JP2006527714A - ５ｈｔ４−アンタゴニストとしての複素環式置換４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、５ＨＴ_４−拮抗性を有する新規な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらにそのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。

Description

本発明は、５ＨＴ_４−拮抗性を有する新規な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらにそのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。

特許文献１は、５ＨＴ_４−拮抗性を有する３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の二環式ベンズアミドを開示している。
国際公開第００／３７４６１号パンフレット

本発明の化合物は、異なるＬ基部分の存在により、上記引用の当該技術分野において既知の化合物と構造的に異なる。

予期せぬことに、本式（Ｉ）の化合物は特許文献１に開示された化合物と比較して向上した代謝安定性を有する。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
−Ｒ^１−Ｒ^２−は式
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−６）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−７）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−８）
の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同じかもしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ_１−６アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ；
Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキルオキシであり；
Ｒ^４は水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル；シアノもしくはＣ_１−６アルキルオキシで置換されたＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり、且つ−ＯＲ^５基はピペリジン部分の３−もしく
は４−位に位置し；
Ｌは式
−Ａｌｋ−Ｒ^６ （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ^７ （ｂ−２）
の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ^６はＨｅｔであり；
Ｒ^７はＨｅｔであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ_２又はＮＲ^８であり；該Ｒ^８は水素又はＣ_１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔはモルホリニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたモルホリニル；テトラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたテトラゾリル；ピラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラゾリル；イソオキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたイソオキサゾリル；イソチアゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたイソチアゾリル；２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；ハロ又はＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；オキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたオキサゾリル；チアゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたチアゾリル；あるいはピラニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態あるいはその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩に関する。

前記の定義において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；Ｃ_１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ_１−６アルキルはＣ_１−４アルキル及び５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば２−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；Ｃ_１−１２アルカンジイルは１〜１２個の炭素原子を含有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイルならびにそれらの分枝異性体を定義する。Ｃ_１−４アルカンジイルは１〜４個の炭素原子を含有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル及び１，４−ブタンジイルを定義する。

本明細書前記で用いられる場合、「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示す。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

本明細書上記で言及される製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸及び塩基付加塩の形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸には例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例え
ば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。

逆に適した塩基を用いる処理により、該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。

本明細書上記で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。

式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体においても存在し得る。そのような形態は、上記の式において明白に指示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

当該技術分野において既知の方法で製造することができる式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。特にピペリジン−窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドが意図されている。

興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）−Ｒ^１−Ｒ^２−が式（ａ−３）の基である；及び／又は
ｂ）−Ｒ^１−Ｒ^２−が式（ａ−５）の基である；及び／又は
ｃ）Ｒ^３が水素、ハロ、メチル又はメトキシである；及び／又は
ｄ）Ｒ^４が水素、ハロ、メチル又はシアノである；及び／又は
ｅ）Ｒ^４がフルオロである；及び／又は
ｆ）Ｒ^５が水素又はメチルであり、且つ−ＯＲ^５基がピペリジン環の３−もしくは４−位に位置する；及び／又は
ｇ）Ｒ^５が水素又はメチルであり、且つ−ＯＲ^５基がピペリジン環の３−位に位置する；及び／又は
ｈ）Ｒ^５が水素又はメチルである−ＯＲ^５基がピペリジン環の３−位に位置し、且つピペリジン部分の４−位上のメチレンに関してトランス位置にある；及び／又は
ｉ）Ｒ^５が水素又はメチルである−ＯＲ^５基がピペリジン環の３−位に位置し、且つピペリジン部分の４−位上のメチレンに関してトランス位置にあり、そして該ピペリジン部分の絶対立体配置が（３Ｓ，４Ｓ）である；及び／又は
ｊ）Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはモルホリニルであるか；あるいは
Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはヒドロキシで置換されたピラゾリル又はヒドロキシで置換されたイソオキサゾリルであるか；あるいは
Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔは２，４−ジオキソ−イミダゾリジニルであるか；あるいは
Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはテトラゾリル又はヒドロキシで置換されたテトラゾリルである。

他の興味深い化合物は、
−Ｒ^１−Ｒ^２−が式
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）
の２価の基であり、
Ｒ^３が水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキルオキシであり；
Ｒ^４が水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル；又はシアノであり；
Ｒ^５が水素又はＣ_１−６アルキルであり、且つ−ＯＲ^５基がピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
Ｌが式
−Ａｌｋ−Ｒ^６ （ｂ−１）
の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ^６がＨｅｔであり；
Ｈｅｔがモルホリニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたモルホリニル；テトラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたテトラゾリル；ピラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラゾリル；イソオキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたイソオキサゾリル；あるいは２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；ハロ又はＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，４−ジオキソ−イミダゾリジニルである
式（Ｉ）の化合物である。

特別な化合物は、好ましくはヒドロキシ又はメトキシを示す−ＯＲ^５基が、トランス立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する、すなわち−ＯＲ^５基がピペリジン部分上のメチレンに関してトランス位置にある式（Ｉ）の化合物である。

さらに特別な化合物は、２価の基−Ｒ^１−Ｒ^２−が式（ａ−３）、（ａ−５）の基であり、−ＯＲ^５基がヒドロキシを示し、且つ（３Ｓ−トランス）立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する式（Ｉ）の化合物であり、それは該ピペリジン部分の絶対（３Ｓ，４Ｓ）立体配置に相当する。

好ましい化合物は、Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはモルホリニルであるさらに特別な化合物である。

他の好ましい化合物は、Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはヒドロキシで置換されたピラゾリル又はヒドロキシで置換されたイソオキサゾリルであるさらに特別な化合物である。

さらに別の好ましい化合物は、Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔは２，４−ジオキソ−イミダゾリジニルであるさらに特別な化合物である。

さらにもっと別の好ましい化合物は、Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはテトラゾリル又はヒ
ドロキシで置換されたテトラゾリルであるさらに特別な化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体又は場合によりその反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体、アシルハライドもしくは混合無水物と反応させることにより製造することができる。該アミド−結合形成は適した溶媒中で、場合によりトリエチルアミンのような塩基の存在下に、反応物を攪拌することにより行なうことができる。

一般に式（ＩＶ）の中間体を用いて式（Ｖ）の中間体をＮ−アルキル化することにより式（Ｉ）の化合物を製造することもでき、ここでＷは適した離脱基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、又はいくつかの場合には、Ｗはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基であることもできる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、２−ペンタノール、イソブタノール、ジメチルアセトアミド又はＤＭＦ中で、且つ場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ−メチルピロリドン又はトリエチルアミンの存在下で行なうことができる。攪拌は反応の速度を増すことができる。反応は室温ないし反応混合物の還流温度の範囲の温度で簡便に行なうことができる。

式（Ｖ）の中間体は、ＰＧが当該技術分野において既知の適した保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジル基あるいは光除去可能な基を示す式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の酸又はその適した反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体と反応させ、続いてかくして生成する中間体を当該技術分野において既知の方法により脱保護する、すなわちＰＧを除去することにより製造することができる。

さらに当該技術分野において既知の基の変換反応に従い、式（Ｉ）の化合物を互いに転換することにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

出発材料及び中間体のいくつかは既知化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応法に従って製造することができる。例えば国際公開第９９／０２１５６号パンフレット又は国際公開第００／３７４６１号パンフレットに記載されている方法に従い、式（ＩＩ）又は（ＶＩ）の中間体を製造することができる。

式（ＶＩ）の中間体は、国際公開第９９／０２１５６号パンフレット又は国際公開第００／３７４６１号パンフレットにおいて、そこに記載されている式（ＶＩＩＩ）の中間体に関して記載されている一般的方法に従って製造することができる。

上記で記載した方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体異性体は、実施例Ｃ．１に記載される通り５ＨＴ_４−拮抗性を有する。

さらに式（Ｉ）の化合物は、実施例Ｃ．２に記載される通り、向上した代謝安定性を示した。これらの有利な代謝安定性は、シトクロムＰ４５０酵素、例えばＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９のレベル上での薬剤−薬剤相互作用の危険を低下させ、従って本化合物は向上した薬剤安全性の側面を有する。さらに、これらの有利な代謝安定性は、１日当たり２〜４回の摂取の管理における活性成分の通常の投与の代わりに、１日１回の式（Ｉ）の化合物の投与を可能にすることができ、それによって、より多くの患者にコンプライアンスを与える。

本発明の化合物の５ＨＴ_４−拮抗性の観点から、本化合物を一般に過剰運動性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘−もしくは下痢−優勢（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような胃腸状態の処置もしくは予防ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛の減少において用いることができる。

式（Ｉ）の化合物は、障害のある、妨げられたもしくは損なわれた胃適応、例えば消化不良の防止もしくは予防においても有用であると思われる。消化不良症状は、例えば上胃部圧（ｅｐｉｇａｓｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、食欲不振、満腹感、早期満足（ｅａｒｌｙ ｓａｔｉｅｔｙ）、吐気、嘔吐、鼓腸及びガスおくび（ｇａｓｅｏｕｓ ｅｒｕｃｔａｔｉｏｎ）である。

式（Ｉ）の化合物は神経性過食症及び過食症のような他の５ＨＴ_４−関連障害の処置においても有用であり得る。

式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、本発明は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような胃腸状態に苦しむ人間を含む温血動物（本明細書で一般に患者と呼ばれる）の処置方法も提供することになる。結局、過剰運動性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘−もしくは下痢−優勢ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような状態に苦しむ患者を助けるため、ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛を減少させるための処置方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、消化管上部運動性（ｕｐｐｅｒ ｇｕｔ ｍｏｔｉｌｉｔｙ）に関連するもののような他の胃腸障害においても有用な可能性がある。特にそれらは胃−食道逆流疾患の胃症状、例えば胸焼け（偶発的胸焼け、夜行性胸焼け及び食事−誘導胸焼けを含む）の処置において有用な可能性がある。

さらに式（Ｉ）の５ＨＴ_４−拮抗性化合物は、膀胱過敏症、過剰活性膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ）、下部尿路症状（ｌｏｗｅｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排出口閉塞、頻尿、夜間頻尿症、尿意緊迫、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症、尿失禁又は過敏性腸症候群と関連する尿失禁の処置もしくは予防においても有用な可能性があり得る。これに関し、式（Ｉ）の５ＨＴ_４−拮抗性化合物をアルファ−アドレノセプターアンタゴニスト、例えばアルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、アバノクイル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）又はプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）と組み合わせ、そのようなアルファ−アドレノセプターアンタゴニストと式（Ｉ）の５−ＨＴ_４−レセプターアンタゴニストを含んでなる製薬学的組成物を得るのが有利であり得る。

従って本発明は、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物、そして特に過剰運動性、ＩＢＳ、便秘−もしくは下痢−優勢ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような胃腸状態の処置ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛の減少用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。予防的及び治療的処置の両方が意図されている。

本発明の化合物の５ＨＴ_４−拮抗性の観点から、本化合物は人間における５ＨＴ_４−関連ＣＮＳ障害の処置もしくは予防においても有用であり得る。特に式（Ｉ）の化合物を薬物乱用、認知障害、例えばアルツハイマー病、老年痴呆；行動障害、例えば精神分裂病、躁病、強迫障害及び精神活性物質使用障害；気分障害、例えばうつ病、双極性情動障害、不安及びパニック障害；自律神経機能の調節の障害、例えば高血圧及び睡眠障害；食欲不振及び過食症を含む強迫障害ならびに神経精神医学的障害、例えばジル・ド・ラ・ツレット症候群及びハンチングトン病を含むがこれらに限られない多様なＣＮＳ障害の処置に用いることができる。

本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基もしくは酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担
体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができるか、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態より高い水溶性のために、明らかに水性組成物の調製により適している。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。

経口的投与のために、製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテトデンプン又はナトリウムデンプングリコレート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて通常の手段により調製される固体投薬形態物、例えば錠剤（嚥下のみ及びチュアブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップ（ｇｅｌｃｕｐｓ）の形態をとることができる。当該技術分野において周知の方法により、錠剤をコーティングすることができる。

経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水もしくは他の適したビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として与えることができる。そのような液体調製物は通常の手段により、場合により製薬学的に許容され得る添加剤、例えば懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非−水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；ならびに防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）を用いて調製することができる。

製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシド又はスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムならびに場合によりバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含んでなる。

強力甘味料は、簡便には低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、濃度は最終的調製物の合計体積に基づいて０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調製物において約０．０６％及び高−投薬量調製物において約０．０８％である。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的多い量において有効に用いられ得る。

低−投薬量調製物中の苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくは果実風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はイチゴ風味料である。２種の風味料の組み合わせは非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量調製物の場合、より強い風味料、例えばカラメルチョコレート風味料、ミントクール風味料、ファンタジー風味料などの製薬学的に許容され得る強い風味料が必要であり得る。各風味料は、０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で最終的組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは有利に用いられる。好ましくは、調製物の酸性条件下で味及び色のいずれの変化もしくは喪失も経ない風味料が用いられる。

本発明の調製物は、場合により抗−鼓腸薬（ａｎｔｉ−ｆｌａｔｕｌｅｎｔ）、例えばシメチコン、アルファ−Ｄ−ガラクトシダーゼなどを含むことができる。

本発明の化合物をデポ調製物として調製することもできる。そのような長時間作用性調製物を移植により（例えば皮下にもしくは筋肉内に）、又は筋肉内注入により投与することができる。かくして例えば化合物を適したポリマー性もしくは疎水性材料（例えば許容され得る油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を用いて、あるいはわずかにしか可溶性でない誘導体として、例えばわずかにしか可溶性でない塩として調製することができる。

本発明の化合物を注入、簡便には静脈内、筋肉内もしくは皮下注入による、例えばボーラス注入（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調製物を単位投薬形態で、例えばアンプル中で、又は防腐剤が加えられた多投薬量容器中で与えることができる。組成物は油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、調製剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。あるいはまた活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いて構成するための粉末形態にあることができる。

本発明の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター又は他のグリセリドを含有する座薬又は貯留浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａｓ）のような直腸用組成物において調製することもできる。

鼻内投与のために、本発明の化合物を例えば液体スプレーとして、粉剤としてあるいは滴剤の形態で用いることができる。

一般に治療的に有効な量は、体重のｋｇ当たり約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約０．５ｍｇであろうことが意図されている。実験部分
下記に記載する方法において、以下の略語が用いられた：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを示し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを示し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを示し；「ＮＨ_４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを示し；「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを示し；「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを示し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを示す。

いくつかの化学品の場合に化学式を、例えば水酸化ナトリウムの場合にＮａＯＨ、炭酸ナトリウムの場合にＮａ_２ＣＯ_３、炭酸カリウムの場合にＫ_２ＣＯ_３、アンモニアの場合にＮＨ_３、酸化銅（ＩＩ）の場合にＣｕＯ、ジクロロメタンの場合にＣＨ_２Ｃｌ_２、メタノールの場合にＣＨ_３ＯＨ、塩酸の場合にＨＣｌ及び水酸化カリウムの場合にＫＯＨ、テトラフルオロホウ酸ナトリウムの場合にＮａＢＦ_４を用いた。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤは、日本のＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＬＴｄから購入されるキラル固定相カラム材料である。
Ａ．中間体の製造
［実施例Ａ．１］

２−プロパノン（３６０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル（０．１９８モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．１９８モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．３９６モル）の混合物を６時間攪拌し、還流させ、次いで冷却し、溶媒を蒸発させた。混合物を氷水中に注ぎ出し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０から７０／３０）、中間体（１）を与えた。

ＮａＯＨ溶液２Ｎ（３７０ｍｌ）及びＴＨＦ（３７０ｍｌ）の混合物中の中間体（１）（０．１１２９モル）の混合物を室温で１５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、ＨＣｌ １２Ｎを用いて混合物を酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２１．９ｇの中間体（２）（融点７４℃）を与えた。
［実施例Ａ．２］

２−プロパノン（２５００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２モル）、１，３−ジブロモ−プロパン（１５２ｍｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３８０ｇ）の混合物を２０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、３００ｍｇの中間体（３）を与えた。

ＮａＯＨ（２Ｍ）（１８００ｍｌ）及びＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体（３）（１．１２モル）の混合物を３時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、有機溶媒を蒸発させた。ＨＣｌを用いて水性濃厚物を酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、４０３ｇの中間体（４）を与えた。
［実施例Ａ．３］

２−プロパノン（５００ｍｌ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３モル）、１，３−ジブロモ−プロパン（０．４２モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．６６モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させ、次いで熱濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、６９ｇの８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（中間体５）を与えた。

水（６５０ｍｌ）中の中間体（５）（０．２５モル）及びＫＯＨ（１モル）の混合物を２時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＨＣｌを用いて酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、４８ｇの８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸（中間体６）を与えた。
［実施例Ａ．４］

ＤＭＦ（２５００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．４５モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．７２モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５５ｇ）及びＣｕＯ（３．６ｇ）の混合物を１２０℃〜１３０℃で７時間攪拌し、冷却し、濾過した。溶媒を蒸発させた。ＨＣｌ（０．５Ｎの水溶液，１０００ｍｌ）を加えた。混合物をＤＣＭ（７５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ ７０／３０／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、３，４−ジヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（中間体７）を与えた。

ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（７）の溶液にＮａＯＨ溶液（５００ｍｌ，２Ｎ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を部分的に蒸発させた。残留物をＤＣＭで抽出した。混合物をその層に分離させた。濃ＨＣｌ溶液を用い、水層をｐＨ＝１〜２まで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、３５．５ｇの９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸（中間体８）を与えた。
［実施例Ａ．５］

酢酸（２０００ｍｌ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．４９モル）の混合物を攪拌し、還流させた。酢酸（６００ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（０．４９モル）の溶液を還流において滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、還流させた。余分の（ｅｘｔｒａ）酢酸（１００ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（０．０７５モル）の溶液を還流において滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、還流させ、次いで冷却し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ出した。残留物をトルエンで抽出した（３回）。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ及び石油エーテルから結晶化させ、７０ｇの中間体（９）を与えた。

２−プロパノン（１０００ｍｌ）中の中間体（９）（０．３モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．３５モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．７モル）の混合物を３０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、水（２０００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ及び石油ベンジンから結晶化させ、５５ｇの中間体（１０）を与えた。

水（１０００ｍｌ）中の中間体（１０）（０．２モル）及びＫＯＨ（１モル）の混合物を９０分間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＨＣｌを用いて酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、４６ｇの中間体（１１）を与えた。
［実施例Ａ．６］

酢酸（２５０ｍｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．１１モル）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．１モル）の混合物を４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ出した。沈殿を濾過し、乾燥し、２３ｇの中間体（１２）を与えた。

２−プロパノン（１３００ｍｌ）中の中間体（１２）（０．７モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．９４モル）及びＫ_２ＣＯ_３（１．５５モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテル中で固化させ、濾過し、乾燥し、２４０ｇの中間体（１３）を与えた。

水（１６０ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０５３モル）及びＫＯＨ（０．２モル）の混合物を９０分間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、水層をＤＣＭで抽出した。ＨＣｌを用いて水層を酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、１３ｇの中間体（１４）を与えた。
［実施例Ａ．７］

２−プロパノン（９００ｍｌ）及びＤＭＡ（６００ｍｌ）中の５−ニトロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．３モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６６モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．４２モル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（４．５ｇ）の混合物を３０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＤＣＭに分配した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８／２）、３３．５ｇの中間体（１５）を与えた。

ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（１５）（０．１１モル）の混合物を、チオフェン−溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上のパラジウム１０％（３ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒をジカライト上で濾過し、濾液を濃縮し、２４．７ｇの中間体（１６）を与えた。

水（１０ｍｌ）中の濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物に、中間体（１６）（０．０４４８モル）を５℃で分けて加えた。混合物を０℃とした。水（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ_２（０．０４８モル）の溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃〜５℃の温度で１時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を０℃に冷却し、次いで水（２０ｍｌ）中のＮａＢＦ_４（０．０７６モル）の溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、最少量の水、次いでジエチルエーテル／水（５０／５０）、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下に、室温で乾燥し、１２．１０ｇの中間体（１７）を与えた。

トルエン（１２０ｍｌ）中の中間体（１７）（０．０３８７モル）及びフッ化ナトリウム（０．１５４９モル）の混合物を終夜攪拌し、還流させ、次いで室温とした。沈殿を濾過した。濾液をトルエンで洗浄し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭ）、２．８ｇの中間体（１８）を与えた。

ＮａＯＨ溶液（２Ｎ，２５ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０１２４モル）の混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いでＨＣｌを用いてｐＨ２が得られるまで酸性化した。沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、２．１６ｇの中間体（１９）を与えた。
［実施例Ａ．８］

１，３−ジブロモプロパン（４９ｍｌ）及び２−プロパノン（１０００ｍｌ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３９７モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．８７モル）の混合物を２２時間攪拌し、還流させ、次いで反応混合物を冷却し、ジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ_３（５％，水溶液）とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、ジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させ、１１２ｇの中間体（２０）を与えた。

ＴＨＦ（２００ｍｌ）及びＮａＯＨ溶液２Ｎ（３００ｍｌ）中の中間体（２０）（０．１４モル）の混合物を３０〜６０℃で４時間攪拌し、次いで有機溶媒を蒸発させ、水性濃厚物を氷上で冷却し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷上でさらに冷却し、ｐＨ＝１に酸性化し、固体残留物を濾過し、乾燥し、３３ｇの中間体（２１）を与えた。

ＤＭＡ（８００ｍｌ）中の中間体（２１）（０．３３モル）及びシアン化銅（Ｉ）（２．７モル）の混合物を１４０℃で２０時間攪拌し、次いで反応混合物を冷却し、ＦｅＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（１３０ｇ）、ＨＣｌ（３３ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で２０時間攪拌し、冷却し、水中に注ぎ出した。酢酸エチルを加え、層を濾過して不溶性の塩を除去した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、５％ＮａＯＨ溶液を加え、次いで混合物をＤＩＰＥで抽出し、ＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を短カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９５／５＋２ｍｌ酢酸）、７ｇの中間体（２２）を与えた。
［実施例Ａ．９］

ＣＯ_２（ガス，５０気圧又は５，０６６Ｍ．Ｐａ）下における３−フルオロ−１，２−ベンゼンジオール（０．０７８モル）及びＫ_２ＣＯ_３の混合物を１７０℃で１６時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物を酸性化し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を残留物に加え、混合物を１５分間攪拌し、冷却し、次いでセライト上で濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、３．８ｇの中間体（２３）を与えた。

硫酸（２０ｍｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に加え、混合物（Ｉ）を与えた。中間体（２３）（０．０２２モル）をメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、混合物（Ｉ）に加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水に分配した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を用いて反応を数回繰り返し、すべての生成物画分を合わせ、３１ｇの中間体（２４）を与えた。

１，３−ジブロモプロパン（０．１６６モル）及びアセトン（５００ｍｌ）中の中間体（２４）（０．１６６モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．３６５モル）の混合物を２４時間攪拌
し、還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（逆相）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３ｇの中間体（２５）を与えた。

ＮａＯＨ（８０ｍｌ，２Ｎ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（２５）（０．０１３モル）の混合物を３０℃で６時間攪拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、濃厚物を氷上で冷却し、ＨＣｌ（濃）を用いて酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２．４５ｇの中間体（２６）を与えた。
［実施例Ａ．１０］

１，２−ジブロモエタン（０．４モル）及びアセトン（１０００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル（０．２７モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．６モル）の混合物を２４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水及びＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、３０．５ｇの中間体（２７）を与えた。

ＮａＯＨ（２Ｎ）（４００ｍｌ）及びＴＨＦ（４００ｍｌ）中の中間体（２７）（０．１４６モル）の溶液を１８時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＴＨＦを蒸発により除去した。濃ＨＣｌを用いて残留物を酸性化した。得られる固体を濾過し、洗浄し、乾燥し、２６．５ｇの中間体（２８）を与えた。
［実施例Ａ．１１］

ジブロモエタン（４２ｍｌ）、ＤＭＡ（６８０ｍｌ）及び２−プロパノン（１０００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．３５モル）
、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７７モル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（５ｇ）の混合物を２０時間攪拌し、還流させた（７０℃）。余分のＤＭＡ（２５０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（５ｇ）及び１−ブロモ−２−クロロ−エタン（２９ｍｌ）を加えた。反応混合物を４４時間攪拌し、還流させた。次いで週末を経て反応混合物が室温に冷めるのを許した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮液を水とトルエンに分配した。分離された水層をＤＣＭで数回洗浄した。分離された有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。形成される生成物をＤＩＰＥ及びＡＣＮから結晶化させ、中間体（２９）を与えた。

メタノール（５００ｍｌ）中の中間体（２９）（０．０８９モル）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，３ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、２０．９ｇの中間体（３０）を与えた。

Ｈ_２Ｏ（２９．３ｍｌ）中のＮａＮＯ_２（０．１３１４モル）の溶液を、ＨＣＬ １．５Ｎ（１９０ｍｌ）中の中間体（３０）（０．１１９５モル）の混合物に０℃で滴下した。混合物を１０℃で１５分間攪拌し、５℃においてＨ_２Ｏ（２９３ｍｌ）中のＣｕＣＮ（０．１６７３モル）及びＫＣＮ（０．２７４９モル）の混合物に滴下した。混合物を５℃で１時間、次いで６０℃で１時間と３０分攪拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発乾固し、１０．４ｇの中間体（３１）を与えた。

ＴＨＦ（３００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）中の中間体（３１）（０．０４４６モル）及び水酸化リチウム一水和物（０．０８９１モル）の混合物を室温で２０時間攪拌した。ＴＨＦを部分的に蒸発させた。ＨＣｌ ３Ｎを用いて混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、９．４ｇの中間体（３２
）を与えた。
［実施例Ａ．１２］

水（１８ｍｌ）中の濃ＨＣｌ（１８ｍｌ）の溶液に、中間体（３０）（０．０８６モル）を分けて加えた。混合物を５℃に冷却した。水（１８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０８６モル）の溶液を滴下した。混合物を１０℃で１時間攪拌した。沈殿を濾過した。濾液を冷却し、次いで水（３６ｍｌ）中のＮａＢＦ_４（０．１４６モル）の溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、水で、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空中で４０℃において１２時間乾燥し、２０ｇの中間体（３３）を与えた。

トルエン（２５０ｍｌ）中の中間体（３３）（０．０６４９モル）及びフッ化ナトリウム（０．２５９モル）の混合物を２日間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、７．６ｇの中間体（３４）を与えた。

ＴＨＦ（７０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）中の中間体（３４）（０．０３５８モル）及び水酸化リチウム（０．０７１６モル）の混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。残留物をＨＣｌ ６Ｎで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中に溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、６．２２ｇの中間体（３５）を与えた。
［実施例Ａ．１３］

トリエチルアミン（０．０５モル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中の５−（３
−クロロプロピル）−１Ｈ−テトラゾール（０．０４モル）、１，１’，１”−（クロロ−メチリデン）トリスベンゼン（０．０４モル）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテル中に懸濁させ、得られる沈殿を濾過し、次いで乾燥し、中間体（３６）を与えた。

類似の方法で、しかしそれぞれ５−（４−クロロブチル）−１Ｈ−テトラゾール又は１−（３−クロロプロピル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オンから出発して、中間体５−（４−クロロ−ブチル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（中間体３７）及び１−（３−クロロ−プロピル）−４−トリチル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（中間体３８）を製造した。
［実施例Ａ．１４］

ＡＣＮ（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−エチルエステル安息香酸（０．１２モル）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（０．１４４モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．１４４モル）の混合物を終夜攪拌し、還流させ、次いで室温とし、３分の２を蒸発させ、氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／シクロヘキサン ５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２７．９ｇの中間体（３９）を与えた。
［実施例Ａ．１５］

メタノール（２００ｍｌ）中の６−クロロ−エチルエステル２−ヘキシン酸（０．２６モル）の混合物を、メタノール（５００ｍｌ）及び１０％ＮａＯＨ溶液（１．２５モル）中のヒドロキシルアミン（０．３１モル）の混合物に加えた。反応混合物を３０℃で終夜攪拌し、次いでＨＣｌを用いて酸性化し、ＮａＣｌを飽和させた。混合物をエーテルで抽出した（３ｘ３００ｍｌ）。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を水（３００ｍｌ）とＤＣＭ（３００ｍｌ）に分配した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）、２１．４ｇの中間体（４０）を与えた。
［実施例Ａ．１６］

ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の中間体（４０）（０．１２１モル）の混合物に、トリフェニルホスフィン（０．１８１モル）、ベンゼンメタノール（０．１４５モル）及びビス（１−メチルエチル）ジアゼンジカルボン酸エステル（０．１８１モル）を連続して加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製し（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１，９８／２，９５／５）、さらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン ５０／５０，７０／３０）。所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、８．４７ｇの中間体（４１）を与えた。
［実施例Ａ．１７］

メタノール（１００ｍｌ）中の（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｄ）として記載されている］（０．０２３モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ＋ＡＣＮ中で固化させ、濾過し、乾燥し、４ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４２，融点１７８℃）を与えた。
［実施例Ａ．１８］

（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｄ）として記載されている］（２．７３モル）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ上のキラルカラムクロマトグラフイーにより分離し、精製した（溶離剤：ヘキサン／エタノール ８０／２０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、３７７ｇの（３Ｓ−トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４３）を与えた。

メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（４３）（０．０２８モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、４．７ｇの（３Ｓ−トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体（４４）；［α］^２０ _Ｄ＝＋４．３７^ｏ（ｃ＝ＣＨ_３ＯＨ中で５ｍｌ当たり２４．０
３ｍｇ））。
［実施例Ａ．１９］

窒素雰囲気下における反応。ＴＨＦ（１３００ｍｌ）中のトランス−３−ヒドロキシ−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｃ）として記載されている］（０．２７モル）の溶液に水素化ナトリウム（０．３モル）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．５４モル）を加え、得られる反応混合物を９０分間攪拌した。少量の水を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、トランス−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体４５）。

ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（４５）（０．０６５モル）の混合物を、オートクレーブ中で１２５℃において液体ＮＨ_３を用い、１６時間処理した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を５％ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１６ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体（４６）。
［実施例Ａ．２０］

ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の中間体（２）（０．３３６モル）及びトリエチルアミン（０．４モル）の混合物を５℃で攪拌し、次いでクロロギ酸エチル（０．３５モル）を滴下し、反応混合物を３０分間攪拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の中間体（４４）（８３ｇ）の溶液を５℃で加え、次いで反応混合物が室温に達するのを許し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５０ｇの中間体（４７）を与えた。
ｂ）ＨＣｌで飽和した２−プロパノール（１６０ｍｌ）及び２−プロパノール（１４００ｍｌ）中の中間体（４７）（０．３３６モル）の混合物を１時間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭと少量のメタノールの混合物中に取り上げた。混合物をアンモニア水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、７１ｇの中
間体（５１）を与えた。

［実施例Ａ．２１］

アクリロニトリル（０．０１８９モル）及びイソプロパノール（８０ｍｌ）中の中間体（５１）（０．０１５６モル）の混合物を４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、乾燥し、５．９０ｇの中間体（７１）を与えた（融点：８４〜８６℃；［α］^２０ _Ｄ＝−１０．０３^ｏ（ｃ＝ＣＨ_３ＯＨ中で５ｍｌ当たり２４．９３ｍｇ））。

類似の方法で、しかし中間体（４９）又は（５２）から出発して、中間体（７２）及び（７３）を製造した。

［実施例Ａ．２２］

ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体（５０）（０．０１９７モル）、（３−クロロ−プロ
ピルアミノ）−酢酸エチルエステル（３−クロロプロピルアミン塩酸塩をブロモ酢酸エチルと反応させることにより製造される）（０．０３９３モル）、トリエチルアミン（０．０５９１モル）及びヨウ化カリウム（０．０１９７モル）の混合物を１２０℃で６時間攪拌し、次いで室温とし、溶媒を蒸発乾固した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ中に取り上げた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９０／１０／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５．４ｇの中間体（７４）を与えた。

類似の方法で、しかし中間体（４８）及び（５２）から出発して、中間体（７５）及び（７６）を製造した。

Ｂ．最終的化合物の製造
［実施例Ｂ．１］

ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体（３６）（０．０１モル）、中間体（４８）（０．００８モル）、トリエチルアミン（０．０２モル）及びヨウ化カリウム（０．０１モル）の混合物を６０℃で２０時間攪拌し、次いで反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２ｇの中間体（７７）を与えた。
ｂ）２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中間体（７７）（０．００３モル）及びＨＣｌ／２−プロパノール（３ｍｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌し、還流させ、次いで固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥し、０．８５ｇの化合物（７）を与えた（融点２１２℃）。
［実施例Ｂ．２］
ＤＭＡ（７０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０１８モル）中の中間体（３９）（０．００９モル）、中間体（５２）（０．００６モル）及びヨウ化カリウム（０．００９モル）の混合物を６０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２
／ＣＨ_３ＯＨ） ９０／１０から８５／１５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を部分的に蒸発させた。ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３回，２００ｍｌ）。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を濾過し、乾燥し、０．３６ｇの化合物（１４）を与えた（融点１８６．５℃）。
［実施例Ｂ．３］
中間体（７１）（０．００７５モル）及びアジドトリブチルスタンナン（０．０１５モル）の混合物を密封された容器中で、８０℃において週末を経て攪拌した。混合物をＨＣｌ（８０ｍｌ，６Ｎ）中に溶解し、５分間還流させ、冷却して室温に達せしめた。水層をジエチルエーテルで洗浄し（４回，１５０ｍｌ）、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９５／５，９０／１０，８５／１５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ（２００ｍｌ）から結晶化させ、固体を濾過し、乾燥し、化合物（１９）を与えた（融点＞１２５℃；［α］^２０ _Ｄ＝−１２．７９^ｏ（ｃ＝ＣＨ_３ＯＨ中で５ｍｌ当たり２４．２３ｍｇ））。
［実施例Ｂ．４］
ジオキサン（６０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（７４）（０．０１１６モル）の混合物に、イソシアナトトリメチルシラン（０．０１３３モル）を室温で滴下した。混合物を１時間攪拌し、還流させ、次いで室温とし、溶媒を蒸発乾固した。ＨＣｌ（６０ｍｌ，６Ｎ）を蒸発させた。混合物を１時間攪拌し、還流させ、次いで室温とし、氷水中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。Ｋ_２ＣＯ_３を用いて混合物を塩基性とした。水層にＫ_２ＣＯ_３を飽和させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２．４３ｇの化合物（２４）を与えた（融点１３５℃）。
［実施例Ｂ．５］

トリエチルアミン（０．０１５モル）及びＤＭＡ（１００ｍｌ）中の中間体（４１）（０．０１５モル）、中間体（５１）（０．０１２モル）及びヨウ化カリウム（０．０１５モル）の混合物を６０℃で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、混合物をブライン（２回，１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤１：純粋なＣＨ_２Ｃｌ_２，溶離剤２：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９９／１，９８／２，９７／３，９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、６．１２ｇの中間体（７８）を与えた。
ｂ）酢酸中のＨＢｒの溶液（３３％）（６０ｍｌ）中の中間体（７８）（０．００５６モル）の混合物を、不活性雰囲気条件下で室温において２４時間攪拌した。反応混合物を氷（５００ｍｌ）中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した（２回，１５０ｍｌ）。氷浴上にある間に、ｐＨ＞１０までＮａＯＨをゆっくり加えた。反応混合物を１時間攪拌し、溶媒を５０℃で部分的に蒸発させた。ｐＨ：６〜７までＨＣｌを加えた。混合物にＮａＣｌを飽和させ、ＤＣＭ（３回，１５０ｍｌ）及びエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９５／５，９４／６，９２／８）。生成物画分を集め、
溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、化合物（２３）を与えた（融点＞９３℃；［α］^２０ _Ｄ＝−９．４６^ｏ（ｃ＝ＣＨ_３ＯＨ中で５ｍｌ当たり２３．２６ｍｇ））。

表Ｆ−１〜Ｆ−２は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。

薬理学的実施例
［実施例Ｃ．１］：「５ＨＴ _４ アンタゴニズム」
ｈ５−ＨＴ_４ｂ−ＨＥＫ２９３クローン９細胞を１５０ｍｍのペトリ皿において培養し、冷ＰＢＳで２回洗浄した。次いで細胞をプレートからこすり落とし、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４中に懸濁させ、２３，５００ｒｐｍにおける１０分間の遠心により収穫した。ペレットを５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４中に再懸濁させ、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて均質化した。３０，０００ｒｐｍにおける２０分間の遠心により膜を集め、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４中に再懸濁させ、−８０℃で保存した。実験のために、アッセイ混合物（０．５ｍｌ）は５０μｌのトリチウム化リガンド（５−ＨＴ_４アンタゴニスト［^３Ｈ］ＧＲ１１３８０８ ０．１ｎＭ）及び０．４ｍｌの膜調製物（ｍｌ当たり１５μｇのタンパク質）を含有した。全結合のために５０μｌの１０％ＤＭＳＯを加えた。非−特異的結合の決定のために、１μＭの（＋）−トランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシレート（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａの所有（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）５ＨＴ_４アゴニスト）の５０μｌを加えた。

［^３Ｈ］ＧＲ１１３８０８アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４であった。混合物を２５℃において３０分間インキュベーションした。あらかじめ０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬されたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６ ＧＦ／Ｂ上における濾過によりインキュベーションを停止し、続いて５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４を用いる６回の洗浄段階を行なった。

非線形回帰分析によりリガンド濃度結合等温式（矩形双曲線（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ
ｈｙｐｅｒｂｏｌａ）を計算し、調べられたすべての化合物に関するｐＩＣ_５０データを下記で表Ｃ．１に挙げる。

［実施例Ｃ．２］：「代謝安定性」
Ｇｏｒｒｏｄ ｅｔ ａｌ．（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ５：４５３−４６２，１９７５）に従い、組織の機械的均質化後の遠心分離により、細胞分画組織調製物を作った。肝臓組織を氷−冷０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中で濯ぎ、過剰の血液を洗浄した。次いで組織をブロッティング乾燥し（ｂｌｏｔｔｅｄ ｄｒｙ）、秤量し、手術用はさみを用いて粗く刻んだ。組織片を３体積の氷−冷０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で均質化した。

組織ホモジネートを４℃において９０００ｘｇで２０分間遠心した。得られる上澄み液を−８０℃で保存し、「Ｓ９」と称した。

Ｓ９画分を１００．０００ｘｇで６０分間さらに遠心することができる（４℃）。得られる上澄み液を注意深く吸引し、小分けし（ａｌｉｑｕｏｔｅｄ）、「細胞質ゾル」と称した。ペレットを０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に、０．５ｇの最初の組織重量当たりに１ｍｌの最終的体積で再−懸濁させ、「ミクロソーム」と称した。

すべての細胞分画画分を小分けし、すぐに液体窒素中で凍結し、使用まで−８０℃で保存した。

調べられるべき試料のために、インキュベーション混合物はＰＢＳ（０．１Ｍ）、化合物（５μＭ）、ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌ）及びＮＡＤＰＨ−生成系（０．８ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．８ｍＭ塩化マグネシウム及び０．８単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）を含有した。標準試料は同じ材料を含有したが、ミクロソームが熱不活化（９５度摂氏において１０分間）ミクロソームで置き換えられた。標準試料における化合物の回収率は常に１００％であった。

混合物を３７度摂氏で５分間予備インキュベーションした。０．８ｍＭ ＮＡＤＰの添加によりゼロの時点（ｔ＝０）に反応を開始し、試料を６０分間インキュベーションした（ｔ＝６０）。２体積のＤＭＳＯの添加により反応を停止した。次いで試料を９００ｘｇにおいて１０分間遠心し、分析の前に上澄み液を室温で２４時間より長く保存しなかった。すべてのインキュベーションを二重に行なった。上澄み液の分析はＬＣ−ＭＳ分析を用いて行なわれた。Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（５０ｘ４．６ｍｍ，５μｍ，Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳ）上で試料の溶離を行なった。Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９０（供給者：Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳ）ＨＰＬＣシステムを用いた。溶離は、２．４ｍｌ／分の流量で緩衝液Ａ（Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル（９５／５）中の２５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．２））を用いて行なわれ、溶媒Ｂはアセトニトリルであり、溶媒Ｃはメタノールであった。用いられた勾配は、有機相濃度を直線様式で０％から５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃを経て１分内に１００％Ｂまで上げ、有機相濃度をさらに１．５分間一定に保つものであった。試料の全注入体積は２５μｌであった。

ＥＳＰ源が取り付けられたＱｕａｔｒｏ三重四重極質量分析計（Ｑｕａｔｒｏ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を検出計として用いた。源及び脱溶媒和温度はそれぞれ１２０及び３５０℃に設定され、ネブライザー及び乾燥ガスとして窒素を用いた。ポジティブ走査モード（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃａｎ ｍｏｄｅ）（単イオン反応）でデータを取得した。コーン電圧は１０Ｖに設定され、滞留時間は１秒であった。

活性ミクロソーム（Ｅ（ａｃｔ））の存在下における６０分のインキュベーション後の化合物の％代謝（例として式を示す）として代謝安定性を表した。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   −Ｒ^１−Ｒ^２−は式
   −Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−２）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−３）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−６）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−７）
   −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−８）
   の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同じかもしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ_１−６アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ；
   Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキルオキシであり；
   Ｒ^４は水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル；シアノもしくはＣ_１−６アルキルオキシで置換されたＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであり；
   Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり、且つ−ＯＲ^５基はピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
   Ｌは式
   −Ａｌｋ−Ｒ^６ （ｂ−１）
   −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ^７ （ｂ−２）
   の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_１−１２アルカンジイルであり；そして
   Ｒ^６はＨｅｔであり；
   Ｒ^７はＨｅｔであり；
   ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ_２又はＮＲ^８であり；該Ｒ^８は水素又はＣ_１−６アルキルであり；そして
   Ｈｅｔはモルホリニル；Ｃ_１−６アルキルで置換されたモルホリニル；テトラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたテトラゾリル；ピラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラゾリル；イソオキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたイソオキサゾリル；イソチアゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたイソチアゾリル；２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；ハロ又はＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；オキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたオキサゾリル；チアゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたチアゾリル；あるいはピラニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラニルである］
   の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態あるいはその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩。
2. −ＯＲ^５基がトランス立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する請求項１に記載の化合物。
3. 該ピペリジン部分の絶対立体配置が（３Ｓ，４Ｓ）である請求項２に記載の化合物。
4. Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはモルホリニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはヒドロキシで置換されたピラゾリル、ヒドロキシで置換されたイソオキサゾリル又は２，４−ジオキソ−イミダゾリジニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
6. Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ_１−４アルカンジイルであり、Ｒ^６はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはテトラゾリル又はヒドロキシで置換されたテトラゾリルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
7. 製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求項１〜６のいずれかに従う化合物を含んでなる製薬学的組成物。
8. 治療的に活性な量の請求項１〜６のいずれかに従う化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項７に従う製薬学的組成物の調製方法。
9. 薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれかに従う化合物。
10. ａ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体又はその反応性官能基誘導体と反応させるか；
    

    

    ｂ）反応に不活性な溶媒中で、且つ場合により適した塩基の存在下で、式（Ｖ）の中間体を用いて式（ＩＶ）の中間体をＮ−アルキル化するか；
    

    

    ［上記の反応スキームにおいて、基−Ｒ^１−Ｒ^２−、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＬは請求項１において定義された通りであり、Ｗは適した離脱基である］；
    ｃ）あるいは当該技術分野において既知の変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換するか；あるいは必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆にアルカリを用いて式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基の形
    態に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造する
    式（Ｉ）の化合物の製造方法。