KR100322325B1 - 신규한1-페닐알카논5-ht4수용체리간드 - Google Patents

신규한1-페닐알카논5-ht4수용체리간드 Download PDF

Info

Publication number
KR100322325B1
KR100322325B1 KR1019950705242A KR19950705242A KR100322325B1 KR 100322325 B1 KR100322325 B1 KR 100322325B1 KR 1019950705242 A KR1019950705242 A KR 1019950705242A KR 19950705242 A KR19950705242 A KR 19950705242A KR 100322325 B1 KR100322325 B1 KR 100322325B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
chloro
amino
phenyl
Prior art date
Application number
KR1019950705242A
Other languages
English (en)
Inventor
로빈디.클라크
리차드에글린
알람자항기르
아론비.밀러
존오.가드너
Original Assignee
헤르빅 폰 모르체
신텍스(미국) 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 헤르빅 폰 모르체, 신텍스(미국) 인크. filed Critical 헤르빅 폰 모르체
Application granted granted Critical
Publication of KR100322325B1 publication Critical patent/KR100322325B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 5-할로-4-아미노페닐 그룹이 이의 2위치에서 (C1-4)알킬옥시 또는 페닐(C1-4)알킬옥시에 의해 치환되고 이의 3위치에서 (C1-4)알킬옥시에 의해 임의로 치환되거나 이의 2위치와 3위치에서 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시와 함께 치환되고 (C2-6)알칸-1-온의 가장 큰 번호의 탄소가 디(C1-4)알킬 아미노, 모플린-1-일 또는 피롤리딘-1-일 또는 임의로 치환된 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 아자사이클로헵트-1-일, 아자사이클로[2.2.1]헵트-3-일, 아자사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 아자비사이클로[3.2.2.]논-3-일에 의해 치환된 1-(5-할로-4-아미노페닐) (C2-6)알칸-1-은 유도체인 신규한 5-HT4수용체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개개의 이성체 및 이들 이성체의 혼합물, 및 이러한 유도체를 사용하고 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 1-페닐알카논 5-HT4 수용체 리간드
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 신규한 1-페닐알칸-1-온 5-HT4수용체 리간드 및 이러한 리간드를 사용하는 방법 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
배경 설명
조합적이고 복합적인 약리학적 특성을 갖는 신경전달물질인 세로토닌을 1948년에 처음으로 발견되었고, 이후에 실질적인 연구 대상이 되어 왔다. 5-하이드록시트립타민(5-HT)으로도 언급되는 세로토닌은 분리된 5-HT 수용체상에서 중앙 및 주변 모두에서 작용한다. 5-HT 수용체는 4개의 주요한 아부류, 즉 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3및 5-HT4수용체로 현재 설명되며, 이들 각각은 또한 이종성일 수 있다.
5-HT4수용체는 광범위한 조직 및 종에서 동정되었다. 예를 들면, 5-HT4수용체는 중추신경계에서 동정된다[예를 들면, 방사선사진 연구는 후결절, 층, 흑질 및 위둔덕(superior colliculus) 및 배측, 내측 및 복측 해마에서의 고친화성 5-HT4수용체 리간드의 높은 특이적 결합을 나타낸다]. 따라서, 5-HT4수용체는 불안, 우울, 인지, 의존, 정신분열, 식욕 등에 영향을 미치는 중추신경계의 영역에 포함되는 것으로 여겨지며, 5-HT4수용체와 상호작용하는 약제(즉, 5-HT4수용체 리간드)는 중추신경계(CNS) 질환에 대한 다양한 치료 적용을 갖는다.
5-HT4수용체는 또한 사람을 포함한 광범위한 동물 종의 장관에서 발견되며 위장관 운동을 조절하는 것으로 밝혀졌다[참조: Prokinetic Agents: A Key in the Future of Gastroenterology. Reynolds R.C. Gastroenterology Clinics of North America 1989, 18, 437-457].
또한, 5-HT4수용체는 방광의 평활근 긴장을 조절하며[참조: Corsi, M.; Pietra, C.; Toson, G.; Trist, D.; Tuccitto, G.; Artibani, W. Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 719-725] 우심방 조직의 5-HT 유도된 심박동수 촉진도 매개 한다[참조: Kaumann, A.; Sanders, L,; Brown, A.: Murray, K.; Brown, M.: Brown, M. Naunyn-Schmiedeberg's, 1991, 344, 150-159].
본원 전반에서 언급된 상기한 문헌 및 기타 문헌의 기술[예: 발명의 상세한 설명의 약리학 분야]은 본 발명에서 참조 문헌으로 인용한다.
발명의 요약
본 발명의 첫번째 양태는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개별적인 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이다:
상기식에서,
R1은 할로이고,
R2는 수소 또는 (C1-4)알킬옥시이고,
R3은 (C1-4)알킬옥시 또는 페닐(C1-4)알킬옥시[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, (C1-4)알카노일아미노 및 3,4-메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이거나, R2와 R3은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하며,
R4는 일반식
의 그룹[여기서,
n은 3, 4 또는 5이고; p는 0 또는 1이며; q는 1 또는 2이고; R5와 R6은 각각 (C1-4) 알킬이거나, 함께 -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-를 형성하고, R8및 R11은 각각 수소이거나, 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 1, 2 또는 3이다)을 형성하고, R9는 수소, 하이드록시, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐 또는 (C1-4)알킬옥시이며, R10은 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)알케닐 또는 (치환되지 않거나 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된) 페닐, 티에닐, 피롤릴 또는 푸릴, 또는 -(CH2)xR12{여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R15(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴이다)이다}이고; R7은 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)알케닐 또는 페닐 (C1-4)알킬(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)또는 -(CH2)zR12(여기서, z는 2 또는 3이고 R12는 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다.
본 발명의 두번째 양태는 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물, 개별적인 이성체, 이성체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 염들과 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 세번째 양태는 치료를 필요로 하는 동물에 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물, 개별적인 이성체, 이성체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 염들을 투여함을 포함하여, 치료를 필요로 하는 동물에서 5-HT4수용체와의 약물 상호작용에 의해 개선시킬 수 있는 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 다섯번째 양태는 일반식(I)의 화합물의 제조방법이며 이는 본원의 "발명의 상세한 설명" 부분에 제시되어 있다.
발명의 상세한 설명
정의 :
달리 나타내지 않는한, 본원의 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용된 다음의 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 지정된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼[예를 들면, (C1-4)알킬은 라디칼 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 2-메틸프로필 및 2-메틸프로프-2-일을 포함한다]을 뜻한다.
"알케닐"은 3 내지 지정된 수의 탄소원자를 갖고 유리 원자가를 갖는 탄소원자가 포화된 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소 라디칼[예를 들면, (C3-4)알케닐은 라디칼 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함한다]을 뜻한다.
"알킬옥시"는 라디칼 -OR[여기서, R은 1 내지 지정된 수의 탄소원자를 갖는 알킬(예를 들면, (C1-4)알킬옥시는 라디칼 메톡시, 에톡시, 프로프-1-일옥시, 프로프 -2-일옥시, 부트-1-일옥시, 부트-2-일옥시, 2-메틸프로프-1-일옥시 및 2-메틸프로프-2-일옥시를 포함한다)이다]을 뜻한다.
"알카노일"은 1 내지 지정된 수의 탄소원자를 갖는 라디칼 알킬카보닐[예를들면, (C1-4)알카노일은 라디칼 메타노일, 에타노일, 프로파노일, 부타노일 및 2-메틸프로파노일을 포함한다]을 뜻한다.
"알칸산 또는 산 할라이드"는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 포화 카복실산 또는 산 할라이드[예: 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 헥산산, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드 등]를 뜻하며, 이들의 치환된 유도체를 뜻할 수 있다.
"알카논 또는 알칸-1-온"은 2 내지 지정된 수의 탄소원자를 갖는 치환된 직쇄 포화 1-케톤[예를 들면, (C2-6)알칸-1-온은 치환된 에탄-1-온, 프로판-1-온, 부탄 -1-온, 펜탄-1-온 및 헥산-1-온을 포함한다]을 뜻한다.
"아릴"은 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 뜻하며, 탄소수 6 내지 20의 모노사이클릭 또는 축합된 카보사이클릭 방향족 그룹[예: 페닐, 나프틸 등]을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 뜻한다.
"이탈 그룹"은 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 뜻하는데, 즉, 알킬화 조건하의 치환가능한 원자 또는 그룹을 뜻하며, 할로 및 알칸- 또는 아렌설포닐옥시(예: 메실옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 및 토실옥시) 및 알칸설포닐아미노, 알칸카보닐아미노, 아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노 등을 포함한다.
"보호 그룹"은 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 뜻하는데, 즉 화학 반응이 또다른 보호되지 않은 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 그룹을 뜻한다.
"탈보호" 또는 "탈보호성"은 선택적 반응이 완결된 후에 보호 그룹이 제거되는 공정이다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소원자를 차단하는 보호 그룹에 좌우된다. 허용되는 아미노 보호 그룹은 산 가수분해에 의해 쉽게 제거할 수 있는 아세틸 및 3급-부톡시카보닐을 포함한다.
"동물"은 사람, 사람 이외의 포유류, 예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지 및 사슴, 및 비-포유류, 예를 들면, 새 등을 포함한다.
"질환"은 구체적으로 동물 또는 이의 일부분의 건강하지 않은 임의의 상태를포함하고 이러한 동물에 적용된 의학적 또는 수의학적 치료에 의하거나 이에 대하여 일어나기 쉬운 건강하지 않은 상태, 즉 이러한 치료의 "부작용"을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"라는 용어는, 이후에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않음을 뜻하며, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 일어날 수 있는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들면, "1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된"이라는 표현은, 치환체들이 본 발명내에 포함되도록 기술된 화합물에 규칙대로 존재하거나 존재하지 않음을 뜻하며, 본 발명에서는 1 내지 2개의 치환체가 존재하는 화합물 및 어떤 치환체도 존재하지 않는 화합물을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 표현은, 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 다른 측면에서 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용함을 뜻하며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 사람 약학적 용도에도 허용되는 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 위에서 기술한 바와 같이 약제학적으로 허용되며 목적하는 약리학적 활성을 지니는 염을 뜻한다. 이러한 염은 무기산[예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등] 또는 유기산[예: 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산 p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔 설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등]과 함께 형성된 산 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.
"치료학적 유효량"은, 질병을 치료하기 위한 동물에 투여하는 경우, 질병에대해 이러한 치료를 수행할 수 있는 충분한 양을 뜻한다.
질병의 "치료성" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
(1) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 질병을 경험하거나 증상을 나타내지 않는 동물에서 질병이 발생하는 것을 방지하고,
(2) 질병을 억제, 즉 이의 발달을 정지시키거나,
(3) 질병을 경감, 즉 질병을 퇴화시킨다.
일반식(I)의 화합물은 일반적으로 케미칼 앱스트랙츠(Chemical Abstracts)와 일치하여 허용되는 명명법에 따라 명명한다. 예를 들면, R1이 클로로이고, R3이 메톡시이며, R4가 일반식(a)의 그룹[여기서, n은 4이고 p는 0이며 R5와 R6은 각각 메틸이다]인 다음 일반식(I)의 화합물은 일반식의 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-디메틸아미노펜탄-1-온이라 명명한다.
바람직한 양태
본 발명의 화합물은 1-위치에 치환된 페닐 잔기를 갖고 최고 번호의 위치에 질소 함유 잔기를 갖는 (C2-6)알칸-1-온 유도체이다. 질소 함유 잔기는 (N,N-이치환된)아미노, (1-치환된)피페리딘-4-일, 모르폴린-1-일 또는 피롤리딘-1-일 또는 치환되지 않거나 치환된 피페리딘-1-일, 아자사이클로헵트-1-일, 아자비사이클로 [2.2.1]헵트-3-일, 아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 아자비사이클로[3.2.2]논 -3-일일 수 있다.
R2가 수소이고 R3이 (C1-4)알킬옥시이며 R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개별적인 이성체 및 이들 이성체의 혼합물로 나타낸다:
상기식에서,
n은 3, 4 또는 5이고,
p는 0또는 1이고,
R1은 할로이며,
R3은 (C1-4)알킬옥시이고,
R5및 R6은 각각 (C1-4)알킬이거나, 함께 -(CH2)4-, -(CH2)6-, (CH2)20(CH2)2- 또는 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-[여기서, R8및 R11은 각각 수소이거나, 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 1, 2 또는 3이다)를 형성하고, R9는 수소, 하이드록시, (C1-8)알킬, (C3-8) 알케닐 또는 (C1-4)알킬옥시이며, R10은 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)알케닐 또는 (치환되지 않거나 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된) 페닐, 티에닐, 피롤릴 또는 푸릴, 또는 -(CH2)xR12[여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R15(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로메틸이다)이다]이다]를 형성한다.
R2가 수소 또는 (C1-4)알킬옥시이고 R3이 (C1-4)알킬옥시이거나, R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하며, R4가 일반식(b)의 그룹인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개개의 이성체 및 이들 이성체의 혼합물로 나타낸다:
상기식에서,
p는 0또는 1이고,
q는 1 또는 2이며
R1은 할로이며,
R7은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐 또는 페닐(C1-4)알킬[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다] 또는 -(CH2)zR12[여기서, z는 2 또는. 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴이다)이다]이다.
R2가 수소이고, R3이 (C1-4)알킬페닐옥시[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, (C1-4)알카노일아미노 및 3,4-메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ic)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개개의 이성체 및 이들의 혼합물로 나타낸다:
상기식에서,
R1은 할로이고,
R4는 일반식
의 그룸[여기서,
n은 3, 4 또는 5이고; p는 0또는 1이고; q는 1 또는 2이고; R5및 R6은 각각 (C1-4)알킬이거나, 함께 -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-를 형성하고, R8및 R11은 각각 수소이거나, 함께 -(CH2)t,-(여기서, t는 1, 2 또는 3이다)를 형성하고, R9는 수소, 하이드록시, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐 또는 (C1-4)알킬옥시이고, R10은 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)알케닐 또는 (치환되지 않거나 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된) 페닐, 티에닐, 피롤릴 또는 푸릴, 또는 -(CH2)xR12{여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R15(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로메틸이다)이다}이고; R7은 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)알케닐 또는 페닐(C1-4) 알킬(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다) 또는 -(CH2)zR12(여기서, z는 2 또는 3이고, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다.
본 발명이 의도하는 화합물의 범위는 발명의 요약 부분에서 설명하였지만, 특정한 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 바람직한 화합물은 n이 4이고, R5와 R6이 함께 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-를 형성하는 일반식(Ia)의 화합물; q가 2인 일반식 I(b)의 화합물; 및 R4가 일반식(a)의 그룹(여기서, n은 4이고, R5와 R6이 함께 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-를 형성한다)이거나, R4가 일반식(Ib)의 그룹(여기서, q는 2이다)인 일반식(Ic)의 화합물이다.
n이 4이고 R1이 클로로이고 R3이 메톡시이며 R5와 R6이 함께 -CH2CH2CHR10CH2CH2-(여기서, R10은 수소, (C1-8)알킬 또는 -(CH2)xR12이다)를 형성하는 일반식(Ia)의 화합물; q가 2이고 R1이 클로로이고 R3이 메톡시이고 R7이 수소, (C1-8)알킬 또는 -(CH2)zR12인 일반식(Ib)의 화합물; R1이 클로로이고 R3이 3,5-디메톡시-밴질옥시이며 R4가 일반식(a)의 그룹(여기서, n은 4이고, R5와 R6은 함께 -CH2CH2CHR10CH2CH2-를 형성하고, R10은 수소, (C1-8)알킬 또는 -(CH2)xR12이다)이거나, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, q는 2이고 R7은 수소, (C1-8)알킬 또는 -(CH2)zR12이다)인 일반식(Ic)의 화합물이 특히 바람직하다.
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-아미노카보닐피페리딘-1-일)-펜탄-1-온 및
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-{4-[(메틸설포닐)아미노]피페리딘-1-일}펜탄-1-온과 같은 일반식(Ia)의 화합물;
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(프로프-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(부트-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(펜트-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[2-(디메틸아미노설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(메틸설포닐)아미노프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시페닐)-3-[1-(3-부틸-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-[1-(3-부틸-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온,
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(3,5-디메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 및
1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온과 같은 일반식(Ib)의 화합물: 및
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(4-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-[4-(프로프-1-일)피페리딘-1-일]펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-{4-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-1-일}펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)아미노메틸피페리딘-1-일]펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-[4-(아미노카보닐)아미노메틸피페리딘-1-일]펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(4-아미노카보닐피페리딘-1-일)펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(4-메톡시피페리딘-1-일)펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-[4-(아미노카보닐)아미노피페리딘-1-일]펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)아미노피페리딘-1-일]펜탄-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-[1-(부트-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온,
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-[1-(펜트-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온 및
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온과 같은 일반식(Ic)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 이의 염산염이 가장 바람직하다.
약리학 및 유용성 :
본 발명의 화합물은 5-HT4수용체와 상호작용한다(즉, 화합물은 5-HT4수용체에 대한 친화성을 지니며 효능제 또는 길항제 특성을 나타낸다). 시험 화합물의 5-HT4수용체 상호작용 특성은 래트의 분리된 흉부 식도 근육을 이용하는 검정으로 확인한다(즉, 고유하게 이완을 생성하는 시험 화합물은 5-HT4수용체 효능제라 하고효능제 유도된 5-HT4수용체 매개된 이완 반응을 억제하는 시험 화합물은 5-HT4수용체 길항제라 한다). 래트의 분리된 흉부 식도 근육은 5-HT4수용체와 상호작용하는 화합물을 확인하고 특성규명하기 위한 모델로서 잘 정립되어 있으며[참조: Baxter, G.S., Craig, D.A., Clarke, D.E. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 343, 439-446] 이는 실시예 17에 기술되어 있다.
5-HT4수용체 리간드로서, 본 발명의 화합물은 5-HT4수용체와의 상호작용에 의해 경감될 수 있는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 상태는 CNS 질환, 위장질환, 심혈관 질환 및 요로 질환을 포함한다.
구체적인 CNS 질환은 각종의 신경 질환 및 정신 질환(예: 인지 장애, 정신병, 비만/강박 행동 및 불안/우울 행동)을 포함한다. 인지 장애는 집중력 또는 기억력 결핍, 치매 상태(알쯔하이머 형 및 노화의 노인성 치매를 포함), 대뇌 혈관 결핍 및 파킨슨씨병을 포함한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 정신병은 편집증, 정신분열증 및 자폐증을 포함한다. 비만/강박 행동은 식이 장애 [예: 병적기아, 음식에 대한 비정상적이고 일정한 욕구가 존재하는 상태]을 포함한다. 불안/우울 상태는 예기 불안[예를 들면, 외과, 치과 작업 등의 전], 우울, 조증, 계절성 정동 장애, 및 아편, 벤조디아제핀, 니코틴, 알콜, 코카인 및 기타 남용 약물과 같은 중독성 물질을 중단함으로써 유발되는 경련 및 불안을 포함한다.
구체적인 장 질환은 위, 식도, 및 대장 및 소장 모두의 장운동성과 직접 또는 간접적으로 관련된 질환을 포함한다. 구체적인 질환은 이에 한정되지는 않지만소화불량(예: 비궤양성 소화불량), 위 울혈, 소화성 궤양, 역류성 식도염, 고창 (flatulence), 담즙 역류 위염, 가성 장폐색 증후군, (만성 변비 및 설사를 일으킬 수 있는) 과민성 결장 증후군, 게실 질환, [오디 괄약근 기능 및 담낭에 "슬러지 (sludge)" 또는 미시적 결정을 생성시킬 수 있는] 담도 운동장애(당뇨성, 수술후 또는 특발성) 위마비, 과민성 대장 증후군 및 위 배출 지연을 포함한다. 기타의 용도는 진단 방사선학 및 장내 삽관을 용이하게 하기 위한 단기간 프로키네시스 (prokinesis)를 포함하며, 설사, 특히 콜레라 및 카시노이드 증후군에 의해 유도된 설사를 치료하기 위한 프로키네시스를 포함한다.
구체적인 심혈관 질환은 심부정맥과 직접 또는 간접적으로 관련된 질환을 포함한다. 구체적인 요로 질환은 요 평활근의 기능부전, 부적합한 요 저장 또는 조절, 또는 요 울혈을 일으키는 신경 지배와 직접 또는 간접적으로 관련되고 감염, 결석 또는 신장 손상을 일으킬 수 있는 질환을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물이 치료 의지에 유용할 수 있는 특별한 상태는 이 화합물이 효능제 특성 또는 길항제 특성을 나타내는지 여부에 좌우된다. 예를 들면, 5-HT4수용체 효능제인 본 발명의 특정 화합물은 위의 운동성이 손상되는 질환의 치료시 또는 방광이 저긴장성인 요로 질환의 치료시 요관의 평활근 긴장을 향상시키기 위한 프로키네틱 제제; 또는 인지 결핍과 직접 또는 간접적으로 관련된 질환을 치료하기 위한 인지 향상제로서 유용하다. 이와 대조적으로, 5-HT4수용체 길항제인 화합물은 5-HT4수용체 매개된 연동 운동을 차단할 수 있어 고운동 상태가연루된 질환의 치료에 유용하거나, 요관 평활근의 5-HT4수용체 매개된 수축을 차단할 수 있어 방광 경련이 연루된 질환의 치료에 유용하거나, 또는 5-HT4수용체 매개된 심박동수촉진작용을 차단할 수 있어 항부정맥제로서 유용하다.
본 발명의 특정의 소정 화합물이 유용할 수 있는 상태는 소정 화합물의 길항제 또는 효능제에 크게 좌우되지만, 특정한 개별 변수가 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 5-HT4수용체 리간드는 치료학적 활성을 측정하기 위해 고안된 생체내 또는 시험관내 방법으로 추가로 시험할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 프로키네틱 활성은 시험 화합물을 경구 투여한 후에 위 배출 속도를 측정하여 구할 수 있다. 래트의 프로키네틱 분석은 프로키네틱 활성을 갖는 화합물을 확인하기 위해 잘 정립된 모델[참조: Droppleman, D,; Gregory, R.; Alphin, R.S.J. Phamracol. Methods 1980, 4(3), 227-30]이며 실시예 18에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 인지 향상 특성은 모리스 워터 메이즈 분석(Morris Water Maze Assay)을 사용하여 측정할 수 있는데, 이는 래트의 인지능의 변화를 측정한다. 모리스 워터 메이즈 분석은 인지 향상 활성을 입증하기 위해 잘 정립된 모델[참조: Morris, R.G.M.; Garrud, P.; Rawlins, J.N.P.; 0'Keefe, J. Nature, 1982, 297, 681-683]이며 실시예 21에 기술되어 있다.
불안해소 활성은 공지된 크로울리 및 굿윈(Crawley and Goodwin)의 2 구획 시험 모델을 사용하여 측정한다[참조: Kilfoil, T.; Michel, A.; Montgomery, D,; Whiting, R.L. Neuropharmacology 1989, 28(9), 901-905]. 간단히 말해서, 이 방법은 낯설고 밝은 영역에서의 마우스의 고유 불안에 대해 화합물이 영향을 미치는 정도를 측정한다. 불안해소 행동 분석은 실시예 19에 기술되어 있다.
오용 약제를 중지한 동안의 불안해소 활성은 마우스의 금단 불안 시험 허용된 검정으로 측정한다[참조: Carboni, E.: Acquas, E.; Leone, P,: Perezzani, L,; Di Chiara, G. Eur. J. Pharmacol 1988, 151, 159-160]. 이러한 과정은 위에서 기술한 시험 모델을 이용함으로써 중독성 물질을 사용하여 장기간 처리한 다음, 처리 갑자기 중단한 경우에 발생하는 금단 증상을 화합물이 완화시키는 정도를 측정한다. 금단 불안 검정은 실시예 20에 기술되어 있다.
요약해서 말하면, 본 발명의 화합물은 5-HT4수용체와의 상호작용에 의해 완화될 수 있는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 상태는 CNS 질환, 위장 질환, 심혈관 질환 및 요로 질환을 포함한다. 특히, 이 화합물은 인지 장애, 위의 저운동성, 과민성 대장 증후군, 부정맥증, 방광의 긴장저하 또는 방광 경련과 관련된 상태를 치료하는데 유용하다.
투여 및 약제학적 조성물 :
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 일반식(I)의 또다른 화합물 또는 또다른 치료제와 함께, 당해 분야에 공지된 통상적으로 이용되고 허용되는 방법 중의 어느 하나를 통해 치료학적 유효량으로 투여한다. 치료학적 유효량은 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효력 및 기타의 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 치료학적 유효량은 1일 대략 0.01mg/kg(체중) 내지 10mg/kg(체중)의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 이 양은 대략 0.1 내지 1mg/kg/일일 수 있다. 따라서, 체중이 70kg인 사람에 대한 치료학적 유효량은 0.7 내지 700mg/일, 바람직하게는 7 내지 70mg/일의 범위일 수 있다.
이러한 질환을 치료하는 분야의 숙련가는 과도한 실험없이 개인의 지식과 본원의 기술을 참조로 하여 소정의 질환에 대한 일반식(I)의 화합물의 치료학적 유효량을 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음 경로 중의 하나를 사용하여 약제학적 조성물로서 투여된다: 경구, 전신(예: 경피, 비강내 또는 좌제) 또는 비경구(예: 근육내, 정맥내 또는 피하), 조성물은 정제, 환제, 캅셀제, 반고형제, 산제, 서방성 제형, 액제, 현탁제, 엘릭서제, 에어로졸 또는 기타의 적합한 조성물 형태일 수 있으며, 일반적으로 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제와 혼합된 일반식 (I)의 화합물로 구성된다. 허용되는 부형제는 무독성이고 투여를 보조하며 일반식 (I)의 화합물의 치료학적 이점에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 에어로졸 조성물의 경우에는, 당해 분야의 통상의 숙련가에게 일반적으로 허용되는 가스상 부형제일 수 있다.
고형의 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 무수 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성유(예: 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등)를 포함하는 각종 오일로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사액은 물, 식염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜을 포함한다.
압축 가스를 사용하여 에어로졸 형태로 본 발명의 화합물을 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소, 아산화질소 등이다. 기타의 적합한 약제학적 담체 및 이의 제형은 문헌[참조: A.R. Alfonso Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17th ed. Easton, Pa.: Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 제형의 형태, 단위 용량의 크기, 부형제의 종류 및 약제학 분야에서 통상의 숙련가에게 공지된 기타의 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 일반식(I)의 화합물을 25 내지 75중량%, 바람직하게는 30 내지 50중량%를 함유하며, 나머지는 부형제 또는 부형제들이다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은, 증상의 경감이 특별하게 요구되는 경우 연속 치료를 위한 단일 단위 용량 형태 또는 임의의 단일 단위 용량 형태로 투여한다. 일반식(I)의 화합물을 포함하는 대표적인 약제학적 제형은 실시예 16에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법 :
일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 현재 바람직한 양태에 특히 잘 부합하는 다음 반응도식 I로 나타낸다.
반응도식 I
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 발명의 요약 부분에 정의된 바와 같다.
일반식(I)의 화합물은, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 산성화하고, 탈카복실화하며, 필요한 경우 임의의 보호 그룹을 제거함을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(II) 및 일반식(III)의 화합물 사이의 반응은 강염기(예: 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 적합한 용매[예: 테트라하이드로푸란(THF) 및 헥사메틸인산 트리아미드(HMPA), 바람직하게는 THF 및 HMPA의 50/50 혼합물] 중에서 -40 내지 0℃에서 수행한다. 이후에, 반응 혼합물을 산성화하고 적합한 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 속에서 추출한다. 이후에, 탈카복실화는 표준 방법으로 수행하여 일반식(I)의 화합물을 형성할 수 있다. 반응도식 I에 기술된 방법으로 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 실시예 3에 기술되어 있다.
R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(II)의 화합물은 할로(C4-6)알키오네이트를 일반식 NHR5R6의 화합물과 반응시켜 아민화 (C4-6)알키오네이트를 수득한 다음, 가수 분해시켜 산 부가염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식 NHR5R6의 화합물과의 반응은 적합한 용매(예: 1-메틸-2-피롤리디논, DMF 등) 중에서 25 내지 50℃, 바람직하게는 대략 35℃에서 수행하며 12 내지 48시간이 필요하다. 가수분해는 산 (예: 염산, 황산 등)을 사용하여 90 내지 110℃, 바람직하게는 대략 100℃에서 수행할 수 있으며 2 내지 4시간이 필요하다. 산 부가염은 용매로부터 결정화(예: 아세톤을 사용하여 희석)하여 회수할 수 있다.
R4가 일반식(b)의 그룹인 일반식(II)의 화합물은 적합하게 1-치환된 4-하이드록시피페리딘 또는 4-하이드록시메틸피페리딘으로부터 제조할 수 있다. 4-피페리딘알콜은 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 설포네이트{즉, 4-(p-톨루엔설포닐옥시)피페리딘 또는 4-[(p-톨루엔설포닐옥시)메틸]피페리딘}으로 전환시킨다. 이후에, 설포네이트를 염기의 존재하에 디에틸 말로네이트와 반응시켜 4-[디(에톡시카보닐)알킬]피페리딘을 생성한다. 이후에, 4-[디(에톡시카보닐)알킬]피페리딘을 디카복실산으로 전환시키는데, 이는 탈카복실화에 의해 일반식 (II)의 화합물을 생성한다.
일반식(II)의 화합물의 보호된 유도체는 피페리딘알콜(예: 1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딘메탄올)의 보호된 유도체로부터 제조한다. R4가 일반식(b)인 일반식 (II)의 보호된 유도체의 제조방법은 실시예 1에 기술되어 있다.
일반식(III)의 화합물은 적합한 4-아미노-5-할로벤조산을 N,0-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 용매[예: N,N-디메틸포름아미드(DMF)]중에서 카보닐디이미다졸의 존재하에 수행한다. 일반식(III)의 화합물의 제조방법은 실시예 2에 기술되어 있다.
또한, R4가 일반식(b)의 그룹이고 R7이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은, R7이 수소인 상응하는 일반식(I)의 화합물을, L이 이탈 그룹이고 R20이 (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐, 페닐(C1-4)알킬[여기서, 페닐은 발명의 요약부분에 정의한 바와 같이 치환된다] 또는 -(CH2)zR12[여기서, z와 R12는 발명의 요약부분에서 정의한 바와 같다]인 일반식 L-R20의 화합물을 사용하여 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 알킬화는 불활성 용매[예: 아세토니트릴, DMF, THF 등]중에서 20 내지 100℃의 반응 온도에서 1 내지 48시간 동안 표준 아미드 알킬화 조건[참조: Luh, T.; Fung S.H. Synth. Commun. 1979, 9, 757]하에서 수행한다.
알킬화는 또한 상 전이 촉매(PTC) 시스템, 즉 액체-액체 2상 용매 시스템[참조: Gajda, T.; Zwierzak, A. Synthesis, Communications 1981, 1005] 또는 바람직하게는 고체-액체 시스템[참조: Yamawaki, J.; Ando, T.; Hanafusa, T. Chem.Lett. 1981, 1143; Koziara, A.; Zawasaki, S; Zwierzak, A. Synthesis 1979, 527, 549]중에서 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 액체-액체 2상 시스템은 진한 알칼리 수산화물 용액(예: 50% 수성 수산화나트륨)으로 이루어진 수성상, 불활성 수-불혼화성 유기 용매로 이루어진 유기상 및 적합한 촉매로 이루어진다. 고체-액체 시스템은 유기 용매 및 촉매 중에 현탁된 분말형 알칼리 수산화물/알칼리 탄산염으로 이루어진다.
반응은 일반식(I)의 화합물을 함유하는 PTC 시스템에 10 내지 50%의 과량이될 때까지 알킬화제를 서서히 가함으로써 수행한다. 반응 혼합물은 반응이 완결될 때까지 환류하에 유지시킨다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성물은 통상적인 방법으로 분리시킨다. 적합한 유기 용매는 벤젠, 톨루엔 등을 포함한다. 적합한 촉매는 불화칼륨 및 4급 황산암모늄[예: 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 및 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드]으로 피복시킨 알루미나를 포함한다. R7이 수소인 일반식(Ib)의 화합물의 알킬화는 실시예 10에 기술되어 있다.
R4가 일반식(b)의 그룹이고 R7이 -(CH2)2NHC(0)R14, -(CH2)2NHSO2R14, -(CH2)2NHSO2NR14R15또는 -(CH2)2NHC(0)NR14R15[여기서, R14및 R15는 발명의 요약부분에 정의된 바와 같다]인 일반식(I)의 화합물은, R7이 수소인 일반식(I)의 화합물을, X가 아자사이클로프로프-1-일이고 R21이 -C(0)R9, -SO2R14, -SO2NR14R15또는 -C(0)NR14R15인 일반식 X-R21의 화합물을 사용하여 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 알킬화는 0 내지 20℃에서 적합한 용매(예: THF)중에서 수행한다. R7이 2-[(메틸설포닐)아미노]에틸인 일반식(Ib)의 화합물의 제조는 실시예 11에 기술되어 있다.
R2가 수소이고 R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물의 제조방법은 다음 반응도식(II)로 나타내었다.
반응도식 II
상기식에서,
P는 보호 그룹이고,
R18은 할로 또는 하이드록시이고,
R19는 할로이고,
L은 이탈 그룹이며,
n, R1, R3, R5및 R6은 각각 발명의 요약부분에서 정의한 바와 같다.
R2가 수소이고 R4가 일반식(a)의 그룹(일반식 IV)인 일반식(I)의 화합물은 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 일반식 L-R3의 화합물을 사용하여 알킬화시키고, 일반식 HNR5R6의 화합물 또는 이의 N-옥사이드와 반응시킨 다음, 보호 그룹을 제거함을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(V)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물의 반응은 루이스산[예: 염화알루미늄(AlCl3), 삼불화붕소, 불화수소, 인산 등, 바람직하게는 AlCl3]의 존재하에서 적합한 용매[예: 에틸렌 디클로라이드(EDC), 메틸렌 클로라이드, 이황화탄소 등, 바람직하게는 EDC]중에서 수행하여 2-하이드록시페닐알카논을 형성한다.
일반식 L-R3의 화합물에 의한 2-하이드록시페닐알카논의 알킬화는 적합한 용매[예: 메틸 에틸 케톤(MEK), DMF, 에탄올, THF 등, 바람직하게는 MEK]중의 탄산칼륨의 존재하에서 40 내지 200℃에서 수행한다. 일반식 HNR5R6의 화합물과의 반응은 적합한 용매[예: DMF, 에탄올, THF, 톨루엔 등, 바람직하게는 DMF]중에서 40 내지 200℃에서 수행한다. 탈보호는 보호 그룹을 선택적으로 제거하는 특정 수단을 사용하여 수행할 수 있다. 위에서 기술한 방법을 사용한 일반식(Ia)의 화합물의 제조는 실시예 4에 기술한다.
일반식(VI)의 화합물은 시판되거나(예: 5-클로로발레르산 및 5-클로로발레릴클로라이드) 상응하는 알칸산을 할로겐화시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 일반식(V)의 N-아세틸-할로-5-메톡시아닐린은 시판되거나 N-아세틸-3-메톡시아닐린으로부터 수득할 수 있다. 예를 들면, R1이 브로마이드인 일반식(V)의 화합물은 N-아세틸-3-메톡시아닐린을 적합한 용매[예: 디클로로에탄]중에서 브롬과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 HNR5R6이 화합물[예: 아민(예: 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로프-1-일아민 등) 및 아자사이클로알칸(예: 피롤리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 4-페닐피페리딘, 4-메틴피페리딘 등)]은 공지되어 있고 시판되거나 당해 분야의 통상의 전문가에게 공지된 방법으로 합성할 수 있다.
반응도식 II에 대한 변형에서, 일반식(I)의 화합물은 루이스산의 존재하에 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고; 일반식 HNR5R6의 화합물 또는 이의 N-옥사이드와 반응시키고; 일반식 L-R3의 화합물을 사용하여 알킬화시킨 다음, 보호 그룹을 제거하거나, 또는 일반식(VI)의 화합물을 일반식 HNR5R6의 화합물 또는 이의 N-옥사이드와 반응시키고; 루이스산의 존재하에 일반식(V)의 화합물과 반응시키고; 일반식 L-R3의 화합물을 사용하여 알킬화한 다음, 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
R4가 일반식(b)의 그룹인 일반식(I)의 화합물(여기서, q는 2이고 R7은 수소이다)의 제조방법은 다음 반응도식 III 으로 나타낸다:
반응도식 III
상기식에서,
R1, R2, R3및 R7은 발명의 요약부분에서 정의한 바와 같다.
R4가 일반식(b)의 그룹[여기서, p는 0이고 q는 2이고 R7은 수소이다]인 일반식(I)의 화합물은 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 3-피리딘-4-일-3-하이드록시-프로판-1-온 유도체를 수득하고, 3-하이드록시프로판-1-온을 탈수시켜 3-피리딘-4-일프로펜-1-온 유도체를 수득한 다음, 수소화하여 상응하는 3-피페리딘-4-일-프로판-1-온을 수득함을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(VIII)의 화합물과 일반식(IX)의 화합물의 반응은 강염기[예: 리튬 디이소프로필아미드]의 존재하에 적합한 용매[예: THF]중에서 -50 내지 50℃에서 수행한다. 3-하이드록시프로판-1-온의 탈수반응은 표준 방법[예: 산 촉매 탈수반응]을 사용하여 수행한다. 일반식(VIII)의 화합물과 일반식(IX)의 화합물의 반응을 수산화칼륨의 존재하에 수행하는 경우, 탈수반응은 자발적으로 일어나며 반응이 한 단계로 진행되어 3-피리딘-4-인-2-프로펜-1-온을 수득한다.
3-피리딘-4-일-2-프로펜-1-온의 수소화는 5 내지 60psi에서 적합한 용매[예:아세트산, 에탄올, DMF, THF 등]중에서 적합한 촉매[예: 5% 로듐-알루미나, 탄소상의 10% 팔라듐, 이산화백금, 이수산화팔라듐 등]를 사용하여 수행하며 1 내지 48시간이 소요된다. 상기한 일반식(Ib)의 화합물의 제조는 실시예 7에 기술되어 있다.
또한, 3-피리딘-4-일-2-프로펜-1-온의 수소화는 (i) 2-프로펜-1-온이 상응하는 3-피리딘-4-일프로판-1-온으로의 전환이 완결될 때까지 수소화시키고, (ii) 프로판-1-온을 일반식 L-R20의 화합물 또는 일반식 X-R21의 화합물[여기서, R20및 R21은 위에서 정의한 바와 같다]을 사용하여 임의로 알킬화시킨 다음, (iii) 수소화를 계속하여 상응하는 3-피페리딘-4-일프로판-1-온을 수득함으로써 수행한다. 프로페논의 3-피리딘-4-일프로판-1-온으로의 수소화는 5 내지 60psi에서 적당한 용매(예: THF, 아세트산, DMF, 에탄올 등)중에서 적절한 촉매(탄소상 5% 팔라듐, 20% 수산화 팔라듐 등)를 사용히여 수행하며 1 내지 48시간이 소요된다. R7이 3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일인 일반식(Ib)의 화합물의 제조는 실시예 13에 기술되어 있다.
일반식 L-R20또는 X-R21의 화합물과의 임의 반응은 R4가 일반식(b)의 그룹이고 R7이 수소인 일반식(I)의 화합물의 알킬화를 위해 위에서 기술한 대로 수행한다. 3-피리딘-4-일-프로판-1-온의 수소화는 5 내지 60psi에서 적당한 용매(예: 아세트산, 에탄올, DMF, THF 등)중에서 적절한 촉매(예: 5% 로듐-알루미나, 탄소상 10% 팔라듐, 이산화백금, 이수산화팔라듐 등)를 사용하여 수행하며 1 내지 48시간이 소요된다.
일반식(VIII)의 화합물은 상응하는 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 메틸화에의해 제조할 수 있다. 메틸화는 -20 내지 20℃에서 적당한 용매(예: THF, 에테르 등)중에서 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 메틸화제(예: 메틸리튬, 메틸 마그네슘 브로마이드 등)와 반응시켜 수행하며 1 내지 24시간이 소요된다. R1이 클로로이고 R3이 매톡시인 일반식(VIII)의 화합물의 제조는 실시예 5에 기술되어 있다.
또한, R2와 R3이 함께 에틸렌디옥시를 형성하는 일반식(VII)의 화합물은 4'-아미노-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논의 보호된 유도체를 할로겐화시킨 다음, 탈보호시켜 제조할 수 있다. 할로겐화는 -20 내지 80℃에서 적당한 용매(예: DMF, 아세토니트릴 등)중에서 아세토페논을 할로겐화제(예: N-클로로석신이미드, 염소 등)와 반응시켜 수행할 수 있으며, 1 내지 24시간이 소요된다. 탈보호는 적당한 용매 (예: 메탄을 등) 중에서 염기(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 수행할 수 있다.
4'-아미노-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논은 5',6'-디클로로-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논을 발연 질산과 반응시켜 5',6'-디클로로-2',3'-에틸렌디옥시-4'-니트로아세트페논을 수득한 다음, 이를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 질산과의 반응은 0 내지 25℃에서 수행하며 0.5 내지 2시간이 소요된다. 환원은 실온에서 적당한 용매(예: 에탄올, 아세트산, 에틸 아세테이트 등)중에서 촉매(예: 탄소상 10% 팔라듐)의 존재하에서 수행하며 1 내지 24시간이 소요된다. 4'-아미노-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논의 보호는 적당한 보호제와 반응시켜 수행할 수 있다. 예를 들어, 2',3'-에틸렌디옥시-4'-(메틸카보닐아미노)아세토페논은 탈보호된 아세토페논을 피리딘 중의 아세트산 무수물과 반응시켜 제조한다. 아세트산 무수물과의 반응은 0 내지 30℃에서 수행하며 1 내지 8시간이 소요된다.
5',6'-디클로로-2',3'-에틸렌디옥시-4'-니트로아세토페논은 1,4-벤조디옥산을 염소화시켜 6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산을 수득한 다음, 아세틸화시킴으로써 제조할 수 있다. 염소화는 0 내지 20℃에서 벤조디옥산을 아세트산 중의 염소 가스로 처리함으로써 수행할 수 있으며, 1 내지 8시간이 소요된다. 아세틸화는 20 내지 40℃에서 적당한 용매(예: 1,2-디클로로에탄, 이황화탄소, 니트로벤젠 등)중에서 루이스산의 존재하에 6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산을 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있으며, 24 내지 48시간이 소요된다.
R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물의 제조방법은 하기 반응도식 IV로 나타낸다:
반응도식 IV
상기식에서,
각각의 P는 보호 그룹이고,
R1, R2, R3, R5및 R6은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XI)의 화합물을 마그네슘으로 처리하여 그리나드 시약을 수득하고, 그리나드 시약을 일반식(XII)의 화합물과 반응시켜 상응하는 보호된 (C4-6)알카논을 수득하고, 이를 탈보호시킨 다음, 탈보호된 알카논을 일반식 NHR5R6의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 수행할 수 있다.
마그네슘으로의 처리는 질소하에 일반식(XI)의 화합물을 적당한 용매(예: THF, 디에틸 에테르 등)중의 마그네슘의 현탁액에 발열량이 조절되는 속도로 가한다음, 20 내지 25℃에서 반응을 1 내지 2시간 동안 진행시킴으로써 수행한다. 그리나드 시약과의 반응은 적당한 용매(예: THF, 디에틸 에테르 등)중에서 일반식 (XII)의 화합물의 용액을 -10 내지 -20℃, 바람직하게는 대략 -15℃로 냉각시킨 다음, 그리나드 시약을 함유하고 대략적으로 동일한 온도로 냉각시킨 현탁액을 부가하고, 0 내지 15℃, 바람직하게는 대략 10℃에서 1 내지 2시간 동안 반응을 진행시킴으로써 수행한다.
탈보호는 보호 그룹을 제거하고 목적하는 탈호보된 알카논을 양호한 수율로 수득하는 수단에 의해 수행할 수 있다. 탈보호 알카논과의 반응은 55 내지 85℃, 바람직하게는 55 내지 60℃에서 적당한 용매(예: DMF, NMP 등)중에서 3 내지 6당량, 바람직하게는 3 내지 4당량의 NHR5R6을 사용하여 질소하에서 수행하며 4 내지 8시간이 소요된다. 이와 같은 특징적인 방법에 의한 일반식(I)의 화합물의 제조는 실시에 14에 기술되어 있다.
일반식(XII)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 적당한 보호제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 보호 그룹 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌[참조: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc. 1981]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 보호 그룹이 트리메틸실릴인 일반식(XII)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 클로로트리메틸실란과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 -15 내지 15℃, 바람직하게는 대략 10℃에서 적당한 용매(예: THF, 에테르)중에서 질소하에 강염기(예: t-부틸마그네슘 클로라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS) 등)의 존재하에서 수행하며, 15 내지 30분이 소요된다. 보호 그룹이 트리메틸실릴인 일반식(XII)의 화합물의 탈보호는 산(예: 염산, 트리플루오로아세트산 등)을 사용하여 수행할 수 있다.
R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물의 제조방법은 하기 반응도식 V에 따른다.
반응도식 V
상기식에서,
각각의 P는 보호 그룹이고,
R1, R2, R3, R5및 R6은 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 강염기(예: LiHMDS 나트륨) 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 바람직하게는 LiHMDS)의 존재하에 일반식(II)(일반식(IIa))의 상응하는 화합물의 산 부가염을 일반식(XIII)의 화합물과 반응시킨 다음, 탈보호시켜 제조할 수 있다. 일반식(IIa)의 화합물과 일반식(XIV)의 화합물의 반응은 적당한 용매(예: THF, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 등) 중에서 일반식(IIa)의 화합물을 함유하는 혼합물을 10 내지 30℃, 바람직하게는 대략 15℃로 냉각시키고, 최소 3당량의 강염기를 부가하고, 10 내지 30℃, 바람직하게는 대략 20℃에서 0.5 내지 2시간 동안 유지시키고, 혼합물을 0 내지 10℃. 바람직하게는 대략 5℃로 냉각시킨 다음, 일반식(XIII)의 화합물을 부가하고 40 내지 55℃에서 대략 4시간 동안 반응을 진행시킴으로써 수행할 수있다. 임의의 수단으로 보호 그룹을 제거하여 탈보호를 수행하여 목적하는 탈보호된 생성물을 양호한 수율로 수득할 수 있다. 일반식(XIII)의 화합물에 대해 적당한 보호 그룹은 산을 사용하여 용이하게 제거할 수 있는 트리메틸실릴이다. 이와같은 방립에 의한 일반식(I)의 화합물의 제조는 실시예 15에 기술되어 있다.
일반식(XIII)의 화합물은 티오닐 클로라이드의 존재하에 상응하는 벤조산을 메탄올과 반응시킨 다음, 보호 그룹을 부가하여 제조할 수 있다. 벤조산과의 반응은 0 내지 25℃, 바람직하게는 대략 15℃에서 수행할 수 있으며 1 내지 4시간이 소요된다. 보호는 적당한 용매중에서 강염기(예: t-부틸마그네슘 클로라이드, LiHMOS 등)의 존재하에 클로로트리메틸실란을 사용하여 수행할 수 있다.
추가 방법 :
R3이 (C2-4)알킬옥시 또는 페닐(C1-4)알킬옥시인 일반식(I)의 화합물은 R3이 메톡시인 일반식(I)의 화합물을 탈메틸화시킨 다음, 일반식 L-R22의 화합물[여기서, R22는 (C2-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알킬(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, (C1-4)알카노일아미노 및 3,4-메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다)이다]로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 적당한 탈메틸화제(예: 삼브롬화붕소, 삼염화붕소 등)를 사용하여 비양자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 등)중에서 수행하거나 또는 산(예: 수성 브롬화수소산)을 사용하는 방법 등의 표준 방법으로 탈메틸화를 수행하여 상응하는 2-하이드록시페닐알칸-1-온을 형성한다. 알킬화는 40 내지 200℃에서 적당한 용매 (예: 메틸 에틸 케톤(MEK), DMF, 에탄올, THF, 바람직하게는 MEK)중에서 탄산칼륨의 존재하에 수행한다. 상기 방법에 의한 일반식(I)의 화합물의 제조는 실시예 12에 기술되어 있다.
p가 1인 일반식(I)의 화합물(N-옥사이드 형태의 일반식(I)의 화합물)은 p가 0인 일반식(I)의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 산화는 적합한 산화제를 사용하여 적합한 불활성 유기 용매 중에서 대략 0℃의 반응 온도에서 수행한다. 적합한 산화제는 과산화수소 또는 퍼옥시산[예: 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산] 및 m-클로로퍼벤조산을 포함한다. 적당한 용매는 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드) 및 알콜을 포함한다. 또한, p가 1인 일반식(I)의 화합물은 출발 물질 또는 중간체의 N-옥사이드 유도체를 사용하여 제조할수 있다.
p가 0인 일반식(I)의 화합물은 p가 1인 일반식(I)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 환원은 적당한 용매 중에서 적당한 환원제를 사용하여 표준 조건하에 수행할 수 있다. 반응 온도를 0 내지 80℃ 범위로 점차로 증가시키면서 혼합물을 간헐적으로 교반한다. 적당한 환원제는 황, 이산화황, 트리아릴포스핀(예: 트리페닐포스핀), 알칼리 보로하이드라이드(예: 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 등), 삼염화인 및 삼브롬화인을 포함한다. 적당한 용매는 아세토니트릴, 에탄을 또는 수성 디옥산을 포함한다.
유리 염기 형태의 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 산 또는 유기 산과 반응시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 제조할 수 있다. 또한, 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은, 유리산 형태의 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기에 적당한 무기 산 및 유기 산과 무기 염기 및 유기 염기는 본원의 정의 부분에 제시되어 있다. 또한, 일반식(I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 일반식(I)의 화합물은 상응하는 염기 부가염산 부가염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 일반식(I)의 화합물은 적당한 염기(예: 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 일반식(I)의 화합물을 적당한 산(예: 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
요약하자면 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은,
(A) 강염기의 존재하에 일반식(II)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 이를 산성화시키고, 탈카복실화시키고, 필요에 따라 임의의 보호 그룹을 제거시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(B) 루이스 산의 존재하에 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 이를 일반식 L-R3의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이고 R3은 이하에서 정의한 바와 같다)을 사용하여 알킬화시키고, 일반식 HNR5R6의 화합물(여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 이의 N-옥사이드와 반응시키고 탈보호시켜, R2가 수소이고 R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(C) 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(IX)의 화합물과 반응시키고, 이를 탈수시킨 후 수소화시켜, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, p는 0이고 q는 2이다)인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(D) 일반식(XI)의 화합물을 마그네슘으로 처리하여 상응하는 그리나드 시약을 수득하고, 그리나드 시약을 일반식(XII)의 화합물과 반응시키고, 탈보호시킨 후 일반식 NHR5R6의 화합물과 반응시켜 R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(E) 강염기의 존재하에 일반식(IIa)의 화합물을 일반식(XIII)의 화합물과 반응시켜 R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(F) R4가 일반식(b)의 그룹이고 R7이 수소인 일반식(I)의 화합물을, 일반식 L-R20의 화합물[여기서, L은 이탈 그룹이고 R20은 (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐, 페닐(C1-4)알킬(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다)이다] 또는L-(CH2)zR12의 화합물(여기서, z 및 R12는 발명의 요약에서 정의한 바와 동일하다)을 사용하여 임의로 알킬화시켜, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, R7은 수소가 아니다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나:
(G) 일반식 X-R21의 화합물[여기서, X는 아자사이클로프로프-1-일이고 R21은 -C(0)R14, -SO2R14, -SO2NR14R15또는 -CONR14R15(여기서, R14와 R15는 발명의 요약에서 정의한 바와 같다)이다]을 사용하여 R4가 일반식(b)의 그룹이고 R7이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 임의로 알킬화시켜, R4가 일반식(b)의 그룹[여기서, R7은 -CH2CH2NHC(0)R14, -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2NR14R15또는 -CH2CH2NHCONR14R15]인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
(H) R3이 메톡시인 일반식(I)의 화합물을 임의로 탈메틸화시킨 후, 일반식 L-R22의 화합물[여기서, R22는 (C2-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알킬(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐. (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, (C1-4)알카노일아미노 및 3,4-메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다]을 사용하여 알킬화시켜 R3이 (C2-4)알킬옥시 또는 페닐(C1-4)알킬옥시(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 발명의 요약에 정의된 바대로 치환된다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
(I) p가 0인 일반식(I)의 화합물을 임의로 산화시켜 p가 1인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
(J) p가 1인 일반식(I)의 화합물을 임의로 환원시켜 p가 0인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
(K) 상응하는 염이 아닌 형태의 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 산 또는 유기 산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와 임의로 반응시켜 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수득하거나; 또는
(L) 상응하는 산 부가염 또는 염기 부가염 형태의 일반식(I)의 화합물을 각각 적당한 염기 또는 산과 반응시켜 유리 산 또는 유리 염기를 수득함을 포함한다.
상기식에서,
R1내지 R7및 n은 발명의 요약에서 정의된 바와 동일하고,
P는 각각 보호 그룹이고,
단, 일반식 (V)에서
R1은 할로이고,
일반식 (VI )에서
n은 3, 4 또는 5이고,
R18은 할로 또는 하이드록시이고,
R19는 할로이다.
상기의 최종 단계 방법중 어느 하나에 있어서, 일반식(I), (II), (II(a)), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및 (XIII)에 대한 언급은 현재 바람직한 양태에 특히 잘 부합되는 방법으로 R1, R2, R3, R4, R5및R7이 발명의 요약에 제시된 가장 광범위한 정의로 정의된 일반식을 의미한다.
실시예 1
3-[1-(3급-부록시카보닐)피페리딘-4-일]프로피온산
다음은 R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, q는 2이다)인 일반식(II)의 화합물의 보호된 유도체의 제법이다.
단계(a)
4-하이드록시메틸피페리딘(27.0g, 262mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (51.2g, 235mmol)를 THF(300ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 에테르에 용해시킨다. 에테르 용액을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일로서 잔사(51.0g)를 수득한다.
오일 잔사를 피리딘(200ml)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(47.5g, 250mmol)를 용액에 가하고 혼합물을 5℃에서 12시간 동안 저장한다. 혼합물을 물 속에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물은 5% HCl, 물 및 염수 순으로 세척한다. 이어서, 에틸 아세테이트를 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시킨다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 1-(t-부톡시카보닐)-4-[(p-톨루엔설포닐옥시)메틸]-피페리딘(50g,136mmol, m.p. 71 내지 72℃)을 수득한다.
단계(b)
디에틸 말로네이트(10.4g, 65mmol)를 에탄올(75ml) 중의 나트륨 에톡사이드 (4.42g, 65mmol)의 용액에 가한다. 실시예 1의 단계(a)에서 제조한 1-(t-부톡시카보닐)-4-[(p-톨루엔설포닐옥시)메틸]피페리딘(25g, 68mmol)을 가하고 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트-헥산)로 잔사를 정제하여 오일로서 1-(t-부톡시카보닐)-4-[2,2-디(에톡시카보닐)에틸]피페리딘(16g, 45mmol)을 수득한다.
단계(c)
실시예 1의 단계(b)에서 제조한 1-(t-부톡시카보닐)-4-[2,2-디(에톡시카보닐)에틸]피페리딘(12.2g, 34mmol) 및 수산화칼륨(4.2g, 75mmol)을 에탄올(10ml), THF(20ml) 및 물(50ml)에서 혼합하고 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 에테르로 세척하고, 황산으로 산성화시키고 에테르로 추출한다. 황산나트륨으로 에테르를 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에테르로부터 결정화하여 1-(t-부톡시카보닐)-4-[2,2-디(카복시)에틸]피페리딘(8.5g, 28mmol)을 수득하고, 이를 CO2가 발생되지 않을 때까지(대략 10분) 오일 욕에서 165℃로 가열한다. 잔사를 냉각시키고 결정화하여 3-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]프로피온산(7.2g, 28mmol, m.p. 81 내지 83℃)을 수득한다.
실시예 2
N-메톡시-N-메틸-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
다음은 R1이 클로로이고 R3이 메톡시인 일반식(III)의 화합물의 제법이다.
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(10.1g, 50mmol)을 DMF(50ml)에 용해시킨다. 용액에 카보닐디이미다졸(8.9g, 55mmol)을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 트리에틸아민(7ml, 5.1g, 50mmol) 및 N,0-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.3g, 65mmol)를 가하고 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 5% HCl, 물, 및 염수로 세척한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 N-메톡시-N-메틸-4-아미노--5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(10g, 41mmol, m,p, 134 내지 135℃)를 수득한다.
실시예 3
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(1-피페리딘-4-일)프로판-1-온
다음은 R1이 클로로이고, R3이 메톡시이며, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, p는 0이고 q는 2이며 R7은 수소이다)인 일반식(I)의 화합물의 제법이다.
단계(a)
실시예 1에서 제조된 3-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]프로피온산(4.6g, 18mmol)을 HMPA(10ml) 및 THF(10ml)에 용해시키고 이 용액을 -20℃의 리튬 디이소프로필아미드 용액(60mmol)에 가한다. 혼합물을 0℃로 가온시켜서 20분 동안 교반한 후 -40℃로 냉각시킨다. 실시예 2에서 제조한 N-메톡시-N-메틸--4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(4.9g, 20mmol)를 HMPA(10ml) 및 THF(10ml)에 용해시키고 이 용액을 혼합물에 부가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃로 가온시킨 다음, 물로 희석시키고, 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 진공하에 농축시키고 잔사를 오일욕 중에서 30분 동안 140℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 분리시키고, 5% 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-프로판-1-온(1.5g, 3.8mmol, m.p. 133 내지 134℃)을 수득한다.
단계(b)
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-일] 프로판-1-온(1,5g, 3.8mmol)을 메틸렌 클로라이드(20ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(5ml)을 용액에 가한다. 30분 후, 용액을 수성 수산화암모늄으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)-프로판-1-온(1.1g, 3.8mmol, m.p. 138 내지 140℃)을 수득한다.
실시예 4
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온
다음은 R1이 클로로이고; R3이 메톡시이고; R4가 일반식(a)의 그룹(여기서, n은 4이고 p는 0이며 R5및 R6은 함께 피페리딘-1-일이다)인 일반식(I)의 화합물의 제법이다.
단계(a)
에틸렌 디클로라이드(100ml)중에서 N-아세틸-2-클로로-S-메톡시아닐린 (10.0g, 50mmol), 염화알루미늄(13.3g, 100mmol) 및 5-클로로펜타노일 클로라이드 (11.7g, 75mmol)를 혼합시키고 혼합물을 실온에서 질소하에 7일 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물은 물로 세척한후 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔사를 결정화하여 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-클로로펜탄-1-온(10.18g, 35,1mmol, m.p. 126 내지 128℃)을 수득한다.
1,5-디클로로펜탄-1-온을 4-클로로부티릴 클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(a)에 따라 진행하여 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-클로로부탄-1-온(m.p. 103 내지 106℃)을 수득한다.
1,5-디클로로펜탄-1-온을 1,5-디브로모펜탄-1-온으로, N-아세틸렌-클로로-5-메톡시아닐린을 N-아세틸-2-브로모-5-메톡시아닐린으로 대체함을 제외하고, 실시예 4의 단계(a)에 따라 진행하여 1-(4-아세틸아미노-5-브로모-2-하이드록시페닐)-5-브로모펜탄-1-온을 수득한다.
단계(b)
메틸 에틸 케톤(20ml) 중에서 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-클로로펜탄-1-온(1.07g, 3.5mmol), 탄산칼륨(1.38g, 10.0mmol) 및 요오도메탄(0.62ml, 10.0mmol)을 합하고 환류 온도에서 4시간 15분 동안 교반한다. 혼합물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 분리시키고 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜 고체 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔사를 결정화하여 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로-펜탄-1-온(0.720g, 2.37mmol, m.p. 98 내지 100℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-클로로부탄-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(b)에 따라 진행하여 오일로서 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-클로로부탄-1-온을 수득한다.
요오도메탄을 4-메톡시벤질클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계 (b)에 따라 진행하여 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-5-클로로펜탄-1-온(m.p, 147 내지 149℃)을 수득한다.
요오도메탄올 3,4-디메톡시벤질클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(b)에 따라 진행하여 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,4-디메톡시-벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온(m.p. 147℃)을 수득한다.
요오도메탄올 3,5-디메톡시벤질클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(b)에 따라 진행하여 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온(m.p, 135 내지 137℃)을 수득한다.
요오도메탄올 3,5-디메톡시벤질클로라이드로, 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-(4-아세틸아미노-5-브로모-2-하이드록시페닐)-5-브로모-펜탈-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(b)에 따라 진행하여 1-[4-아세틸아미노-5-브로모-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-브로모펜탄-1-온을 수득한다.
요오도메탄올 3,4-메틸렌디옥시벤질클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(b)에 따라 진행하여 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온(m.p. 132 내지 134℃)을 수득한다.
요오도메탄올 2-(4-메톡시페닐)-1-요오도에탄으로 대체함을 제외하고 실시예4의 단계(b)에 따라 진행하여 1-{4-아세틸아미노-5-클로로-2-[2-(4-메톡시펜)에톡시]페닐}-5-클로로펜탄-1-온(m.p. 108 내지 110℃)을 수득한다.
요오도메탄을 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-요오도에탄으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(b)에 따라 진행하여 1-{4-아세틸아미노-5-클로로-2-[2-(3,4-디메톡시펜)에톡시]페닐}-5-클로로펜탄-1-온을 수득한다.
단계(c)
DMF(8.0ml) 중에서 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄 -1-온(0.72g, 2.26mmol), 요오드화나트륨(0.15g, 0.1mmol) 및 피페리딘(1.72g, 20mmol)을 합하고, 혼합물을 4.5시간 동안 80℃로 가열한다. 이어서, 물을 가하여 침전물을 형성한다. 여과하여 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온(0.8g, 2.18mmol, m,p. 74 내지 75℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시 페닐)-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온을 2N 염산(25ml)에 용해시키고 용액을 30분 동안 교반한다. 용액을 빙욕에서 냉각시켜 침전물을 형성한다. 여과하여 침전물을 수집하고 물로 세척한다. 70℃의 진공오븐 중에서 건조시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리딘-1-일)펜탄 -1-온 하이드로클로라이드(0.65g, 2mmol, m.p. 220 내지 221℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-클로로부탄-1-온으로 대체시키고 피페리딘을 디에틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-디에틸아미노부탄-1-온 하이드로클로라이드 (융점: 145 내지 150℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-클로로부탄-1-온으로 대체시키고 피페리딘을 피롤리딘으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드(융점: 221 내지 224℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2--메톡시페닐)-4-클로로부탄-1-온으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드(융점: 235 내지 238℃)를 수득한다.
피페리딘을 디메틸아민으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-디메틸아미노펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 219 내지 220℃)를 수득한다.
피페리딘을 디메틸아민으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-디에틸아미노펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 178 내지 179℃)를 수득한다.
피페리딘을 디(프로프-1-일)아민으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-디(프로프-1-일)아미노펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 162 내지 165℃)를 수득한다.
피페리딘을 피롤리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 203 내지 205℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-메틸피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 195 내지 197℃)를 수득한다.
피페리딘을 4,4-디메틸피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 239 내지 241℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-에틸피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-에틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 197 내지 198℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-(프로프-1-일)피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-[4-(프로프-1-일)피페리딘-1-일]펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 212 내지 213℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-아미노카보닐피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계 (c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-아미노카보닐피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 230 내지 235℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-하이드록시피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계 (c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 205내지 207℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-메톡시피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 193 내지 195℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-(메틸설포닐)아미노피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)아미노피페리딘-1-일]펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 245 내지 246℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-(메틸설포닐)아미노메틸피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)아미노메틸피페리딘-1-일]펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 231 내지 232℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-페닐피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-페닐피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 257 내지 259℃)를 수득한다.
피페리딘을 모르폴린으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(모르폴-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p, 229 내지 231℃)를 수득한다.
피페리딘을 아자사이클로헵탄으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(아자사이클로헵트-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m p. 203 내지 205℃)를 수득한다.
피페리딘을 3-아자비사이클로[2,2.1]헵탄으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p, 158 내지 160℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄 -1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)패닐]-5-클로로펜탄-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 229 내지 230℃)를 제조한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,4-디메톡시)벤질옥시페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,4-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온(m.p. 125 내지 127℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,4-메틴렌디옥시 벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시)페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온(m.p. 120 내지 122℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 디메틸아민으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-디메틸아미노펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p, 221 내지 224℃)를 제조한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 디에틸아민으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-디에틸아미노펜탄-1-온(m.p. 105 내지 107℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 피롤리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-온(m.p. 125 내지 127℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 수행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온(m.p. 128 내지 130℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-(4-아세틸아미노-5-브로모-2-(3,5-디메톡시)벤질옥시페닐]-5-브로모펜탄-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-브로모-2-(3,5-디메톡시)벤질옥시페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 238 내지 239℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-메틸피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(4-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온(m.p. 136 내지 137℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-(프로프-1-일)피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)-페닐]-5-[4-(프로프-1-일)피페리딘-1-일]펜탄-1-온(m.p, 119 내지 120℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4,4-디메틸피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여, 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)-페닐]-5-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온(m,p. 135 내지 136℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-하이드록시피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 수행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)-페닐]-5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 220 내지 222℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 수행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 180 내지 183℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-메톡시피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(4-메톡시피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 195 내지 196℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-아미노카보닐피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)-페닐]-5-(4-아미노카보닐피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 207 내지 209℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-(아미노카보닐)아미노피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)페닐]-5-[4-(아미노카보닐)아미노피페리딘-1-일]펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m,p. 220 내지 224℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-(아미노카보닐)아미노메틸피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계 (c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-[4-(아미노카보닐)아미노메틸피페리딘-1-일]펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p, 130 내지 135℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-(메틸설포닐)아미노피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)아미노피페리딘-1-일]펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 240 내지 245℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄기-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-(메틸설포닐)아미노메틸피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계 (c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)아미노메틸피페리딘-1-일]펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 211 내지 213℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)]페닐]-5-{4-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-1-일}펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 205 내지 206℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-페닐피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(4-페닐피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 237 내지 239℃)를 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-[4-아세틸아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 아자사이클로헵탄으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-5-(아자사이클로헵트-1-일)펜탄-1-온(m.p. 137 내지 139℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-{4-아세틸아미노-5-클로로-2-[2-(4-메톡시펜)예측시]페닐}-5-클로로펜탄-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-{4-아미노-5-클로로-2-[2-(4-메톡시펜)에톡시]페닐}-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온(m.p. 211 내지 212℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-{4-아세틸아미노-5-클로로-2-[2-(3,4-디메톡시펜)에톡시]페닐-1-5-클로로펜탄-1-온으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-{4-아미노-5-클로로-2-[2-(3,4-디메톡시펜)에톡시]페닐}-5-(피페리딘-1-일)페탄-1-온(m.p. 224 내지 225℃)을 수득한다.
1-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온을 1-{4-아세틸아미노-5-클로로-2-[2-(4-메톡시펜)에톡시]페닐}-5-클로로펜탄-1-온으로, 피페리딘을 4-메톡시피페리딘으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계(c)에 따라 진행하여 1-{4-아미노-5-클로로-2-[2-(4-메톡시펜)에톡시]-페닐}-5-(4-메틸피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(융점 226 내지 228℃)를 수득한다.
실시예 5
4'-아미노-5'-클로로-2'-메톡시아세토페논
다음은 R1이 클로로이고 R2가 수소이며 R3이 메톡시인 일반식(VIII)의 화합물의 제법이다.
N-메톡시-N-메틸-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(24.4g, 100mmol)를 THF(400ml)에 용해시키고 용액을 -40℃로 냉각시킨다. 에테르 중의 메틸-리튬 (143ml, 4.4g, 200mmol)을 가하고 혼합물을 0℃로 가온시킨다. 수신 염산을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 4'-아미노-5'-클로로-2'-메톡시아세토페논(15.0g, 75mmol, m.p. 114 내지 116℃)을 수득한다.
N-메톡시-N-메틸-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드를 N-메톡시-N-메틸-4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시벤즈아미드로 대체함을 제외하고 실시예 5에 따라 진행하여 4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐아세토페논(m.p. 133 내지 135℃)을 수득한다.
N-메톡시-N-메틸-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드를 N-메톡시-N-메틸-4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시벤즈아미드로 대체함을 제외하고 실시예 5에 따라 진행하여 4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시페닐아세토페논(m,p. 75 내지 78℃)을 수득한다.
실시예 6
4'-아미노-5'-클로로-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논
다음은 R1이 클로로이고 R2및 R3이 함께 에틸렌디옥시를 형성하는 일반식(VI)의 화합물의 제법이다.
단계(a)
아세트산 15ml 중의 1,4-벤조디옥산 용액(8.4M, 25ml, 0.21mol) 용액을 10 내지 20℃에서 염소 가스로 처리하여 황색 침전물을 수득한다. 침전물을 여과하여 분리시키고 물로 세척한다. 침전물을 에탄올로부터 결정화하여 6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산(25.5g, 0.124mol, m.p, 147 내지 148℃)을 수득한다.
단계(b)
1,2-디클로로에탄 200ml 중의 6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산(10.25g, 0.05mol), 아세틸 클로라이드(13.5M, 5ml, 0.0675mol) 및 염화알루미늄(10.g, 0.075mol) 혼합물을 질소하에 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 대략 500ml의 얼음 /묽은 염산에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 중탄산나트륨(1회), 물(1회) 및 염수(1회)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드를 여과시키고 회전 증발시켜 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 230 내지 400 메쉬; 15% 에틸 아세테이트/헥산)으로 잔사를 정제하여 5,6-디클로로-2,3-에틸렌디옥시-아세토페논(8.1g, 0.033mol, m,p, 83 내지 86℃)을 수득한다.
단계(c)
5',6'-디클로로-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논(8.5g, 0.0344mol)을 반응 혼합물의 온도가 10℃ 이하로 유지되는 속도로, 교반한 발연 질산 34.5ml에 적가한다. 혼합물을 5℃에서 추가로 10분 동안 교반시킨 후 250g의 분쇄시킨 얼음에 부어 황색 침전물을 수득한다. 침전물을 여과하여 분리시키고 물로 세척한다. 건조시켜 5',6'-디클로로-2',3'-에틸렌디옥시-4'-니트로아세토페논(8.9g, 0.0341mol, m.p. 181 내지 182℃)을 수득한다.
단계(d)
15% 수산화나트륨 17ml와 에탄올 160ml 중의 5',6'-디클로로-2',3'-에틸렌디옥시-4'-니트로아세토페논(2g, 7.63mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(800mg)의 혼합물을 57psi에서 7시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과시키고 회전 증발시켜 농축시키고 잔사를 물 속에서 교반한다. 이를 건조시켜 4'-아미노-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논(970mg, 5.04mmol, m.p. 135 내지 136℃)을 수득한다.
단계(e)
질소하에 피리딘 2.3ml 중의 4'-아미노-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논 (310mg, 1.60mmol) 용액을 빙수욕에서 냉각시키고 6.9ml의 아세트산 무수물을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 회전증발시켜 농축시키고 잔사를 물 속에서 교반한다. 잔사를 여과하여 분리시키고 물로 세척한다. 이를 건조시켜 2',3'-에틸렌디옥시-4'-(메틸카보닐아미노)아세토페논(289mg, 1.23mmol, m.p. 142 내지 144℃)을 수득한다.
단계(f)
질소하에 6ml의 디메틸포름아미드 중의 2',3'-에틸렌디옥시-4'-(메틸카보닐아미노)아세토페논(250mg, 1.06mmol) 용액을 빙수욕에서 냉각시키고 N-클로로석신이미드(156mg, 1.17mmol)를 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 55℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고 잔사를 물속에서 교반한다. 잔사를 여과하여 분리하고 물로 세척한다. 이를 건조시켜 5'-클로로-2',3'-에틸렌디옥시-4'-(메틸카보닐아미노)-아세토페논(170mg, 0.69mmol, m.p. 181 내지 182℃)을 수득한다.
단계(g)
5ml의 메탄올 중의 5'-클로로-2',3'-에틸렌디옥시-4'-(메틸카보닐아미노)-아세토페논(152mg, 0.56mmol) 및 수산화나트륨(4N, 1.4ml, 5.6mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고 잔사를 물 속에서 교반한다. 잔사를 여과하여 분리시키고 물로 세척한다. 이를 건조시켜 4'-아미노 -5'-클로로-2',3'-에틸렌디옥시아세토페논(95mg, 0.41mmol, m.p. 133 내지 136℃)을 수득한다.
실시예 7
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-온
다음은 R1이 클로로이고, R3이 메톡시이고, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, p는 0이고 q는 2이며 R7은 수소이다)인 일반식(I)의 화합물의 제법이다.
단계(a)
실시예 5에서 제조한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시아세토페논(12.75g, 64mmol)을 THF(125ml) 중에 현탁시킨다. 현탁액을 THF(200ml) 중의 -50℃의 리튬디이소프로필아미드(16.1g, 150mmol) 용액에 가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 피리딘-4-카복스알데히드(8.0g, 75mmol)를 가하고 혼합물을 5℃로 가온한다. 수성 염화암모늄을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 반고체 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산을 가하고 여과하여 1-(4-아미노-5-클로로 -2-메톡시페닐)-3-하이드록시-3-(피리딘-4-일)프로판-1-온(12. 1g, 40mmol , m.p. 181 내지 183℃)을 수득한다.
단계(b)
실시예 6의 단계(a)에서 제조한 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-프로판-1-온(8.6g, 28mmol)을 진한 황산(40ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 용액을 얼음 위에 붓고, 수산화암모늄으로 염기화시킨 다음, 여과하여 황색 고체를 수집한다. 이를 건조시켜 1-(4-아미노 -5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온(7.6g, 26mmol, m.p. 209 내지 211℃)을 수득한다.
단계(c)
실시예 6의 단계(b)에서 제조한 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온(0.5g, 1.7mmol)을 아세트산(25ml)에 용해시키고 용액을 50psi에서 24시간 동안 5% 로듐-알루미나 촉매(0.2g) 상에서 수소화시킨다. 용액을 여과하고, 물로 희석시키고, 수산화암모늄으로 염기화시키고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨다. 이를 증발시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-온(0.35g, 1.2mmol)을 수득한다.
실시예 8
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)-2-프로펜-1-온
다음은 실시예 7의 단계(a) 및 (b)의 또 다른 방법이다.
수산화칼륨(5.0g, 89.3mmol)을 물(25ml)에 용해시킨다. 용액에 에탄올 (100ml)을 가하고 혼합물을 교반한다. 실시예 5에서 제조한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시아세토페논(10.0g, 50.5mmol)을 교반 용액에 부가하고, 5분 후에 피리딘-4-카복스알데히드(6.4g, 60.0mmol)를 가하고 혼합물을 대략 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시킨 후 여과하여 황색 고체를 수집한다. 이를 건조시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온(12.85g, 44.5mmol)을 수득한다.
4-아미노-5-클로로-2-메톡시아세토페논을 4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시-아세토페논으로 대체함을 제외하고 실시예 8에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥씨페닐)-3-(퍼리딘-4-일)프로펜-1-온(m.p. 209 내지 211℃)을 수득한다.
4-아미노-5-클로로-2-메톡시아세토페논을 4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시-아세토페논으로 대체함을 제외하고 실시예 8에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-프로펜-1-온(m.p. 220 내지 223℃)을 수득한다.
실시예 9
1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-(피페리딘-4-일)-2-프로판-1-온
다음은 실시예 7의 단계(c)의 또다른 방법이다:
단계(a)
50ml의 THF 중의 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온(1.55g, 5mmol) 용액을 탄소상 5% 팔라듐(0.5g)에서 대략 2시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 회전 증발에 의해 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(2% CH3OH-CH2Cl2+0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-(피리딘-4-일)프로판-1-온(1.23g, 3.8mmol)을 수득한다.
단계(b)
15ml의 빙초산 중의 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-(피리딘 -4-일)프로판-1-온(1.23g, 3.8mmol) 용액을 50psi에서 대략 20시간 동안 5% 로듐-알루미나 촉매(1.0g) 상에서 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 필터를 에탄올로 수회 세척한다. 합한 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(20% CH3OH-CH2Cl2+0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-(피페리딘-4-일)-프로판-1-온(0.22g, 0.68mmol)을 수득한다.
실시예 10
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(프로프-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온
다음은 R1이 클로로이고, R3이 메톡시이고, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, p는 0이고 q는 2이며 R7은 프로프-1-일이다)인 일반식(I)의 화합물의 제법이다.
실시예 3 또는 실시예 7에서 제조한 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-온(0.2g, 0.67mmol), 트리에틸아민(0.2ml) 및 1-브로모프로판(0.065ml, 0.75mmol)을 DMF(4ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액은 수성 수산화암모늄과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(프로프-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온을 수득하고 이를 에탄올성 염산에 용해시킨다. 에테르로 결정화하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(프로프-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드(0.15g, 0.4mmol, m.p. 200 내지 201℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 요오도메탄으로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(m.p). 179 내지 180℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 요오도에탄으로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 128 내지 130℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 요오도부탄으로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(부트-1-일)피페리딘-4-일]-프로판 -1-온 하이드로클로라이드(m.p. 195 내지 196℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 1-브로모-2-메틸프로판으로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(2-메틸-프로프-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 198 내지 199℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 1-브로모-3-메틸부탄으로 대체함을 제외하고 실시예 10에따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(3-메틸-부트-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 178 내지 179℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 1-브로모펜탄으로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(펜트-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드 (m.p. 196 내지 197℃)를 수득한다.
1-브르모프로판을 1-브로모헥산으로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(헥스-1-일)피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 212 내지 213℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 3-브로모프로펜으로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(2-프로페닐)-피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 162 내지 163℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 1-클로로-2-메톡시에탄으로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(2-메톡시-에틸)피페리딘-4-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드를 수득한다.
1-브로모프로판을 2-브로모-1-[(디메틸아미노설포닐)아미노]에틸로 대체함을 제외하고 실시예 10에 따라 진행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[2-(디메틸아미노설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(m.p. 195 내지 196℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 2-브로모-1-[(디메틸아미노카보닐)아미노]에틸로 대체하는것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 실시하여, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[2-(디메틸아미노카보닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 167 내지 171℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 2-브로모-1-[(메톡시카보닐)아미노]에틸로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 실시하여, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페 닐)-3-{1-[2-(메톡시카보닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 239 내지 240℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 2-브로모-1-[(트리플루오로메틸설포닐)아미노]에틸로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 실시하여, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 235 내지 238℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 3-브로모-1-[(메틸설포닐)아미노]프로필로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 실시 하여, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(메틸설포닐)아미노프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 194 내지 195℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 요오도부탄으로 대체하고 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-온을 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 실시하여, 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-[1-(부트-1-일)-피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 265 내지 267℃)를 수득한다.
1-브로모프로판을 요오도부탄으로 대체하고, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-온을 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일하게 실시하여, 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시페닐)-3-[1-(부트-1-일)피페리딘-4-일]-프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 175 내지 176℃)를 수득한다.
실시예 11
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온
다음은 R1이 클로로이고, R3이 메톡시이고, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, p는 0이고 q는 2이며 R7은 2-[(메틸설포닐)아미노]에틸이다)인 일반식(I)의 화합물의 제법에 관한 것이다.
에틸렌이민(40mg, 0.9mmol)을 톨루엔(5ml)에 용해시키고 용액을 빙욕 속에서 냉각시킨다. 톨루엔 중의 메탄설포닐 클로라이드 용액(1ml, 0.1mg, 1mmol)을 서서히 가하고 혼합물을 20분 동안 교반하여 1-[2-(메틸설포닐)에틸]에틴렌이민 용액을 형성한다.
실시예 3 또는 실시예 7에서 제조된 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-온(240mg, 0.8mmol)을 THF(20ml)에 용해시키고 필터를 통해 1-[2-(메틸설포닐)에틸]에틸렌이민 용액을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 생성된 용액을 물로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% CH3OH-CH2Cl2)로 정제하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]-피페리딘-4-일}프로판-1-온을 수득한다. 에탄올성 염산으로부터 결정화하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]-피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점 : 123 내지 126℃)를 수득한다.
실시예 12
1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온
다음은 R1이 클로로이고, R3이 3,5-디메톡시벤질옥시이고, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, p는 0이고 q는 2이며 R7이 2-(메틸설포닐)아미노에틸이다)인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
단계(a)
실시예 11에서 제조된 1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]-피페리딘-4-일}프로판-1-온(1.19g, 2.8mmol)을 디클로로에탄(50ml)에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화붕소(4ml, 1.0g, 4.0mmol)를 가하고 혼합물을 대략 12시간 동안 교반한다. 이후에, 혼합물을 얼음 위에 붓고 메틸렌 클로라이드(150ml) 및 수산화암모늄을 가한다. 당해 이층(bilayer) 혼합물을 메틸렌 클로라이드 층에서 용액이 형성될 때까지 교반한다. 수성충을 제거하고 새로운 메틸렌 클로라이드(100ml)와 합하고 당해 이층 혼합물을 교반한다. 메틸렌 클로라이드 층들을 합하고 탄산칼륨으로 건조시킨다. 여과 및 농축시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온(0.8g, 2.0mmol)을 수득한다.
단계(b)
1-(4-아미노-5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]-피페리딘-4-일}프로판-1-온(0.78g, 1.93mmol), 3,5-디메톡시벤질 클로라이드 (0.396g, 2.12mmol) 및 탄산칼륨(2.6g, 18.8mmol)을 DMF(약 2ml)속에서 합하고 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 추가로, 3,5-디메톡시벤질 클로라이드(0.05g, 0.13mmol)를 가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류 고체에 메틸렌 클로라이드 및 수성 중탄산나트륨을 가하고 당해 이층 혼합물을 교반한다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고 물로 2회 세척하고 탄산칼륨으로 건조시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물(1.2g)을 수득한다.
실리카 겔 크로마토그래피(3% CH3OH-CH2Cl2)로 정제하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]-피페리딘-4-일}프로판-1-온(0.53g, 0.98mmol)을 수득한다. 에탄올성 염산으로부터 결정화시켜 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]-피페리딘-4-일}프로판-1-온(0.53g, 0.98mmol)을 수득한다. 에탄올성 염산으로부터 결정화하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]-피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(0.54g, 0.93mmol; 융점: 123 내지 126℃)를 수득한다.
1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온을 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(부트-1-일)피페리딘-4-일]-프로판-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여, 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3.5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-[1-(부트-1-일)-피페리딘-4-일]프로판-1-온하이드로클로라이드(융점: 179 내지 182℃)를 수득한다.
1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온을 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(펜트-1-일)피페리딘-4-일]-프로판-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-[1-(펜트-1-일)-피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 174 내지 176℃)를 수득한다.
1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온을 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-프로판-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-[1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 183 내지 184℃)를 수득한다.
1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온을 1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-3-{1-[2-(디메틸아미노설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 12, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐]-3-{1-[2-(디메틸아미노설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 173 내지 176℃)를 수득한다.
3,5-디메톡시벤질 클로라이드를 벤질 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여, 1-(4-아미노-5-클로로-2-벤질옥시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 193 내지 194℃)를 수득한다.
3,5-디메톡시벤질 클로라이드를 3-메톡시벤질 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여, 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3-메톡시-벤질옥시)페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 174 내지 176℃)를 수득한다.
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온을 1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 3,5-디메톡시벤질 클로라이드를 요오도에탄으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-에톡시페닐]-5-(피페리딘-1- 일)-펜탄-1-온 하이드로클로라이드(융점: 230 내지 231℃)를 수득한다.
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온을 1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 3,5-디메톡시벤질 클로라이드를 1-브로모프로판으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(프로프-1-일옥시)페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(융점: 232 내지 233℃)를 수득한다.
1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리턴-4-일}프로판-1-온을 1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 3,5-디메톡시벤질 클로라이드를 3,5-디메틸벤질 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-[4-아미노-5-클로로-2-(3,5-디메틸벤질옥시)페닐]-5-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드(융점: 218 내지 233℃)를 수득한다.
1-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시 페닐]-3-{1-[2-(메틸설포닐)아미노에틸]피페리딘-4-일}프로판-1-온을 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-아미노카보닐피페리딘-1-일)-펜탄-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 3,5-디메톡시벤질 클로라이드를 3-메톡시벤질 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12, 단계(b)와 동일하게 실시하여, 1-[4-아미노-5-클로로-2-(5-메톡시벤질옥시)페닐]-5-(4-아미노카보닐피페리딘-1-일)-펜탄-1-온 하이드로클로라이드(융점: 204 내지 205℃)를 수득한다.
실시예 13
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온
다음은 R1이 클로로이고, R2가 수소이고, R3이 메톡시이고, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서, p는 0이고 q는 2이며 R7은 3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일이다)인 일반식(I)의 화합물의 제법에 관한 것이다.
단계(a)
실시예 3 또는 실시예 7에서 제조된 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-피리딘-4-일-프로판-1-온(1.5g, 5.16mmol)과 아세토니트릴 13ml 중의 3-(4-메톡시페닐)-1-요오도프로판(1.64g, 5.93mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 약 4시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(5% CH3OH-CH2Cl2+0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]-피리디닐-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(1.82g, 3.28mmol)를 수득한다.
단계(b)
DMF 30ml 중의 (4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)-프로프-1-일]피리디닐-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(1.82mg, 3.28mmol)의 용액을 50psi에서 산화백금(IV) 촉매(350mg)상에서 수소화한다. 반응 혼합물을 여과하고 고진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 150ml에 용해시키고 당해 용액을 수산화암모늄 용액으로 희석시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고 빙수로 세척(3X)한다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에탄올성 염산으로부터 결정화시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(1.33g, 3.09mmol; 융점: 188 내지 190℃)를 수득한다.
3-(4-메톡시페닐)-1-요오도프로판을 3-(3,5-디메톡시페닐)-1-요오도프로판으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 13, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 13, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[3-(3,5-디메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드 (융점: 160 내지 163℃)를 수득한다.
3-(4-메톡시페닐)-1-요오도프로판을 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-요오도프로판으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 13, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 13, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 177 내지 179℃)를 수득한다.
3-(4-메톡시페닐)-1-요오도프로판을 3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-요오도프로판으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 13, 단계(a)와 동일하게 수행한 다음, 실시예 13, 단계(b)와 동일하게 수행하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 168 내지 170℃)를 수득한다.
3-(4-메톡시페닐)-1-요오도프로판을 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-요오도프로판으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 13, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 13, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라미드(융점: 200 내지 202℃)를 수득한다.
3-(4-메톡시페닐)-1-요오도프로판을 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-요오도프로판으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 13, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 13, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 180 내지 182℃)를 수득한다.
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-피리딘-4-일프로판-1-온을 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-피리딘-4-일프로판-1-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 13, 단계(a)와 동일하게 실시한 다음, 실시예 13, 단계(b)와 동일하게 실시하여 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드(융점: 188 내지 189℃)를 수득한다.
실시예 14
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-피페리딘-1-일펜탄-1-온
다음은 R1이 클로로이고, R2가 수소이고, R3가 메톡시이고, R4가 일반식(a)의 그룹(여기서, p는 0이고 n은 4이고 R5및 R6이 함께 피페리딘-1-일을 형성한다)인 일반식(I)의 화합물의 제법에 관한 것이다.
단계(a)
마그네슘(236g, 9.71mol)을 질소 대기하에 THF 3.5ℓ에 현탁시키고 1-브로모 -4-클로로부탄(1.11ℓ, 8.68M, 9.63mol)을 혼합물의 온도가 25℃ 이하로 유지되는 속도로 가한다. THF 4ℓ 중의 실시예 2에서 제조된 N-메톡시-N-메틸-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(400g, 1.64mol)의 용액을 질소 대기하에 -20℃로 냉각시키고 클로로트리메틸실란 410ml를 가한다. 혼합물을 가온하여 -12 내지 30℃로승온시킨 다음, 마그네슘 및 1-브로모-2-클로로부탄을 함유하는 용액 2.5ℓ를 대략 20분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음, 물 5ℓ 중의 진한 염산 420ml로 희석시킨다. 혼합물을 32℃로 가열하고, 15분 동안 교반한 다음, 대략 2ℓ의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기층을 분리하고 물 2ℓ, 1:1의 물/포화 염화나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액 2ℓ로 순차적으로 세척한다. 모든 수성층을 합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 모든 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 헥산과 합하고 실온에서 대략 12시간 동안 정치시켜 침전물을 형성한다. 침전물을 여과하여 분리시킨 다음 헥산으로 세척한다. 진공 오븐속에서 50 내지 55℃에서 질소 가스하에 건조시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온(365g, 1.33mol )을 수득한다.
단계(b)
DMF 1ℓ중 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-클로로펜탄-1-온(365g, 1.33mol), 피페리딘(620g, 7mol) 및 요오드화나트륨(30g, 0.2mol)의 혼합물을 78 내지 82℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시킨 다음, 대략 12시간 동안 교반하고 물 5ℓ를 가한다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하여 침전물을 형성시킨 다음, 침전물을 여과하여 분리시킨다. 침전물을 물 4ℓ로 세척하고 흡입하에 1시간 동안 건조시킨다.
침전물을 대략 50℃로 가열함으로써 에틸 아세테이트 2ℓ에 용해시킨 다음, 총 4ℓ의 물 중의 진한 염산 용액 130ml를 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 빙수욕 속에서 3시간 동안 교반하여 침전물을 형성한다. 침전물을 여과하여 분리시키고 차가운 1:1 물/에틸 아세테이트 1ℓ에 이어서 에틸 아세테이트 1ℓ로 세척한다. 침전물을 진공 오븐속에서 45 내지 50℃에서 질소 가스하에 24시간 동안, 50 내지 55℃에서 24시간 및 실온에서 48시간 동안 건조시킨다.
무수 침전물을 대략 9ℓ의 비등 메탄올에 용해시킨다. 용액을 여과한 다음 진공하에 증류하여 용적을 약 4ℓ로 만든다. 시약 알콜을 가하고 혼합물을 대기압하에 72 내지 74℃의 비점까지 증류시키면 총 용적이 약 5ℓ가 된다. 잔류 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반한 다음, 빙욕속에서 4시간 동안 교반하여 침전물을 형성한다. 침전물을 여과하여 분리시키고 알콜 약 1.5ℓ로 세척한다. 분리된 침전물을 2시간 동안 흡입에 의해 건조시키고, 진공 오븐속 55 내지 60℃에서 질소가스하에 약 12시간 동안 건조시킨 다음, 무수 침전물을 사이즈 10 클리니칼 스크린(clinical screen)을 통과시킨다. 진공 오븐 속에서 55 내지 60℃에서 질소 가스하에 48시간 동안 추가로 건조시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-피페리딘-1-일펜탄-1-온 하이드로클로라이드(357g, 0.99mol; 융점: 220 내지 222℃)를 수득한다.
피페리딘을 4-메틸-피페리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14와 동일하게 실시하여 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페리딘-1-일-펜탄-1-온 하이드로클로라이드(융점: 197 내지 198℃)를 수득한다.
실시예 15
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-피페리딘-1-일펜탄-1-온
다음은 R1이 클로로이고, R2가 수소이고, R3이 메톡시이고, R4가 일반식(a)의 그룹(여기서, p는 0이고 n은 4이고 R5및 R6은 함께 피페리딘-1-일을 형성한다)인 일반식(I)의 화합물의 제법에 관한 것이다.
THF 100ml 중의 5-(피페리딘-1-일)발레르산 하이드로클로라이드(6.6g, 30mmol)의 현탁액을 빙욕속에서 냉각시키고 THF 중 1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 100ml를 가한다. 빙욕을 제거하고 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. THF 25ml 중의 메틸 2-메톡시-4-아미노-5-클로로벤조에이트(2.15g, 10mmol) 및 클로로트리메틸실란(2.5ml, 20mmol)의 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, THF 중의 1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 20ml를 가한다. 5-피페리딘-1-일발레르산 및 1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 함유하는 용액을 빙욕속에서 냉각시키고 메틸 2-메톡시-4-아미노-5-클로로벤조에이트를 함유하는 혼합물을 5분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고 50 내지 55℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 175ml 중의 진한 염산 25ml의 용액을 가한다. 혼합물을 50 내지 55℃에서 완만한 질소 스트림하에 교반한 다음, 에틸 아세테이트 120ml를 가한다. 혼합물을 빙욕속에서 1시간 동안 교반하여 침전물을 형성한다. 침전물을 여과하여 분리시키고 에틸 아세테이트로 세척한다. 침전물을 대략 40ml의 비등 이소프로판올 속에서 30분 동안, 이후 빙욕에서 1시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하여 분리시키고 이소프로판올로 세척한다. 진공 오븐속에서 55 내지 60℃에서 질소 가스하에 18시간 동안 건조시켜 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-피페리딘-1-일펜탄-1-온 하이드로클로라이드(2.9g, 8mmol)를 수득한다.
실시예 16
다음은 일반식(I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이다.
경구 제형
대표적인 경구 투여용 액제는 하기 성분을 함유한다:
일반식(I)의 화합물 100 내지 1000mg
시트르산 일수화물 105mg
수산화나트륨 18mg
향미제
물 총 100ml로 되게 한는 적정량
정맥내 제형
대표적인 정맥내 투여용 액제는 하기 성분들을 함유한다:
일반식(I)의 화합물 10 내지 100mg
덱스트로즈 일수화물 등장성으로 되게 하는 적정량
시트르산 일수화물 1.05mg
수산화나트륨 0.18mg
주사용수 총 1.0ml로 되게 하는 적정량 .new
정제 제형
일반식(I) 화합물의 대표적인 정제 제형은 하기 성분들을 함유한다:
일반식(I)의 화합물 1%
미세결정성 셀룰로오즈 73%
스테아르산 25%
콜로이드성 실리카 1%
실시예 17
흉부 식도 5-HT4수용체 검정
다음에서 5-HT4수용체 리간드인 시험 화합물을 확인하기 위해 래트로부터 분리한 식도 근육 점막을 이용하는 시험관내 검정을 기술한다.
흉부 식도는 수컷 스프라그-돌리 래트로부터 분리하여 티로드(Tyrode) 용액에 넣는다. 외부 횡문근을 제거하여 근육 점막이 드러나게 한다. 각 점막을 37℃로 유지시킨 티로드 용액중 메티세르기드(1μM), 코카인(30μM) 및 코르티코스테론 (30μM)을 함유하는 10ml 조직욕 속에 수직으로 매달고 95% O2및 5% CO2가스 혼합물을 일정하게 통기시킨다.
각 조직에 1g의 휴면 장력을 인가한 후, 15분 간격으로 0.5g을 재인가한다.카바콜(3μM)에 대한 정상 상태 수축을 발생시킨 후, 조직을 최대 또는 거의 최대인 이완에 도달할 때까지 농도가 증가하는 축적 농도 방식으로 5-HT에 노출시킨다. 5-HT는 근육 점막 조직의 농도 의존적인 5-HT4수용체 매개된 이완을 생성한다.
조직을 약물 비함유 티로드 용액에 30분 동안 노출시킨 다음, 다시 카바콜을 사용하여 수축시킨다. 이후, 조직을 시험 화합물에 노출시킨다. 시험 화합물 자체가 식도 근육 점막의 이완을 유발시키지 않을 경우, 조직을 시험 화합물 존재하에 5-HT에 노출시킨다. 본래 이완을 유발하는 화합물이 5-HT4수용체 효능제로 간주한다. 5-HT에 대한 이완 반응을 억제하는 화합물은 5-HT4수용체 길항제로 간주한다.
실시예 17과 동일하게 실시하여, 본 발명의 화합물들에 대해 다음 결과를 수득하였다.
A : 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드
B : 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드
C : 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드
D : 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(n-부틸)피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드
E : 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드
F : 3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일, 즉 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)-프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드
실시예 18
프로키네틱(prokinetic) 검정
다음은 래트에서 시험 음식물이 위로부터 배출되는 속도에 약물이 영향을 미치는 정도를 측정함으로써 프로키네틱 활성을 측정하는 생체내 방법을 기술한다.
시험 음식물은 차가운 증류수 200ml에 셀룰로오즈 검[미합중국 델라웨어 윌밍톤 소재의 헤르쿨레스 인코포레이티드(Hercules Inc.)] 20g을 서서히 가하고 워링 블렌더(Waring blerder) 속에서 약 20,000rpm으로 혼합하여 제조한다. 셀룰로오즈 검이 완전히 분산되고 수화될 때까지(대략 5분) 계속 혼합한다. 세개의 쇠고기 부용 각빙을 온수 100ml에 용해시킨 다음, 셀룰로오즈 용액 속에서 정제 카제인 [미합중국 미주리 세인트루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co,)] 16g, 정제 가루 설탕 8g, 옥수수 전분 8g 및 가루 목탄 1g과 블렌딩한다. 각 성분을 서서히 가하고 완전히 혼합하여 암회색 내지 흑색의 균질한 페이스트 약 325ml를 수득한다. 이후, 음식물은 밤새 냉동시키는데, 이 동안 가두어진 공기를 방출시킨다. 검정 전에 음식물을 냉장고로부터 꺼내어 실온으로 승온시킨다.
성숙한(170 내지 204g) 수컷 스프래그-돌리 래트에게 24시간 동안 임의로 물을 주면서 음식물은 제공하지 않는다. 시험 당일 아침에 각 동물의 체중을 측정하고 그룹당 10마리로 구성되는 치료 그룹에 무작위로 배정한다. 각 래트는 복강내 주사에 의해 비히클, 시험 화합물 또는 참조 표준 메토클로프라미드중 하나를 공급받는다. 주사한지 30분 후에, 각 래트에게 시험 음식 3.0ml를 1회용 5.0ml 시린지로 경구 투여한다. 5개의 시험 음식물 샘플을 분석용 저울로 중량을 측정하고 이들 중량의 평균을 구하여 평균 시험 음식물 중량을 구한다. 주사한 지 1시간 30분후, 각 래트를 이산화탄소 질식에 의해 회생시키고, 복부를 절개하고 유문 괄약근 바로 아래의 식도를 조심스럽게 클램프로 고정하고 절단하여 위를 꺼낸다. 위 내용물이 전혀 손실되지 않도록 주의하면서, 각 위를 미리 중량을 측정하여 상응하게 라벨을 붙인 7ml의 작은 중량 측정 보오트 위에 얹은 다음, 바로 분석용 저울로 중량을 측정한다. 이후, 각각의 위를 소곡선을 따라 절개하고 수돗물로 세정하고 온화하게 흡습 건조시켜 과량의 수분을 제거하고 중량을 측정한다. 위에 잔류하는 시험 음식물의 양은 위의 총 중량과 비어 있는 위의 중량 차이로서 나타난다. 잔류 시험 음식물의 양파 평균 시험 음식물의 중량 차이는 주사후 1시간 30분 동안 위에서 배출된 시험 음식물의 양을 나타낸다.
반응은 배출된 음식물의 g수 또는 대조치로부터의 변화율로서 나타낸다. 시험 그룹들의 평균 및 표준 편차를 참조 그룹의 값들과 비교한다. 유의 수준은 던넷 t-시험(Dunnett's t-test; Statistical Association Journal, 1995년 12월, 1096-112)에 따라 측정한다.
실시예 18에 따르면, 본 발명의 화합물이 프로키네틱 활성을 갖는 것으로 측정된다.
실시예 19
불안해소 행동 검정
다음에서는 마우스를 밝게 채광되는 새로운 환경에 노출시키는 경우 마우스의 자연발생적 불안에 약물이 영향을 미치는 정도를 측정함으로써 불안해소 활성을 측정하기 위한 생체내 방법을 기술한다.
특정 투약을 받은 적이 없는 수컷 C5BI/6J 마우스(18 내지 20g)를 소리, 온도 및 습도를 통제한 처소에 10마리씩 그룹지워 넣는다. 음식물과 물은 임의로 공급한다. 오전 6시에 점등하고 오후 6에 소등하여 12시간은 밝게, 12시간은 어둡게하는 명암 주기를 마우스에게 제공한다. 모든 시험은 현장 도착후 7일 이상이 경과하면 시작한다.
탐색 변화를 검출하기 위한 자동화 장치는 미합중국 오하이오 콜럼버스 소재의 옴니-텍 일렉트로넉스(Omni-Tech Electronics)로부터 구입하며, 이는 앞서 인용된 킬포일(Kilfoil) 등에 의해 기술된 바와 같이 문헌[참조: Crawley and Goodwin; 1980]에 기재된 것과 유사하다. 간단히 말해서, 챔버는 플렉시글라스 박스(44 x 21 x 21cm)로 구성되면 블랙 플렉시글라스 격벽에 의해 2개의 챔버로 나누어진다. 2개의 챔버로 나누는 격벽은 마우스가 쉽게 통과할 수 있는 13 ×5cm 개구부를 포함한다. 암 챔버는 투명한 측벽과 백색 바닥재를 갖는다. 형광등(40watt)을 챔버위에 설치하여 조명만을 제공한다. 디지스칸 애니멀 액티비티 모니터 시스템(Digiscan Animal Activity Monitor System) RXYZCM16(옴니-텍 일렉트로닉스)이 시험 챔버 내의 마우스의 탐색 활동을 기록한다.
당해 시험을 시작하기 전에, 실험실 환경에 익숙해지도록 마우스에게 60분을 제공한다. 마우스에게 시험 화합물 또는 비히클을 복강내(i.p.) 주사하고, 처리 후 15분 동안 홈 케이지로 돌려 보낸다. 이후, 마우스를 명 챔버 중앙에 위치시켜 10분 동안 모니터링한다.
불안해소는 조명된 영역에서 탐색 활동의 일반적인 증가로서 알 수 있다. 탐색 활동 증가는 증가된 잠복기(마우스를 조명된 영역의 중앙에 처음 위치시킬 때 암 챔버로 이동하는데 걸린 시간), 왕복 이동 활동 증가, 증가되거나 변동없는 이동 활동[교차된 그리도 라인(grid line) 수] 및 암 구획에서 보낸 시간의 감소에 의해 반영된다.
실시예 20
금단 불안 검정
하기에서는 중독성 물질로 장기간 처리한 후 갑작스레 처리를 중단했을때 마우스에게서 발생하는 불안에 대해 약물이 영향을 미치는 정도를 측정함으로써 중독성 물질 금단에 의해 발생하는 증상의 완화를 측정하기 위한 생체내 방법을 기술한다.
특정 투약을 받은 적이 없는 수컷 BKW 마우스(25 내지 30g)를 소리, 온도 및 습도를 통제한 처소에 10마리씩 그룹지워 넣는다. 음식물과 물을 임의로 공급한다. 오전 6시에 점등하고 오후 6시에 소등하여 12시간은 밝게, 12시간은 어둡게 하는 명암 주기를 마우스에서 제공한다. 모든 시험은 현장 도착 후 7일 이상 경과하면 시작한다.
불안 수준은 크라울리 앤 굿원의 2-격실 탐색 모델(실시예 19 참조)에 의해 측정한다. 불안해소는 조명된 영역에서 탐색 활동의 일반적인 증가로서 알 수 있다. 탐색 활동 증가는 증가된 잠복기(마우스를 조명된 영역 중앙에 처음 위치시킬 때 암 챔버로 이동하는데 걸린 시간), 증가되거나 변동없는 이동 활동[교차된 그리드 라인 수] 및 암 구획에서 보낸 시간의 감소에 의해 반영된다.
조명된 영역에서의 증가된 탐색 활동은 마우스를 에탄올(음료수 중 8.0% w/v/), 니코틴(0.1mg/kg, 복강내 투여, 1일 2회) 또는 코카인(1.0mg/kg, 복강내 투여, 1일 2회)으로 14일 동안 처리하여 유도한다. 불안해소는 약물 섭생 개시 1일, 3일, 7일 및 14일 후에 평가한다. 처리를 갑자기 중단하고 8시간, 24시간 및 48시간 후에 조명된 영역에서의 탐색 활동을 관찰한다. 금단 상태 동안 비히클 또는 시험 화합물을 복강내 주사하여 투여한다. 반응은 에탄올, 코카인 또는 니코틴 처리가 중단된 이후의 불안해소 행동의 감소 억제로서 나타난다.
실시예 21
인지 향상 검정
하기에서는 모리스 워터 메이즈(Morris Water Maze)를 사용하여 아트로핀 (30mg/kg, 복강내 투여)에 의해 유도된 인지 결핍을 시험 화합물이 경감시킬 수 있는 정도를 측정함으로써 인지 향상 활성을 측정하기 위한 모델을 기술한다.
스프래그 돌리 래트(240 내지 260g)를 시험 전에 밤새도록 실험실에 두고 실험 내내 동일 장소에 둔다. 모리스 워터 메이즈는 불투명수로 35cm 높이까지 충전된 블랙 플렉시글라스(직경 122cm, 높이 46cm, 가장자리 15cm)로 제조된 원형 풀로 이루어진다. 블랙 플렉스글라스로 이루어진 은닉 승강단(hidden platform)을 수면으로부터 1 내지 2cm 아래에 설치한다. 풀을 임의로 동서남북에 상응하는 4개의 격실로 분할한다. 은닉 승강단을 남쪽 구역에서 측벽으로부터 약 24cm에 위치시킨다. 공간 신호로서 작용하도록 고-명암대비 물체를 방주위에 위치시킨다. TV 카메라로 래트의 수영 경로를 추적하고, 이로써 수득된 데이타를 조사하여 래트가 승강단을 발견(잠복기 탈출)하는데 걸린 시간(sec)을 측정한다. 래트를 4개의 격실중 하나에 벽을 향하도록 넣어 시험을 시작한다. 시험은 이틀 연속으로 6회 시도 (처음에 북쪽 격실에서 시작하여, 동쪽, 남쪽, 서쪽, 북쪽, 최종적으로 동쪽)를 한단위로 하여 이루어진다. 각 시도 동안 래트가 은닉 승강단을 발견하는데 90초를 허용한다. 래트가 은닉 승강단을 성공적으로 발견할 때, 공간 신호를 "학습" 하도록 30초를 준다. 래트가 90초내에 은닉 승강단을 발견하는데 실패하면, 90초의 스코어를 주고 은닉 승강단 위에 30초 동안 위치시킨다.
다음과 같이 각각 8마리의 래트로 이루어진 그룹들을 사용한다; 1) 비히클 처리된 대조군; 2) 아트로핀 처리된 대조군; 3) 아트로핀 및 시험 약물, 따라서, 당해 시험은 시험 약물이 아트로핀(30mg/kg, 복강내 투여)에 의해 유도되는 인지 결핍을 경감시킬 수 있는지의 여부를 측정하기 위해 고안된 것이다. 통계학적 시험을 학습 커브들의 이질성 및 학습 커브들을 분리하기 위한 시험에 적용한다.
실시예 21에 따라 수행하여, 본 발명의 화합물이 인지 향상성을 갖는 것으로 측정되었다. 예를 들면, 당해 시험에서 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드 및 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드는 복강내 투여 (10ng/kg 내지 1mg/kg) 후 효과적이다.
실시예 22
독성
1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드를 5, 15 및 50mg/kg/일의 경구 투여량으로 한달 동안 래트에게 투여한다. 상기한 투여량 어느 것에 대해서도 치료와 관련된 병리학적 변화가 나타나지 않는다.
본 발명을 이의 특정 양태와 연관지어 기술했지만, 당해 분야의 숙련가라면 본 발명의 진정한 요지 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화가 존재할 수 있고, 등가물이 대체될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 모든 변형은 첨부되는 특허청구의 범위 내에 있다.

Claims (32)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개별적인 이성체 및 이들 이성체의 혼합물.
    상기식에서,
    R1은 할로이고,
    R2는 수소 또는 (C1-4)알킬옥시이고,
    R3은 (C1-4)알킬옥시 또는 페닐(C1-4)알킬옥시[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, (C1-4)알카노일아미노 및 3,4-메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이거나, R2와 R3은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하며,
    R4는 일반식
    그룹[여기서, n은 3, 4 또는 5이고; p는 0 또는 1이며; q는 1 또는 2이고; R5와 R6은 각각 (C1-4)알킬이거나, 함께 -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-를 형성하고, R8및 R11은 각각 수소이거나, 함께 -(CH2)t,-(여기서, t는 1, 2 또는 3이다)을 형성하고, R9는 수소, 하이드록시, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐 또는 (C1-4)알킬옥시이며, R10은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐, (치환되지 않거나 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된) 페닐, 티에닐, 피롤릴 또는 푸릴, 또는 -(CH2)xR12{여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R15(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴이다)이다}이고; R7은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐, 페닐(C1-4) 알킬{여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다} 또는 -(CH2)zR12(여기서, z는 2 또는 3이고, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개별적인 이성체 및 이들 이성체의 혼합물.
    상기식에서,
    n은 3, 4 또는 5이고,
    p는 0 또는 1이고,
    R1은 할로이며,
    R3은 (C1-4)알킬옥시이고,
    R5및 R6은 각각 (C1-4)알킬이거나, 함께 -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-[여기서, R8및 R11은 각각 수소이거나, 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 1, 2 또는 3이다)를 형성하고, R9는 수소, 하이드록시, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐 또는 (C1-4)알킬옥시이며, R10은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐 또는 (치환되지 않거나 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된) 페닐, 티에닐, 피롤릴 또는 푸릴, 또는 -(CH2)xR12{여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R15(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로메틸이다)이다}이다]를 형성한다.
  3. 제2항에 있어서, p가 0이고 R5와 R6이 함께 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-를 형성하는 화합물.
  4. 제3항에 있어, n이 4인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 클로로이고 R3이 메톡시이며 R8, R9및 R11이 각각 수소인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R10이 수소인 화합물, 즉 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R10이 메틸인 화합물, 즉 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페리디닐-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염,개별적인 이성체 및 이들 이성체의 혼합물.
    상기식에서,
    p는 0 또는 1이고,
    q는 1 또는 2이고,
    R1은 할로이고,
    R2는 수소 또는 (C1-4)알킬옥시이고
    R3은 (C1-4)알킬옥시이거나,
    R2와 R3은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하며,
    R7은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐, 페닐(C1-4)알킬[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다] 또는 -(CH2)zR12[여기서, z는 2 또는 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R15(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴이다)이다]이다.
  11. 제10항에 있어서, q가 2인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 클로로이고 R2가 수소이며 R3이 메톡시인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, p가 0이고 R7이 n-부틸인 화합물, 즉 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[1-(n-부틸)피페리딘-4-일]프로판-1-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 입인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-[1-(n-부틸)피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, p가 0이고 R7이 2-[(메틸설포닐)아미노]에틸인 화합물, 즉 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}피페리딘-4-일]프로판-1-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}피페리딘-4-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, p가 0이고 R7이 3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-1-일인 화합물, 즉 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-{1-[3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-{1-[3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드인 화합물.
  19. 제11항에 있어서, R1이 클로로이고 R2와 R3이 함께 에틸렌디옥시를 형성하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, p가 0이고 R7이 3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일인 화합물, 즉 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일, 즉 1-(4-아미노-5-클로로-2,3-에틸렌디옥시페닐)-3-{1-[3-(4-메톡시페닐)-프로프-1-일]피페리딘-4-일}프로판-1-온 하이드로클로라이드인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 일반식(Ic)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개별적인 이성체 및 이들 이성체의 혼합물.
    상기식에서,
    R1은 할로이고,
    R3은 (C1-4)알킬페닐옥시[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, (C1-4)알카노일아미노 및 3,4-메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이고,
    R4는 일반식
    의 그룹
    [여기서, n은 3, 4 또는 5이고; p는 0 또는 1이고; q는 1 또는 2이고; R5및 R6은 각각 (C1-4)알킬이거나, 함께 -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)20(CH2)2- 또는 -CHR8CH2CR9R10CHR11를 형성하고, R8및 R11은 각각 수소이거나, 함께 -(CH2),-(여기서, t는 1, 2 또는 3이다)를 형성하고, R9는 수소, 하이드록시, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐 또는 (C1-4)알킬옥시이고, R10은 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)알케닐 또는 (치환되지 않거나 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된) 페닐, 티에닐, 피롤릴 또는 푸릴, 또는 -(CH2)xR12{여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R15(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로메틸이다)이다}이고; R7은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐, 페닐(C1-4)알킬{여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다} 또는 -(CH2)zR12{여기서, z는 2 또는 3이고, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다.
  23. 제22항에 있어서, R3이 치환되지 않거나 치환된 페닐(C1-4)알킬옥시이고 R4가 일반식(a)의 그룹인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R5와 R6이 함께 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-를 형성하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, n인 4인 화합물.
  26. 제22항에 있어서, R3이 치환되지 않거나 치환된 페닐(C1-4)알킬옥시이고 R4가 일반식(b)의 그룹인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, q가 2인 화합물.
  28. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 인지 장애 또는 불안을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
  29. (A) 일반식(II)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 강염기의 존재하에 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 이를 산성화시키고, 탈카복실화시키고, 필요에 따라, 임의의 보호 그룹을 제거하여 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
    (B) 일반식(V)의 화합물을 루이스산의 존재하에 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 이를 일반식 L-R3의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이고, R3은 이하에서 정의한 바와 같다)을 사용하여 알킬화시키고, 일반식 HNR5R6의 화합물(여기서, R5및 R6은 이하에서 정의하는 바와 같다) 또는 이의 N-옥사이드와 반응시킨 다음, 탈보호시켜, R2가 수소이고 R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
    (C) 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(IX)의 화합물과 반응시키고, 이를 탈수시킨 다음, 수소화시켜, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서 p는 0이고 q가 2이다)인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
    (D) 일반식(XI)의 화합물을 마그네슘으로 처리하여 상응하는 그리나드 시약을 수득하고, 그리나드 시약을 일반식(XII)의 화합물과 반응시킨 다음, 탈보호시키고, 이어서 일반식 NHR5R6의 화합물과 반응시켜, R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
    (E) 일반식(IIa)의 화합물을 강염기의 존재하에 일반식(XIII)의 화합물과 반응시켜, R4가 일반식(a)의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
    (F) 일반식 L-R20의 화합물[여기서, L은 이탈 그룹이고, R20은 (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐, 페닐(C1-4)알킬(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다)이다] 또는 L-(CH2)zR12의 화합물(여기서, z 및 R12는 이하에서 정의하는 바와 동일하다)을 사용하여, R4가 일반식(b)의 그룹이고 R7이 수소인 일반식(I)의 화합물을 임의로 알킬화시켜, R4가 일반식(b)의 그룹(여기서 R7은 수소가 아니다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
    (G) 일반식 X-R21의 화합물[여기서, X는 아자사이클로프로프-1-일이고 R21은 -C(0)R14, -SO2R14, -SO2NR14R15또는 -CONR14R15(여기서, R14와 R15는 이하에서 정의하는 바와 같다)이다]을 사용하여, R4가 일반식(b)의 그룹이고 R7이 수소인 일반식(I)의 화합물을 임의로 알킬화시켜, R4가 일반식(b)의 그룹[여기서, R7은 -CH2CH2NHC(0)R14, -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2NR14R15또는 -CH2CH2NHCOHR14R15이다]인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
    (H) R3이 메톡시인 일반식(I)의 화합물을 임의로 탈메틸화시키고, 일반식 L-R22의 화합물[여기서, R22는 (C2-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알킬(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, (C1-4)알카노일아미노 및 3,4-메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다]을 사용하여 알킬화시켜, R3이 (C2-4)알킬옥시 또는 페닐(C1-4)알킬옥시(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 이하에서 정의한 바와 같이 치환된다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
    (I) p가 0인 일반식(I)의 화합물을 임의로 산화시켜 p가 1인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
    (J) p가 1인 일반식(I)의 화합물을 임의로 환원시켜 p가 0인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
    (K) 상응하는 염이 아닌 형태의 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와 임의로 반응시켜 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수득하거나; 또는
    (L) 상응하는 산 부가염 또는 염기 부가염 형태의 일반식(I)의 화합물을 각각 적당한 염기 또는 산과 반응시켜 유리 산 또는 유리 염기를 수득함을 포함하는, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 개별적인 이성체 및 이들이성체의 혼합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 할로이고,
    R2는 수소 또는 (C1-4)알콕시이고,
    R3은 (C1-4)알킬옥시 또는 페닐(C1-4)알킬옥시[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, (C1-4)알카노일아미노 및 3,4-메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이거나, R2와 R3은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하며,
    R4는 일반식
    의 그룹[여기서, n은 3, 4 또는 5이고; p는 0 또는 1이며; q는 1 또는 2이고; R5와 R6은 각각 (C1-4)알킬이거나 함께 -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-를 형성하고, R8및 R11은 각각 수소이거나, 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 1, 2 또는 3이다)을 형성하고, R9는 수소, 하이드륵시, (C1-8)알킬, (C3-8) 알케닐 또는 (C1-4)알킬옥시이며, R10은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)알케닐, (치환되지 않거나 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된) 페닐, 티에닐, 피롤릴 또는 푸릴, 또는 -(CH2)xR12{여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R12는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15또는 -NR13C(0)NR14R15(여기서, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴이다)이다)이다}이고; R7은 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)알케닐 또는 페닐(C1-4)알킬(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C1-4)알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다} 또는 -(CH2)zR12(여기서, z는 2 또는 3이고, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이다]이고,
    P는 보호 그룹이고,
    단. 일반식 (V)에서,
    R1은 할로이고,
    일반식(VI)에서,
    n은 3, 4 또는 5이고,
    R18은 할로 또는 하이드록시이고,
    R19는 할로이다.
  30. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 과민성 대장 증후군을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
  31. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 심부정맥을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
  32. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 방광 경련을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
KR1019950705242A 1993-05-26 1994-05-25 신규한1-페닐알카논5-ht4수용체리간드 KR100322325B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6776693A 1993-05-26 1993-05-26
US08/067766 1993-05-26
US22860294A 1994-04-26 1994-04-26
US08/228602 1994-04-26
PCT/US1994/005718 WO1994027965A1 (en) 1993-05-26 1994-05-25 Novel 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100322325B1 true KR100322325B1 (ko) 2002-06-20

Family

ID=26748233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950705242A KR100322325B1 (ko) 1993-05-26 1994-05-25 신규한1-페닐알카논5-ht4수용체리간드

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763458A (ko)
EP (1) EP0700383B1 (ko)
JP (1) JP3935199B2 (ko)
KR (1) KR100322325B1 (ko)
CN (1) CN1058262C (ko)
AT (1) ATE171446T1 (ko)
AU (1) AU680004B2 (ko)
BR (1) BR9406724A (ko)
CA (1) CA2163747C (ko)
CZ (1) CZ289752B6 (ko)
DE (1) DE69413535T2 (ko)
DK (1) DK0700383T3 (ko)
ES (1) ES2121210T3 (ko)
FI (1) FI109903B (ko)
HU (2) HUT74870A (ko)
IL (1) IL109776A (ko)
NO (1) NO306109B1 (ko)
NZ (1) NZ267296A (ko)
PL (1) PL180336B1 (ko)
RU (1) RU2170228C2 (ko)
TW (1) TW248554B (ko)
UA (1) UA35618C2 (ko)
WO (1) WO1994027965A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP4028894B2 (ja) 1996-08-09 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゾピペリジン誘導体
IT1304874B1 (it) * 1998-07-17 2001-04-05 Univ Firenze Amminoalcoli,amminochetoni e loro derivati,loro preparazione ed usocome farmaci per le patologie del sistema nervoso centrale (snc) e
DE69935600T2 (de) 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
EP1604653A1 (en) * 1998-09-30 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
KR20030027010A (ko) * 2000-08-07 2003-04-03 라보라뜨와르 글락소스미스클라인 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ｈｔ4수용체 길항제의 용도
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
AU2004268919A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv Novel 4-piperidinecarboxamide and the use thereof for the preparation of medicaments against 5-HT2A receptor-related disorders
US20050215589A1 (en) * 2003-09-03 2005-09-29 Roger Crossley Inhibitors of 5-HT2A receptor
AU2004268918A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv Imidazo(1,5-a)pyridine or imidazo(1,5-a)piperidine derivatives and their use for the preparation of medicament against 5-HT2A receptor-related disorders
US8318752B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2006090163A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
FR3006686A1 (fr) * 2013-06-05 2014-12-12 Univ Caen Composes inhibiteurs de l'acetylcholinesterase et agonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht4, a effet promnesiant, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2459795A1 (fr) * 1979-06-26 1981-01-16 Pharmindustrie Nouveaux derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 utilisables comme medicaments

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1011750A (en) * 1972-04-15 1977-06-07 Badische Anilin- And Soda-Fabrik Aktiengesellschaft Electrophilic substitution of nitrosamines
FR2443246A1 (fr) * 1978-12-05 1980-07-04 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1
FR2504136A1 (fr) * 1981-04-15 1982-10-22 Lafon Labor (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-cetone et ses sels d'addition, utilisation en therapeutique et procede de preparation
FR2534916B1 (fr) * 1982-10-26 1985-11-22 Lafon Labor Nouveaux derives de phenyl-(3-aminopropyl)-cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation
JPS61249954A (ja) * 1985-04-26 1986-11-07 Aguro Kanesho Kk プロピオン酸誘導体
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1289166C (en) * 1987-04-29 1991-09-17 Paul H. Martin Doors for vans
GB2240476B (en) * 1987-07-11 1992-03-18 Sandoz Ltd 5 ht-3 antagonists for the prevention or reduction of dependence
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JPH05241306A (ja) * 1992-03-02 1993-09-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
DK0664291T3 (da) * 1992-10-05 2000-10-30 Ube Industries Pyrimidinforbindelse

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2459795A1 (fr) * 1979-06-26 1981-01-16 Pharmindustrie Nouveaux derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 utilisables comme medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(Vol. 2, No. 5, 1992,461-466;인용참증 2.) *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ278095A3 (en) 1996-06-12
DE69413535D1 (de) 1998-10-29
WO1994027965A1 (en) 1994-12-08
PL180336B1 (pl) 2001-01-31
RU2170228C2 (ru) 2001-07-10
TW248554B (ko) 1995-06-01
PL311723A1 (en) 1996-03-04
CA2163747C (en) 2007-01-30
IL109776A0 (en) 1994-08-26
NZ267296A (en) 1997-04-24
ES2121210T3 (es) 1998-11-16
ATE171446T1 (de) 1998-10-15
CN1058262C (zh) 2000-11-08
BR9406724A (pt) 1996-02-06
NO306109B1 (no) 1999-09-20
FI955660A (fi) 1995-11-24
JPH08510743A (ja) 1996-11-12
FI955660A0 (fi) 1995-11-24
CA2163747A1 (en) 1994-12-08
HUT74870A (en) 1997-02-28
HU9503357D0 (en) 1996-01-29
CZ289752B6 (cs) 2002-03-13
DE69413535T2 (de) 1999-02-11
EP0700383B1 (en) 1998-09-23
DK0700383T3 (da) 1999-06-14
NO954761L (no) 1996-01-26
EP0700383A1 (en) 1996-03-13
FI109903B (fi) 2002-10-31
AU6954894A (en) 1994-12-20
UA35618C2 (uk) 2001-04-16
AU680004B2 (en) 1997-07-17
HU211542A9 (en) 1995-12-28
CN1124485A (zh) 1996-06-12
US5763458A (en) 1998-06-09
IL109776A (en) 1998-03-10
JP3935199B2 (ja) 2007-06-20
NO954761D0 (no) 1995-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100322325B1 (ko) 신규한1-페닐알카논5-ht4수용체리간드
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
KR900001184B1 (ko) N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체의 제조방법
US4783471A (en) N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US5021428A (en) Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
JP2004509103A (ja) モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法
AU2001290873A1 (en) Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
US4912117A (en) Novel chemical compounds
WO2007096352A1 (en) 5-amino-6-bromo-n-{ [1- (tetrahydr0-2h-pyran-4-ylmethyl) -4-piperidinyl] methyl}-3, 4 -dihydro-2h-chromene-8-carboxamide as 5-ht4 receptor agonist
PT98375B (pt) Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas
JPH11504921A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
JPH11100366A (ja) 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法
PT93515B (pt) Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas
KR101471987B1 (ko) 일정한 ｃｎｓ-관련 질환을 치료하기 위한 2-알킬-인다졸 화합물
DK143700B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoylpiperidylalkylindoler eller syre-additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
FR2741069A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2455954A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20101229

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee