных средств для лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как гипермотильность, ΓΒ8, Ш8 с преобладанием запора или поноса, !Β8 с преобладанием боли или без боли, и редукции боли, связанной с гиперчувствительностью и/или гиперактивностью желудочно-кишечного тракта. Предусматривается как профилактическое, так и терапевтическое лечение.
С учетом 5-НТ4-антагонистических свойств соединений по настоящему изобретению заявленные соединения могут также применяться для лечения или профилактики нарушений ЦНС (СИ8), связанных с 5-НТ4-рецепторами, у человека. В частности, соединения формулы (I) могут применяться для лечения ряда нарушений ЦНС, включающих, но не ограниченных ими, токсикоманию, расстройства познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера, старческая деменция; поведенческие расстройства, такие как шизофрения, мания, обисивно-компульсивное расстройство и расстройства, связанные с употреблением психотропных веществ; расстройства настроения, такие как депрессия, биполярное аффективное расстройство, тревога и паника; нарушения контроля автономной функции, такие как гипертензия и расстройства сна; обиссивные/компульсивные расстройства, включающие анорексию, булимию и неврологические расстройства с нарушением психики, такие как синдром Жилль де ла Туретта и болезнь Хантингтона.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, взятого в форме основно- или кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента, комбинируют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, при этом данный носитель может быть в различных формах в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Такие фармацевтические композиции желательно иметь в стандартной лекарственной форме, подходящей предпочтительно для введения перорально, ректально или для парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связующие вещества, диспергирующие средства и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную стандартную лекарственную форму, когда, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель, как правило, содержит стерильную воду, по меньшей мере, в значительном количестве, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Растворы для инъекций, например, могут быть получены в таком носителе, который состоит из физиологического раствора, раствора глюкозы или смеси физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций, в которых может быть использован набор соответствующих жидких носителей и суспендирующих средств. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, повышающее проницаемость, или подходящий смачивающий реагент, необязательно комбинированный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах,
- 5 008514 которые не оказывают значительного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезными при приготовлении желаемых/требуемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермальной накладки, пятна, мази. Кислотно-аддитивные соли соединений (I) из-за их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, очевидно, являются более подходящими при получении водных композиций.
Особенно полезно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и единообразия дозировки. Стандартная лекарственная форма, как упоминается в описании и в формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанного на получение желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая шероховатые таблетки или таблетки в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайная ложка, столовая ложка и т.п. и их отдельные комбинации.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть в виде твердых лекарственных форм, например таблеток (формы, пригодные как для проглатывания, так и для разжевывания), капсул или гелей, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми разбавителями, такими как связующие вещества (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или кремнезем); диспергирующие средства (например, картофельный крахмал или натрийгликолатное производное крахмала); или смачивающие реагенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки способами, известными в данной области, может быть нанесено покрытие.
Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть сухим соединением для смешивания с водой или другим подходящим наполнителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены обычными способами, необязательно с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие средства (например, сироп с сорбитом, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные наполнители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт); и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители включают предпочтительно по меньшей мере один сильный подсластитель, такой как сахарин, натриевая или кальциевая соль сахарина, аспартам, калий ацесульфам, натрия цикламат, элитам, дигидрохалконовый подсластитель, монелин, стевиозид или сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахароза), предпочтительно сахарин, натриевая или кальциевая соль сахарина, и необязательно объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальтоза, глюкоза, сироп с гидрированной глюкозой, ксилит, карамель или мед.
Сильные подсластители удобно применять в малых концентрациях. Например, в случае натриевой соли сахарина концентрация может составлять от 0,04 до 0,1% (мас./об.) от общего объема конечного препарата и предпочтительно составляет примерно 0,06% в препаратах с низкой дозировкой и примерно 0,08% в препаратах с высокой дозировкой. Объемный подсластитель эффективно может быть применен в более значительных количествах, составляющих примерно от 10 до примерно 35%, предпочтительно примерно от 10 до 15% (мас./об.).
Фармацевтически приемлемые корригенты, которые могут маскировать более горькие на вкус ингредиенты в препаратах с низкой дозировкой, представляют собой предпочтительно фруктовые корригенты, такие как вишневый, малиновый, черносмородиновый или земляничный корригенты. Комбинация двух корригентов может приводить к очень хорошим результатам. Для препаратов с высокой дозировкой могут потребоваться более эффективные корригенты, такие как карамельно-шоколадный корригент (Сагате1 С1юео1а1е Дауоит), корригент со свежестью мяты (Μίηΐ Соо1 Дауоит) и корригент-фантазия (Тайаку Дауоит), и подобные фармацевтически приемлемые эффективные корригенты. Каждый корригент может присутствовать в окончательной композиции в концентрации, составляющей от 0,05 до 1% (мас./об.). Преимущественно применяются комбинации указанных эффективных корригентов. Предпочтительно применяют такой корригент, который не подвержен какому-либо изменению или не теряет вкус или цвет при подкислении препарата.
Препараты по настоящему изобретению необязательно могут включать средство, предотвращающее метеоризм, такое как симетикон, альфа-Э-галактосидаза и т.п.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены как депо-препараты. Такие длительно действующие препараты могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения могут быть получены с подходящими полимерными или гидрофобными продуктами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или как умеренно растворимые производные, например как уме
- 6 008514 ренно растворимая соль.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены для парентерального введения инъекцией, удобной внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекцией, например болюсной инъекцией или непрерывной внутривенной инфузией. Препараты для инъекции могут находиться в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых емкостях с добавлением консерванта. Композиции могут находиться в таких формах как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях и могут содержать адъюванты, такие как изотонизирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для сочетания с подходящим разбавителем, например со стерильной апирогенной водой перед применением.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены как ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные для суппозитория основы, такие как масло какао или другие глицериды.
Для интраназального введения соединения по настоящему изобретению могут применяться, например, как жидкости для разбрызгивания, как порошки или в форме капель.
В целом, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от примерно 0,0001 до примерно 1 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,5 мг/кг массы тела.
Экспериментальная часть
В процедурах, описанных ниже, применяли следующие сокращения: ΑΌΝ означает ацетонитрил; ТНР означает тетрагидро фуран; ОСМ означает дихлорметан; ’ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир; ЕЮАс означает этилацетат; ΝΗ4ΟΑε означает ацетат аммония; ΜΙΚ означает метилизобутилкетон; 'ΌΜΡ означает диметилформамид; 'ΌΜΑ означает диметилацетамид. Для некоторых реагентов применяли химическую формулу, например ΝηΟΗ для гидроксида натрия, Ма2СО3 для карбоната натрия, К2СО3 для карбоната калия, ΝΗ3 для аммиака, СиО для оксида меди(П), СН2С12 для дихлорметана, СН3ОН для метанола, НС1 для хлористо-водородной кислоты и КОН для гидроксида калия, №1ВР4 для тетрафторбората натрия. СЫга1се1 АО представляет собой хиральный продукт стационарной фазы колонки, полученный от Оа1се1 ΟΙιειηίοηΙ ΙηάιΐδΙπεδ. ЬТО, в Японии.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А.1.
а) Получение промежуточного соединения (1).
Смесь метил 2,3-дигидрокси-5-метилбензоата (0,198 моль), 1,3-дибромпропана (0,198 моль) и К2СО3 (0,396 моль) в 2-пропаноне (360 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 6 ч, затем охлаждали и растворитель выпаривали. Смесь выливали в ледяную воду и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали, растворитель выпаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этлацетат от 80/20 до 70/30), получая промежуточный продукт (1).
Ь) Получение промежуточного соединения (2).
Смесь промежуточного соединения (1) (0,1129 моль) в смеси 2Ν раствора №ОН (370 мл) и ТГФ (ТНЕ) (370 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 ч. ТГФ выпаривали и смесь подкисляли с помощью 12Ν НС1. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили, получая 21,9 г промежуточного соединения (2) (т.пл. 74°С).
Пример А. 2.
а) Получение промежуточного соединения (3).
Смесь метилового эфира 2,3-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты (1,2 моль), 1,3-дибромпропана (152 мл) и К2СО3 (380 г) в 2-пропаноне (2500 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат упаривали, получая 300 г промежуточного соединения (3).
Ь) Получение промежуточного соединения (4).
-7 008514
Смесь промежуточного соединения (3) (1,12 моль) в Ν;ιΟΗ (2М) (1800 мл) и ТГФ (ТНЕ) (500 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат подкисляли с помощью НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 403 г промежуточного соединения (4).
Пример А.З.
а) Получение промежуточного соединения (5).
Смесь метилового эфира 5-хлор-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,3 моль), 1,3-дибромпропана (0,42 моль) и К2СО3 (0,66 моль) в 2-пропаноне (500 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 20 ч, затем горячую смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Добавляли толуол и отгоняли азеотропную смесь на роторном испарителе, получая 69 г метил 8-хлор-3,4дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 5).
Ь) Получение промежуточного соединения (6).
Смесь промежуточного соединения (5) (0,25 моль) и КОН (1 моль) в воде (650 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, подкисляли с помощью НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 48 г 8-хлор-3,4-дигидро2Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6).
Пример А. 4.
а) Получение промежуточного соединения (7).
Смесь метилового эфира 2,3-дигидрокси-4-метоксибензойной кислоты (0,45 моль), 1,3-дибромпропана (0,72 моль), К2СО3 (155 г) и СиО в ДМФА (ОМЕ) (2500 мл) перемешивали при температуре от 120 до 130°С в течение 7 ч, охлаждали и фильтровали. Растворитель выпаривали. Добавляли НС1 (0,5Ν водный раствор, 1000 мл). Смесь дважщы экстрагировали ОСМ (750 мл). Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/ОСМ 70/30/15). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ϋΙΡΕ, получая метил 3,4-дигидро-9-метокси-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксилат (промежуточное соединение 7).
Ь) Получение промежуточного соединения (8).
Раствор №ОН (500 мл, 2Ν) добавляли к раствору промежуточного соединения (7) в ТГФ (ТНЕ) (250 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель частично выпаривали. Остаток экстрагировали с помощью ОСМ. Смесь разделялась на два слоя. Водный слой подкисляли концентрированным раствором НС1 до рН=1-2. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 35,5 г 9-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 8).
Пример А. 5.
а) Получение промежуточного соединения (9).
Смесь метилового эфира 5-хлор-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,49 моль) в уксусной кислоте
-8008514 (2000 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником. Раствор Ν-хлорсукцинимида (0,49 моль) в уксусной кислоте (600 мл) добавляли по каплям при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником 30 мин. Дополнительное количество раствора Ν-хлорсукцинимида (0,075 моль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли по каплям при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником 30 мин, затем охлаждали и выливали в воду (500 мл). Остаток экстрагировали толуолом (3 раза). Отделенный органический слой промывали водой, сушили и упаривали. Остаток кристаллизовали из ϋΙΡΕ и петролейного эфира, получая 70 г промежуточного соединения (9).
Ь) Получение промежуточного соединения (10).
Смесь промежуточного соединения (9) (0,3 моль), 1,3-дибромпропана (0,35 моль) и К2СО3 (0,7 моль) в 2-пропаноне (1000 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 30 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (2000 мл) и экстрагировали дважды с помощью ОСМ. Отделенный органический слой промывали водой, сушили и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ϋΙΡΕ и петролейного эфира, получая 55 г промежуточного соединения (10).
с) Получение промежуточного соединения (11).
Смесь промежуточного соединения (10) (0,2 моль) и КОН (1 моль) в воде (1000 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 90 мин. Реакционную смесь охлаждали, подкисляли с помощью НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 46 г промежуточного соединения (11).
Пример А. 6.
а) Получение промежуточного соединения (12).
Смесь метилового эфира 5-хлор-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,1 моль) в уксусной кислоте (250 мл) и Ν-бромсукцинимида (0,11 моль) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду (500 мл). Осадок фильтровали и сушили, получая 23 г промежуточного соединения (12).
Ь) Получение промежуточного соединения (13).
Смесь промежуточного соединения (12) (0,7 моль), 1,3-дибромпропана (0,94 моль) и К2СО3 (1,55 моль) в 2-пропаноне (1300 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в твердое вещество в петролейном эфире, фильтровали и сушили, получая 240 г промежуточного соединения (13).
с) Получение промежуточного соединения (14).
Смесь промежуточного соединения (13) (0,053 моль) и КОН (0,2 моль) в воде (160 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 90 мин. Реакционную смесь охлажщали и водный слой экстрагировали ОСМ. Водный слой подкисляли с помощью НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 13 г промежуточного соединения (14).
Пример А.7.
а) Получение промежуточного соединения (15).
-9008514
Смесь метилового эфира 5-нитро-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,3 моль), К2СО3 (0,66 моль), 1,3-дибромпропана (0,42 моль) и бромида тетра-н-бутиламмония (4,5 г) в 2-пропаноне (900 мл) и ОМА (600 мл) перемешивали и кипятили с обратным хлолдильником 30 ч. Реакционную смесь перемешивали 2 дня при комнатной температуре и затем фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и ОСМ. Отделенный органический слой сушили. Фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в ϋΙΡΕ, фильтровали, сушили и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 98/2), получая 33,5 г промежуточного соединения (15).
Ь) Получение промежуточного соединения (16).
Смесь промежуточного соединения (15) (0,11 моль) в ТГФ (ТНЕ) (250 мл) гидрировали на катализато ре 10% палладиевая чернь (3 г) в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали через дикалит и фильтрат концентрировали, получая 24,7 г промежуточного соединения (16).
с) Получение промежуточного соединения (17).
Промежуточное соединение (16) (0,0448 моль) добавляли порциями при 5°С к смеси концентрированной НС1 (10 мл) в воде (10 мл). Температуру смеси доводили до 0°С. Раствор №1ΝΟ2 (0,048 моль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, затем добавляли к раствору ΝηΒΕ, (0,076 моль) в воде (20 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали минимальным количеством воды, затем смесью диэтиловый эфир/вода (50/50), затем диэтиловым эфиром и сушили при комнатной температуре в вакууме, получая 12,10 г промежуточного соединения (17).
ά) Получение промежуточного соединения (18).
Смесь промежуточного соединения (17) (0,0387 моль) и фторида натрия (0,1549 моль) в толуоле (120 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем доводили до комнатной температуры. Осадок фильтровали. Фильтрат промывали толуолом и упаривали досуха. Остаток обрабатывали с помощью ОСМ. Растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ), получая 2,8 г промежуточного соединения (18).
е) Получение промежуточного соединения (19).
Смесь промежуточного соединения (18) (0,0124 моль) в растворе ΝηΟΗ (2Ν, 25 мл) и ТГФ (ТНЕ) (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривали и к остатку добавляли этилацетат. Смесь экстрагировали этилацетатом, затем подкисляли с помощью НС1 до установления рН, равного 2. Осадок фильтровали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили, получая 2,16 г промежуточного соединения (19).
Пример А. 8.
а) Получение промежуточного соединения (20).
-10008514
Смесь метилового эфира 5-бром-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,397 моль) и К2СОз (0,87 моль) в 1,3-дибромпропане (49 мл) и 2-пропаноне (1000 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 22 ч, затем реакционную смесь охлаждали, фильтровали через дикалит и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между №1НС 03 (5%, водн.) и ОСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали через дикалит и растворитель выпаривали, получая 112 г промежуточного соединения (20).
Ь) Получение промежуточного соединения (21).
Смесь промежуточного соединения (20) (0,14 моль) в ТГФ (ТНЕ) (200 мл) и 2Ν раствора ΝηΟΗ (300 мл) перемешивали при 30-60°С в течение 4 ч, затем органический растворитель выпаривали и водный концентрат охлаждали льдом и экстрагировали с помощью ОСМ. Водный слой затем охлаждали льдом, подкисляли до рН=1 и твердый остаток отфильтровывали и сушили, получая 33 г промежуточного соединения (21).
с) Получение промежуточного соединения (22).
Смесь промежуточного соединения (21) (0,33 моль) и цианида меди(1) (2,7 моль) в ϋΜΑ (800 мл) перемешивали при 140°С в течение 20 ч, затем реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли ЕеС13-6Н2О (130 г), НС1 (33 мл) и воду (200 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч, охлаждали и выливали в воду. Добавляли этилацетат и фильтровали слои для удаления нерастворимых солей. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. К остатку добавляли воду и 5% раствор ΝηΟΗ. затем смесь экстрагировали с помощью ϋΙΡΕ, подкисляли НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили и растворитель выпаривали. Остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5+2 мл уксусной кислоты), получая 7 г промежуточного соединения (22).
Пример А. 9.
а) Получение промежуточного соединения (23).
Смесь 3-фтор-1,2-бензолдиола (0,078 моль) и К2СО3 в атмосфере СО2 (газ, 50 атм или 5066 МПа) перемешивали при 170°С в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли водным раствором НС1 и растворитель выпаривали. К остатку добавляли диэтиловый эфир (500 мл) и смесь перемешивали 15 мин, охлаждали, затем фильтровали через броунмиллерит. Раствор-фильтрат упаривали, получая 3,8 г промежуточного соединения (23).
Ь) Получение промежуточного соединения (24).
Серную кислоту (20 мл) добавляли к метанолу (60 мл) и получали смесь (I). Промежуточное соединение (23) (0,022 моль) растворяли в метаноле (70 мл) и добавляли к смеси (I). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником 20 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли межсду этилацетатом и водой. Органический слой сушили и растворитель выпаривали. Реакцию повторяли несколько раз с неочищенной смесью и все фракции с продуктом объединяли, получая 31 г промежуточного соединения (24).
с) Получение промежуточного соединения (25).
Смесь промежуточного соединения (24) (0,166 моль) и К2СО3 (0,365 моль) в 1,3-дибромпропане (0,166 моль) и ацетоне (500 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Фракции с продуктом собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жсидкостной хроматографией (с обращенной фазой). Фракции с продуктом собирали
-11 008514 и растворитель выпаривали, получая 3 г промежуточного соединения (25). ά) Получение промежуточного соединения (26).
Смесь промежуточного соединения (25) (0,013 моль) в ΝηΟΗ (80 мл, 2Ν) и ТГФ (ТНЕ) (50 мл) перемешивали при 30°С в течение 6 ч. Растворитель частично выпаривали и концентрат охлаждали льдом и подкисляли с помощью НС1 (конц.). Твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 2,45 г промежуточного соединения (26).
Пример А. 10.
а) Получение промежуточного соединения (27).
Смесь метил 2,3-дигидрокси-5-метилбензоата (0,27 моль) и К2СО3 (0,6 моль) в 1,2-дибромэтане (0,4 моль) и ацетоне (1000 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали с помощью ОСМ, промывали водой и водным раствором ΝηΟΗ (2Ν). Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 30,5 г промежуточного соединения (27).
Ь) Получение промежуточного соединения (28).
Раствор промежуточного соединения (27) (0,146 моль) в ΝηΟΗ (2Ν) (400 мл) и ТГФ (ТНЕ) (400 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 18 ч. Реакционную смесь охлажсдали и ТГФ удаляли выпариванием. Остаток подкисляли концентрированной НС1. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали и сушили, получая 26,5 г промежуточного соединения (28).
Пример А. 11.
а) Получение промежуточного соединения (29).
Смесь метилового эфира 2,3-дигидрокси-5-нитробензойной кислоты (0,35 моль), К2СО3 (0,77 моль) и бромида тетра-н-бутиламмония (5 г) в дибромэтане (42 мл), ϋΜΑ (680 мл) и 2-пропаноне (1000 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником (70°С) в течение 20 ч. Дополнительно добавляли ϋΜΑ (250 мл), бромид тетра-н-бутиламмония (5 г) и 1-бром-2-хлорэтан (29 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником 44 ч. Затем реакционной смеси позволяли охлаждаться до комнатной температуры в продолжение выходного дня. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат распределяли межщу водой и толуолом. Отделенный водный слой несколько раз промывали ОСМ. Отделенные органические слои объединяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Образовавшийся продукт кристаллизовали из ϋΙΡΕ и ΑΟΝ, получая промежуточное соединение (29).
Ь) Получение промежуточного соединения (30).
Смесь промежуточного соединения (29) (0,089 моль) в метаноле (500 мл) гидрировали при 50°С на катализаторе палладиевая чернь (10%, 3 г) в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали через дикалит и фильтрат упаривали, получая 20,9 г промежуточного соединения (30).
с) Получение промежуточного соединения (31).
-12008514
Раствор №1ΝΟ2 (0,1314 моль) в Н2О (29,3 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси промежуточного соединения (30) (0,1195 моль) в 1,5Ν НС1 (190 мл). Смесь перемешивали при 10°С в течение 15 мин и добавляли по каплям при 5°С к смеси СиСЛ (0,1673 моль) и ΚΤ’Ν (0,2749 моль) в Н2О (293 мл). Смесь перемешивали 1 ч при 5°С, затем 1 ч 30 мин при 60°С, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток промывали с помощью СН2С12/СН3ОН, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/этилацетат 98/2). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха, получая 10,4 г промежуточного соединения (31).
ά) Получение промежуточного соединения (32).
V
Смесь промежуточного соединения (31) (0,0446 моль) и моногидрата гидроксида лития (0,0891 моль) в ТГФ (ТНЕ) (300 мл) и воде (300 мл) перемешивали при комнатной температуре 20 ч. ТГФ частично выпаривали. Смесь подкисляли 3Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали досуха, получая 9,4 г прмежуточного соединения (32).
Пример А. 12.
а) Получение промежуточного соединения (33).
Промежуточное соединение (30) (0,086 моль) добавляли порциями к раствору концентрированной НС1 (18 мл) в воде (18 мл). Смесь охлаждали до 5°С. Раствор нитрита натрия (0,086 моль) в воде (18 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Осадок фильтровали. Фильтрат охлаждали, затем добавляли к раствору №1ВЕ4 (0,146 моль) в воде (36 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 40°С в течение 12 ч, получая 20 г промежуточного соединения (33).
Ь) Получение промежуточного соединения (34).
Смесь промежуточного соединения (33) (0,0649 моль) и фторида натрия (0,259 моль) в толуоле (250 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 2 дня. Растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАс 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 7,6 г промежуточного соединения (34).
с) Получение промежуточного соединения (35).
Смесь промежуточного соединения (34) (0,0358 моль) и гидроксида лития (0,0716 моль) в ТГФ (ТНЕ) (70 мл) и воде (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривали. Остаток подкисляли 6Ν НС1. Осадок фильтровали, промывали водой, затем растворяли в СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 6,22 г промежуточного соединения (35).
Пример А. 13.
Получение промежуточного соединения (36).
0+0
- 13 008514
Смесь 5-(3-хлорпропил)-1Н-тетразола (0,04 моль), 1,Г,1-(хлорметилиден)1рисбензола (0,04 моль) в триэтиламине (0,05 моль) и Ν,Ν-диметилформамиде перемешивали 2 ч при 60°С. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в петролейном эфире и образовавшийся осадок отфильтровывали, затем сушили, получая промежуточное соединение (36).
Аналогичным образом, но исходя из 5-(4-хлорбутил)-1Н-тетразола или 1-(3-хлорпропил)-1,2-дигидро-5Н-тетразол-5-она, получали промежуточные соединения 5-(4-хлорбутил)-1-тритил-1Н-тетразол (промежуточное соединение 37) и 1-(3-хлорпропил)-4-тритил-1,4-дигидротетразол-5-он (промежуточное соединение 38), соответственно.
Пример А. 14.
Получение промежуточного соединения (39).
Смесь этилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты (0,12 моль), 1-бром-3-хлорпропана (0,144 моль) и К2СО3 (0,144 моль) в АСЫ (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем доводили до комнатной температуры, упаривали на две трети, выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток фильтровали через силикагель (элюент: СН2С12/циклогексан 50/50). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 27,9 г промежуточного соединения (39).
Пример А. 15.
Получение промежуточного соединения (40).
Смесь этилового эфира 6-хлор-2-гексиновой кислоты (0,26 моль) в метаноле (200 мл) добавляли к смеси гидроксиламина (0,31 моль) в метаноле (500 мл) и 10% раствора ΝηΟΗ (1,25 моль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение ночи, затем подкисляли с помощью НС1 и насыщали с помощью №С1. Смесь экстрагировали эфиром (3x300 мл). Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток распределяли межсду водой (300 мл) и ОСМ (300 мл). Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 70/30), получая 21,4 г промежуточного соединения (40).
Пример А. 16.
Получение промежуточного соединения (41).
К смеси промежуточного соединения (40) (0,121 моль) в ТГФ (ТНЕ) (1000 мл) последовательно добавляли трифенилфосфин (0,181 моль), бензолметанол (0,145 моль) и эфир бис(Гметилэтил)диазендикарбоновой кислоты (0,181 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривали и остаток очищали через силикагель на стеклянном светофильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1, 98/2, 95/5) и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/гексан 50/50, 70/30). Целевые фракции с продуктом собирали и растворитель выпаривали, получая 8,47 г промежуточного соединения (41).
Пример А. 17.
Получение промежуточного соединения (42).
Смесь 1,1 -диметилэтил (транс)-З -гидрокси-4- [[(фенилметил)амино]метил] -1 -пиперидинокарбоксилата [описанного в \УО-( )()/3 7461 как промежуточное соединение (1-ά)] (0,023 моль) в метаноле (100 мл) гидрировали на катализаторе палладиевая чернь (10%, 1 г). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток превращали в твердое вещество в ϋΙΡΕ+ΑΟΝ, отфильтровывали и сушили, получая 4 г 1,1-диметилэтил(транс)-4-(аминометил)-3-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 42, т.пл. 178°С).
Пример А. 18.
а) Получение промежуточного соединения (43).
-14008514
1,1-Диметилэтил (1ранс)-3-гидрокси-4-[[(фенилметил)амино]метил]-1-пиперидинокарбоксилат [описанный в \νθ-00/37461 как промежуточное соединение (1-6)] (2,73 моль) отделяли и очищали хиральной колоночной хроматографией на СЫга1се1 АО (элюент: гексан/этанол 80/20). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Добавляли толуол и отгоняли азеотропную смесь на роторном испарителе, получая 377 г 1,1-диметилэтил (38-транс)-3-гидрокси-4-[[(фенилметил)амино]метил]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 43).
Ь) Получение промежуточного соединения (44).
Смесь промежуточного соединения (43) (0,028 моль) в метаноле (100 мл) гидрировали на катализаторе палладиевая чернь (10%, 2 г). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая 4,7 г 1,1-диметилэтил (38-транс)-4-(аминометил)-3-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение (44); [а]с 20=+4,37о (с=24,03 мг/5 мл в СН3ОН)).
Пример А. 19.
а) Получение промежуточного соединения (45).
Реакция в атмосфере азота. Гидрид натрия (0,3 моль) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил (транс)-З -гидрокси-4- [ [ [(4-метилфенил)сульфонил] окси] метил] -1 -пиперидинкарбоксилата [описанного в \νθ-00/37461 как промежуточное соединение (1-с)] (0,027 моль) в ТГФ (ТНЕ) (1300 мл). Смесь перемешивали 30 мин. Добавляли йодистый метил (0,54 моль) и полученную реакционную смесь перемешивали 90 мин. Добавляли небольшое количество воды. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и ОСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 1,1 -диметилэтил (транс)-4- [ [ [(4-метилфенил)сульфонил] окси] метил] -3 -метокси-1 -пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 45).
Ь) Получение промежуточного соединения (46).
Смесь промежуточного соединения (45) (0,065 моль) в ТГФ (ТНЕ) (250 мл) обрабатывали жшдким ΝΗ3 в автоклаве при 125°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток распределяли межсду 5% водным раствором ΝηΟΗ и ОСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 16 г 1,1-диметилэтил (транс)-4-(аминометил)-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 46).
Пример А.20.
а) Получение промежуточного соединения (47) (38-транс).
Смесь промежуточного соединения (2) (0,336 моль) и триэтиламина (0,4 моль) в ОСМ (1000 мл) перемешивали при 5°С, затем добавляли по каплям этилхлорформиат (0,35 моль) и реакционную смесь перемешивали 30 мин. К данной смеси при 5°С добавляли раствор промежуточного соединения (44) (83 г) в ОСМ (1000 мл), затем реакционной смеси позволяли достигнуть комнатной температуры и смесь промывали водой. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 150 г промежуточного соединения (47).
Смесь промежуточного соединения (47) (0,336 моль) в 2-пропаноле, насыщенном НС1 (160 мл), и 2пропанола (1400 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток обрабатывали смесью ОСМ и небольшого количества метанола. Смесь промывали водным раствором аммиака и органический слой отделяли, сушили, фильтровали. Растворитель выпаривали, получая 71 г промежуточного соединения (51).
-15 008514
Таблица 1-1
Пр омежу то ч но е соединение Структура Физические данные
48 транс
49 35-транс
50 -срт^, транс
51 35-транс
52 33-транс
53 35-транс
54 35-транс
55 35-транс
56 35-транс
51 Транс;НС1 (1:1)
58 Транс;НС1 {1:1}
59 транс
60 транс
61 <рт^, транс
62 транс
63 <РтЗ~ транс
64 срт^· транс;НС1 (1:1)
65 <Р^* транс
66 38-транс
61 ->Цт транс
68 35-транс
69 '°Λίέϊ 35-транс
70 35-транс
-16008514
Промежуточные соединения (48)-(70) получены по методике примера А.20.
Пример А.21.
а) Получение промежуточного соединения (71).
Смесь промежуточного соединения (51) (0,0156 моль) в акрилонитриле (0,0189 моль) и изопропаноле (80 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ϋΙΡΕ, отфильтровывали и сушили, получая 5,90 г промежуточного продукта (71) (т.пл. 84-86°С; [а]с 20=-Ю,03° (с=24,93 мг/5 мл в СН3ОН)).
Аналогичным образом, но исходя из промежуточных соединений (49) или (52), получали промежуточные соединения (72) и (73),______________________________________________
νΎΓ· ίΎ
Промежуточное соединение (72) Промежуточное соединение (73) 35-транс
Пример А. 22.
Смесь промежуточного соединения (50) (0,0197 моль), этилового эфира (З-хлорпропиламино)уксусной кислоты (приготовленного взаимодействием гидрохлорида 3-хлорпропиламина с этилбромацетатом) (0,0393 моль), триэтиламина (0,0591 моль) и йодистого калия (0,0197 моль) в ДМФА (ОМЕ) (100 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч, затем температуру доводили до комнатной и растворитель выпаривали досуха. Остаток обрабатывали смесью СН2С12/Н2О. Смесь фильтровали через броунмиллерит. Броунмиллерит промывали с помощью ОСМ. Фильтрат экстрагировали смесью СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ПН4ОН 90/10/1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 5,4 г промежуточного соединения (74).
Аналогичным образом, но исходя из промежуточных соединений (48) или (52), приготавливали промежуточное соединение (75) и (76).
В. Получение конечных соединений.
Пример В.1.
а) Получение промежуточного соединения (77).
Смесь промежуточного соединения (36) (0,01 моль), промежуточного соединения (48) (0,008 моль), триэтиламина (0,02 моль) и иодида калия (0,01 моль) в ДМФА (ОМЕ) (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч, затем реакционную смесь охлажщали и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали водой и смесь экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН/МН3) 95/5). Фракции с продуктом собирали и растворитель выпаривали, получая 2 г промежуточного соединения (77).
-17008514
Ь) Смесь промежуточного соединения (77) (0,003 моль) и НС1/2-пропанола (3 мл) в 2-пропаноле (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 3 ч при комнатной температуре, затем твердые вещества отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили, получая 0,85 г соединения (7) (т.пл. 212°С).
Пример В.2.
Смесь промежуточного соединения (39) (0,009 моль), промежуточного продукта (52) (0,006 моль) и иодида калия (0,009 моль) в ΌΜΑ (70 мл) и триэтиламина (0,018 моль) перемешивали при 60°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлажсдали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН от 90/10 до 85/15). Фракции с продуктом собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией. Фракции с продуктом собирали и растворитель частично выпаривали. Добавляли ΝηΟΗ и смесь экстрагировали с помощью Ό0Μ (3 раза 200 мл). Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ΌΙΡΕ. отфильтровывали и сушили. Растворитель выпаривали и остаток фильтровали и сушили, получая 0,36 г соединения (14) (т.пл. 186,5°С).
Пример В.З.
Смесь промежуточного соединения (71) (0,0075 моль) и азидотрибутилстаннана (0,015 моль) перемешивали в запаянном сосуде при 80°С в течение выходного дня. Смесь растворяли в НС1 (80 мл, 6Ν), кипятили с обратным холодильником 5 мин и охлажсдали до комнатной температуры. Водный слой промывали диэтиловым эфиром (4 раза 150 мл) и упаривали. Остаток очищали флэш-колоночной хроматографией через Вю!а§е (элюент: СН2С12/(СН3ОН/ПН3) 95/5, 90/10, 85/15). Фракции с продуктом собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ΑΟΝ (200 мл) и твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая соединение (19) (т.пл>125°С; | (/.Ι,/--12.79° (с=24,23 мг/5 мл в СН3ОН)).
Пример В.4.
Изоцианатотриметилсилан (0,0133 моль) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения (74) (0,0116 моль) в диоксане (60 мл) и ТГФ (ТИР) (20 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником 1 ч, затем доводили до комнатной температуры и растворитель выпаривали досуха. Упаривали НС1 (60 мл, 6Ν). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником 1 ч, затем доводили до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ОСМ. Смесь подщелачивали с помощью К2СО3. Водный слой насыщали К2СО3 и экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 2,43 г соединения (24) (т.пл. 135°С).
Пример В.5.
а) Получение промежуточного соединения (78).
Смесь промежуточного соединения (41) (0,015 моль), промежуточного продукта (51) (0,012 моль) и иодида калия (0,015 моль) в триэтиламине (0,015 моль) и ΌΜΑ (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали, добавляли ОСМ (100 мл) и смесь промывали насыщенным солевым раствором (2 раза 100 мл). Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном светофильтре (элюент 1: чистый СН2С12, элюент 2: СН2С12/(СН3ОН/1\1Н3) 99/1, 98/2, 97/3, 96/4). Фракции с продуктом собирали и растворитель выпаривали, получая 6,12 г промежуточного соединения (78).
Ь) Смесь промежуточного соединения (78) (0,0056 моль) в растворе НВт в уксусной кислоте (33%) (60 мл) перемешивали при комнатной температуре 24 ч в инертных атмосферных условиях. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали с помощью ОСМ (2 раза 150 мл). Медленно добавляли ΝηΟΗ при охлаждении на ледяной бане до установления рН>10. Реакционную смесь перемешивали 1 ч и растворитель частично выпаривали при 50°С. Добавляли НС1 до установления рН 67. Смесь насыщали с помощью №1С1. экстрагировали ОСМ (3 раза 150 мл) и эфиром (150 мл). Объединенные органические слои сушили и очищали флэш-колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5, 94/6, 92/8). Фракции с продуктом собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ϋΙΡΕ. получая соединение (23) (т.пл>93°С; [а]с 20=-9,46о (с=23,26 мг/5 мл в СН3ОН)).
В табл. Р-1 и Р-2 приведены соединения, которые были получены по одному из вышепредставленных примеров.
Таблица Р-1
Соединение Пример (С -Е Р1 к’ Физические данные
1 В.2 СНзО н н 35-транс; т.пл. 197*С
2 В. 2 Н СНз н 33-транс; т.пл. 96°С
3 В. 2 'п'дощ,- И МС н 38-транс; Т.пл. 116’С
4 В. 2 СН3О и СНз транс; т.пл. >60®С
8 В.2 ΙΚΙ'^'·?>αίΙ)ί— сщо н н 35-транс; -СгЩОг ¢1:1)
6 В.2 н Р н 35-транс; т.пл. 90С°С
Таблица Р-2
Соединение № Пример № -1 К* й* Е5 Физические данные
7 В.1 ^Эчовд- н С1 в транс; .НС1 (1:1} т.пл. 2129С
8 В.1 (£Э-<С!Щ4- н С1 и 35-транс; т.пл, 210°С; [я)3%=-15,99° (с=22,52 мг/5мл в НС1 1Ν}
9 В.1 Ή СН3 н н 35-транс; т.пл. 206°С; [α1!ν-12,15° (с=21,57 мг/5ыл а СН^ОН]
10 В.1 Ν-Ν Й СНа н н 32-гранс; .НС1 (1:1} т.пл. 160*С;
(αίΛ—13,60° (с=10,66 мг/5мл в СНзОН}
11 В.2 нОг-^?М-(СЦ1>*— Н С1 н транс; .НС1 (2:1} т.пл. 181°С
12 В. 1 Ν-Ν К снэ и 35-транс; . НС1 (1:1) т.пл. 206°С; 1н)!%—12,10’ (с=20,Вб мг/5мл в СН?ОН}
13 В.1 АХси,).- н в СНа н 35-транс; . НС1 (3;2) .Н£0 (3:2) (0)^.=-11,18° (0=12/07 мг/5мл в СН3ОН)
14 В.2 цО^СЭ-ЛИг)- СНЭ Н и 35-тракс; т.пл. 180г2- 205,46С
15 В.2 Н£Г^^М^СН1}*— н сщ н 33-транс; [ос)а%—9, 3* (с=24,19 мг/5мл б СНзОН}
16 В. 1 юГ^нся^- н С1 н 35-тракс; .НС1 (1:1} [а]а%=-10, 1* (с=23,77 нг/5мл в СН3ОН)
17 В,1 ΗΝγΜ-(α^- 0 н сн3 н 35-транс; . Н3О (1:1) т.пл. 110*С; [я)г°0=-11, 35’ (с=22,90 ыг/5ш1 в СНзОН)
13 В.1 Λ·Ν ны^к-ссв^— СНз н н [Я]г“^-12,2Э° (С₽22,07 мг/5мл б СНэОН)
19 в.з Γ+-Ν н н СНз н 35-трамс; [я]г%=-1г,79° (с=24,23 мг/5мл в СН3ОН)
20 в.з Ν—N н н С1 н 35-транс; [о)г'о=-9, 97’ (с=19,55 мг/5ыл в СНзОн)
21 В.4 1^у1-ЮНЛ- к С1 н транс; т.пл. 142йС
-19008514
22 В.З и СНЭ и и 35-транс; . Н20 (1:1} т.пл.>125аС; [И1г%=-11г99’ (0=24,60 мг/5мл в СН3ОК)
23 В.5 н СН3 н 35-транс; . НдО (2:1} т.пл.>93°С; [а)г%—9,46° (с*23/26 мг/Бмл в СНзОН)
24 В.4 а; н СНз н транс; ♦ НгО (2;1) т.пл. 135’С
25 В.2 н ИС сн3 транс; т.пл. 55°С
26 В.5 СНз н н 35-трамс; Га)ир—10, 41° (С=24,01 мг/5мл в СНзОН)
27 В,5 н С1 н 33-транс; [а]г°о=-7,67* (с=22,83 мг/5мл в СН3ОН)
2В В.2 Вг С1 н транс; т.пл. 180°С
29 В.2 С1 С1 н транс; т.пл. 168°С
30 В.2 Вг С1 СНз транс; т.пл. 172°С
31 В.2 н СНз н 35-транс; т.пл.>100*С; [α)Α=-β,66° (с=23,66 мг/5мл в СНзОН)
32 В.2 С1 С1 СНз транс; т.пл. 1509С
33 В.4 сн. н н 35-транс; Ισ)ζ%=-10,71» (с=9,15 мг/2 мл В СН7ОН)
34 В. 2 н НС н 35-транс; т,пл.>80’С;
35 В.2 Ή СН3О н н 35-транс; т.пл. 163*С;
ЗБ В.2 н Р н 35-транс; . С2Н2О4 (1:1)? т.пл. 129&С
37 В.2 и н н 35-транс; т.пл. 110°С;
ЗВ Вт2 к СНз н 35-транС; т.пл. 130*С;
39 В.2 “К ίί?-(ΟΗώ- н С1 СНз транс; .СаК2О4 (1:1); т.пл. ВО*С
40 В.2 Ъ- н г СНЭ транс; т.пл. 110*С
41 В.2 (^^-(СВД,- СНзО н н 35-транс; т.пл. 110аС;
42 В.2 СНцО н я 35-транс; т.пл. 146аС;
43 В.2 НСГ-О*-(СНЛ- г н н 35-транс; т.пл. 181’С;
44 В.2 нк СН30 н СНз транс; т.пл. 100аС;
45 В,2 нн н сн3 СНз транс; т.пл. 95°С;
Фармакологические примеры
Пример С.1. 5-НТ4-антагонизм.
Клетки 115-НТ4ь-НЕК 293 клон 9 выращивали в 150 мм чашках Петри и промывали дважды холодным ФСБ (РВ8). Клетки затем извлекали из чашек и суспендировали в 50 мМ Тп5-НС1 буфере, рН 7,4 и собирали центрифугированием при 23500 об./мин в течение 10 мин. Осадок затем повторно суспендировали в 5 мМ ТП5-НС1. рН 7,4 и гомогенизировали гомогенизатором 1Л1га Тштах. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 об./мин в течение 20 мин, повторно суспендировали в 50 мМ ТП8-НС1, рН 7,4 и хранили при -80°С. Для опыта исследуемые смеси (0,5 мл) содержали 50 мкл меченного тритием лиганда (5-НТ4-антагонист [3Н]СК113808 0,1 нМ) и 0,4 мл мембранного препарата (15 мкг протеин/мл). 50 мкл 10% ДМСО (ϋΜ8Ο) добавляли для полного связывания. 50 мкл 1 мкМ (+)-транс-(1-бутил-3гидрокси-4-пиперидинил)метил 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоксилата (запатен
-20008514 тованный 5-НТ4-агонист из ктззсп Рйапиасеийса) добавляли для определения неспецифического связывания.
[3Н]СК113808 буфер для анализа представлял собой 50 мМ ΗΕΡΕ8-ΝηΟΗ. рН 7,4. Смеси инкубировали 30 мин при 25°С. Инкубацию завершали фильтрованием через фильтр ИшЯИег 96 СР/В, предварительно пропитанный 0,1% полиэтиленимином, с последующими 6 промываниями с помощью 50 мМ ΗΕΡΕ8-ΝηΟΗ. рН 7,4.
Концентрационные изотермы лигандного связывания (прямоугольная гипербола) были рассчитаны нелинейным регрессионным анализом, и данные по р1Сбо для всех испытанных соединений приводятся ниже в табл. С.1.
Таблица С.1
Данные по 5-НТ4-антагонизму
Соединение № р1С50 Соединение К’ р1С50 Соединение № р!С50
1 9,62 16 7,74 31 8,83
2 8,06 17 7,82 32 9,12
3 6, 83 18 7,7 33 8,48
4 7,94 19 7,33 34 8,41
5 6, 91 20 7,19 35 7,08
6 5, 56 21 8,19 36 7,85
7 7,5 22 8,02 37 7,75
8 8,14 23 7,78 38 8,98
9 6,1 24 8,15 39 7,64
10 8,25 25 7,47 40 7,3
11 8, 9 26 7,78 41 8,51
12 7,77 27 7,99 42 8,39
13 7,88 28 8,93 43 9,14
14 8,91 29 9,06 44 6,43
15 8,72 30 9 45 6,88
Пример С.2. Метаболическая стабильность.
Получение субклеточной ткани осуществляли по публикации Соггос! с1 а1. (ХеиоЫойса 5: 453-462, 1975) центорбежным разделением после механической гомогенизации ткани. Ткань печени промывали в ледяном 0,1М Тпз-НС! (рН 7,4) буфере для удаления избытка крови. Ткани затем осушали промокательной бумагой, взвешивали и грубо разрезали, используя хирургические ножницы. Кусочки ткани гомогенизировали в 3 объемах ледяного 0,1М фосфатного буфера (рН 7,4).
Тканевые гомогенаты центрифугировали при 9000 х д в течение 20 мин при 4°С. Полученный супернатант хранили при -80°С и обозначали как 89.
фракция может быть дополнительно центрифугирована при 100000 х д в течение 60 мин (4°С). Полученный супернатант осторожно аспирировали, отделяли и обозначали как цитозоль. Осадок повторно суспендировали в 0,1М фосфатном буфере (рН 7,4) в конечном объеме из 1 мл на 0,5 г первоначальной массы ткани и обозначали как микросомы.
Все субклеточные фракции отделяли, немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до применения.
Для образцов, подлежащих испытанию, смесь для инкубации содержала ФСБ (РВ8) (0,1М), соединение (5 мкМ), микросомы (1 мг/мл) и НАДФН (ΝΑϋΡΗ (-генерирующую систему (0,8 мМ глюкоза-6фосфат, 0,8 мМ хлорид магния и 0,8 единиц глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа). Контрольные образцы содержали тот же самый материал, но микросомы были заменены на микросомы, инактивированные нагреванием (10 мин при 95°С). Регенерация соединений в контрольных образцах составляла всегда 100%. Смеси предварительно инкубировали в течение 5 мин при 37°С. Взаимодействие начинали с нулевой временной точки (1=0) добавлением 0,8 мМ НАДФ (ΝΑΟΡ) и образцы инкубировали в течение 60 мин (1=60). Взаимодействие завершали добавлением 2 объемов ДМСО (ϋΜ8Ο). Затем образцы подвергали центрифугированию в течение 10 мин при 900 х д и супернатанты хранили при комнатной температуре не более чем 24 ч перед анализом. Все инкубации выполняли в двойном варианте. Оценку супернатантов
-21 008514 проводили ЖМ-МС (ЬС-М§) анализом. Элюирование образцов выполняли на колонке Х1етга М§ С18 (50x4,6 мм, 5 мкм, \Уа1сг5. И8). Была использована ВЭЖХ (НРЬС) система АШаисе 2790 (поставщик: \Уа1сг5. и§). Элюирование проводилось буфером А (25 мМ ацетат аммония (рН 5,2) в Н2О/ацетонитрил (95/5)), растворителем В, являющимся ацетонитрилом, и растворителем С метанолом при скорости потока 2,4 мл/мин. Применяли линейное градиентное элюирование с увеличением концентрации огранической фазы от 0 до 50% В и 50% С за 5 мин вплоть до 100% В за 1 мин, и концентрация органической фазы держалась стационарно в течение дополнительных 1,5 мин. Общий объем введенных проб составлял 25 мкл. В качестве детектора применяли ОнаПо трехквадрупольный масс-спектрометр, снабженный Е8Р источником ионизации. Температуру источника и десольвации устанавливали при 120 и 350°С, соответственно, и применяли азот в качестве газа-носителя и осушителя. Измерения проводили в режиме сканирования положительных ионов (первичная ионная реакция). Напряжение на конусе составляло 10 В, и время пребывания было равно 1 с. Метаболическую стабильность выражали в виде % метаболизма соединения после 60 мин (уравнение дано в качестве примера) инкубации в присутствии активных микросом (Е(акт.)).
(%метаболизма = 100% ¢(
Общий ионный поток [Г/С] из Е(акт) при Г - 60
Т1С из Е(акт) при г = 0 )х100
Таблица С.2 % метаболизированного соединения через 60 мин
Соединение К’ % Соединение № % Соединение № %
1 5 16 0,5 31 12
2 0 17 3, 5 33 17
4 11 18 1 34 11
5 4 19 1 36 10
6 8 20 0 37 1
7 5 21 30,5 38 18
8 2,5 22 4,5 39 17
9 3 23 6 40 4
10 2 24 16 41 8
11 39 25 55 42 0
12 3 26 3 43 6
13 2 27 12 44 3
14 27 28 53 45 6
15 26 29 50

Claims (11)

1. Соединение формулы (I) его стереохимически изомерная форма, его Ν-оксидная форма или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, в которой
-В1-В2- представляет собой бивалентный радикал формулы -О-СН2-О- (а-1), -О-СН2-СН2- (а-2), -О-СН2-СН2-О- (а-3), -О-СН2-СН2-СН2- (а-4), -О-СН2-СН2-СН2-О- (а-5),
-22008514
-О-СН2-СН2-СН2-СН2- (а-6),
-О-СН2-СН2-СН2-СН2-О- (а-7),
-О-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- (а-8), где в указанных бивалентных радикалах необязательно 1 или 2 атома водорода при одном и том же или при различных атомах углерода могут быть замещены С1_балкилом или гидрокси,
К3 представляет собой водород, галоген, С1.6алкил или С1.6алкилокси;
К4 представляет собой водород, галоген, С1.6алкил; С дата кил. замещенный циано или С], балкилокси; Сдакакилокси: циано; амино или моно или ди(С1_балкил)амино;
Я5 представляет собой водород или С мал к ил и радикал -ОК5 находится в 3- или 4-положении пиперидинового фрагмента;
Ь представляет собой радикал формулы
-А1к-Я6 (Ь-1),
-А1к-Х-Я7 (Ь-2), где каждый А1к представляет собой С1_12алкандиил; и
Я6 представляет собой Не!;
Я7 представляет собой Не!;
X представляет собой О, 8, 8О2 или ИЯ8; причем указанный Я8 представляет собой водород или С]. 6алкил; и
Не! представляет собой морфолинил; морфолинил, замещенный Сдалкилом; тетразолил; тетразолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1.балкилом; пиразолил; пиразолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1_балкилом; изоксазолил; изоксазолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1_балкилом; изотиазолил; изотиазолил, замещенный галогеном, гидрокси или Сдакаки.аом: 2,4-диоксоимидазолидинил; 2,4-диоксоимидазолидинил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или С мал кила: оксазолил; оксазолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1.6алкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный галогеном, гидрокси или С1.6алкилом; или пиранил; пиранил, замещенный галогеном, гидрокси или С1.6алкилом.
2. Соединение по п.1, где радикал -ОЯ5 находится в 3-положении пиперидинового фрагмента в транс-конфигурации.
3. Соединение по п.2, где абсолютная конфигурация указанного пиперидинового фрагмента представляет собой конфигурацию (38,48).
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой Сдалкандиил и Я6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой морфолинил.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой Сдалкандиил и Я6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой пиразолил, замещенный гидрокси, изоксазолил, замещенный гидрокси, или 2,4-диоксоимидазолидинил.
6. Соединение по любому из пп.1-3, где Ь представляет собой радикал формулы (Ь-1), в которой А1к представляет собой Сдалкандиил и Я6 представляет собой Не!, где Не! представляет собой тетразолил или тетразолил, замещенный гидрокси.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-6.
8. Способ получения фармацевтической композиции по и.7, где терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-6 тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носите лем.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.
10. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с производным карбоновой кислоты формулы (III) или ее реакционноспособным функциональным производным или соединения формулы (I) превращают друг в друга по известным в данной области реакциям превращения; или при необходимости соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или наоборот, соль присоединения кислоты соединения формулы (I) переводят в форму свободного основания под действием щелочи; и при необходимости получения их стереохимически изомерных форм.
11. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (IV) подвергают Ν-алкилированию промежуточным соединением формулы (V) в реакционноинертном растворителе необязательно в присутствии подходящего осно вания
-23 008514 где в вышеприведенных реакционных схемах радикалы -К1-К2-, К3, К4, К5 и Ь имеют значения, определеные в π. I. и XV представляет собой подходящую удаляемую группу;
или соединения формулы (I) превращают друг в друга по известным в данной области реакциям превращения; или при необходимости соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или наоборот, соль присоединения кислоты соединения формулы (I) переводят в форму свободного основания под действием щелочи; и при необходимости получения их стереохимически изомерных форм.
EA200600059A 2003-06-19 2004-06-10 Гетероциклические замещенные 4-(аминометил)пиперидин бензамиды в качестве 5-нт-антагонистов EA008514B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0350240 2003-06-19
PCT/EP2004/006273 WO2005003124A1 (en) 2003-06-19 2004-06-10 Heterocyclic substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600059A1 EA200600059A1 (ru) 2006-06-30
EA008514B1 true EA008514B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=33560737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600059A EA008514B1 (ru) 2003-06-19 2004-06-10 Гетероциклические замещенные 4-(аминометил)пиперидин бензамиды в качестве 5-нт-антагонистов

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7732464B2 (ru)
EP (1) EP1638961B1 (ru)
JP (1) JP4767844B2 (ru)
KR (1) KR101151643B1 (ru)
AT (1) ATE449093T1 (ru)
AU (1) AU2004254190B2 (ru)
CA (1) CA2528642C (ru)
DE (1) DE602004024200D1 (ru)
EA (1) EA008514B1 (ru)
ES (1) ES2336448T3 (ru)
WO (1) WO2005003124A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0901487D0 (en) * 2009-01-30 2009-03-11 Movetis N V Asthma Therapy

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993005038A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
WO2000037461A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CA2340952C (en) * 1998-09-10 2009-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
EP1551394A1 (en) * 2002-08-14 2005-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Treatment of lower urinary tract symptoms associated with overactive bladder in men and women

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993005038A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
WO2000037461A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2528642A1 (en) 2005-01-13
JP2006527714A (ja) 2006-12-07
ATE449093T1 (de) 2009-12-15
EA200600059A1 (ru) 2006-06-30
JP4767844B2 (ja) 2011-09-07
EP1638961B1 (en) 2009-11-18
KR20060018260A (ko) 2006-02-28
DE602004024200D1 (de) 2009-12-31
AU2004254190B2 (en) 2010-04-22
AU2004254190A1 (en) 2005-01-13
ES2336448T3 (es) 2010-04-13
CA2528642C (en) 2011-12-13
KR101151643B1 (ko) 2012-06-08
US20070197600A1 (en) 2007-08-23
EP1638961A1 (en) 2006-03-29
US7732464B2 (en) 2010-06-08
WO2005003124A1 (en) 2005-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101151645B1 (ko) 5ｈｔ4-길항제로서의 4-(아미노메틸)-피페리딘 벤즈아미드
KR101151642B1 (ko) 5ｈｔ4-길항제로서의 아미노설포닐 치환된4-(아미노메틸)-피페리딘 벤즈아미드
JP2001509503A (ja) 胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド
JP2001525407A (ja) 胃底弛緩性を有する（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体
EA003608B1 (ru) 4-(аминометил)пиперидинбензамиды для лечения желудочно-кишечных расстройств
EA008514B1 (ru) Гетероциклические замещенные 4-(аминометил)пиперидин бензамиды в качестве 5-нт-антагонистов
JP2003501428A (ja) ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体
JP4688799B2 (ja) ５ｈｔ４−拮抗性４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド
EA009464B1 (ru) Бензамиды 4-(аминометил)пиперидина, замещённого гидроксикарбонилфенилом, в качестве антагонистов 5нт-рецепторов
ES2384242T3 (es) 4-(Aminometil)piperidinbenzamidas sustituidas con aminosulfonilo como antagonistas de 5HT4

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU