JP2002524561A

JP2002524561A - ５−ｈｔ４受容体アンタゴニストとしてのジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミド及びケトン誘導体

Info

Publication number: JP2002524561A
Application number: JP2000570174A
Authority: JP
Inventors: クラーク，ロビン・ダグラス; ジャハーンギア，アラム
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-01
Publication date: 2002-08-06
Anticipated expiration: 2019-09-01
Also published as: CA2340952C; DE69935600T2; BRPI9913542B8; BR9913542A; CN1142161C; ATE357443T1; EP1112270A1; KR100413150B1; KR20010085777A; JP3366323B2; CN1315950A; AR035153A1; CO5130016A1; EP1112270B1; MA26684A1; AU5857299A; AU758807B2; US6172062B1; BRPI9913542B1; WO2000015636A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｚは、式（Ａ）又は（Ｂ）により表され、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵並びに他の置換基は、明細書中と同義である〕により表される、ある５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト化合物；及び個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、及びその薬学的に許容しうる塩若しくは水和物に関する。本発明は更に、このような化合物を含み、そして治療薬としてのその使用のための医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化１５】

【０００３】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、出現毎にそれぞれ独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシであり；Ｘは、−ＮＨ又は−ＣＨ₂であり；ｍは、２、３、又は４であり；Ｙは、−ＳＯ₂であり；Ｚは、式（Ａ）又は（Ｂ）：

【０００４】

【化１６】

【０００５】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は、出現毎にそれぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルであり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ⁶、又は−ＣＲ⁷Ｒ⁸であり；ｎは、１又は２である（ここで、Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲ⁹、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｓ
Ｏ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、又は場合によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ
−若しくはジ−置換されているアリールであり；Ｒ⁷は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁸は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリールオ
キシ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂ ）_pＮＲ⁷ＣＯＲ⁹、又は−（ＣＨ₂）_pＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹であるか；あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、場合により独立に、
窒素、酸素又は硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を含む、飽和５員又は６員単環
を形成する（ここで、ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ⁹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は場合
によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されて
いるアリールであり；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである))）
により表される〕で示される化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しく
は非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは水和物に関する。

【０００６】式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ₄受容体アンタゴニストであることが証明され
た。

【０００７】５−ＨＴ（５−ヒドロキシ−トリプタミン）は、セロトニンとも呼ばれている
が、混合型の複雑な薬理学的特徴を持つ神経伝達物質であり、そして１９４８年
に初めて発見された。セロトニンは、別個の５−ＨＴ受容体において中枢と末梢
の両方に作用する。５−ＨＴ受容体ファミリーは、現在７つの主要な下位分類：
５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂、５−ＨＴ₃、５−ＨＴ₄、５−ＨＴ₅、５−ＨＴ₆、及び５
−ＨＴ₇（これらのそれぞれも異種のものからなる）に分類されている。

【０００８】５−ＨＴ₄受容体は、身体中いたるところに広く分布しており、様々な機能を
有する。例えば、膀胱の節後の副交感神経遠心性ニューロンに局在する５−ＨＴ₄ 受容体は、神経因性膀胱排尿筋収縮の促通に介在する（Ford, A.P.D.W.とKava,
M.S.,「脳及び末梢における５−ＨＴ₄受容体」, Eglen, R.M.編, Springer-Ver
lag Berlin及びR.G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, pp 171-193；Waik
ar, M.V.ら、 Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 213-218；Corsi, M.ら、 Br. J.
Pharmacol. 1991, 104, 719-725を参照のこと）。中枢神経系では、５−ＨＴ₄受
容体は、上丘及び下丘のニューロン及び海馬において見い出され、不安、抑鬱、
認知、依存性、精神分裂病、食欲、体温調節などに影響を及ぼす中枢神経系の領
域に関係していると考えられている。胃腸管では、５−ＨＴ₄受容体は、ニュー
ロン、例えば、筋層間神経叢、更には平滑筋及び分泌細胞に見い出され、胃腸の
運動性、消化管における誘発分泌を調節し、そして蠕動性反射に関係するコリン
作動性興奮性経路を刺激すると考えられている（Hegde, S.S.,「脳及び末梢にお
ける５−ＨＴ₄受容体」, Eglen, R.M.編, Springer-Verlag Berlin及びR.G. Lan
des Company Georgetown, TX, 1998, pp 150-169を参照のこと）。心血管系では
、５−ＨＴ₄受容体は、心房筋細胞における５−ＨＴが誘導した正の変力性及び
変周期性、例えば、徐脈性不整脈又は頻脈性不整脈に介在する（Kaumann, A.ら
、 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1991, 344, 150-159を参照のこ
と）。

【０００９】よって５−ＨＴ₄受容体アンタゴニストが、特に貯蔵及び排尿反射の自律神経
介在に関連する尿路障害において、効力及び発現の迅速性において集合的に明確
な治療上の優位性を提供することは明らかである。更には、他の器官、例えば、
心臓又は胃腸管に見い出される５−ＨＴ₄受容体は、基本的な生理機能に必須で
はないため、許容性の増大によって予想される副作用はごく少ない（Ford, A.P.
D.W.とKava, M.S., 上記文献を参照のこと）。

【００１０】米国特許第5,852,014号及びＰＣＴ出願公開WO 93/18036（Gasterら）は、胃腸
、心血管、及びＣＮＳ障害を治療するのに有用な５−ＨＴ₄受容体アンタゴニス
ト活性を有するとして開示される、ある縮合インドールカルボキサミド誘導体に
関連する。

【００１１】米国特許第5,763,458号（Clarkら）及びヨーロッパ特許EP 0,700,383 B1は、
５−ＨＴ₄リガンドとして開示される、あるジヒドロベンゾジオキシン−プロパ
ン−１−オン誘導体に関連する。

【００１２】米国特許第5,741,801号及び5,872,134号、並びにＰＣＴ出願公開WO 94/27987
（Kingら）は、胃腸、心血管又はＣＮＳ障害を治療するのに有用な５−ＨＴ₄受
容体アンタゴニスト活性を有するとして開示される、あるジヒドロベンゾジオキ
シン−プロパン−１−オン誘導体に関連する。

【００１３】米国特許第5,708,174号及びＰＣＴ出願公開WO 94/08994（Kingら）は、胃腸、
心血管、及びＣＮＳ障害を治療するのに有用な５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト
活性を有するとして開示される、ある複素環カルボキシラート誘導体に関連する
。

【００１４】米国特許第5,705,509号及びＰＣＴ出願公開WO 94/17071（Gasterら）は、胃腸
、心血管、及びＣＮＳ障害を治療するのに有用な５−ＨＴ₄受容体アンタゴニス
ト活性を有するとして開示される、ある複素環カルボキシラート誘導体に関連す
る。

【００１５】米国特許第5,705,498号及びＰＣＴ出願公開WO 94/10174（Gasterら）は、５−
ＨＴ₄受容体アンタゴニスト用の医薬を製造するのに有用であるとして開示され
る、あるジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミド誘導体に関連する。

【００１６】米国特許第5,654,320号及び5,798,367号（Catlowら）は、５−ＨＴ₄受容体部
分的アゴニスト及びアンタゴニスト活性を有するとして開示される、あるインダ
ゾールカルボキサミド誘導体に関連する。

【００１７】米国特許第5,620,992号及び5,786,372号、並びにＰＣＴ出願公開WO 94/05654
（Kingら）は、５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示される
、あるジヒドロベンゾジオキシンカルボキシラート誘導体に関連する。

【００１８】米国特許第5,580,885号及びＰＣＴ出願公開WO 93/05038（Kingら）は、５−Ｈ
Ｔ₄受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示される、あるジヒドロベンゾ
ジオキシンカルボキサミド誘導体に関連する。

【００１９】米国特許第5,374,637号、5,521,314号、5,536,733号、5,552,553号、5,554,77
2号、5,565,582号、5,576,448号、5,602,129号、5,610,157号、5,616,583号、5,
616,738号、及び5,739,134号、並びにヨーロッパ特許EP 0,389,037 B1（Van Dae
leら）は、胃腸運動刺激性を有するとして開示される、あるジヒドロベンゾジオ
キシンカルボキサミド誘導体に関連する。

【００２０】米国特許第5,185,335号及び5,262,418号（Van Daeleら）は、胃腸運動刺激性
を有するとして開示される、あるジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミド誘導
体に関連する。

【００２１】ＰＣＴ出願公開WO 98/27058（Bromidgeら）は、５−ＨＴ₆受容体活性を有する
として開示される、あるベンズアミド誘導体に関連する。

【００２２】ＰＣＴ出願公開WO 96/05166（山之内（Yamanouchi）に譲渡）は、ＣＮＳ障害
及び消化管運動を治療するのに有用な５−ＨＴ₄受容体アゴニスト活性を有する
として開示される、複素環置換アルキル−ヘテロシクロアルキルアミン誘導体に
関連する。

【００２３】ＰＣＴ出願公開WO 94/29298（Gasterら）は、胃腸、心血管、及びＣＮＳ障害
を治療するのに有用な５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示
される、あるジヒドロベンゾジオキシンカルボキシラート誘導体に関連する。

【００２４】ＰＣＴ出願公開WO 94/08995（Gasterら）は、胃腸、心血管、及びＣＮＳ障害
を治療するのに有用な５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示
される、ある複素環カルボキサミド誘導体に関連する。

【００２５】ＰＣＴ出願公開WO 93/16072（Kingら）は、胃腸、心血管、及びＣＮＳ障害を
治療するのに有用な５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示さ
れる、ある複素環カルボキサミド誘導体に関連する。

【００２６】ＰＣＴ出願公開WO 93/03725（Kingら）は、５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト活
性を有するとして開示される、ある複素環カルボキサミド誘導体に関連する。

【００２７】日本特許出願JP 11001472（大日本製薬に譲渡）は、消化障害の予防及び治療
に有用な５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示される、ある
ベンズアミド誘導体に関連する。

【００２８】日本特許出願JP 9241241（森下ルセルに譲渡）は、慢性胃炎、ＣＮＳ障害及び
泌尿器疾患を治療するのに有用な選択的５−ＨＴ₄受容体インヒビターであると
して開示される、あるＮ−（１−置換−４−ピペリジル）ベンズアミド誘導体に
関連する。

【００２９】 Clark, R.D.,「脳及び末梢における５−ＨＴ₄受容体」, Eglen, R.M.編, Spri
nger-Verlag Berlin及びR.G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, pp 1-48
は、ある５−ＨＴ₄受容体リガンドの医薬品化学に関連する。

【００３０】 Clark, R.D.ら、 Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 1995, 5(18), 211
9-2122は、５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト活性を有する、あるベンゾジオキサ
ニルケトン誘導体に関連する。

【００３１】 Clark, R.D.ら、 Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 1994, 4(20), 247
7-2480は、５−ＨＴ₄部分的アゴニスト活性を有する、あるベンゾアート誘導体
に関連する。

【００３２】本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、これらの異性体、異性体のラセミ
若しくは非ラセミ混合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは水和物、５
−ＨＴ₄受容体により引き起こされる疾患の治療又は予防における使用、対応す
る医薬の製造のためのこれらの化合物の使用、これら新規な化合物及びこれらを
含む医薬の製造方法である。詳細には、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化
合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はこれら
の薬学的に許容しうる塩若しくは水和物を、１つ以上の適切な担体と混合されて
含む、医薬組成物に関する。好ましい実施態様において、本医薬組成物は、５−
ＨＴ₄受容体アンタゴニストでの処置により軽減する疾患状態を有する被験者へ
の投与に適している。

【００３３】好ましい実施態様において、本発明は、尿路障害の処置における使用に関する
。過活動膀胱、出口閉塞、出口不全、又は骨盤過敏症など；最も好ましくは過活
動膀胱。

【００３４】本発明は更に、中枢神経系（ＣＮＳ）障害又は胃腸障害又は心血管障害の処置
における使用に関する。

【００３５】他に記載がなければ、本明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語
は、以下の意味を有する：

【００３６】「アルキル」は、他に記載がなければ、１〜２０個の炭素原子を有する、炭素
及び水素原子だけからなる、１価の分岐又は非分岐飽和炭化水素基を意味する。
アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、オクチル、ドデシル、テトラデシル、エイコシルなどを含む。（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルの特定の値は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ
−ヘキシルを含む。

【００３７】「シクロアルキル」は、他に記載がなければ、場合により、ヒドロキシ、シア
ノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキ
シアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホ
ニルアミノ、及び／又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、１つ以上
の環よりなる、１価の飽和炭素環基を意味する。シクロアルキル基の例は、特に
限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。（Ｃ₃−Ｃ₈）シク
ロアルキルの特定の値は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含
む。

【００３８】「アルコキシ」は、Ｒが、上記と同義のアルキルである、−ＯＲ基を意味する
。アルコキシ基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、sec−ブトキシ、イソブトキシなどを含む。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの特
定の値は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ
、及びヘキソキシを含む。

【００３９】「アリール」は、他に記載がなければ、少なくとも１つの環が本質的に芳香族
であり、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チ
オアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキ
シカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル
、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、及び／又はトリフ
ルオロメチルで置換されていてもよい、１つ以上の縮合環よりなる、１価の芳香
族炭化水素単環基を意味する。アリール基の例は、特に限定されないが、フェニ
ル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどを含む。特に好
ましいアリールは、フェニルを含む。

【００４０】「アリールオキシ」は、Ｒが、上記と同義のアリール基である、−ＯＲ基を意
味する。アリールオキシ基の例は、特に限定されないが、フェノキシなどを含む
。

【００４１】「ヘテロアリール」は、他に記載がなければ、場合により、ヒドロキシ、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、ス
ルホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、環内に
１個、２個、又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を
組み込んでいる、１つ以上の環を有する、１価の芳香族炭素環基を意味する。ヘ
テロアリール基の例は、特に限定されないが、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
ラジニル、チオフェニル、キノリル、ベンゾフリル、ピリジル、インドリル、ピ
ロリル、ピラニル、ナフチリジニルなどを含む。

【００４２】「ヘテロシクリル」は、他に記載がなければ、場合により、ヒドロキシ、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、ス
ルホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、１個、
２個、又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込ん
でいる、１つ以上の環よりなる、１価の飽和炭素環基を意味する。ヘテロシクリ
ル基（複素環基）の例は、特に限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、
ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルなどを
含む。

【００４３】「ハロゲン」は、フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨード基を意味する。

【００４４】「保護基」は、合成有機化学において従来これと関連していた意味、即ち、化
学反応が、別の非保護反応性部位で選択的に行われることが可能なように、多官
能基化合物における１つの反応性部位を選択的にブロックする基である。本発明
のある方法は、合成進行中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護すること
を意図した保護基に依存しており、そして保護基は、特に限定されないが、アセ
チル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）
、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシ−カルボニル、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）、トリフルオロメチルカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カル
ボニルなどを含む。脱離の相対的な容易さのため（例えば、ＢＯＣの場合には緩
酸、例えば、トリフルオロ酢酸若しくは酢酸エチル中の塩酸によるか；又はＣＢ
Ｚの場合には接触水素化による）、ＢＯＣ又はＣＢＺをアミノ保護基として使用
することが好ましい。

【００４５】「脱保護」又は「脱保護すること」は、選択的反応が終了後、保護基を脱離す
るプロセスを意味する。ある保護基は、それらの便利さ又は脱離の相対的な容易
さにより、他のものよりも好ましい。

【００４６】「場合による」又は「場合により」は、続いて記述される事象又は情況が起き
るかもしれないが必ずしも起きるわけではないこと、及びその記述が、その事象
又は情況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合
によりある結合」は、この結合が存在するか又はしないこと、及びこの記述が単
結合と二重結合の両方を含むことを意味する。

【００４７】「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、例えば、ベンゼン、トルエン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム（ＣＨＣｌ₃）、塩化メチレン又はジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ジクロ
ロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、
ジオキサン、ピリジンなどを含む、これらの用語に関連して記述される反応の条
件下で不活性な溶媒を意味する。これに反する記載がなければ、本発明の反応に
使用される溶媒は、不活性溶媒である。

【００４８】「異性」は、同一の分子式を有するが、性質又はその原子の結合の順序又は空
間におけるその原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるその原子の
配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像ではない立体異
性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わすことのできない鏡
像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。
４つの同一でない置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。

【００４９】「キラル異性体」は、１個のキラル中心を持つ化合物を意味する。これは、反
対のキラリティーの２つのエナンチオマー型を持ち、そして個々のエナンチオマ
ー、又はエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在しうる。等量の反対のキ
ラリティーの個々のエナンチオマー型を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ば
れる。２個以上のキラル中心を持つ化合物は、２^n-1個のエナンチオマー対を持
つ（ここで、ｎは、キラル中心の数である）。２個以上のキラル中心を持つ化合
物は、個々のジアステレオマー、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジ
アステレオマーの混合物のいずれかとして存在しうる。１個のキラル中心が存在
するとき、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴づ
けられる。絶対配置とは、キラル中心に結合している置換基の空間における配置
を意味する。考慮中のキラル中心に結合している置換基は、Cahn, Ingold及びPr
elogの「順位則」によりランク付けされる（Cahnら、 Angew. Chem. Inter. Edi
t. 1966, 5, 385; 正誤表511；Cahnら、 Angew. Chem. 1966, 78, 413；CahnとI
ngold, J. Chem. Soc.(London) 1951, 612；Cahnら、 Experientia 1956, 12, 8
1；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）。

【００５０】「幾何異性体」は、その存在が二重結合の周りの束縛回転に基づくジアステレ
オマーを意味する。これらの立体配置は、Cahn-Ingold-Prelog規則により分子中
で二重結合の同じ側又は反対側にその基が存在することを示す、接頭表記のcis
とtrans、又はＺとＥにより、これらの名称で区別される。

【００５１】「アトロプ異性体」は、その存在が、中心結合の周りの大きな基の回転の障害
により引き起こされる回転制限に基づく異性体を意味する。

【００５２】「薬学的に許容しうる担体」は、一般に組成物の他の成分と適合性の、レシピ
エントに有害でなく、かつ生物学的にも他の意味でも望ましくないものでない、
医薬組成物を調製する上で有用な担体を意味し、そしてヒトの薬剤としての使用
だけでなく獣医学的使用にも許容しうる担体を含む。本明細書及び請求の範囲に
おいて使用されるとき「薬学的に許容しうる担体」は、１つ及び２つ以上のこの
ような担体の両方を含む。

【００５３】ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、
かつ親化合物の所望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、例え
ば、以下を含む：

【００５４】（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と
共に形成されるもの；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプ
ロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸
、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２
〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレン
ビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン
酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミ
ン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのよう
な有機酸と共に形成されるもの；

【００５５】（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属
イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換され
るか、又は有機塩基と配位結合するときに形成される塩。許容しうる有機塩基は
、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミ
ン、Ｎ−メチル−グルカミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミ
ニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ムなどを含む。

【００５６】（３）形成しうる同じ酸付加塩の溶媒付加形又は結晶形。このような溶媒付加形
又は結晶形は、例えば以下のものを含む：

【００５７】多形：ある化合物が異なる結晶パッキング配置で結晶化可能な結晶構造であり
、これらは全て同じ元素組成を有する。異なる多形は通常、異なるＸ線回折パタ
ーン、赤外吸収スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的及び電気的性質
、安定性、及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、及び他
の因子が、１つの結晶形を優位にせしめる。

【００５８】溶媒和物：一般に、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む結晶
形である。しばしば、結晶化のプロセス中に幾つかの化合物は、固定モル比の溶
媒分子を結晶質固体状態に閉じこめる傾向があり、こうして溶媒和物を形成する
。例えば、溶媒が水であるとき、水和物が形成され；溶媒がアルコールであると
き、アルコラートが形成されるなどである。

【００５９】無定形固体：長距離秩序を持たない非結晶性物質であり、一般に特徴的な粉末
Ｘ線回折パターンを与えない。

【００６０】（４）内部塩：脂肪族又は芳香族アミンの１個又は数個の窒素原子が、Ｎ−オキ
シドのようなＮ−オキシド型、特に化学的に安定な第３級環状アミンＮ−オキシ
ド、例えば、ピペリジンＮ−オキシドを与える、第３級環状アミンの酸化により
形成されるＮ−オキシドに酸化されるときに形成される；あるいは

【００６１】（５）第４級塩：負に荷電した酸ラジカル（アニオン）が、４つの有機基に結合
した中心の有機窒素原子（カチオン）を含む分子構造に結合するときに形成され
る。

【００６２】式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容しうる塩（第４級誘導体及びＮ−オキシ
ドを含む）はまた、水和物のような薬学的に許容しうる溶媒和物を形成しうるが
、これらは、本明細書において式（Ｉ）の化合物又はその塩に言及するときに含
まれるものである。このような水和物は、１以上の分子の水と１つの化合物との
組合せにより形成されるものであり、ここで、水はその分子状態をＨ₂Ｏとして
保持しており、このような組合せは、１種以上の水和物を形成しうる。

【００６３】「被験者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物の例は、特に限
定されないが、哺乳綱（Mammalia class）の任意のメンバー：ヒト、チンパンジ
ーや他の類人猿のような非ヒト霊長類及びサル種；畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、
ブタのような農場動物；ウサギ、イヌ及びネコのような家畜；ラット、マウス及
びモルモットのような齧歯類を含む実験用動物などを含む。非哺乳動物の例は、
特に限定されないが、鳥類などを含む。この用語は、特定の年齢や性別を意味し
ない。

【００６４】障害の「処置する」又は「処置」は、以下のことを含む：

【００６５】（１）障害を防止すること、即ち、その障害に暴露されうるか、又はそれに罹患
しやすいが、未だ疾患を体験していないか、又はその症候を示していない被験者
において、その障害の臨床症候を発現させないこと、

【００６６】（２）障害を阻害すること、即ち、その障害の発症又はその臨床的症候を阻止す
ること、あるいは

【００６７】（３）障害を軽減すること、即ち、その障害又はその臨床的症候を一時的又は永
久的に後退させること。

【００６８】「薬理学的効果」は、治療の目的とする成果を達成する、被験者において得ら
れる効果を包含する。１つの好ましい実施態様において、薬理学的効果とは、治
療される被験者の痛みの症候が、防止され、軽減し、又は減少することを意味す
る。例えば、ある薬理学的効果は、処置被験者における痛みの減少をもたらすも
のであろう。別の好ましい実施態様において、薬理学的効果とは、治療される被
験者の尿路の障害又は症候が、防止され、軽減し、又は減少することを意味する
。例えば、ある薬理学的効果は、処置された被験者における尿失禁又は骨盤過敏
症の防止又は減少をもたらすものであろう。

【００６９】「疾患状態」とは、任意の疾患、症状、症候、又は適応症を意味する。

【００７０】「尿路の症候」と交換可能に使用される「尿路の障害」又は「尿路疾患」とは
、尿路における病的変化を意味する。尿路障害の例は、特に限定されないが、尿
失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、頻尿
、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺
痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを含む。特に好ましい尿路の障害は、頻尿、
尿意逼迫、又は切迫尿失禁の症候を持つ過活動膀胱を含む。

【００７１】「過活動膀胱」又は「排尿筋活動亢進」は、特に限定されないが、尿意逼迫、
頻尿、膀胱容量減少、尿失禁の発現などとして症候的に現れる変化；膀胱容量、
尿意閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮などにおける変化として排尿力学的に現
れる変化；及び排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）に、出口閉塞、出口不全、骨盤
過敏症のような症状に、又は排尿筋不安定などのような特発性症状に通常現れる
症候を含む。

【００７２】「出口閉塞」は、特に限定されないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄
症、腫瘍などを含む。これは通常、閉塞性（低流量、排尿開始困難など）、及び
刺激性（尿意逼迫、恥骨上部痛など）として症候的に現れる。

【００７３】「出口不全」は、特に限定されないが、尿道過剰運動性、固有括約筋欠乏症、
又は混合型尿失禁を含む。これは通常、ストレス尿失禁として症候的に現れる。

【００７４】「骨盤過敏症」は、特に限定されないが、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前
立腺痛、前立腺炎、外陰痛（vulvodynia）、尿道炎、睾丸痛などを含む。これは
、骨盤領域に関する痛み、炎症又は不快感として症候的に現れ、そして通常は過
活動膀胱の症候を含む。

【００７５】「中枢神経系（ＣＮＳ）の障害」又は「ＣＮＳ障害」は、種々の症候中に現れ
る、ＣＮＳ、例えば、脳及び脊髄における神経学的及び／又は精神医学的変化を
意味する。ＣＮＳ障害の例は、例えば、片頭痛、不安、抑鬱、脳血管不全；妄想
症、精神分裂症、注意欠陥、及び自閉症を含む精神病；食欲不振及び大食症を含
む強迫性障害；てんかん及び嗜癖性物質からの離脱症状を含む痙攣障害；パーキ
ンソン病及び痴呆症を含む認知疾患；並びに体温調節障害を含む。

【００７６】「胃腸系の障害」又は「ＧＩ障害」は、消化管における生理的変化を意味する
。ＧＩ障害の例は、例えば、消化不良、胃部鬱滞（gastric stasis）、消化性潰
瘍、逆流性食道炎、胃炎、仮性閉塞症候群（pseudo-obstruction syndrome）、
憩室炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、鼓腸、下痢、及び結腸運
動性障害（disturbed colonic motility）を含む蠕動障害を含む。

【００７７】「心血管系の障害」又は「ＣＶ障害」は、心血管系における生理的又は病的変
性、特に不規則な心臓変周期又は不整脈を意味する。ＣＶ障害の例は、例えば、
徐脈性不整脈、頻脈性不整脈、上室性不整脈、心房細動、心房粗動、又は心房性
頻拍を含む。

【００７８】本発明の化合物の命名及び番号付けは、以下に示される：

【００７９】

【化１７】

【００８０】Ｚ置換基の側鎖は、以下に示されるように番号付けされる：

【００８１】

【化１８】

【００８２】一般に、本出願において使用される命名法は、通常ＩＵＰＡＣの系統的命名法
の作成のためのBeilstein Instituteコンピュータ化システムであるAutoNomに基
づいている。しかしこれらの勧告を徹底して厳守すると、単一の置換基が変化し
ただけで実質的に名称が変化するため、基本分子の命名法の一貫性を維持するよ
うに化合物を命名している。

【００８３】例えば、Ｘが−ＮＨであり、Ｙが−ＳＯ₂であり、ｍが３であり、そしてＺが
式（Ａ）（ここで、Ｑは−ＮＲ⁶であり、ｎは１であり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及
びＲ⁴はそれぞれ独立に水素であり、そしてＲ⁶はメチルである）により表される
、式（Ｉ）の化合物は、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピ
ペリジン−４−イルメチル｝アミドと命名される。

【００８４】例えば、Ｘが−ＣＨ₂であり、Ｙが−ＳＯ₂であり、ｍが３であり、そしてＺが
式（Ａ）（ここで、ＱはＯであり、ｎは１であり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴ はそれぞれ独立に水素である）により表される、式（Ｉ）の化合物は、１−（２
，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３−｛１−〔３−（
モルホリン−４−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル｝プロパン−１
−オンと命名される。

【００８５】発明の要約に記載される本発明の化合物の中で、式（Ｉ）のある種の化合物が
好ましい：Ｒ¹及びＲ²は、出現毎にそれぞれ独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシ、更に好ましくは水素又
は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、最も好ましくは水素であり；Ｘは、−ＮＨ又は−ＣＨ₂、更に好ましくは−ＮＨであり；ｍは、２、３、又は４、更に好ましくは３であり；Ｙは、−ＳＯ₂であり；Ｚは、式（Ａ）又は（Ｂ）：

【００８６】

【化１９】

【００８７】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は、出現毎にそれぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、更に好ましくは水素であり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ⁶、又は−ＣＲ⁷Ｒ⁸、更に好ましくはＯ、−ＮＲ⁶、又は
−ＣＲ⁷Ｒ⁸、最も好ましくは−ＮＲ⁶であり；ｎは、１又は２、更に好ましくは１である（ここで、Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲ⁹、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｓ
Ｏ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、又は場合によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ
−若しくはジ−置換されているアリール、更に好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、−ＳＯ₂Ｒ⁹、又は場合によりハロゲン若しくは
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されているアリール、最も好ま
しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、更に好ましくは水素であり；Ｒ⁸は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリールオ
キシ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂ ）_pＮＲ⁷ＣＯＲ⁹、又は−（ＣＨ₂）_pＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹、更に好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、最も好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
であるか；あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、場合により独立に、
窒素、酸素又は硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を含む、飽和５員又は６員単環
、更に好ましくはこれらが結合する共通の環炭素と一緒に、場合により独立に０
個のヘテロ原子を含む、飽和５員単環を形成する（ここで、ｐは、０、１、２、３又は４、更に好ましくは０又は１、最も好ましくは０で
あり；Ｒ⁹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は場合
によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されて
いるアリール、更に好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は場合によりハロゲン若
しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されているアリール、最
も好ましくは場合によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−若しく
はジ−置換されているアリールであり；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、更に好ま
しくは水素である))）、更に好ましくは式（Ａ）により表される。

【００８８】発明の要約に記載される本発明の化合物の中で、「グループＡ」と称される式
（Ｉ）の化合物の１つの好ましい群は、以下：Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立に水素であり；ｍが、３であり；Ｘが、−ＮＨであり；そしてＺが、式（Ａ）（ｎは、１であり、そしてＲ³及びＲ⁴は、それぞれ独立に水素
である）である、化合物である。

【００８９】グループＡ化合物の中で第１の好ましいサブグループは、以下：Ｑが、−ＮＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、更に好
ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、又はシクロペンチル、最も好ましくはメチルであるか；あるいはＲ⁶は、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−若しくは
ジ−置換されているアリール、又は−ＳＯ₂Ｒ⁹、更に好ましくはＲ⁶及びＲ⁹は、
それぞれ独立に、フェニル、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルであ
る）である、化合物である。

【００９０】グループＡ化合物の中で第２の好ましいサブグループは、以下：Ｑが、−ＣＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、更に好まし
くは水素、メチル、エチル、又はプロピルであるか；あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、場合により、窒素、
酸素又は硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を含む、飽和５員又は６員単環を形成
し、更に好ましくはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、０
個のヘテロ原子を含む、飽和５員単環を形成する）である、化合物である。

【００９１】「グループＢ」と称される、式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒ¹及び
Ｒ²が、それぞれ独立に水素であり；Ｙが、−ＳＯ₂であり；ｍが、３であり；Ｘ
が、−ＣＨ₂であり；そしてＺが、式（Ａ）（ｎは、１であり、そしてＲ³及びＲ⁴ は、それぞれ独立に水素であり、そしてＱは、Ｏである）である、化合物であ
る。

【００９２】具体的な特に好ましい化合物は、以下を含む：

【００９３】

【化２０】

【００９４】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミド；

【００９５】

【化２１】

【００９６】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−プロピルピペリジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
チル｝アミド；

【００９７】

【化２２】

【００９８】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−プロピルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
チル｝アミド；

【００９９】

【化２３】

【０１００】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−〔
４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピペリ
ジン−４−イルメチル）アミド；

【０１０１】

【化２４】

【０１０２】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−イソプロピルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イ
ルメチル｝アミド；

【０１０３】

【化２５】

【０１０４】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−シクロペンチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−
イルメチル｝アミド；

【０１０５】

【化２６】

【０１０６】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
８−アザスピロ〔４．５〕デカン−８−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４
−イルメチル｝アミド；

【０１０７】

【化２７】

【０１０８】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−〔
４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピ
ル｝ピペリジン−４−イルメチル）アミド；

【０１０９】

【化２８】

【０１１０】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−イソブチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド；

【０１１１】

【化２９】

【０１１２】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−エチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミド；及び

【０１１３】

【化３０】

【０１１４】１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３−｛１−
〔３−（モルホリン−４−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル｝プロ
パン−１−オン。

【０１１５】式（Ｉ）の新規な化合物は、当該分野において既知の方法、例えば以下に記述
される方法により調製することができるが、この方法は、ａ）式（５）：

【０１１６】

【化３１】

【０１１７】で示される化合物と式（６）：

【０１１８】

【化３２】

【０１１９】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物とを反応させて式（Ｉ
）の化合物にすること、又はｂ）式（７）：

【０１２０】

【化３３】

【０１２１】で示される化合物を脱保護して式（Ｉａ）：

【０１２２】

【化３４】

【０１２３】〔式中、置換基は、上記と同義であり、そしてＰは、適切な保護基である〕で示
される化合物にすること、又はｃ）式（Ｉａ）：

【０１２４】

【化３５】

【０１２５】で示される化合物を下記式：

【０１２６】

【化３６】

【０１２７】で示されるアルキル化剤でアルキル化して式（Ｉｂ）：

【０１２８】

【化３７】

【０１２９】〔式中、置換基は、上記と同義であり、かつＲ⁶は、水素以外であり、そしてＬ
は、離脱基である〕で示される化合物にすること、又はｄ）式（５）：

【０１３０】

【化３８】

【０１３１】で示される化合物と式（６ｂ）：

【０１３２】

【化３９】

【０１３３】で示される化合物とを反応させて式（Ｉｂ）：

【０１３４】

【化４０】

【０１３５】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物にすること、又はｅ）式（１４）：

【０１３６】

【化４１】

【０１３７】で示される化合物を還元して式（Ｉｃ）：

【０１３８】

【化４２】

【０１３９】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物にすること、ｆ）上記の定義内で１つ以上の置換基を修飾すること、及び所望であれば、得
られる化合物を個々の異性体又はその薬学的に許容しうる塩若しくは水和物に変
換すること、を特徴とする。

【０１４０】詳細には、本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに図解される方法
により製造することができる。

【０１４１】これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、Aldrich Chem
ical Co.のような供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Re
agents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15
；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 198
9, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: N
ew York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載される手順により当業者
には既知の方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、
本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示しているのであ
って、これらのスキームへの種々の改変は、行うことができ、またこの開示を参
照した当業者に示唆されるであろう。

【０１４２】本反応の出発物質及び中間体は、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、
クロマトグラフィーなどを含む従来法を用いて、単離し、所望であれば、精製す
ることができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来
法を用いて性状解析することができる。

【０１４３】これに反する記載がなければ、本明細書に記述される反応は、大気圧で約−７
８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたり、そ
して便利には大体室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で起こる。

【０１４４】スキームＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、式（Ｉ）の化合物を生成するための選択肢と
なる方法を記述している。

【０１４５】スキームＡスキームＡは、一般に式（Ｉ）（ここで、Ｘ、Ｙ及びＺは、発明の要約にある
ものと同義である）の化合物の製造方法を記述する。

【０１４６】

【化４３】

【０１４７】一般に、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１
）、活性化カルボン酸誘導体（２）、及び保護（アミノメチル）ピペリジン（３
）（ここで、Ｐは、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はカルボ
ベンジルオキシ（ＣＢＺ）のような適切な保護基、好ましくはＢＯＣである）の
出発物質は、市販されているか、又は当業者には既知であるか若しくは容易に合
成できる。例えば、化合物（１）は、Fusonら、 J. Org. Chem. 1948, 13, 494
に記載される方法により調製することができる；ＰがＢＯＣである、化合物（３
）は、Prughら、 Synthetic Commun. 1992, 22, 2357に記載される方法により調
製することができる。

【０１４８】工程１において、活性化カルボン酸誘導体（２）（ここで、Ｌは、クロロのよ
うな離脱基である）は、化合物（１）を適切な塩素化剤、例えば、塩化チオニル
又は塩化オキサリルで、当業者には周知の条件下で処理することにより調製され
る。反応のための適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフランなどのような、非プロトン
性有機溶媒を含む。

【０１４９】工程２において、保護（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（４）（ここで
、Ｐは、適切な保護基、好ましくはＢＯＣである）は、化合物（２）と保護（ア
ミノメチル）ピペリジン（３）とをアシル化条件下で反応させることにより調製
される。本反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、適切な不活性有
機溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テ
トラヒドロフランなど）中で進行する。

【０１５０】工程３において、脱保護（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（５）は、当
業者には既知の方法により、化合物（４）から保護基を脱離することによって調
製される。例えば、保護基がＢＯＣであるとき、脱保護反応は、ジクロロメタン
又は１，２−ジクロロエタンを含むハロゲン化炭化水素のような不活性有機溶媒
中のトリフルオロ酢酸のような有機強酸での処理により進行する。例えば、脱保
護反応はまた、化合物（４）を１０％塩酸エタノール溶液中で温めることによっ
ても進行する。

【０１５１】工程４において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（５）とアルキル化剤（６）（
ここで、Ｌは、離脱基、特にハロゲンである）とをアルキル化条件下で反応させ
ることにより調製される。このアルキル化反応は、トリエチルアミンのような塩
基及びヨウ化ナトリウムのような触媒の存在下で進行する。本反応のための適切
な溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどのような非プロ
トン性有機溶媒を含む。

【０１５２】スキームＡに記述される反応条件を利用する、以下の化合物の具体的な調製法
が与えられる。式（４）の化合物は、調製２に記述され、式（５）の化合物は、
調製３Ａに詳細に記述され、式（６）の化合物は、調製４に記述され、そして式
（Ｉ）の化合物は、実施例１に記述される。

【０１５３】スキームＢスキームＢは、式（Ｉ）の化合物、特に式中、Ｘが−ＮＨであり、Ｙが発明の
要約にあるものと同義であり、そしてＺが式（Ａ）（ここで、Ｑは、−ＮＲ⁶で
あり、そしてＲ⁶は、発明の要約にあるものと同義である）により表される化合
物を調製するための代替法を記述する。

【０１５４】

【化４４】

【０１５５】あるいは、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、前にスキームＡに記述される
反応条件を利用することにより調製できるが、スキームＡにおける工程４をスキ
ームＢにおける代替工程４で置き換え、そして上記スキームＢにあるように進行
させる。

【０１５６】代替工程４において、保護ピペラジン化合物（７）（ここで、Ｐは、適切な保
護基である）は、化合物（５）と保護アルキル化剤（６ａ）（ここで、Ｌは、離
脱基、特にハロゲンである）とをアルキル化条件下で反応させることにより調製
される。本アルキル化反応は、スキームＡ、工程４に記述されるものと同様に進
行する。

【０１５７】工程５において、式（Ｉａ）の化合物は、当業者には既知の方法により、化合
物（７）から保護基を脱離することによって調製される。例えば、保護基がＢＯ
Ｃであるとき、本脱保護反応は、スキームＡ、工程３に記述されるものと同様に
進行する。

【０１５８】場合により工程６において、式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物をア
ルキル化剤：Ｒ⁶Ｌ（ここで、Ｒ⁶は、水素以外であり、そしてＬは、ハロゲンの
ような離脱基である）で、アルキル化条件下で、スキームＡ、工程４に記述され
るものと同様に処理することにより調製できる。

【０１５９】スキームＢに記述される反応条件を利用する、以下の化合物の具体的な調製法
が与えられる。式（６ａ）の化合物の具体的な調製法は、調製５に詳細に記述さ
れ、式（Ｉａ）の化合物は、実施例２に詳細に記述され、そして式（Ｉｂ）の化
合物は、実施例４及び５に記述される。

【０１６０】スキームＣスキームＣは、式（Ｉ）の化合物、特に式中、Ｘが−ＮＨであり、Ｙが発明の
要約にあるものと同義であり、そしてＺが式（Ａ）（そして特に、Ｑが、−ＮＲ⁶ であり、そしてＲ⁶が、水素であるもの）により表される化合物を調製するため
の代替法を記述する。

【０１６１】

【化４５】

【０１６２】式（１）及び（アミノメチル）ピリジン（８）の出発化合物は、例えばAldric
h Chemical Companyから市販されているか、又は当業者には既知であるか若しく
は容易に合成できる。

【０１６３】工程１において、（ピリジン−４−イルメチル）アミド（９）は、（ピリジン
−４−イルメチル）アミン（８）をカルボン酸（１）で、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）又は
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）
のようなカップリング剤の存在下でアシル化することにより調製される。本反応
のための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どのような非プロトン性有機溶媒を含む。

【０１６４】工程２において、ピリジニウム塩（１０）は、化合物（９）と保護アルキル化
剤（６ａ）（ここで、Ｌは、離脱基、特にハロゲンである）とを、前にスキーム
Ａ、工程４に記述されるアルキル化条件下で反応させることにより調製される。

【０１６５】工程３において、ピペリジニル化合物（７）は、化合物（１０）の還元により
調製される。適切なピリジニル還元条件は、接触水素化、例えば、メタノール又
はエタノールのようなプロトン性有機溶媒中での、ラネーニッケル、又は白金若
しくはパラジウム触媒（例えば、ＰｔＯ₂又はＰｄ／Ｃ）を含む。

【０１６６】工程４において、式（Ｉａ）の化合物は、化合物（８）から、スキームＢに記
述される方法を利用して調製される。

【０１６７】スキームＣに記述される反応条件を利用する、以下の化合物の具体的な調製法
が与えられる。式（６ａ）の化合物の具体的な調製法は、調製５に詳細に記述さ
れ、式（９）の化合物は、調製７Ａに詳細に記述され、そして式（Ｉａ）の化合
物は、実施例３に詳細に記述される。

【０１６８】スキームＤスキームＤは、式（Ｉ）の化合物、特に式中、Ｘが−ＮＨであり、Ｙが発明の
要約にあるものと同義であり、そしてＺが式（Ａ）（そして特に、Ｑが、−ＮＲ⁶ であり、そしてＲ⁶が、水素以外であるもの）により表される化合物を調製する
ための代替法を記述する。

【０１６９】

【化４６】

【０１７０】カルボン酸エステル（１ａ）及び（アミノメチル）ピリジン（８）の出発化合
物は、市販されているか、又は当業者には既知であるか若しくは容易に合成でき
る。例えば、カルボン酸エステル（１ａ）は、対応するカルボン酸のエステル化
によるか、又は２，３−ジヒドロキシ安息香酸のエステル化、及びこれに続く相
間移動反応条件下での１，２−ジクロロエタンのような適切な溶媒中での２，３
−ジヒドロキシ−安息香酸エステルの環化によるなどの、当該分野で既知の方法
により調製できる。

【０１７１】工程１において、（ピリジン−４−イルメチル）アミド（９）は、（ピリジン
−４−イルメチル）アミン（８）をカルボン酸エステル（１ａ）で、ナトリウム
メトキシドのような強塩基の存在下で、メタノールのような適切なプロトン性有
機溶媒中でアシル化することにより調製される。

【０１７２】工程２において、（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（５）は、化合物（
９）のピリジニル基をピペリジニル基に還元することにより調製される。適切な
ピリジニル還元条件は、接触水素化、例えば、メタノール又はエタノールのよう
なプロトン性有機溶媒中での、ラネーニッケル、又は白金若しくはパラジウム触
媒（例えば、ＰｔＯ₂又はＰｄ／Ｃ）を含む。

【０１７３】あるいは、（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（５）は、カルボン酸エス
テル（１ａ）をリチウム化（アミノメチル）ピペリジン〔（アミノメチル）ピペ
リジンをｎ−ブチルリチウムのような有機金属試薬で、テトラヒドロフランのよ
うな非プロトン性溶媒中で、当該分野で周知の条件下で処理することにより調製
〕で処理することにより調製できる。本反応は、約２５°〜１００℃の温度で進
行する。

【０１７４】あるいは、（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（５）は、カルボン酸エス
テル（１ａ）を（アミノメチル）ピペリジンで、ナトリウムメトキシドのような
強塩基の存在下で、メタノールのようなプロトン性有機溶媒中で処理することに
より調製できる。

【０１７５】工程３において、式（Ｉｂ）の化合物は、化合物（５）をアルキル化剤（６ａ
）（ここで、Ｌは、離脱基、特にハロゲンである）でアルキル化条件下で処理す
ることにより調製される。本反応は、相間移動条件下で、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、又はリン酸三ナトリウムのような塩基、臭化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような相間移動触媒、及び臭化カリウムのような
反応増強剤の存在下で進行する。本反応のための好ましい溶媒系は、トルエン／
水などを含む。

【０１７６】スキームＤに記述される反応条件を利用する、以下の化合物の具体的な調製法
が与えられる。式（１ａ）の化合物の具体的な調製法は、調製１に詳細に記述さ
れ、式（５）の化合物は、調製３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄに詳細に記述され、式（６
ｂ）の化合物は、調製６に詳細に記述され、式（９）の化合物は、調製７Ｂに詳
細に記述され、そして式（Ｉｂ）の化合物は、実施例６に詳細に記述される。

【０１７７】スキームＥスキームＥは、式（Ｉ）の化合物、特に式中、Ｘが−ＣＨ₂であり、Ｙ及びＺ
が発明の要約にあるものと同義である化合物を調製するための代替法を記述する
。

【０１７８】

【化４７】

【０１７９】（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）ケトン（１ａ）
の出発化合物は、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシンから、当業者に
は既知の方法、例えば、米国特許第5,763,458号に同様に記述される方法により
容易に合成することができる。

【０１８０】ピリジン−４−カルボキサルデヒド（１０）の出発化合物は、例えばAldrich
Chemical Companyから市販されているか、又は当業者には既知であるか若しくは
容易に合成できる。

【０１８１】工程１において、ピリジニルβ−ヒドロキシケトン（１１）は、化合物（１ａ
）と化合物（１０）とを、アルドール縮合反応条件下で、好ましくはリチウムジ
イソプロピルアミドのような塩基の存在下で反応させることにより調製される。
本反応は、約−２０°〜０℃の低温で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
などのような適切な非プロトン性有機溶媒中で進行する。

【０１８２】工程２において、ピリジニルエノン（１２）は、当業者には周知の条件下で、
化合物（１４）のアルコール基を脱水してアルケン基にすることにより調製され
る。本脱離反応は、硫酸、塩酸、又はルイス酸のような酸の存在下で進行する。

【０１８３】工程３において、ピリジニルケトン（１３）は、当業者には周知の条件下での
、化合物（１２）のアルケン基のアルキル基への水素化により調製される。適切
な水素化条件は、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどのようなプロトン性
有機溶媒中で、白金又はパラジウム触媒（例えば、ＰｔＯ₂又はＰｄ／Ｃ）を使
用する接触水素化を含む。

【０１８４】工程４において、ピリジニウム塩（１４）は、化合物（１３）とアルキル化剤
（６）（ここで、Ｌは、離脱基、特にハロゲンである）とを、前にスキームＡ、
工程４に記述されるアルキル化条件下で反応させることにより調製される。

【０１８５】工程５において、式（Ｉｃ）の化合物は、化合物（１４）のピリジニル基のピ
ペリジニル基への還元により調製される。適切なピリジニル還元条件は、接触水
素化、例えば、メタノール又はエタノールのようなアルコール性溶媒中での、ラ
ネーニッケル、又は白金若しくはパラジウム触媒（例えば、ＰｔＯ₂又はＰｄ／
Ｃ）を含む。

【０１８６】スキームＥに記述される反応条件を利用する、以下の化合物の具体的な調製法
が与えられる。式（１１）の化合物は、調製８に記述され、式（１２）の化合物
は、調製９に記述され、式（１３）の化合物は、調製１０に記述され、そして式
（Ｉｃ）の化合物は、実施例７に記述される。

【０１８７】式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ₄受容体アンタゴニストであり、５−ＨＴ₄受容
体との相互作用により改善できる障害の処置に有用である。例えば、式（Ｉ）の
化合物は、５−ＨＴ₄受容体が介在する蠕動をブロックすることができるため、
過剰運動症状を伴う疾患を処置するのに有用であるか、又は排尿平滑筋の神経因
性収縮の５−ＨＴ₄受容体が介在する増強をブロックすることができるため、過
活動膀胱（又は排尿筋活動亢進）を伴う疾患の処置において有用であるか、又は
５−ＨＴ₄受容体が介在する陽性変周期性をブロックすることができるため、抗
不整脈薬として有用である。即ち、式（Ｉ）の化合物は、尿路障害、ＣＮＳ障害
、胃腸障害、及び心血管障害を含む、種々の障害を処置するのに有用である。

【０１８８】特定の尿路障害は、過活動膀胱、出口閉塞、出口不全、及び骨盤過敏症のよう
な、膀胱平滑筋の機能不全、又は尿貯蔵若しくは排尿制御障害を引き起こすその
神経支配に直接又は間接に関係する、疾患、症状、又は症候を含む（Ford, A.P.
D.W.とKava,上記文献を参照のこと）。過活動膀胱障害は、特に限定されないが
、尿意逼迫、頻尿、膀胱容量減少、尿失禁、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）又
は排尿筋不安定として症候的に現れる変化を含む。更には、過活動膀胱障害は、
特に限定されないが、膀胱容量変化及び尿意閾値、不安定膀胱収縮、又は括約筋
痙縮としてとして排尿力学的に現れる変化を含む。出口閉塞障害は、特に限定さ
れないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍を含むが、これらは、
例えば、閉塞性（低流量、排尿開始困難）又は刺激性症候（尿意逼迫、恥骨上部
痛）として症候的に現れる。出口不全障害は、特に限定されないが、尿道過剰運
動性又は固有括約筋欠乏症を含み、これらは、ストレス尿失禁として症候的に現
れる。骨盤過敏障害は、特に限定されないが、骨盤痛又は不快感、間質細胞性膀
胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛（vulvodynia）、尿道炎、睾丸痛として症候
的に現れる変化、あるいは過活動膀胱障害と関連する症候を含む。

【０１８９】特定のＣＮＳ障害は、認知障害、精神病、並びに強迫性及び不安／抑鬱挙動の
ような、種々の神経学的及び精神医学的障害を含む、疾患、症状、又は症候を含
む。認知障害は、注意又は記憶欠陥、痴呆状態、脳循環不全及びパーキンソン病
を含む。本発明の化合物で処置可能な精神病は、妄想症、精神分裂症及び自閉症
を含む。強迫性挙動は、摂食障害、例えば大食症を含む。不安／抑鬱状態は、期
待神経症（例えば、手術、歯科診療などの前）、鬱病、躁病、季節性情緒障害（
ＳＡＤ）、並びにアヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、アルコール、コカイン
及び濫用される他の薬物のような嗜癖性物質からの離脱により引き起こされる、
痙攣及び不安を含む。

【０１９０】特定の胃腸障害は、胃、食道、及び大腸と小腸の両方の運動性に直接又は間接
に関係する、疾患、症状、又は症候を含む（Hegde, S.S.,上記文献を参照のこと
）。具体的な障害は、特に限定されないが、消化不良、胃部鬱滞（gastric stas
is）、消化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸、胆汁逆流性胃炎、仮性閉塞症候群（ps
eudo-obstruction syndrome）、過敏性結腸症候群、憩室疾患、胆道運動不全（b
iliary dysmotility）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患
（ＩＢＤ）、クローン病、及び胃内容排出遅延を含む。他の用途は、放射線診断
学及び腸挿管法を促進するため、並びに慢性及び急性下痢、特にコレラ及びカル
チノイド症候群により誘導される下痢を処置するための、短期プロキネシス（sh
ort term prokinesis）を含む。

【０１９１】特定の心血管障害は、心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房細動、心房粗動
、心房性頻拍）に直接又は間接に関係する、疾患、症状、又は症候を含む。

【０１９２】試験化合物の５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト活性は、ラットの分離した胸部
食道筋肉を利用するインビトロ測定法により同定することができる。この測定法
は、５−ＨＴ₄受容体と相互作用する化合物の同定及び性状解析のためのモデル
として確立しており（例えば、Baxter, G.S.ら、 Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., 1991, 343, 439-446を参照のこと）、実施例１５に更に詳細に記
述される。

【０１９３】試験化合物の５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト性は、麻酔及び迷走神経切断し
たユカタンミクロピッグ（Yucatan micropigs）における５−ＨＴ誘導心拍数上
昇に及ぼす阻害活性を測定することによる、インビボ測定法によって同定するこ
とができ（例えば、Eglenら、 Br. J. Pharmacol. 1993, 108, 376-382を参照の
こと）、実施例１６に更に詳細に記述される。

【０１９４】本発明は、本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラ
セミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは水和物を、１つ以上の薬学
的に許容しうる担体、及び場合により他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に
含む医薬組成物を含む。

【０１９５】一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を持つ薬剤のための任意の許容しう
る投与の様式により、治療上有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置すべ
き疾患の重篤度、被験者の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与
の経路及び剤型、投与が指示される適応症、並びに関与する医師の選択及び経験
のような多くの因子に依存して、１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１
００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。このような疾患を処置
する当業者であれば、過度の実験なしに、かつ本人の知識及び本出願の開示を基
にして、所定の疾患のための本発明の化合物の治療上有効量を決定することがで
きよう。

【０１９６】一般に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、鼻内
、局所、肺内、膣内又は非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下、皮下及び静脈内を
含む）投与に適した処方を含む医薬処方物として、あるいは吸入又は通気による
投与に適した剤型で投与される。投与の好ましい方法は、病気の程度により調整
できる便利な１日用量の用法を用いる経口法である。

【０１９７】本発明の化合物は、従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及
び単位用量の剤型にすることができる。この医薬組成物及び単位用量の剤型は、
追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わずに、従来の割合で従来の成分を含
むことができ、そして単位用量剤型は、利用すべき目的１日用量範囲と釣り合っ
た、任意の適切な有効量の活性成分を含んでもよい。本医薬組成物は、経口用途
のための、錠剤又は充填カプセル剤のような固体、半固体、粉末、徐放性処方剤
又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは充填カプセル剤のような液体と
して；あるいは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤型で；あるいは非経口用途
のための滅菌注射液の剤型で利用することができる。よって１錠あたり活性成分
１ミリグラム、又は更に広く０．０１〜１００ミリグラムを含む処方が、適切な
代表的な単位用量剤型である。

【０１９８】本発明の化合物は、種々の経口投与剤型に処方することができる。本医薬組成
物及び投与剤型は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はその結晶
形を活性成分として含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液
体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシ
ェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤
、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても
作用する１つ以上の物質であってよい。粉剤では、この担体は、微粉化活性成分
との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を
有する担体と適切な割合で混合して、所望の形と大きさに圧縮する。粉剤及び錠
剤は、好ましくは１〜約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどである。「
製剤」という用語は、活性成分と関連する担体によって、担体を含むか含まない
活性成分が取り囲まれているカプセル剤を与える、カプセル化材料（担体として
）との活性化合物の処方を含めることが意図される。同様に、カシェ剤及びトロ
ーチ剤も含められる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ
剤は、固体剤型として経口投与に適切でありうる。

【０１９９】経口投与に適した他の剤型は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、
水性懸濁剤を含む液体剤型製剤、又は使用の直前に液体剤型製剤に変換すること
が企図される固体剤型製剤を含む。乳剤は、水性プロピレングリコール溶液中に
溶解して調製するか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラ
ビアゴムのような乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解
して、適切な着色料、香味料、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる
。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、及び他の周知の
懸濁剤と共に水に分散させることにより調製できる。固体剤型製剤は、液剤、懸
濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定剤、緩衝
化剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい
。

【０２００】本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連
続注入による）のために処方してもよく、そしてアンプル、前充填シリンジ、少
量輸液又は保存料を加えた多回投与用容器中の単位用量剤型として提供すること
ができる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のよ
うな剤型（例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤）をとってもよい。油
性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エス
テル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は
懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方用物質を含んでいてもよい。ある
いは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離により得られるか、又は適切なビヒク
ル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水で使用前に構成するための溶液から
の凍結乾燥により得られる粉剤中にあってもよい。

【０２０１】本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経
皮パッチとして、表皮への局所投与のために処方してもよい。軟膏剤及びクリー
ム剤は、例えば、水性又は油性基剤に適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて
処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方すること
ができ、一般に１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色
料も含んでいる。口内の局所投与に適した処方は、香味付けした基剤、通常ショ
糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラ
チン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成
分を含むトローチ剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を含む。

【０２０２】本発明の化合物は、坐剤としての投与のために処方してもよい。脂肪酸グリセ
リドの混合物又はココアバターのような低融点ロウを最初に融解して、例えば撹
拌により、活性成分を均質に分散させる。次に融解した均質な混合物を、便利な
大きさの型に注ぎ入れ、冷却して固化するのを待つ。

【０２０３】本発明の化合物は、膣内投与のために処方してもよい。ペッサリー、タンポン
、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又は噴霧剤は、活性成分の他に当該
分野において適していることが知られている担体を含む。

【０２０４】本発明の化合物は、鼻内投与のために処方してもよい。液剤又は懸濁剤は、従
来法、例えば、ドロッパー、ピペット又は噴霧器により鼻腔に直接適用される。
本処方物は、単回又は多回投与剤型として提供することができる。ドロッパー又
はピペットの後者の場合には、これは、患者による適切な予め決まった容量の液
剤又は懸濁剤の投与により達成されよう。噴霧器の場合には、これは、例えば、
計量霧化噴霧ポンプにより達成されよう。

【０２０５】本発明の化合物は、特に呼吸器管への、及び鼻内投与を含む、エーロゾル投与
のために処方してもよい。本化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下くらいに
粒径が小さい。このような粒径は、当該分野において既知の方法、例えば超微粉
砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフ
ルオロエタン）、二酸化炭素又は他の適切なガスのような、適切な噴射剤と共に
加圧パックとして提供される。エーロゾルは、便利にはレシチンのような界面活
性剤も含んでよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あ
るいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の
ような、適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の剤型で提供してもよい。粉
末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。本粉末組成物は、例えば、吸入器により粉
末が投与される、例えば、ゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカート
リッジとして、単位用量剤型で提供してもよい。

【０２０６】所望であれば、処方は、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性
コーティングを行って調製することができる。

【０２０７】本医薬製剤は、好ましくは単位用量剤型である。このような剤型では、製剤は
、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位用量剤型は、包装製剤
であってよく、そしてこの包装は、包装した錠剤、カプセル剤、及びバイアル又
はアンプル中の粉剤のような、個別量の製剤を含む。また、単位用量剤型は、カ
プセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であっても、あるいは包装した
形の適切な数の任意のこれらであってもよい。

【０２０８】他の適切な医薬担体及びそれらの処方は、Remington: The Science and Pract
ice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19版, イー
ストン, ペンシルバニア州に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医
薬処方物は、実施例８〜１４に記述される。

【０２０９】実施例以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明白に理解し、実施できるよ
うに与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、
単に本発明の例示及び典型例であると考えるべきである。

【０２１０】調製１２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸エチルエステル以下は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に水素であり、そしてＲがエチルである、
式（１ａ）の化合物の調製法である。

【０２１１】２，３−ジヒドロキシ安息香酸（９９４ｇ）、エタノール（３．８Ｌ）及び硫
酸（３２０ｇ）の混合物を４４時間還流した。溶媒少量が溶液から留去したら、
この溶液を冷却して、一晩撹拌し、次いで氷／水浴中で更に冷却した。この溶液
に水（５．６Ｌ）を加えた。溶液を熟成させて、結晶を濾過し、水で洗浄し、乾
燥することにより、２，３−ジヒドロキシ安息香酸エチル（１００２ｇ、８５％
）を得た；融点６６．０〜６７．２℃。

【０２１２】２，３−ジヒドロキシ安息香酸エチル（１０００ｇ）、臭化テトラ−ｎ−ブチ
ル−アンモニウム（８８０ｇ）、炭酸カリウム（１５５２ｇ）、１，２−ジクロ
ロエタン（３２１６ｇ）、及び水（１０kg）の混合物を５時間還流した。溶液を
冷却して、トルエンで抽出した。抽出物を、１Ｎ塩酸及び塩化ナトリウムの溶液
で洗浄した。この溶液を部分的に濃縮して、シリカゲル（３００ｇ）により濾過
した。濾液を濃縮することにより標題化合物（１０７４ｇ、９４％）を得た；融
点４８〜５１℃。

【０２１３】調製２４−｛〔（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボニル）ア
ミノ〕メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル以下は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ水素であり、Ｘが−ＮＨであり、そしてＰがＢ
ＯＣである、式（４）の化合物の調製法である。

【０２１４】ジクロロメタン（１００mL）中の２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシ
ン−５−カルボン酸（Fusonら、 J. Org. Chem. 1948, 13, 494に記載される方
法により調製）（１６．４ｇ、１００mmol）の懸濁液を塩化オキサリル（１０．
８mL、１２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）で処理した。反
応混合物を室温で４時間撹拌し、次に真空で濃縮した。生じた結晶性酸塩化物を
ジクロロメタン（２５０mL）に溶解して、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン
（２１mL、１５０mmol）を加え、続いて４−（アミノメチル）−ピペリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル（Prughら、 Synthetic Commun. 1992, 22,
2357に記載される方法により調製）（２１．４ｇ、１００mmol）の溶液を滴下に
より加えた。この撹拌混合物が室温まで温まるのを２時間待ち、次に水、希塩酸
及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して真空で溶媒を留去した。粗生成
物を酢酸エチル−シクロヘキサンから再結晶することにより、標題化合物を白色
の固体（２７．８ｇ、７６％）として得た；融点１０３〜１０５℃。Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₅の元素分析：計算値：Ｃ，63.81；Ｈ，7.50；Ｎ，7.44。実測値：Ｃ，64.01
；Ｈ，7.50；Ｎ，7.56。

【０２１５】調製３２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（ピペリジン−
４−イルメチル）アミド以下は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ水素であり、そしてＸが−ＮＨである、式（５
）の化合物の調製法である。

【０２１６】Ａ．ジクロロメタン（５０mL）中の４−｛〔（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４
〕ジオキシン−５−カルボニル）アミノ〕メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル（３６．６ｇ、１００mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（
５０mL）で処理して、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。大量のガスが発生し
た。混合物を真空で濃縮して、残渣をジクロロメタンとブラインとに分液して、
水酸化アンモニウム水溶液の添加により水層を塩基性にした。層を分離して、水
層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）して、真空で溶媒を留去することにより、標題化合物を無定形粉末（
２７ｇ、９８％）として得た。エタノール−エーテルから塩酸塩を調製した；融
点２１６〜２１７℃。Ｃ_l5Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏの分析：計算値： C, 57.27; H, 6.79; N, 8.90 実測値： C, 56.95; H, 6.79; N, 9.24

【０２１７】Ｂ．２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（ピリジン
−４−イルメチル）アミド（５０ｇ）、酸化白金（１．２６ｇ）、イソプロパノ
ール（３００mL）、及び濃塩酸（３０．８３mL）の混合物を４５℃の温度で水素
雰囲気下１０時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液をイソプロパノール（３５
０mL）で希釈して濃縮した。濃縮物をイソプロパノール（４００mL）で希釈して
濃縮した。残りの溶液をゆっくり−１０℃まで冷却し、濾過し、冷イソプロパノ
ール及びヘキサンで洗浄して、乾燥することにより、標題化合物（４６ｇ、８０
％）を得た；融点２０１．９〜２０２．５℃。

【０２１８】Ｃ．テトラヒドロフラン（７Ｌ）中の４−（アミノメチル）ピペリジン（１０５
３ｇ）の冷却溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３．
９７kg）、及びテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶解した２，３−ジヒドロベ
ンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸エチルエステル（１０６７ｇ）の溶
液をゆっくり加えた。反応混合物を冷浴中で１時間、次に４０℃で約１日撹拌し
、水（５Ｌ）で希釈して、濃縮した。この濃縮物に、濃塩酸（２．４６kg）をゆ
っくり加えた。溶液をジクロロメタンで洗浄して、水酸化ナトリウム（５０％、
１．５３kg）を加えた。溶液をジクロロメタンで抽出して、抽出物を水酸化ナト
リウム（１Ｎ、２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過して濃縮した。濃
縮物をトルエン（１０Ｌ）で希釈し、濃縮して、ゆっくり冷却することにより結
晶を形成した。結晶を濾過し、トルエンで洗浄して、乾燥することにより、標題
化合物（５０７ｇ、４０％）を得た。

【０２１９】Ｄ．２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸エチルエス
テル（１．７ｇ）、トルエン（５mL）、４−（アミノメチル）ピペリジン（０．
９４ｇ）、及びメタノール中のナトリウムメトキシド（２５％、１．８ｇ）の混
合物を５時間撹拌した。この混合物を水（１０mL）及び濃塩酸（１．７mL）で希
釈した。混合物をジクロロメタン（１０mL）で洗浄して、５０％水酸化ナトリウ
ムを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出して、抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、濾過して濃縮することにより、標題化合物（１．６ｇ、７０％）を得た。

【０２２０】調製４１−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）−４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン以下は、Ｌがクロロであり、ｍが３であり、Ｙが−ＳＯ₂であり、そしてＺが
（４−フルオロフェニル）−ピペラジンである、式（６）の化合物の調製法であ
る。

【０２２１】ジクロロメタン（５０mL）中の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（６
．４ｇ、３５mmol）の０℃溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（６
．５ｇ、３７mmol）を加えた。混合物を室温まで温めながら２時間撹拌し、次に
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）して、真空で溶媒を留去した。メタノールからの結晶性残渣の再結晶によ
り、標題化合物を白色の固体（９．２ｇ、８０％）として得た；融点８０〜８１
℃。

【０２２２】調製５４−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル以下は、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｌがクロロであり、ｍが３であり
、Ｙが−ＳＯ₂であり、そしてＰがＢＯＣである、式（６ａ）の化合物の調製法
である。

【０２２３】ジクロロメタン（５０mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル（４．７ｇ、２５mmol）及びトリエチルアミン（７mL、５０mmol）の０℃溶
液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（４．４ｇ、２５mmol）を加えた
。混合物を室温まで温めながら２時間撹拌し、次に順に希塩酸水溶液及び飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し
て、真空で溶媒を留去することにより、標題化合物を白色の固体（７．４ｇ、９
１％）として得た；融点１１２〜１１４℃。

【０２２４】調製６１−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）−４−メチルピペラジン以下は、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｌがクロロであり、ｍが３であり
、Ｙが−ＳＯ₂であり、そしてＺが４−メチルピペラジンである、式（６ｂ）の
化合物の調製法である。

【０２２５】Ｎ−メチルピペラジン（８．４９ｇ）、トルエン（４３mL）、及び水酸化ナト
リウム（２５％、４３mL）の冷却溶液に、トルエン（３０mL）中の３−クロロプ
ロパンスルホニルクロリド（１５ｇ）の溶液を３０分かけて加えた。混合物を冷
浴中で１時間、次に室温で更に１時間撹拌した。上部の有機層を分離し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して濃縮することにより
、標題化合物（１７．９ｇ、８８％）を得た；融点４３．０〜４４．５℃。

【０２２６】調製７２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（ピリジン−４
−イルメチル）アミド以下は、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立に水素である、式（９）の化合物の調製法
である。

【０２２７】Ａ．Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０mmol）を、テトラ
ヒドロフラン（２５mL）中の２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５
−カルボン酸（１．６４ｇ、１０mmol）の撹拌溶液に加え、生じた溶液を６０℃
で１５分間加熱した。溶液を室温まで冷却して、４−（アミノメチル）ピリジン
（１．０８ｇ、１０mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却
し、水中に注ぎ入れて、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物
を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、真空で溶媒を留去することにより結晶性残渣を得た
が、これを水で磨砕し、濾過して真空で乾燥することにより、２，３−ジヒドロ
ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）ア
ミドを白色の固体（１．９５ｇ、７２％）として得た；融点１２０〜１２１℃。

【０２２８】Ｂ．２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸エチルエス
テル（１０８７ｇ）、メタノール（５００mL）及びトルエン（４４ｇ）の混合物
に３５℃で、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（１１９３mL）を加え
た。３０分後、４−（アミノメチル）ピリジン（５３０mL）を加えて、反応混合
物を５０℃の温度まで温めて、５０℃で７時間維持し、一晩で室温まで冷却した
。次に反応物を３０℃まで温めて、水（４．３５Ｌ）を４０分かけてゆっくり加
えた。混合物を再度冷却し、５℃で一晩熟成させて濾過した。結晶を水で洗浄し
、乾燥することにより、標題化合物（１２５５ｇ、８９％）を得た；融点１２３
〜１２４．５℃。

【０２２９】調製８１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３−ヒドロ
キシ−３−ピリジン−４−イルプロパン−１−オン以下は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に水素である、式（１１）の化合物の調製
法である。

【０２３０】テトラヒドロフラン（３５mL）中のジイソプロピルアミン（３．２２mL、２３
mmol）の−６０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．４
mL）を加えた。生じた溶液に、テトラヒドロフラン（３mL）中の１−（２，３−
ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）エタノン（米国特許第5,763,
458号に記載される方法により調製）（３．５６ｇ、２０mmol）を加えた。混合
物を−６０℃で１０分間撹拌し、続いてピリジン−４−カルボキサルデヒド（２
．３６ｇ、２２mmol）を加えた。更に４０分間撹拌後、反応混合物を塩化アンモ
ニウム水溶液で処理し、冷水で希釈し、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥して、真空で濃縮すること
により、粗標題化合物をシロップとして得たが、これは凝固した（４．４ｇ、７
７％）。生成物を次の工程に直接使用した。

【０２３１】調製９１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３−ピリジ
ン−４−イルプロペノン以下は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に水素である、式（１２）の化合物の調製
法である。

【０２３２】濃硫酸（１０mL）の冷溶液に、１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオ
キシン−５−イル）−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イルプロパン−１−
オン（２．０ｇ）を加えた。反応混合物を約１０〜２０℃の温度で３０分間撹拌
し、次に氷浴中で冷却するのを待って、更に１５〜３０分間撹拌した。生じた固
体を濾過し、水で数回洗浄して、乾燥した。残渣を冷水に懸濁し、水酸化アンモ
ニウムで塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水及
びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を真空で留去することによ
り、標題化合物をシロップ（３．９ｇ）として得たが、これを次の工程に直接使
用した。

【０２３３】調製１０１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３−ピリジ
ン−４−イルプロパン−１−オン以下は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に水素である、式（１３）の化合物の調製
法である。

【０２３４】酢酸エチル（７０mL）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシ
ン−５−イル）−３−ピリジン−４−イルプロペノン（３．９ｇ、１４．５９mm
ol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素（０．４ｇ）上で大気圧で５時間水素
化した。触媒をセライト（登録商標）による濾過によって除去して、濾液を真空
で濃縮することにより、標題化合物を黄色の固体（２．７５ｇ、全収率５１％）
として得た；¹ H NMR (CDCl₃) 8.48 (dd, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.17 (dd, 2H), 7.02 (dd, 1H
), 6.87 (dd, 1H), 4.3O (m, 4H), 3.30 (t, 2H), 3.02 (t, 2H).

【０２３５】実施例１２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−〔
４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−スルホニル〕−プロピル｝ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミド以下は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に水素であり、Ｘが−ＮＨであり、ｍが３
であり、Ｙが−ＳＯ₂であり、そしてＺが（４−フルオロフェニル）−ピペラジ
ンである、式（Ｉ）の化合物の調製法である。

【０２３６】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，
４〕ジオキシン−５−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（４２
６mg、１．５４mmol）、１−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）−４−（
４−フルオロフェニル）ピペラジン（４９５mg、１．５４mmol）、ヨウ化ナトリ
ウム（２３０mg、１．５４mmol）、及びトリエチルアミン（２００mg、２mmol）
の混合物を８５℃で１２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと飽和
重炭酸ナトリウム水溶液とに分液した。酢酸エチル層を水（３回）及びブライン
で洗浄して、有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空で溶媒を留去した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により精
製することによって、標題化合物（３５０mg、４０％）を得た。標題化合物の二
塩酸塩をエタノールから結晶化した；融点２２０℃。Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・２ＨＣｌの分析：計算値： C, 53.08; H, 6.20; N, 8.84 実測値： C, 52.87; H, 6.15; N, 8.86

【０２３７】実施例１と同様に進行させるが、１−（３−クロロプロパン−１−スルホニル
）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを他のアルキルハロゲン化物で置
き換え、次いで実施例１と対応させることにより、式（Ｉ）の下記化合物を調製
した：２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（モルホリン−４−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミ
ド、塩酸塩；融点１９２〜１９５℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
チル｝アミド；融点１６０〜１６３℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
チル｝アミド、二塩酸塩；融点１８６〜１８９℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
チル｝アミド、二塩酸塩；融点２２０〜２２４℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−プロピルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド、二塩酸塩；融点２４３〜２４５℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−イソプロピルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−
イルメチル｝アミド、二塩酸塩；融点２３３〜２３６℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−イソブチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イ
ルメチル｝アミド、二塩酸塩；融点２７０〜２７１℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−シクロペンチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４
−イルメチル｝アミド、二塩酸塩；融点２４５〜２４６℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジ
ン−４−イルメチル｝アミド；融点１７３〜１７７℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−アセチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド、塩酸塩；融点２０４〜２０８℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝
ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１４８〜１５０℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−スルホニル〕
プロピル｝ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点２５０〜２５１
℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝
ピペリジン−４−イルメチル）アミド、二塩酸塩；融点不定；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン
−４−イルメチル｝アミド、塩酸塩；融点２３６℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（イソプロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピ
ル｝ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１６５〜１７０℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（４−フルオロベンゼン−スルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プ
ロピル｝ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１８５〜１８６℃
；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（ピロリジン−１−スルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル
｝ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１８１〜１８２℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（ピペリジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミ
ド、塩酸塩；融点１６５〜１６８℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４
−イルメチル｝アミド、塩酸塩；融点１０８℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（８−アザスピロ〔４．５〕デカン−８−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−
４−イルメチル｝アミド、塩酸塩；融点１６０〜１６５℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−プロピルピペリジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド、塩酸塩；融点１２５℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−メトキシピペリジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド、塩酸塩；融点不定；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−カルボキサミド−ピペリジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−
４−イルメチル｝アミド、塩酸塩；融点１７７〜１８０℃；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（メタンスルホニル−アミノ−メチル）ピペリジン−１−スルホニル〕プ
ロピル｝ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１２１〜１２３℃
；及び２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル〕プロピル｝ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点２１８〜２１９℃。

【０２３８】実施例２２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
ピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド以下は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立に水素であり、ｍが３であり、
そしてＹが−ＳＯ₂である、式（Ｉａ）の化合物の調製法である。

【０２３９】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０mL）中の、２，３−ジヒドロベンゾ〔１
，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（２
８．６ｇ、１０４mmol）、４−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）ピペラ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３．９ｇ、１０４mmol）、ヨウ
化ナトリウム（７．８ｇ、５２mmol）、及びトリエチルアミン（２９mL、２０９
mmol）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと
水とに分液した。酢酸エチル層を水（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）して、溶媒を真空で留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（５％メタノール−ジクロロメタン）により精製して、酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化することにより、４−〔３−（４−｛〔２，３−ジヒドロベンゾ〔１
，４〕ジオキシン−５−カルボニル）アミノ〕−メチル｝ピペリジン−１−イル
）プロパン−１−スルホニル〕ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（３７．５ｇ、６４％）を得た；融点１３０〜１３２℃。Ｃ₂₇Ｈ₄₃Ｎ₄Ｏ₇ Ｓの分析：計算値： C, 57.12; H, 7.63; N, 9.87 実測値： C, 57.01; H, 7.40; N, 9.94

【０２４０】ジクロロメタン（２０mL）中の４−〔３−（４−｛〔２，３−ジヒドロベンゾ
〔１，４〕ジオキシン−５−カルボニル）アミノ〕−メチル｝ピペリジン−１−
イル）プロパン−１−スルホニル〕ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル（５．７ｇ、１０mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（８mL）で処理して、
生じた溶液を室温で１時間撹拌した。大量のガスが発生した。混合物を真空で濃
縮して、残渣をジクロロメタンとブラインとに分液し、水酸化アンモニウム水溶
液の添加により水層を塩基性にした。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽
出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を真空
で留去した。残渣をエタノール（５０mL）に溶解して、エタノール性塩酸でこの
溶液を酸性にした。エーテル少量の添加により結晶化を誘導した。濾過によって
、標題化合物の二塩酸塩（５．１ｇ、９３％）を得た；融点９２〜９４℃。

【０２４１】実施例３２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
ピペラジン−１−スルホニル）−プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミ
ド以下は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立に水素であり、ｍが３であり、
そしてＹが−ＳＯ₂である、式（Ｉａ）の化合物の代替調製法である。

【０２４２】アセトニトリル（２５mL）中の、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシ
ン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド（１．３０ｇ、４．８
mmol）及び４−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（対応するクロロ化合物からアセトン中のヨウ化ナ
トリウムでの処理により調製）（２．１２ｇ、５．１mmol）の撹拌溶液を８時間
加熱還流した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチルで磨砕した。濾
過によって、粗ヨウ化ピリジニウムを得て、これをメタノール（２５mL）及び水
（５mL）に溶解し、酸化白金（IV）（４５０mg）で大気圧で１６時間水素化した
。混合物をセライト（登録商標）で濾過して、濾液をジクロロメタンと水酸化ア
ンモニウム水溶液とに分液した。ジクロロメタンを乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して真空
で留去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、４−〔
３−（４−｛〔２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボニル
）アミノ〕メチル｝ピリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル〕ピペラジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０５ｇ、３９％）を得た。

【０２４３】４−〔３−（４−｛〔２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボニル）アミノ〕メチル｝ピリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル〕
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例２に記載されるよ
うにトリフルオロ酢酸で処理することにより、標題化合物を得たが、これは実施
例２で調製された物質と同一であった。

【０２４４】実施例４２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−〔
４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミド以下は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ⁶がプロパン
−１−スルホニルであり、ｍが３であり、そしてＹが−ＳＯ₂である、式（Ｉｂ
）の化合物の調製法である。

【０２４５】ジクロロメタン（１０mL）中の、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシ
ン−５−カルボン酸｛１−〔３−（ピペラジン−１−スルホニル）−プロピル〕
ピペリジン−４−イルメチル｝アミド二塩酸塩（３７８ｇ、０．７mmol）及びト
リエチルアミン（２３３mg、２．３mmol）の０℃溶液に、１−プロパンスルホニ
ルクロリド（１１０mg、０．８mmol）を加えた。混合物を室温まで温めながら２
時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラ
インで洗浄した。ジクロロメタン抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を真空
で留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（７％メタノール−ジクロロメタン
）により精製することによって、標題化合物（遊離塩基）を白色の固体（１６７
mg、４２％）として得た。エーテルの添加により、この塩酸塩をエタノール性塩
酸から結晶化した；融点２０１〜２０２℃。Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₇Ｓ₂ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏの分析：計算値： C, 48.86; H, 6.82; N, 9.12 実測値： C, 48.87; H, 6.67; N, 9.04

【０２４６】実施例５２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミド以下は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ⁶がメチルで
あり、ｍが３であり、そしてＹが−ＳＯ₂である、式（Ｉｂ）の化合物の代替調
製法である。

【０２４７】５０％エタノール−水（２００mL）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（２５
mL）中の、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１
−〔３−ピペラジン−１−スルホニル）−プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミド二塩酸塩（２５ｇ、４６mmol）及び１０％パラジウム担持炭素（２．
２ｇ）の混合物を、塩酸数滴の添加により酸性にし、次に水素の雰囲気下、室温
で１２時間撹拌した。セライト（登録商標）での濾過により触媒を除去して、濾
液を真空で濃縮した。残渣を水酸化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分
配して、ジクロロメタンを乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去して、エタノールから結
晶化することにより、標題化合物（遊離塩基）を白色の結晶性固体（２０．８ｇ
）として得た；融点１６３．５〜１６４．５℃。Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓの分析：計算値： C, 57.48; H, 7.55; N, 11.66 実測値： C, 57.59; H, 7.58; N, 11.66

【０２４８】この遊離塩基をエタノールに溶解して、溶液が強酸性（pH試験紙）になるまで
エタノール性塩酸を加えた。生じた沈殿物を濾過して、エーテルで洗浄すること
により、標題化合物の二塩酸塩（２２．２ｇ、８７％）を得た；融点１８６〜１
８９℃。Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値： C, 49.50; H, 6.95; N, 10.04 実測値： C, 49.41; H, 6.93; N, 10.03

【０２４９】実施例５に上述のように進行させるが、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジ
オキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（ピペラジン−１−スルホニル）プロピ
ル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド二塩酸塩を７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（ピペラジン−
１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミドで置き換え、
そして水素化触媒として１０％パラジウム担持炭素をラネーニッケルと共に利用
することにより、式（Ｉ）の下記化合物を調製した：７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸
｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン
−４−イルメチル｝アミド、二塩酸塩、融点２２３〜２２５℃。Ｃ₂₃Ｈ₃₅ＣｌＮ₄Ｏ₅Ｓ・２ＨＣｌ・０．３５Ｈ₂Ｏの分析：計算値： C, 46.48; H, 6.39; N, 9.43 実測値： C, 46.48; H, 6.29; N, 9.39

【０２５０】実施例６２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（
４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミド以下は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ⁶がメチルで
あり、ｍが３であり、そしてＹが−ＳＯ₂である、式（Ｉｂ）の化合物の代替調
製法である。

【０２５１】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（ピペリジン
−４−イルメチル）アミド塩酸塩（２．０ｇ）、臭化カリウム（０．９５ｇ）、
臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１６５ｇ）、リン酸三ナトリウム十
二水和物（６．０３ｇ）、水（６mL）、１−（３−クロロプロパン−１−スルホ
ニル）−４−メチルピペラジン（１．６９ｇ）、及びトルエン（２８mL）の混合
物を２１時間還流した。未だ温かいうちに上部有機層を分離し、トルエン（１３
．６mL）で希釈し、蒸留により部分的に濃縮して、冷却した。結晶を濾過し、ト
ルエンで洗浄して、乾燥することにより、標題化合物（２．８２ｇ、９２％）を
得た；融点１６１〜１６２℃。

【０２５２】実施例７１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３−｛１−
〔３−（モルホリン−４−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル｝プロ
パン−１−オン以下は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に水素であり、ｍが３であり、Ｙが−ＳＯ₂ であり、そしてＺがモルホリノである、式（Ｉｃ）の化合物の調製法である。

【０２５３】アセトニトリル（１２mL）中の、１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジ
オキシン−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン（５００
mg、１．８６mmol）、４−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）モルホリン
（５００mg、２．２３mmol）及びヨウ化カリウム（２０mg）の混合物を１６時間
加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣の粗ピリジニウム塩をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解して、酸化白金（IV）（１００mg）上
で大気圧で３時間水素化した。混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣
をジクロロメタンと水酸化アンモニウム水溶液とに分配して、有機層を乾燥（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）して溶媒を真空で留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、続いてエタノール性塩酸及びエーテルで処理することによって、標題化合
物の塩酸塩（５６０mg、６０％）を得た；融点１７３〜１７５℃。Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₆Ｓ・ＨＣｌの分析：計算値： C, 55.92; H, 7.01; N, 5.57 実測値： C, 55.14; H, 7.05; N, 5.72

【０２５４】実施例８経口投与用組成物

【０２５５】

【表１】

【０２５６】成分を混合して、それぞれ１００mg入るカプセルに分配した；１カプセルは総
１日用量に近い。

【０２５７】実施例９経口投与用組成物

【０２５８】

【表２】

【０２５９】成分を合わせて、メタノールのような溶媒を使用して造粒した。次にこの処方
物を乾燥して、適切な打錠機で錠剤（活性化合物約２０mgを含む）に成形した。

【０２６０】実施例１０経口投与用組成物

【０２６１】

【表３】

【０２６２】成分を混合することにより経口投与用の懸濁剤を生成した。

【０２６３】実施例１１非経口用処方物（IV）

【０２６４】

【表４】

【０２６５】活性成分を少量の注射用水に溶解した。次に十分量の塩化ナトリウムを撹拌し
ながら加えて、溶液を等張性にした。残りの注射用水で、この溶液を分量に調製
して、０．２ミクロンのメンブランフィルターで濾過して無菌条件下で包装した
。

【０２６６】実施例１２坐剤処方物

【０２６７】

【表５】

【０２６８】成分を一緒に融解して、蒸気浴で混合し、総重量２．５ｇが入る型に注ぎ入れ
た。

【０２６９】実施例１３局所用処方物

【０２７０】

【表６】

【０２７１】水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に約６
０℃で十分量の水を激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化し、次い
で水を約１００ｇまで適量加えた。

【０２７２】実施例１４鼻内噴霧処方物０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含む数種の水性懸濁液を鼻内噴
霧処方物として調製した。本処方物は、場合により、微結晶性セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を
含む。pHを調整するために塩酸を加えてもよい。本鼻内噴霧処方物は、典型的に
は１回の動作で５０〜１００マイクロリットルの処方物を送達する、鼻内噴霧計
量ポンプを介して送達することができる。典型的投薬スケジュールは、４〜１２
時間毎に２〜４回の噴霧である。

【０２７３】実施例１５胸部食道５−ＨＴ₄受容体測定法以下では、５−ＨＴ₄受容体アンタゴニストである試験化合物を同定するため
の、ラットの分離した食道粘膜筋板を利用するインビトロ測定法を記述する。

【０２７４】胸部食道は、オスのスプラーク−ドーリー（Sprague-Dawley）ラットから分離
して、タイロード液に入れた。外側の横紋筋を取り除くことにより、粘膜筋板（
「mm」）を露呈させた。各mmを、３７℃に維持されたタイロード液中にメチルセ
ルガイド（methylsergide）（１μM）、コカイン（３０μM）、及びコルチコス
テロン（３０μM）を含む１０mL組織浴中に垂直に懸垂して、９５％酸素及び５
％二酸化炭素のガス混合物で絶えず曝気した。

【０２７５】１ｇの静止張力を各組織に適用して、次に１５分間隔で０．５ｇの張力を再適
用した。カルバコール（３μM）に対して定常状態の収縮が生じたら、組織を累
積濃度方式で５−ＨＴに暴露し、濃度は最大又は最大に近い弛緩が達成されるま
で上昇させた。５−ＨＴは、mmの濃度依存性５−ＨＴ₄介在性弛緩を引き起こす
。

【０２７６】組織をアゴニスト不含タイロード液に３０分間暴露し、次に再度カルバコール
で収縮させた。次にこの組織を試験化合物に暴露した。試験化合物がそれ自体で
mmの弛緩を惹起しない場合は、この組織を試験化合物の存在下で５−ＨＴに暴露
した。５−ＨＴに対する弛緩応答を阻害する化合物は、５−ＨＴ₄受容体アンタ
ゴニストとして性状解析した。

【０２７７】実施例１５と同様に進行させて、本発明の化合物は、５−ＨＴ₄受容体アンタ
ゴニストであることが見い出された。

【０２７８】胸部食道５−ＨＴ₄受容体測定法データ

【０２７９】

【表７】

【０２８０】実施例１６ブタ頻脈測定法以下では、麻酔及び迷走神経切断したユカタンミクロピッグ（Yucatan microp
igs）における、５−ＨＴ誘導心拍数上昇に及ぼす本発明の化合物の阻害効果を
測定するための、インビボ測定法を記述する。

【０２８１】実験を行う前に、ブタを外科的に準備した。簡単に述べると、ユカタンミクロ
ピッグを化学物質で抑制し、麻酔し、カフ付き気管内チューブを挿管して、陽圧
下、室内気で換気した。針電極を皮下に入れて、四肢導出II心電図を記録し、右
大腿動脈及び静脈をブラント切開（blunt dissection）により分離した。静脈内
試験では、２つのポリエチレンカニューレを大腿静脈に挿入したが、第１のもの
は、麻酔の安定局面を維持するためのペントバルビタールナトリウムの注入用で
あり、そして第２のものは、５−ＨＴ及び試験化合物の投与用とした。十二指腸
内試験では、部分的正中線開腹を行って、試験化合物の投与のためにポリエチレ
ンカニューレを十二指腸に挿入した。大動脈血圧及び心拍数を測定して、血液ガ
ス分析及び血漿中の化合物濃度の測定のために定期的な血液試料の回収を行った
。頚部正中線切開により、心拍数に及ぼす迷走神経介在性副交感神経の影響を絶
つために、両方の迷走神経を露呈させて切断した。体温をモニターして、体熱を
維持した。ヘパリン添加生理食塩水（１mlあたり５０単位ヘパリンナトリウム）
を使用して、各血管のカニューレの開存性を実験の間中維持した。

【０２８２】外科的準備の後、各ブタは、実験の開始前少なくとも２０分間平衡を保たせ安
定させておいた。両対数間隔で上昇用量の５−ＨＴ（０．３〜３００μg/kg、静
脈内）を５〜１５分間隔で各ブタに投与（続いて２mL生理食塩水でフラッシュ）
することにより５−ＨＴ用量応答曲線を作成したが、ここで、応答は基準線から
の心拍数の変化として表した。心拍数の最大上昇の５０％を誘導する用量（ＥＤ₅₀ ）をグラフから選択して、５〜１０分間隔で三重測定で反復することにより、
対照（投薬前）応答を求めた。

【０２８３】最後の対照期間後の静脈内の用量応答試験において、試験化合物の多回の静脈
内用量は、各投与間で約３０分間隔で、片対数間隔で累積的に投与した。各投与
後に２mL生理食塩水のフラッシュを行った。次いで各ブタに、各５−ＨＴのＥＤ₅₀ 用量を、試験化合物の各投与の５及び１５分後に静脈内投与した。

【０２８４】最後の対照期間後の十二指腸内の用量応答試験において、試験化合物の多回の
十二指腸内用量は、各投与間で６０分間隔で、片対数間隔で累積的に投与した。
各投与後に３mL生理食塩水のフラッシュを行った。次いで各ブタに、各５−ＨＴ
のＥＤ₅₀用量を、試験化合物の各投与の１５、３０、及び４５分後に静脈内投与
した。

【０２８５】最後の対照期間後の十二指腸内の持続時間試験において、一般に十二指腸内の
用量応答試験における５−ＨＴ誘導心拍数上昇の約７０％阻害を引き起こす試験
化合物の単回用量、又はビヒクル（脱イオン水、０．５ml/kg）を投与した。各
投与後に３ml生理食塩水のフラッシュを行った。次いで各ブタに、各５−ＨＴの
ＥＤ₅₀用量を、投与の１５、３０、４５及び６０分後、並びにその後６時間の実
験の間、３０分間隔で静脈内投与した。

【０２８６】実施例１６と同様に進行させて、本発明の化合物は、５−ＨＴ誘導頻脈のイン
ヒビターであることが見い出された。

【０２８７】麻酔し、迷走神経切断したユカタンミクロピッグにおける、５−ＨＴ誘導心拍数
上昇に及ぼす２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛
１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−
４−イルメチル｝アミドの阻害効果

【０２８８】

【表８】

【０２８９】 ^a 用量応答実験のための片対数間隔の用量；持続時間実験で投与された単回
用量。 ^b括弧内に９５％信頼区間を伴う平均推定値（μg/kg）；表面上非相関非線形
回帰（Seemingly Unrelated Nonlinear Regression）（ＳＵＮＲ）解析から誘導
されたＩＤ₅₀。

【０２９０】本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているが、当業者であれ
ば、本発明の真の精神と範囲から逸脱することなく、種々の変法を行い、かつ同
等法で置き換えうることを理解するはずである。更には、特定の情況、物質、組
成物、プロセス、又はプロセスの工程を、本発明の目的とする精神と範囲に適合
させるために多くの改変を行うことができる。このような全ての改変は、本明細
書に添付される請求の範囲に含まれると解釈される。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年３月８日（２００１．３．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、出現毎にそれぞれ独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシであり；Ｘは、−ＮＨ又は−ＣＨ₂であり；ｍは、２、３、又は４であり；Ｙは、−ＳＯ₂であり；Ｚは、式（Ａ）又は（Ｂ）：

【化２】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は、出現毎にそれぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルであり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ⁶、又は−ＣＲ⁷Ｒ⁸であり；ｎは、１又は２である（ここで、Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；モルホ
リニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル若
しくはチオモルホリニルから選択され、場合によりヒドロキシ、シアノ、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルキル、ハロ
、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル、ニトロ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁
−Ｃ₆）ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスル
ホニル、スルホニルアミノ、若しくはトリフルオロメチルで置換されているヘテ
ロシクリル基；又はイミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チオフェニル、
キノリル、ベンゾフリル、ピリジル、インドリル、ピロリル、ピラニル若しくは
ナフチリジニルから選択され、場合によりヒドロキシ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルキル、ハロ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ジ
アルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、ス
ルホニルアミノ若しくはトリフルオロメチルで置換されているヘテロアリール基
であるか、あるいは−ＣＯＲ⁹、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰ Ｎ¹¹；又はフェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル若しくはアントラキノ
リルから選択され、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−
若しくはジ−置換されているアリール基であり；Ｒ⁷は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁸は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ；フェニルオ
キシ、ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシ若しくはアントラ
キノリルオキシから選択され、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルでモノ−若しくはジ−置換されているアリールオキシ基；−（ＣＨ₂）_pＣＯＮ
Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_pＮＲ⁷ＣＯＲ⁹、又は−
（ＣＨ₂）_pＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹であるか；あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、場合により独立に、
窒素、酸素又は硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を含む、飽和５員又は６員単環
を形成する（ここで、ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ⁹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル
、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル若しくはチオモルホリニルから選択され
、場合によりヒドロキシ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルキル、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₆）ヒドロキシアルキル、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、アミ
ノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ジアルキルアミノ、アミノカル
ボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、若しくはト
リフルオロメチルで置換されているヘテロシクリル基；又はイミダゾリル、オキ
サゾリル、ピラジニル、チオフェニル、キノリル、ベンゾフリル、ピリジル、イ
ンドリル、ピロリル、ピラニル若しくはナフチリジニルから選択され、場合によ
りヒドロキシ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）チオアルキル、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロ
キシアルキル、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カ
ルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ若しくはトリフルオロメ
チルで置換されているヘテロアリール基；又はフェニル、ナフチル、ビフェニル
、インダニル若しくはアントラキノリルから選択され、場合によりハロゲン若し
くは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されているアリール基であ
り；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである））
）により表される〕で示される、個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセ
ミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは水和物としての化合物。

【化３】で示される化合物と式（６）：

【化４】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物とを反応させて式（Ｉ
）の化合物にすること、又はｂ）式（７）：

【化５】で示される化合物を脱保護して式（Ｉａ）：

【化６】〔式中、置換基は、上記と同義であり、そしてＰは、保護基である〕で示される
化合物にすること、又はｃ）式（Ｉａ）：

【化７】で示される化合物を下記式：

【化８】で示されるアルキル化剤でアルキル化して式（Ｉｂ）：

【化９】〔式中、置換基は、上記と同義であり、かつＲ⁶は、水素以外であり、そしてＬ
は、離脱基である〕で示される化合物にすること、又はｄ）式（５）：

【化１０】で示される化合物と式（６ｂ）：

【化１１】で示される化合物とを反応させて式（Ｉｂ）：

【化１２】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物にすること、又はｅ）式（１４）：

【化１３】で示される化合物を還元して式（Ｉｃ）：

【化１４】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物にすること、ｆ）上記の定義内で１つ以上の置換基を修飾すること、及び所望であれば、得
られる化合物を個々の異性体又はその薬学的に許容しうる塩若しくは水和物に変
換すること、を特徴とする方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 405/14 405/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ジャハーンギア，アラムアメリカ合衆国、カリフォルニア 95131、サン・ノゼ、ブライアーポイント・ドライブ 1622 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB07 CC82 DD10 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC50 BC73 GA02 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、出現毎にそれぞれ独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシであり；Ｘは、−ＮＨ又は−ＣＨ₂であり；ｍは、２、３、又は４であり；Ｙは、−ＳＯ₂であり；Ｚは、式（Ａ）又は（Ｂ）：【化２】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は、出現毎にそれぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルであり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ⁶、又は−ＣＲ⁷Ｒ⁸であり；ｎは、１又は２である（ここで、Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲ⁹、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｓ
Ｏ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、又は場合によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ
−若しくはジ−置換されているアリールであり；Ｒ⁷は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁸は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリールオ
キシ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂ ）_pＮＲ⁷ＣＯＲ⁹、又は−（ＣＨ₂）_pＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹であるか；あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、場合により独立に、
窒素、酸素又は硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を含む、飽和５員又は６員単環
を形成する（ここで、ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ⁹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は場合
によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されて
いるアリールであり；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである））
）により表される〕で示される、個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセ
ミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは水和物としての化合物。
【請求項２】Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立に水素である、請求項１記載の
化合物。
【請求項３】Ｙが、−ＳＯ₂であり、そしてｍが、３である、請求項２記
載の化合物。
【請求項４】Ｘが、−ＮＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｚが、式（Ａ）であり、ｎが、１であり、そしてＲ³及びＲ⁴ が、それぞれ独立に水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｑが、−ＮＲ⁶である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】Ｒ⁶が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル
キルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】Ｒ⁶が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、又はシクロペンチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】Ｒ⁶が、メチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ⁶が、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルでモノ−若しくはジ−置換されているアリール、又は−ＳＯ₂Ｒ⁹である、請求
項６記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ⁶及びＲ⁹が、それぞれ独立に、フェニル、４−フルオロ
フェニル、又は４−クロロフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】Ｑが、−ＣＲ⁷Ｒ⁸である、請求項５記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ⁷及びＲ⁸が、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ⁷及びＲ⁸が、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、
又はプロピルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ⁷及びＲ⁸が、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、
場合により独立に、窒素、酸素又は硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を含む、飽
和５員又は６員単環を形成する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ⁷及びＲ⁸が、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、
０個のヘテロ原子を含む、飽和５員単環を形成する、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】Ｘが、−ＣＨ₂である、請求項３記載の化合物。
【請求項１８】Ｚが、式（Ａ）であり、ｎが、１であり、そしてＲ³及び
Ｒ⁴が、それぞれ独立に水素である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】Ｑが、Ｏである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カル
ボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペ
リジン−４−イルメチル｝アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−プロピルピペリジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−プロピルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピペ
リジン−４−イルメチル）アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−イソプロピルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−
イルメチル｝アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−シクロペンチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４
−イルメチル｝アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（８−アザスピロ〔４．５〕デカン−８−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−
４−イルメチル｝アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１−｛３−
〔４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロ
ピル｝ピペリジン−４−イルメチル）アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−イソブチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イ
ルメチル｝アミド；２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−
（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
チル｝アミド；及び１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３−｛１
−〔３−（モルホリン−４−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル｝プ
ロパン−１−オンである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】疾患の処置のための、治療上有効量の少なくとも１つの請
求項１記載の化合物を、１つ以上の適切な担体と混合されて含む医薬組成物。
【請求項２２】化合物が、５−ＨＴ₄受容体アンタゴニストによる処置に
より軽減される障害を有する被験者への投与に適している、請求項２１記載の医
薬組成物。
【請求項２３】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ａ）式（５）：【化３】で示される化合物と式（６）：【化４】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物とを反応させて式（Ｉ
）の化合物にすること、又はｂ）式（７）：【化５】で示される化合物を脱保護して式（Ｉａ）：【化６】〔式中、置換基は、上記と同義であり、そしてＰは、適切な保護基である〕で示
される化合物にすること、又はｃ）式（Ｉａ）：【化７】で示される化合物を下記式：【化８】で示されるアルキル化剤でアルキル化して式（Ｉｂ）：【化９】〔式中、置換基は、上記と同義であり、かつＲ⁶は、水素以外であり、そしてＬ
は、離脱基である〕で示される化合物にすること、又はｄ）式（５）：【化１０】で示される化合物と式（６ｂ）：【化１１】で示される化合物とを反応させて式（Ｉｂ）：【化１２】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物にすること、又はｅ）式（１４）：【化１３】で示される化合物を還元して式（Ｉｃ）：【化１４】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合物にすること、ｆ）上記の定義内で１つ以上の置換基を修飾すること、及び所望であれば、得
られる化合物を個々の異性体又はその薬学的に許容しうる塩若しくは水和物に変
換すること、を特徴とする方法。
【請求項２４】請求項１０記載の方法又は同等な方法により製造される、
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】５−ＨＴ₄受容体アンタゴニスト作用により引き起こされ
る疾患の治療若しくは予防のための、又はこのような化合物を含む医薬の製造の
ための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】本明細書に記載される発明。