CZ289752B6 - 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, způsob jejich přípravy a pouľití - Google Patents

1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, způsob jejich přípravy a pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ289752B6
CZ289752B6 CZ19952780A CZ278095A CZ289752B6 CZ 289752 B6 CZ289752 B6 CZ 289752B6 CZ 19952780 A CZ19952780 A CZ 19952780A CZ 278095 A CZ278095 A CZ 278095A CZ 289752 B6 CZ289752 B6 CZ 289752B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
chloro
amino
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19952780A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ278095A3 (en
Inventor
Robin D. Clark
Richard M. Eglen
Alam Jahangir
Aaron B. Miller
John O. Gardner
Original Assignee
Syntex (U.S.A.) Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex (U.S.A.) Inc. filed Critical Syntex (U.S.A.) Inc.
Publication of CZ278095A3 publication Critical patent/CZ278095A3/cs
Publication of CZ289752B6 publication Critical patent/CZ289752B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40Oxygen atoms
    • C07D211/44Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/101,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/141,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/161,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Nov ligandy 5-HT.sub.4.n. receptoru maj obecn² vzorec I, ve kter m R.sup.4 .n.je skupina obecn ho vzorce II nebo III, a ostatn substituenty maj specifick v²znamy. Slou eniny lze v²hodn pou t k v²rob l k pro l en CNS, za vac ho traktu, mo ov ho traktu a kardiovaskul rn ch nemoc .\

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových 1-fenylalkanonových ligandů 5-HT4 receptorů a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Serotonin, neurotransmiter, který má míchané, komplexní farmakologické charakteristiky, byl objeven v roce 1948 a pak byl předmětem intenzivního výzkumu. Serotonin, který se také označuje jako 5-hydroxytryptamin (5-HT), působí jak centrálně tak periferně na 5-HT receptory. 5-HT receptoiy se v současnosti dělí na čtyři hlavní třídy 5-HTj, 5-HT2, 5-HT3 a 5HT4 receptory - které se mohou dále dělit.
5-HT4 receptor byl nalezen v mnoha tkáních a orgánech. Například byl 5-HT4 receptor nalezen v centrálním nervovém systému (např. autoradiografícké studie ukázaly vysoké specifické vázání 5-HT4 receptorových ligandů, které mají vysoké specifické vázání 5-HT4 receptorových ligandů, superior collicolu a dorsálním, středním a ventrálním hypocampu). Proto se předpokládá, že 5-HT4 receptor působí v oblasti centrálního nervového systému a nepříznivě ovlivňuje stav úzkosti, deprese, rozpoznávání, chuť, závislost, schizofrenii, atd. a léky, které působí na 5-HT4 receptory (tj. ligandy 5-HT4 receptorů) mají široké terapeutické využití u nemocí centrálního nervového systému.
Receptory 5-HT4 lze také nalézt v zažívacím traktu různých živočichů, včetně člověka, a bylo zjištěno, že modulují gastrointerstinální pohyblivost (viz Prokinetic Agents: a Key in the Futue of Gastroenterology. Reynolds R. C. Gastroenterology Clinics of North America, 1989, 18, 437457).
Navíc modulují 5-HT4 receptory napětí hladného svalstva močového měchýře (např. viz Corsi, M., Pietra, C., Toson, G., Trist, D., Tuccitto, G., Artibani, W. Br. J. Pharmacol. 1991,104, 719— 725) a také modulují 5-HT vyvolanou, pozitivní chronotropii v atriální tkáni (např. viz Kaumann, A., Sanders, L., Brown, A., Murray, K., Brown, M., Brown, M. Naunyn-Schmiedberg's. 1991, 344,150-159).
Objevy popsané v uvedeném dokumentu a dalších dokumentech, které jsou uvedeny v celém předkládaném vynálezu (např. ve farmakologické části podrobného popisu vynálezu) jsou zde uvedeny jako reference.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I:
(I)»
- 1 CZ 289752 B6 kde
R1 je halogen,
R2 je vodík nebo (Cj až C4) alkoxyskupina a R3 je (Ci-C4) alkoxyskupina nebo fenyl (Cj až C4) alkoxyskupina (kde fenyl je nepovinně substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, (C] až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, aminokarbonylu, Cj až C4 alkylaminoskupiny, di (Cj až C4) alkylaminoskupiny, (Ci až C4) alkanoylaminoskupiny a 3,4-methylendioxyskupiny) nebo jsou R2 a R3 dohromady methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina a R4 je skupina obecného vzorce II
nebo III:
(O)p <7 ψ6 sR7 (CH2)n (II), (ΠΙ),
kde
n je 3,4 nebo 5,
P je 0 nebo 1,
q je 1 nebo 2,
R5aR6 jsou buď každé (Ci až C4) alkyl, nebo dohromady tvoří -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CHzjzOÍCHzjr- nebo -€HR8CH2CR9R10CHR11CH2-, kde R8 as R11 jsou buď každé
vodík, nebo dohromady tvoří -(CH2)t-, kde t je 1, 2 nebo 3, R9 je vodík, hydroxyl, (C] až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl nebo (Ci až C4) alkyloxyskupina a R10 je vodík, (Cj až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl thienyl, pyrrolyl nebo fúryl (nepovinně substituovaný jedním až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (Či až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, trifluormethylu a halogenu) nebo -(CH2)xR12, kde x je 0, 1, 2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (C( až C4) alkyloxyskupina, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14,
-NR13SO2NR14R15 nebo -NR13C(O)NR14R15, kde R13, R14 a R15 jsou nezávisle vodík, C, až C4 alkyl, trifluormethyl, a R7 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl (C3 až C4)alkyl (kde fenyl je nepovinně substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány z (Ci až C4) alkoxyskupiny, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo halogenu), nebo -(CH2)ZR12, kde Z je 2 nebo 3 a R12 odpovídá již uvedené definici, farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomeiy a směsi těchto izomerů.
Druhým aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jednotlivého izomerů, směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
Třetím aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení stavu, které se dají zlepšit interakcí léku s 5-HT4 receptory u živočichů, kteří to potřebují. Tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jednotlivého izomerů nebo směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
-2CZ 289752 B6
Pátým aspektem předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který je popsán v následujícím podrobném popisu vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, pojmy, které jsou uvedeny v popisu a nárocích mají následující význam:
„Alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek, který sestává z počtu uhlíkových atomů jedna až uvedený počet (např. (Cj až C4)alkyl zahrnuje zbytky methyl, ethyl,
1- propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl a 2-methyl-2-propyl).
,Alkenyl“ znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený uhlovodíkový zbytek, který sestává z počtu uhlíkových atomů tři až uvedený počet a uhlíkové atomy s volnými valencemi jsou nasycené (např. (C3 až C4)alkenyl zahrnuje zbytky 2-propenyI, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-
2- propenyl a 2-methyl-2-propenyl).
„Alkoxyskupina“ znamená zbytek -OR, kde R je alkyl, který sestává z počtu uhlíkových atomů jedna až uvedený počet (např. (Cj až C4) alkoxyskupina zahrnuje zbytky methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 1-propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, 1-butoxyskupinu, 2-butoxyskupinu, 2methylpropoxyskupinu a 2-methyl-2-propoxyskupinu)., „Alkanoyl“ znamená alkylkarbonylový zbytek, který sestává z počtu uhlíkových atomů jedna až uvedený počet (např. (Ci až C4) alkanoyl zahrnuje zbytky methanoyl, ethanoyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl).
„Alkanová kyselina nebo acyl halogenid“ znamená přímou nasycenou karboxylovou kyselinu nebo acyl halogenid, který sestává ze dvou až šesti uhlíkových atomů (např. kyselina octová, kyselina propionová, kyselina butanová, kyselina valerová, kyselina hexanová acetylchlorid, propionylchlorid atd.) a může označovat také jejich substituované deriváty.
„Alkanon nebo 1-alkanon“ znamená substituovaný přímý nasycený 1-keton, který sestává z počtu uhlíkových atomů jedna až uvedený počet (např. (C2 až C6) 1-alkanon zahrnuje substituovaný 1-ethanon, 1-propanon, 1-butanon, 1-pentanon a 1-hexanon).
„Aryl“ znamená organický zbytek odvozený od aromatické uhlovodíku a zahrnuje monocyklické nebo kondenzované karbocyklické aromatické skupiny, které sestávají z 6 až 20 uhlíkových atomů (např. fenyl, naftyl a podobně).
„Halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
„Odstupující skupina“ má běžný význam jako v syntetické organické chemii, tj. atom nebo skupina, kterou lze nahradit za alkylačních podmínek a zahrnuje halogeny, alkan- nebo arensulfonyloxyskupiny jako jsou mesyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina a tosyloxyskupina a alkansulfonylaminoskupina, alkankarbonylaminoskupina, aminosulfonylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupina a podobně.
„Chrániči skupina“ má běžný význam jako v syntetické organické chemii, tj. skupina, která selektivně blokuje jedno reakční centrum multifunkční sloučeniny tak, že chemická reakce proběhne na nechráněném reakčním centru.
„Odchránění“ je proces, při kterém se chránící skupina po selektivní reakci odstraní. Určité postupy podle předkládaného vynálezu se týkají chránících skupin, které chrání reaktivní dusíkový atom v reaktantech. Přijatelné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou acetyl a tert.butoxykarbonyl, které mohou být snadno odstraněny kyselou hydrolýzou.
-3CZ 289752 B6 „Živočich“ zahrnuje lidi, jiné savce, např. psi, kočky, králíky, hovězí dobytek, koně, ovce, kozy, osli, vepře a jeleny, nesavce např. ptáky a podobně.
„Nemoc“ označuje jakýkoliv nezdravý stav u živočicha nebo jeho části a zahrnuje nezdravý stav, který může být způsoben medicinální nebo veterinární léčbou, která je živočichovi aplikována tj. „vedlejší efekt“ takové léčby.
„Nepovinný“ znamená, že popsané události nebo okolnosti mohou nebo nemusí nastat a popis zahrnuje případy, kdy události nebo okolnosti nastanou a případy, kdy událost nebo okolnost nenastanou. Například „nepovinně substituovaný jedním až dvěma substituenty“ znamená, že substituenty mohou, ale nemusí být přítomny, aby popsaný sloučenina spadala do rámce vynálezu a vynález zahrnuje sloučeniny, které obsahují jeden nebo dva substituenty i sloučeniny, které tyto substituenty neobsahují.
„Farmaceuticky přijatelný“ znamená, že je vhodný pro přípravu farmaceutického prostředku, který je obecně bezpečný, nejedovatý a ani biologicky ani jinak nežádoucí a znamená, že je vhodný pro veterinární stejně jako pro humánní farmaceutické použití.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ označují soli, které jsou farmaceuticky přijatelné ve smyslu, který je definován výše, a které mají žádanou farmaceutickou aktivitu. Takové soli zahrnují soli vytvořené přídavkem anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně nebo s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hexanová, kyselina heptanová, kyselina cyklopentanpropoionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina o-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, kyselina 2hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-chlorbenzensulfonová, kyselina
2-naftalensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina 4methylbicyklo[2.2.2]-2-okten-l-karboxylová, kyselina glukoheptonová, kyselina 4,4'methylenbis(3-hydroxy-2-en-l-karboxylová), kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, kyselina terc.-butyloctová, kyselina laurylsírová, kyselina glukonová, kyselina glutamová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují soli, které znamenají po přídavku báze, pokud je přítomen reaktivní kyselý proton, který může reagovat s anorganickými nebo organickými bázemi. Přijatelné anorganické báze zahrnují hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid hlinitý a hydroxid vápenatý. Přijatelné organické báze jsou ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, trimethamin, N-methylglukamin a podobně.
„Terapeuticky účinné množství označuje množství, které po podání živočichovi pro léčení nemoci dostačuje k vyvolání léčení nemoci.
„Léčení“ nebo „léčba“ nemoci zahrnuje:
(1) prevenci nemoci u živočicha, který má dispozici k nemoci, ale dosud nemá symptomy nemoci, (2) zpomalení nemoci, tj. zastavení jejího rozvoje nebo (3) ulehčení nemoci, tj. způsobení ústupu nemoci.
Sloučenina obecného vzorce I je pojmenována v souladu s nomenklaturními pravidly, které jsou obsaženy v „Chemical Abstracts“. Například, sloučenina podle obecného vzorce I, ve kterém je R1 chlor, R3 je methoxyskupina a R4 je skupina podle obecného vzorce II, ve kterém n je 4, p je 0 a R5 a R6 jsou methyly
-4CZ 289752 B6
se jmenuje l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-dimethylamino-l-pentanon.
Preferované příklady:
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou (C2 až C6) 1-alkanonové deriváty, jsou substituované fenylovou skupinou v pozici 1 a nesou skupinu, která obsahuje dusík v nejvyšší číslované pozici. Skupina, která obsahuje dusík může být (N,N-disubstituovaný)amin, (1-substituovaný)4-piperidyl, 1-morfolinyl nebo 1-pyrrolidinyl nebo volitelně substituovaný 1—piperidyl, 1azacykloheptyl, azabicyklo[2.2.1]-3-heptyl, azabicyklo[2.2.2]-3-oktyl, azabicyklo[3.2.2]-3nonyl.
Sloučenina podle obecného vzorce I, kde R2 je vodík, R3 je (Ci až C4) alkoxyskupina a R4 je skupina podle obecného vzorce Π je označena jako sloučenina obecného vzorce IV:
kde n je 3,4 nebo 5, p je 0 nebol,
R1 je halogen,
R5 a R6 jsou bud’ každé (Ci až C4) alkyl, nebo dohromady tvoří -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- nebo -CHR8CH2CR9R10CHRhCH2-, kde R8 a R11 jsou buď každé vodík, nebo dohromady tvoří -(CH2)t-, kde t je 1,2 nebo 3,
R9 je vodík, hydroxyl, (Ci až C8) alkyl, (C3 až C8) alkenyl nebo (Ci až C4) alkoxyskupina a R10 je vodík, (Ci až C8) alkyl nebo (C3 až C8) alkenyl nebo fenyl, thienyl, pyrrolyl nebo furyl (nepovinně substituovaný jedním až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (C2 až C4) alkylu, (Cj až C4) alkoxyskupiny, trifluormethylu a halogenu) nebo -(CH2)XR12, kde x je 0, 1,2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (Ci až C4) alkyloxyskupina, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15 nebo -NR13C(O)NR14R15, kde R13, R14 a R15 jsou nezávisle vodík, (Ci až C4) alkyl, trifluormethyl, a farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomery a směsi těchto izomerů.
-5CZ 289752 B6
Sloučenina podle obecného vzorce I, kde R2 je vodík, R3 je (Ci až C4) alkoxyskupina nebo tvoří R2 a R3 dohromady methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu a R4 je skupina podle obecného vzorce III je označena jako sloučenina obecného vzorce V:
(V), kde p je 0 nebol, q je 1 nebo 2,
R1 je halogen a
R7 je vodík, (Ci až Cg) alkyl, (C3 až C8)alkenyl nebo fenyl(Ci až C4)alkyl (kde fenyl je nepovinně substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány z (Ci až C4) alkoxyskupiny, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo halogenu) nebo -(CH2)ZR12, kde z je 2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (C] až C4) alkyloxyskupina -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -SO2NR13Ri4, -NR'3SO2R14,
-NR13SO2NR14R15 nebo -NR13C(O)NR14R15, kde R13, R14 a R15 jsou nezávisle vodík, Ci až C4 alkyl, trifluormethyl, a farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomery a směsi těchto izomerů.
Sloučenina podle obecného vzorce I, kde R2 je vodík, R3 je (Ci až C4) alkylfenyloxyskupina (kde fenyl je nepovinně substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány z halogenu, hydroxylu, (Ci až C4) alkylu, (Cj až C4) alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, aminokarbonylu, (Či až C4) alkylaminoskupiny, di (Ci až C4) alkylaminoskupiny, (Cj až C4) alkanoylaminoskupiny, a 3,4-methylendioxyskupiny) je označena jako sloučenina obecného vzorce VI:
(VI), kde
R1 je halogen,
R4 je skupina obecného vzorce II nebo III, ve které n je 3,4 nebo 5, p je 0 nebol,
-6CZ 289752 B6 q je 1 nebo 2,
R5 a R6; jsou každé buď (Ci až C4) alkyl nebo dohromady tvoří -(CH2)4- -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- nebo -CHR8CH2CR9R10CHRCH2-, kde R8 a R11 jsou každé buď vodík, nebo dohromady tvoří -(CH2)t-, kde t je 1,2 nebo 3, R9 je vodík, hydroxyl, (Ci až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl nebo (Ci až C4) alkoxyskupina a R10 je vodík, (Ci až C8) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl, thienyl, pyrrolyl nebo furyl (nepovinně substituován jedním až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (Ci až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, trifluormethylu a halogenu) nebo ~(CH2)XR12, kde x je 0, 1, 2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (Ci až C4) alkyloxyskupina, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14,
-NR13SO2NR14R15 nebo -NRI3C(O)NRI4R15, kde R13, R14 a R15 jsou nezávisle vodík, (Ci až C4) alkyl nebo trifluormethyl a R7 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl(C] až C4) alkenyl (kde fenyl je nepovinně substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány z (Ci až C4) alkoxyskupiny, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo halogenu) nebo -(CH2)ZR12, kde Z je 2 nebo 3 a R12 odpovídá již uvedené definici, farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomery a směsi těchto izomerů.
Ačkoliv rozsah sloučenin, které spadají pod předkládaný vynález je uveden výše ve stručném popisu vynálezu, určité sloučeniny jsou preferované. Například preferované sloučeniny jsou sloučeniny podle obecného vzorce IV, kde n je 4 a R5 a R6 dohromady tvoří -CHR8CH2CR9R10CHRhCH2-, a sloučeniny podle obecného vzorce V, kde q je 2, a sloučeniny podle obecného vzorce IV, kde R4 je skupina podle obecného vzorce II, kde n je 4 a R5 a R6 dohromady tvoří -CHR8CH2CR9R1°CH11CH2-, nebo kde R4 je skupina podle obecného vzorce III, kde q je 2.
Zejména preferované jsou sloučeniny podle obecného vzorce IV, kde n je 4, R1 je chlor, R3 je methoxyskupina a R5 a R6 dohromady tvoří -CHR8CH2CR9R10CHR1ICH2-, kde R0 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo ~(CH2)XR12, a sloučeniny podle obecného vzorce V, kde q je 2, R1 je chlor, R3 je methoxyskupina a R7 je vodík, (C3 až Cg) alkyl nebo -(CH2)ZR12, a sloučeniny podle obecného vzorce VI, kde R1 je chlor, R3 je 3,5-dimethoxybenzyloxyskupina a R4 je skupina podle obecného vzorce II, kde n je 4 a R5 a R6 tvoří dohromady -CH2CH2CHR10CH2CH2-, kde R10 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo -(CH2)xRt2, neboje R4 skupina podle obecného vzorce Π, kde q je 2 a R7 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo -(CH2)ZR12.
Nejpreferovanější jsou následující sloučeniny podle obecného vzorce IV:
-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-( 1 -piperidyl)-1 -pentanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-methyl-l-piperidyl)-l-pentanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-aminokarbonyl-l-piperidyl)-l-pentanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-{4-[(methylsulfonyl)amino]-l-piperidyl}-l-pentanon, a následující sloučeniny podle obecného vzorce V: l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(l-methyl-4-piperidyl)-l-propanon,
-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-( 1 -ethy 1—4—piperidyl)— 1 -propanon,
-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[ 1 -(1 -propy l)-4-piperidyl]-l -propanon,
-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[ 1 -(1 -butyl)-4-piperidyl]-l -propanon, 1 -(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-( l-pentyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-lpropanon, 1-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ l-[2-(dimethylaminosulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[3-(methylsulfonyl)amino-l-propyl]-4piperidyl}-l-propanon, l-(4-amino-5-chlor-2,3-dimethoxyfenyl)-3-[l-(3-butyl-l-yl)-4piperidyl]-l-propanon, l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-[l-(3-butyl-l-yl)-4
-7CZ 289752 B6 piperidyl]-l-propanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-lpropyl]-4-piperidyl}-1 -propanon, 1 -(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1—[3—(2,3,4trimethoxyfeny 1)-1 -propy 1]—4—piper idy 1 }-l -propanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1-(3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l-propyl]-4piperidyl}-l-propanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1-(3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3{1 -(3-(3,4-ethylendioxyfenyl)-1 -propy 1]—4—p iperí dy 1}-1 -propanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[3-(3,4-dimethoxyfenyl-l-propyl]-4-piperidyl}1-propanon, l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1-(3-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-propyl]-
4- piperidyl}-l-propanon,
-(4-amino-5-chlor-2,3-ethy lendioxyfenyl)-3-{ 1 ~[3-(4-methoxyfenyl)-l -propyl]-4piperidyl}-l-propan, a následující sloučeniny podle obecného vzorce VI: l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(l-piperidyl)-l-pentanon, l—[4— amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-methyl-l-piperidyl)-l-pentanon, 1[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-[4-(l-propyl)-l-piperidyl)-lpentanon, 1 -[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-{ 4—[2— (methylsulfonyl)aminoethyl]-l-piperidyl}-l-pentanon, l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)aminomethyl-l-piperidyl]-l-pentanon, 1[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyi]-5-[4-(aminokarbonyl)aminoniethyl-lpiperidylj—1 -pentanon, l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-aminokarbonyl-l-piperidyl)-l-pentanon, l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-
5- (4-hydroxy-l-piperidyl)-l-pentanon, l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-methoxy-l-piperidyl)-l-pentanon, l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-[4-(aininokarbonyl)amino-l-piperidyl]-l-pentanon, l—[4— amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)amino-l-piperidyl]1-pentanon, l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-[l-(l-butyl)-4piperidyl]-l-propanon, l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-[l-(lpentyl)-4-piperidinyl]-l-propanon, l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-
3-{ l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhodou hydrochloridy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu interagují s 5-HT4 receptory (tj. sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají afinitu k 5-HT4 receptorům a vykazují agonistické nebo antagonistické vlastnosti). Interakční vlastnosti testovaných sloučenin s 5-HT4 receptory se určovaly pomocí testů, ve kterých se využíval krysí izolovaný jícnový sval (tj. testované sloučeniny, které v těle způsobují relaxaci, se označují jako 5-HT4 receptoroví agonisté, zatímco testované sloučeniny, které inhibují relaxaci způsobenou 5-HT4 receptory, která je vyvolaná agonistou, se označují jako antagonisté 5-HT4 receptoru). Krysí izolovaný jícnový sval je dobře známý model, který se používá pro identifikaci a charakterizaci sloučenin, které interagují s 5HT4 receptory (např. viz Baxter, G., S., Craig, D., A., Clarke, D., E. NaunynSchmiedberg's Arch. Pharmacol. 1991, 343,439-446) a tento model je popsán v příkladu 17.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ligandy 5-HT4 receptoru a jako takové se mohou použít pro léčení stavů, které lze zlepšit interakcí s 5-HT4 receptory. Tyto stavy zahrnují nemoci CNS, nemoci zažívacího traktu, srdeční nemoci a nemoci močového traktu.
Jednotlivé nemoci CNS zahrnují různé neurologické a psychiatrické nemoci jako jsou nemoci rozpoznávání, psychózy, posedlost, nátlak, úzkost a deprese. Nemoci rozpoznávání zahrnují poruchy pozornosti nebo paměti, stavy demence (včetně senilní demence Alzheimerova typu a stárnutí), nedostatky mozkového cévního systému a Parkinsonovu nemoc. Psychózy, které lze léčit sloučeninami podle předkládaného vynálezu, zahrnují paranoiu, schizofrenii a autismus. Posedlost a nátlak zahrnují i poruchy v jídle (např. bulimie, stav kdy dochází k nenormální touze pojidle). Tíseň a deprese zahrnují očekávanou tíseň (např. před operací, zubařem, atd.), depresi,
-8CZ 289752 B6 mánii, nemoci, které souvisí s ročním obdobím, a záchvaty tísně, které jsou následkem dalších léků jako jsou opiáty, benzodiazepiny, nikotin, alkohol, kokain a další léky, které se dají zneužít.
Jednotlivé střevní nemoci zahrnují nemoci, které se přímo nebo nepřímo týkají žaludku, jícnu a tenkého a tlustého strava. Jednotlivé nemoci jsou, ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny, dyspepsie (nevředová dyspepsie), městnání potravy v žaludku, žaludeční vředy, zvracení, flatulence, syndrom podráždění střeva (který může vést k chronické zácpě a průjmu), biliámí dysmotilita (která může vést k narušení funkce Oddiho svěrače a mikroskopických krystalů v močovém měchýři), gastroparesie (např. diabetická, pooperaČní nebo idiopatická), syndrom podráždění střev a zpomalené vyprazdňování žaludku. Další využití zahrnuje krátkou prokinezi k diagnostické radiologii a k léčení průjmů, zejména průjmů vyvolaných cholerou a syndromem rakoviny.
Jednotlivé kardiovaskulární nemoci jsou nemoci, které se přímo nebo nepřímo týkají srdeční arytmie. Jednotlivé nemoci močového traktu jsou nemoci, které se přímo nebo nepřímo týkají špatné funkce močového hladkého svalstva nebo nerv, která způsobuje neobvyklé hromadění moči nebo ovládání močení nebo městnání moči, které může vést k infekci, tvorbě kamenů nebo poškození ledvin.
Obecně závisí určitý stav, který se dá léčit sloučeninami podle předkládaného vynálezu na tom, zda je sloučenina agonista nebo antagonista. Například, určité sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou agonisty 5-HT4 receptoru, se mohou použít jako prokinetické činidlo pro léčení nemocí, u kterých je snížena pohyblivost zažívacího traktu, nebo pro zvýšení napětí hladkého svalstva v močovém traktu, pokud má močový měchýř snížené napětí, nebo jako látky, které zlepšují rozpoznávání, pro léčení nemocí, které souvisí se sníženým rozpoznáváním. Naopak, sloučeniny, které jsou antagonisty 5-HT4 receptoru mohou zastavit peristaltiku vyvolanou 5-HT4 receptorem a lze je použít v léčení nemocí, které zahrnují stavy hyperpohyblivosti, nebo blokují stahování hladkého svalstva v močovém traktu, které je vyvolané 5-HT4 receptorem, a lze je použít pro léčení nemocí, které zahrnují městnání moči v močovém měchýři, nebo blokují positivní chronotropii, které je vyvolané 5-HT4 receptorem, a lze je použít proti arytmii.
Ačkoliv léčení stavů, které se dají léčit sloučeninami podle předkládaného vynálezu závisí především na tom, zda je dána sloučenina agonista nebo antagonista 5-HT4 receptoru, mohou existovat určité individuální rozdíly. Proto se dá sloučenina podle předkládaného vynálezu, která je ligandem 5-HT4 receptoru, testovat in vitro nebo in vivo tak, aby se stanovila terapeutická aktivita. Například prokinetickou aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu lze určit měřením zvýšení rychlosti vyprazdňování žaludku u krys po orálním podání testované sloučeniny. Prokinetický test u krys je modelem pro určení sloučenin, které mají prokinetickou aktivitu (např. Droppelman, D., Gregory, R., Alphin, R., S. J. Pharmacol. Methods 1980, 4(3), 227-30) a je popsán v příkladu 18.
Zlepšení rozpoznávání způsobené sloučeninami podle předkládaného vynálezu lze stanovit Morrisovým testem vodního bludiště (Morris Water Maze Test), který stanovuje změny rozpoznávání u krys. Morrisův test vodního bludiště je modelem pro určení sloučenin, které zlepšují rozpoznávání (např., viz Morris, R., G., M., Garrud, P., Rawlins, J., N., P., O'Keefe, J. Nátuře 1982,297,681-683) a je popsán v příkladu 21.
Působení proti tísni se stanovuje Crawleyovým a Goodwinovým modelem zkoumání dvou komůrek (two-compartment exploratory model) (např., viz Kilfoil, T., Michel, A., Montgomery, D., Whiting, R., L. Neuropharmacology 1989, 28(9), 901-905). Stručně řečeno se při tom způsobu měří rozsah vlivu sloučeniny na přirozenou tíseň u myší, která se vyvolá přemístěním do nového, jasně osvětleného, prostředí. Test chování v tísni je popsán v příkladu 19.
-9CZ 289752 B6
Působení proti tísni u stavů, které vznikly abstinencí léků, které se dají zneužít, se určuje testem abstinenční tísně (např., viz Carboni, E., Acquas, E., Leone, P., Perezzani, L., Di Chiara, G. Eur. J. Pharmacol., 1988, 757, 159-160). Tento postup využívá model, kdy se měří rozsah vlivu sloučeniny na abstinenční příznaky, které se mohou objevit po dlouhodobém léčení nějakou látkou a náhlém přerušení této léčby. Test abstinenční tísně je popsán v příkladu 20.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se používají pro léčení stavů, které se dají ovlivnit interakcí s 5-HT4 receptory. Tyto stavy zahrnují nemoci CNS, nemoci zažívacího traktu, kardiovaskulární nemoci a nemoci močového traktu. Zejména se sloučeniny podle předkládaného vynálezu dají použít k léčení stavů, které souvisí s rozpoznáváním, hypermobilitou zažívacího traktu, syndromem podráždění střev, arytmií, nízkým napětím močového měchýře nebo přeplňováním močového měchýře.
Obecně se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat v terapeuticky účinném množství jakýmkoliv běžným způsobem, který je známý v této problematice, buď jako jediná látka, nebo spolu s jinou látkou obecného vzorce I nebo i s jiným léčivem. Terapeuticky účinné množství se výrazně mění v závislosti na prudkosti nemoci, věku a celkovém zdravotním stavu léčeného, účinnosti použité sloučeniny a dalších faktorech. Terapeuticky účinné množství se mění v rozsahu 0,01 miligramu na kg (mg/kg) tělesné hmotnosti denně až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně. S výhodou je toto množství v rozsahu 0,1 až 1 mg/kg/den. Proto se terapeuticky účinné množství pro člověka s hmotností 70 kg mění od 0,7 do 700 mg/kg, s výhodou od 7 do 70 mg/kg.
Člověk vzdělaný v problematice léčení těchto nemocí bude schopen, bez dalších experimentů, na základě svých znalostí a předkládaného vynálezu stanovit terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu pro danou nemoc.
Obecně lze sloučeninu podle předkládaného vynálezu podávat jedním z následujících způsobů: orálně, systemicky (např. přes kůži, do nosu nebo jako čípek) nebo parenterálně (např. intramuskulámě, intravenózně nebo subkutánně). Prostředky mohou být ve formě tablet, kapsulí, polotuhé látky, prachu, roztoků, suspensí, sirupů, aerosolů nebo v jiné vhodné formě, která obsahuje obecně sloučeninu obecného vzorce I s přinejmenším jedním farmaceuticky přijatelným excipientem. Přijatelné excipienty jsou nejedovaté, pomáhají podávání a nemají negativní vliv na terapeutický účinek sloučeniny obecného vzorce I. Tyto excipienty mohou být pevné, kapalné, polotuhé nebo, v případě aerosolového prostředku, plynné excipienty, které jsou v této problematice běžně dostupné.
Pevné farmaceutické excipienty zahrnují škrob, celulózu, talek, glukózu, laktózu, sacharózu, želatinu, slad, rýži, mouku, křídu, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, monostearylester glycerolu, chlorid sodný, sušené mléko a podobně. Kapalné a polotuhé excipienty mohou být vybrány z vody, ethanolu, glycerolu, propylenglykolu a různých olejů včetně ropných, živočišných, rostlinných nebo syntetických (např. arašídový olej, sojový olej, sezamový olej, atd.). Preferované kapalné nosiče, zejména pro injekce, zahrnují vodu, nasycený roztok chloridu sodného, vodný roztok dextrózy a glykoly.
Stlačené plyny lze použít k dispersi sloučenin podle předkládaného vynálezu ve formě aerosolu. Inertní plynu, které jsou k tomuto účelu vhodné jsou dusík, oxid uhličitý, oxid dusný, atd. Další vhodné farmaceutické nosiče a prostředky z nich vyrobené jsou pospány v A. R. Alfonso Remingtonů PharmaceuticalSciences 1985, 17. vydání, Easton, Pa.: Mack Publishing Company.
Množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu v prostředku se široce mění v závislosti na typu prostředku, velikosti jednotkové dávky, druhu excipientu a dalších vlivem, které jsou známé osobě, která je vzdělaná v problematice farmaceutických věd. Obecně obsahuje cílový prostředek 25 % až 75 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou 30 % až 50 %, a zbytek tvoří excipient nebo excipienty.
-10CZ 289752 B6
S výhodou se farmaceutický prostředek podává v jednotkové dávkovači formě při léčení, které trvá určitou dobu nebo se podává jednotková dávkovači forma kdykoliv když to příznaky vyžadují.
Reprezentativní farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I jsou popsány v příkladu 16.
Způsoby přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu:
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je vyobrazen v následujícím reakčním schématu I:
O
R4
(VII),
3. okyseleni
4. dekarboxylace kde R1, R2, R3 a R4 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu s tím, že tyto reakce dobře probíhají na uvedeném preferovaném příkladu.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
VII nebo její ochráněný derivát se sloučeninou obecného vzorce VIII, okyselí se, dekarboxyluje a pokud je to třeba, odstraní se chránící skupiny. Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců VII a
VIII se provádí v přítomnosti silné báze (např. diizopropylamidu litného) a ve vhodném rozpouštědle (např. tetrahydrofuran (THF), hexamethylfosfortriamid (HMPA), s výhodou směs THF a HMPA 50/50) při —40 °C až 0 °C. Reakční směs se pak okyselí a extrahuje do vhodného rozpouštědla (např. methylenchloridu). Standardním způsobem se provádí dekarboxylace na sloučeninu obecného vzorce I. Příprava sloučeniny obecného vzorce I způsobem zobrazeným v reakčním schématu I je popsán v příkladu 3.
Sloučenina obecného vzorce VII, kde R4 je skupina obecného vzorce Π, se připraví tak, že se nechá reagovat halogen (C4 až C6) alkionát s NHR5R6 na aminovaný (C4 až C6) alkionát a pak se hydrolyzuje a převede na sůl, která vznikne přídavkem kyseliny. Reakce s NHR5R6 se provádí ve vhodném rozpouštědle (např. l-methyl-2-pyrrolidon, DMF atd.) při 25 až 50 °C, s výhodou při 35 °C a trvá 12 až 48 hodin. Hydrolýza se provádí kyselinou (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, atd.) při 90 až 110 °C, s výhodou při 100 °C a trvá 2 až 4 hodiny. Sůl, která vznikne reakcí s kyselinou lze získat z roztoku kiystalizací (např. zředěním acetonem).
Sloučenina obecného vzorce VII, kde R4 je skupina obecného vzorce III, se připraví z vhodně 1substituovaného 4-hydroxypiperidinu nebo 4-hydroxymethylpiperidinu. 4-Piperidinalkohol se převede na příslušný sulfonát (tj. na 4-(p-toluensulfonyloxy)piperidin nebo 4-[(p-toluensulfonyloxy)methyl]piperidin) tak, že se nechá reagovat s p-toluensulfonylchloridem. Sulfonát se pak nechá reagovat s diethylmalonátem v přítomnosti báze na 4-[di(ethoxykarbonyl)alkyljpiperidin. 4-[Di(ethoxykarbonyl)alkyl]piperidin se pak převede na karboxylovou kyselinu, která po dekarboxylaci poskytne sloučeninu obecného vzorce VII.
Chráněný derivát sloučeniny obecného vzorce VII se připraví z chráněných derivátů piperidinalkoholů (např. l-t-butoxykarbonyl-4-piperidinmethanolu). Příprava chráněných
-11CZ 289752 B6 derivátů sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 je skupina obecného vzorce III, je popsána v příkladu 1.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se připraví tak, že se nechá reagovat vhodná 4-amino-55 halogenbenzoová kyselina s Ν,Ο-dimethylhydroxylamin hydrochloridem. Reakce se provádí v přítomnosti karbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle (např. N,N-dimethylformamid (DMF)). Příprava sloučeniny obecného vzorce VIII je popsána v příkladu 2.
Případně lze sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III a R7 není ío vodík, připravit alkylací příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je vodík, sloučeninou ΕΚ20, kde L je odstupující skupina a R20 je (Cj až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl, fenyl(Ci-C4) alkyl (kde fenyl je substituovaný způsobem, kteiý je popsán ve stručném popisu vynálezu) nebo je -(CH2)ZR12 (kde z a R12 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu). Alkylace se provádí za standardních podmínek alkylace amidů (Luh, T., Fung, S. H. Synth. Commun. 1979, 9, 757) 15 v inertním rozpouštědle (např. acetonitril, DMF, THF atd.) při reakční teplotě 20 °C až 100 °C a trvá 1 až 48 hodin.
Alkylace se také může provést v systému s katalyzátorem fázového přenosu (phase-transfer catalyst - PTC), tj. s katalyzátorem v systému dvou fází rozpouštědel kapalina-kapalina (Gajda, 20 T., Zwierzak, A. Synthesis, Communications 1981,1005) nebo, s výhodou v systému pevná fázekapalina (Yamawaki, J., Ando, T., Hanafusa, T., Chem. Letí. 1981,1143, Koziara, A., Zawazski, S., Zwierzak, A. Synthesis 1979, 527, 549). Dvoufázový systém kapalina-kapalina sestává z vodné fáze, která obsahuje koncentrovaný roztok alkalického hydroxidu (např. 50% hydroxid sodný ve vodě), organické fáze, kterou tvoří organické rozpouštědlo, které se nemísí s vodou a 25 z vhodného katalyzátoru. Systém pevná fáze-kapalina sestává z práškového alkalického hydroxidu/alkalického uhličitanu, který je suspendován v organickém rozpouštědle a z katalyzátoru.
Reakce se provádí pomalým přidáváním alkylačního činidla do PCT systému, který obsahuje 30 sloučeninu obecného vzorce I až je alkylační činidlo v přebytku 10 až 50%. Reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem dokud není reakce úplná. Směs se pak ochladí na laboratorní teplotu a produkt se izoluje běžným způsobem. Vhodné organické rozpouštědlo představuje benzen, toluen a podobně. Vhodný katalyzátor představuje oxid hlinitý pokrytý fluoridem draselným a kvartémími amoniovými sírany jako je tetra-n-butylamonium 35 hydrogensíran a trikapiylalmethylamonium chlorid. Alkylace sloučeniny obecného vzorce V, kde
R7 je vodík je popsána v příkladu 10.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce ΠΙ a R7 je (CH2)2NHC(O)R14, -(CH2)2NHSO2R14, -íCH2)2NHSO2R14R15 nebo -(CH2)2NHC(O)NR14R15 40 (kde R14 a R15 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu), lze připravit alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je vodík, sloučeninou X-R21, kde X je 1-azacyklopropyl a R21 je -C(O)R9, -SO2R14, -SO2NR14R15 nebo -C(O)NR14R15. Alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědle (např. THF) při teplotě 0 až 20 °C. Příprava sloučeniny obecného vzorce V, kde R7 je 2-[(methylsulfony)amino]ethyl je popsána v příkladu 11.
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je vodík a R4 je skupina obecného vzorce II, je zobrazen v reakčním schématu II:
-12CZ 289752 B6
5. odchránení kde P je chránící skupina, R18 je halogen nebo hydroxyl, R19 je halogen a L je odstupující skupina a n, R1, R3, R5 a R6 jsou definovány výše.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R2 je vodík a R4 je skupina obecného vzorce II (sloučenina obecného vzorce IX) se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI, alkyluje se sloučeninou L-R3, nechá se reagovat se sloučeninou HNR5R6 nebo jejím N-oxidem a odstraní se chránící skupina.
Reakce sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny (např. chloridu hlinitého (A1C13), fluoridu boritého, fluorovodíku, kyseliny fosforečné atd., s výhodou AICI3, ve vhodném rozpouštědle (např. ethylendichloridu (EDC), methylenchloridu, sulfidu uhličitém atd., s výhodou vEDC) na 2hydroxyfenylalkanon.
Alkylace 2-hydroxyfenylalkanonu sloučeninou L-R3 se provádí v přítomnosti uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle (např. methylethylketon (MEK), DMF, ethanol, THF atd., s výhodu v MEK) při 40 až 200 °C. Reakce se sloučeninou HNR5R6 se provádí ve vhodném rozpouštědle (např. DMF, ethanol, THF, toluen atd., s výhodu v DMF) při 40 až 200 °C. Odchránění se provádí jakýmkoliv způsobem, kterým se selektivně odstraní chránící skupinu. Příprava sloučeniny obecného vzorce IV uvedeným způsobem je popsána v příkladu 4.
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou buď dostupné komerčně (např. 5-chlorvalerová kyselina a 5-chlorvaleroylchlorid), neboje lze snadno připravit halogenací příslušné alkanové kyseliny. Nacetyl-halogen-5-methoxyaniliny obecného vzorce X jsou buď dostupné komerčně, neboje lze snadno připravit z N-acetyl-3-methoxyanilinu. Například, sloučenina obecného vzorce X, kde R1 je brom, se připraví tak, že se nechá reagovat N-acetyl-3-methoxyanilin s bromem ve vodném rozpouštědle (např. dichlorethanu).
Sloučeniny HNR5R6 (např. aminy jako je dimethylamin, diethylamin, di-l-propylamin, atd. a azacykloalkany jako je pyrrolidion, piperidin, morfolin, 4-fenylpiperidin, 4-methylpiperidin atd.) jsou známé a komerčně dostupné nebo je může člověk vzdělaný v této problematice připravit známými způsoby.
Jako varianta reakčního schématu II, se může sloučenina obecného vzorce I připravit ta, že se nechá sloučenina obecného vzorce X a sloučenina obecného vzorce XI reagovat v přítomnosti lewisovy kyseliny se sloučeninou NHR5R6 nebo jejím N-oxidem, alkyluje se sloučeninou L-R3 a odstraní se chránící skupina nebo tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI a sloučenina HNR5R6 nebo její N-oxid v přítomnosti Lewisovy kyseliny se sloučeninou obecného vzorce X, alkyluje se sloučeninou L-R3 a odstraní se chránící skupina.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III, kde q je 2 a R7 je vodík je vyobrazen na následujícím reakčním schématu III:
-13CZ 289752 B6
kde R1, R2, R3 a R7 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce ΠΙ, kde p je 0, q je 2 a R7 je vodík, se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΧΠΙ se sloučeninou obecného vzorce XIV na derivát 3-(4-pyridyl)-3-hydroxy-l-propanonu, 3-hydroxy-lpropanon se dehydratuje na derivát 3-(4-pyridyl)-l-propenonu a pak hydrogenuje na příslušný
3-(4-piperidyl)-l-propanon. Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců ΧΙΠ a XIV se provádí v přítomnosti silné báze (např. diizopropylamidu litného) ve vhodném rozpouštědle (např. THF) při -50 až 50 °C. Dehydratace 3-hydroxy-l-propanonu se provádí běžnými způsoby (např. kysele katalyzovaná dehydratace). Pokus se reakce mezi sloučeninami obecných vzorců XIII a XIV provádí za přítomnosti hydroxidu draselného pak nastává dehydratace spontánně a reakce proběhne na 3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on v jediném kroku.
Hydrogenace 3-(4-pyridyl)-2-propen-l-onu se provádí na vhodném katalyzátoru (např. 5% rhodium na oxidu hlinitém, 10% palladium na uhlí, oxid platičitý, hydroxid palladnatý atd.) ve vhodném rozpouštědle (např. kyselina octová, ethanol, DMF, THF atd.) při tlaku 34,475 až 413,7 kPa po dobu 1 až 48 hodin. Příprava sloučeniny obecného vzorce V uvedeným způsobem je popsána v příkladu 7.
Případně se hydrogenuje 3-(4-pyridyl)-2-propen-l-onu provádí (i) hydrogenací 2-propen-lonu dokud není přeměna na 3-(4-pyridyl)-l-propanon úplná, (ii) nepovinně se alkyluje 1propanon sloučeninou L-R20 nebo X-R21 (kde R20 a R21 odpovídá definicím uvedeným výše) a pak (iii) pokračuje hydrogenace na příslušný (3-(4~piperidyl)-l-propanon. Hydrogenace propenonu na 3-(4-pyridyl)-l-propanon se provádí na vhodném katalyzátoru (např. 5% palladium na uhlí, 20% hydroxid palladnatý atd.) ve vhodném rozpouštědle (např. kyselina octová, ethanol, DMF, THF atd.) při tlaku 34,475 až 413,7 kPa po dobu 1 až 48 hodin. Příprava sloučeniny obecného vzorce V, kde R7 je 3-(4-methoxyfenyl)-l-propyl je popsána v příkladu 13.
Nepovinná reakce se sloučeninou L-R20 nebo X-R21 se provádí způsobem popsaným u alkylace sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III a R7 je vodík. Hydrogenace 3-(4-pyridyl)-l-propanonu se provádí na vhodném katalyzátoru (např. 5% rhodium na oxidu hlinitém, 10% palladium na uhlí, oxid platičitý, hydroxid palladnatý atd.) ve vhodném rozpouštědle (např. kyselina octová, ethanol, DMF, THF atd.) při tlaku 34,475 až 413,7 kPa po dobu 1 až 48 hodin.
Sloučenina obecného vzorce XII se připraví tak, že se methyluje příslušný N-methoxy-Nmethylbenzylamid. Methylace se provádí tak, že se nechá reagovat N-methoxy-Nmethylbenzylamid s methylačním činidlem (např. methyllithium, methylmagnesiumbromid atd. ve vhodném rozpouštědle (např. THF, ether atd.) při -20 až 20 °C po dobu 1 až 24 hodin. Příprava sloučeniny obecného vzorce XIII, kde R1 je chlor a R3 je methoxyskupina je popsána v příkladu 5.
-14CZ 289752 B6
Alternativně se sloučenina obecného vzorce XIII, kde R2 a R3 tvoří dohromady ethylendioxyskupinu, připraví halogenací chráněného derivátu 4'-amino-2',3'-thylendioxyacetofenonu a následným odchráněním. Halogenace se provádí tak, že se nechá reagovat acetofenon s halogenančním činidlem (např. N-chlorsukcinimidem, chlorem atd.) ve vhodném rozpouštědle (např. DMF, acetonitril atd.) při -20 až 80 °C a trvá 1 až 24 hodin. Odchránění se provádí působením báze (např. hydroxid sodný a podobně) ve vhodném rozpouštědle (např. methanol a podobně).
4'-Amino-2‘,3'-ethylendioxyacetofenon se připraví tak, že se nechá reagovat 5',6'-dichlor2',3'-ethylendioxyacetofenon sdýmavou kyselinou dusičnou na 5',6'-dichlor-2',3'-ethylendioxy-4'-nitroacetofenon, který se pak redukuje. Reakce s kyselinou dusičnou se provádí při teplotě 0 až 25 °C a trvá 0,5 až 2 hodiny. Redukce se provádí v přítomnosti katalyzátoru (např. 10% palladium na uhlí) ve vhodném rozpouštědle (např. ethanol, kyselina octová, ethylacetát atd.) za laboratorní teploty a trvá 1 až 24 hodin. Chránění 4'-amino-2',3'-ethylendioxyacetofenonu se provádí tak, že se nechá reagovat 4'-amino-2',3'-ethylendioxyacetofenon s vhodným chránícím činidlem. Například 2',3'-ethylendioxy-4'-(methylkarbonylamino)acetofenon se připraví tak, že se nechá reagovat nechráněný acetofenon a anhydridem kyseliny octové v pyridinu. Reakce s anhydridem kyseliny octové se provádí při 0 až 30 °C a trvá 1 až 8 hodin.
5',6'-Dichlor-2',3'-ethylendioxy-4'-nitroacetofenon se připraví chlorací 1,4-benzodioxanu na 6,7-dichlor-l,4-benzodioxan, který se pak acetyluje. Chlorace se provádí působením plynného chloru na benzodioxan v kyselině octové při 0 až 20 °C a trvá 1 až 8 hodin. Acetylace se provádí tak, že se nechá reagovat 6,7-dichlor-l,4-benzodioxan s acetylchloridem v přítomnosti Lewisovy kyseliny ve vhodném rozpouštědle (např. 1,2-dichlorethan, sulfid uhličitý, nitrobenzen atd.) při 20 až 40 °C a trvá 24 až 48 hodin.
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce lije vyobrazen na následujícím reakčním schématu IV:
0 II
Br Cl (CH2)nZ (xvi) R\Z\/\/ru \ ---NRsRe 1-Mg r TY
2· JX R2 p Á (XV), (XVII) 3. odchránění 4. NHRR6
kde P je chránící skupina a R1, R2, R3, R5 a R6 jsou definovány výše.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce Π, se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVI s hořčíkem na Grignardovo činidlo, které se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVII na příslušný chráněný (C4 až Cé) alkanon, který se odehrání a nechráněný alkanon se nechá reagovat se sloučeninou NHR5R6.
Reakce s hořčíkem se provádí tak, že se přidá sloučenina obecného vzorce XVI pod dusíkovou atmosférou k suspenzi hořčíku ve vhodném rozpouštědle (např. THF, diethyleter atd.) takovou rychlostí, aby uvolňované teplo bylo pod kontrolou a reakce probíhala při 20 až 25 °C po dobu 1 až 2 hodin. Reakce s Grignardovým činidlem se provádí tak, že se ochladí roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle (např. THF, diethyleter atd.) na teplotu v rozsahu -10 až -20 °C, s výhodou na -15 °C a pak se přidá suspenze, která obsahuje Grignardovo činidlo, ochlazená na stejnou teplotu, a reakce se nechá probíhat při 0 až 15 °C, s výhodou při 10 °C po dobu 1 až 2 hodin.
-15CZ 289752 B6
Odchránění se může provést jakýmkoliv způsobem, kterým se odstraní chránící skupina a v dobrém výtěžku vznikne žádaný nechráněný alkanon. Reakce s nechráněným alkanonem se provádí pod dusíkovou atmosférou se 3 až 6 ekvivalenty, s výhodou se 3 až 4 ekvivalenty NHR5R6 ve vhodném rozpouštědle (např. DMF, NMP atd.) při 55 až 85 °C, s výhodou při 55 až 60 °C a trvá 4 až 8 hodin. Příprava sloučeniny obecného vzorce I uvedeným způsobem je popsán v příkladu 14.
Sloučenina obecného vzorce XVII se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIH s vhodným chránícím činidlem. Podrobný popis technik, které lze použít pro chránění a odstranění chránících skupin, je uveden v knize T.W. Greene, Protective Groups in Orgcmic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Například sloučenina obecného vzorce XVII, kde chránící skupina je trimethylsilyl, se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VID s chlortimethylsilanem. Reakce se provádí v přítomnosti silné báze (např. tbutylmagneziumchloridu, bis(trimethylsilyl)amidu litného (LiHMDS) atd.) pod dusíkovou atmosférou ve vhodném rozpouštědle (např. THF, éter atd.) při -15 až 15 °C, s výhodou při 10 °C a trvá 15 až 30 minut. Odchránění sloučeniny obecného vzorce XVII, kde chránící skupina je trimethylsilyl, se provádí kyselinou (např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou trifluoroctovou atd.).
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce Π je vyobrazen na následujícím reakčním schématu V:
O
(CHj)/
N+HRsRe (VII)
1. LiHMDS
(XVIIl)
3. odchránění
(XV), kde P je chránící skupina a R1, R2, R3, R5 a R6 jsou definovány výše.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce II, se připravuje tak, že se nechá reagovat sůl sloučeniny obecného vzorce VII, která vznikne přídavkem kyseliny, se sloučeninou obecného vzorce XVIII v přítomnosti silné báze (např. LiHMDS, bis(trimethylsilyl)amidu sodného, diizopropylamidu litného, s výhodou LiHMDS) a pak se odehrání. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce Π, a sloučeninou obecného vzorce XIX se provádí tak, že se k směsi sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce II, ve vhodném rozpouštědle (např. THF, ethylenglykol, dimethyleter, diethyleter atd.) ochlazené na 10 až 30 °C, s výhodou 15 °C, přidají minimálně 3 ekvivalenty silné báze a směs se ponechá po dobu 0,5 až 2 hodin při teplotě 10 až 30 °C, s výhodou 20 °C, pak se ochladí na teplotu 0 až 10 °C, s výhodou 5 °C, a pak se přidá sloučenina obecného vzorce XVIII a reakce se nechá probíhat po dobu 4 hodin při 40 až 55 °C. Odchránění se provede jakýmkoliv běžným způsobem, kterým se odstraní chránící skupina a žádaný odchráněný produkt vznikne v dobrém výtěžku. Vhodnou chránící skupinou pro sloučeninu obecného vzorce XVIII je trimethylsilyl, který se snadno odstraní kyselinou. Příprava sloučeniny obecného vzorce I uvedeným způsobem je popsána v příkladu 15.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se připraví tak, že se nechá reagovat příslušná benzoová kyselina s methanolem v přítomnosti thionylchloridu a pak se doplní chránící skupiny. Reakce s kyselinou benzoovou se provádí při 0 až 25 °C, s výhodou při 15 °C a trvá 1 až 4 hodiny.
-16CZ 289752 B6
Chránění se provádí chlortrimethylsilanem v přítomnosti silné báze (např. t-butylmagneziumchloridu, LiHMDS atd.) ve vhodném rozpouštědle.
Další postupy:
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je (C2 až C4) alkoxyskupina nebo fenyl(Ci až C4) alkoxyskupina, se připraví tak, že se demethyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je methoxyskupina, a produkt alkyluje sloučeninou L-R22, kde R22 je (C2 až C4)alkyl nebo fenyl (Ci až C4) alkyl (kde fenyl je volitelně substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, (C, až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, aminokarbonylu, (Ci až C4) alkylaminu, di (Ci až C4) alkylaminu, (Ci až C4) alkanoylaminu a 3,4-methylendioxyskupiny). Demethylace se provádí běžným způsobem za použití vhodného demethylačního činidla (např. bromid boritý, chlorid boritý atd.) v aprotickém rozpouštědle (např. methylenchlorid, dichlorethan atd.) nebo kyselinou (např. vodný roztok bromovodíku) na příslušný 2-hydroxyfenyl-l-alkanon. Alkylace se provádí v přítomnosti uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle (např. methylethylketon (MEK), DMF, ethanol, THF atd., s výhodou MEK) při 40 až 200 °C. Příprava sloučeniny obecného vzorce jedna uvedeným postupem je popsána v příkladu 12.
Sloučenina obecného vzorce I, kde p je 1 (sloučenina obecného vzorce I ve formě N-oxidu), se připraví oxidací sloučeniny obecného vzorce I, kde p je 0. Oxidace se provádí při teplotě 0 °C vhodným oxidačním činidlem ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Vhodné oxidační činidla jsou peroxid vodíku, peroxykyselina jako je kyselina trifluorperoctová, permaleinová kyselina, perbenzoová kyselina, peroctová kyselina, m-chlorperoxybenzoová kyselina. Vhodná rozpouštědla jsou halogenované uhlovodíky, např. methylenchlorid, a alkoholy. Případně se sloučenina obecného vzorce I, kde p je 1, připraví tak, že se vyjde zN-oxidů nebo se N-oxidy použijí jako intermediáty.
Sloučenina obecného vzorce I, kde p je 0, se připraví tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde p je 1. Redukce se provádí standardním způsobem vhodným redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Směs se občas míchá a teplota reakční směsi se postupně zvyšuje z 0 na 80 °C. Vhodná redukční činidla jsou síra, oxid siřičitý, triarylfosfiny (např. trifenylfosfin), alkalické borohydridy (např. tetrahydridoboritan litný, tetrahydridoboritan sodný atd.), chlorid fosforitý a bromid fosforitý. Vhodná rozpouštědla jsou acetonitril, ethanol nebo směs dioxanu s vodou.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví jako farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Případně se farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem báze, sloučenin obecného vzorce I připraví tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné kyseliny s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou bází. Anorganické a organické kyseliny a báze vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v předkládaném vynálezu v kapitole definic v popisu předkládaného vynálezu. Případně se soli sloučenin obecného vzorce I připraví tak, že se použijí jako výchozí látky nebo intermediáty soli.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné kyseliny nebo báze se připraví z příslušných solí, které vznikly přídavkem kyseliny nebo báze. Například sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí, které vznikly přídavkem kyseliny, se převedou na příslušnou volnou bázi působením vhodné báze (např. roztok hydroxidu amonného, hydroxidu sodného atd.). Sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí, které vznikly přídavkem báze, se převedou na příslušnou volnou kyselinu působením vhodné kyseliny (např. kyselina chlorovodíková atd.).
Shrnuto, způsob přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou:
-17CZ 289752 B6 (A) přípravy sloučeniny obecného vzorce I tak, že se nechá v přítomnosti silné báze reagovat sloučenina obecného vzorce VII:
(VII), nebo její chráněný derivát, kde R4 je definováno ve stručném popisu vynálezu, se sloučeninou obecného vzorce VIII:
kde R1, R2 a R3 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu, pak se provede okyselení, dekarboxylace a, pokud je to potřeba, odstraní se chránící skupiny nebo (B) příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je vodík a R4 je skupina obecného vzorce Π, tak, že se nechá v přítomnosti Lewisovy kyseliny reagovat sloučenina obecného vzorce X:
kde P je chránící skupina a R1 je halogen, se sloučeninou obecného vzorce XI:
O
JL /Ris
R18^ ^-(CH2)n (XI), kde R1S je halogen nebo hydroxyl, R19 je halogen a n je 3, 4 nebo 5, pak se provede alkylace sloučeniny L-R , kde L je odstupující skupina a R3 odpovídá definici uvedené výše, produkt se nechá reagovat se sloučeninou HNR5R6 nebo jejím N-oxidem, kde R5 a R6 odpovídají definici uvedené výše, a na závěr se provede odchránění nebo (C) příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III, kde p je 0 a q je 2, tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΧΙΠ:
-18CZ 289752 B6
(XIII), kde R1, R2 a R3 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu, se sloučeninou obecného vzorce XIV:
(Xiv), kde R7 je definováno ve stručném popisu vynálezu, následuje dehydratace a pak hydrogenace nebo (D) příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce II, tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVI:
(xvi), kde n je definováno ve stručném popisu vynálezu, s hořčíkem na příslušné Grignardovo činidlo, které se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVII:
kde P je chránící skupina a R1, R2 a R3 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu, následuje odchránění a vzniklá sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou NHR5R6 nebo (E) příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce II, tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII:
_N+HRsR6 (CH2)n X (vn), kde R5 a R6 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu, v přítomnosti silné báze, se sloučeninou obecného vzorce XVIII:
-19CZ 289752 B6
RK O
0 ^OCHa
P-Nx v ^Ra
I P r2
(xvm),
kde P je chránící skupina a R1, R2 a R3 jsou definovány výše nebo (F) nepovinně se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III a R7 je vodík, sloučeninou L-R20, kde L je odstupující skupina a R20 je (Ci až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl, fenyl (Ci-C4) alkyl (kde fenyl je volitelně substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, methylendioxyskupiny a ethylendioxyskupiny) nebo sloučeninou L-(CH2)ZR12 (kde z a R12 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu) na sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III a R7 není vodík, nebo (G) volitelně se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce ΙΠ a R7 je vodík, sloučeninou X-R21, kde X je 1-azacyklopropyl a R21 je -C(O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R15 nebo -CONR14R15 (kde R14 a R15 jsou definovány ve stručném popisu vynálezu) na sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III a R7 je -CH2CH2NHC(O)R14, -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2NR14R15 nebo -CH2CH2NHCONR14R15, nebo (H) sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je methoxyskupina, se volitelně demethyluje a pak se alkyluje sloučeninou L-R22, kde R22 je (C2 až C4) alkyl nebo fenyl (C2 až C4)alkyl (kde fenyl je volitelně substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, (Ci až C4) alkylu, (C2 až C4) alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, aminokarbonylu, (Ci až C4) alkylaminu, di(Ci až C4)alkylaminu, (Ci až C4) alkanoylaminu a 3,4-methylendioxyskupiny) na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 je (C2 až C4) alkoxyskupina nebo fenyl (C] až C4) alkoxyskupina (kde fenyl je volitelně substituován tak, jak je definováno ve stručném popisu vynálezu), nebo (I) sloučenina obecného vzorce I, kde p je 0, se nepovinně oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I, kde p je 1, nebo (J) sloučenina obecného vzorce I, kde p je 1, se nepovinně redukuje na sloučeninu obecného vzorce I, kde p je 0, nebo (K) sloučenina obecného vzorce I ve formě, která není solí, se nechá nepovinně reagovat s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo (L) sloučenina obecného vzorce I ve formě soli, která vznikla přídavkem kyseliny nebo soli, která vznikla přídavkem báze, se nechá reagovat s vhodnou bází nebo kyselinou tak, že vznikne příslušná volná kyselina nebo báze.
Ve všech uvedených postupech se odkazy na sloučeniny obecných vzorců I, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII a XVIII týkají takových obecných vzorců, kde R1, R2, R3, R4, R5 a R7 mají nejširší definici, která je uvedena v popisu vynálezu, a tyto postupy lze zejména dobře aplikovat na dále uvedené příklady.
-20CZ 289752 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3- [l-(t-Butoxykarbonyl)-4-piperidyl]propionová kyselina
Následující postup popisuje přípravu chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém je R4 skupina obecného vzorce III, kde q je 2.
Krok (a)
4- Hydroxymethylpiperidin (27,0 g, 262 mmol) a di-t-butyldiuhličitan (51,2 g, 235 mmol) se rozpustí v THF (300 ml) a tento roztok se míchal po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Směs se pak zakoncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v etheru. Etherový roztok se promyl vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel zůstal olejovitý zbytek (51,0 g).
Olejovitý zbytek se rozpustil v pyridinu (200 ml) a roztok se ochladil na 0 °C. Pak se k roztoku přidal p-toluensulfonylchlorid (47,5 g, 250 mmol) a reakční směs se nechala stát 12 hodin při 5 °C. Směs se pak nalila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyl 5% HCI, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetát se pak sušil nad síranem sodným a odpařil. Krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získal l-(t-butoxykarbonyl)-4-[(ptoluensulfonyloxy)methyl]piperidin (50 g, 136 mmol) s teplotou tání 71 až 72 °C.
Krok(b)
K roztoku ethoxidu sodného (4,42 g, 65 mmol) v ethanolu (75 ml) se přidal diethylmalonát (10,4 g, 66 mmol). Pak se přidal l-(t-butoxykarbonyl)-4-[(p-toluensulfonyloxy)methyl]piperidin (25 g, 68 mmol), který byl připraven postupem popsaným v příkladu 1, krok (a), a tato směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se oddělila, promyla vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila nad síranem sodným a odpařila. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 25% ethylacetátu v hexanu) na olejový l-(t-butoxykarbonyl)-
4-[2,2-di(ethoxykarbonyl)ethyl]piperidin (16 g, 45 mmol).
Krok (c) l-(t-Butoxykarbonyl)-4-[2,2-di(ethoxykarbonyI)ethyl]piperidin (12,2 g, 34 mmol), který byl připraven postupem popsaným v příkladu 1, krok (b), a hydroxid draselný (4,2 g, 75 mmol) se smíchaly ve směsi ethanolu (10 ml), THF (20 ml) a vody (50 ml) a tato směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladila, promyla etherem, okyselila kyselinou sírovou a extrahovala do etheru. Ether se sušil nad síranem sodným a odpařil. Krystalizací odparku z etheru se získal l-(t-butoxykarbonyl)-4-[2,2-di(karboxy)ethyl]piperidin (8,5 g, 28 mmol), který se zahříval na olejové lázni na 165 °C dokud neustal vývoj CO2 (přibližně 10 minut). Zbytek se ochladil a krystalizací se získala 3-[l-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidyl]propionová kyselina (7,2 g, 28 mmol) s teplotou tání 81 až 83 °C.
Příklad 2
N-Methoxy-N-methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
-21CZ 289752 B6
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém je R1 chlór a R3 je methoxyskupina.
4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoová kyselina (10,1 g, 50 mmol) se rozpustila v DMF (50 ml). K roztoku se přidal karbonyldiimidazol (8,9 g, 55 mmol) a směs se míchala po dobu 15 minut. Pak se přidaly triethylamin (7 ml, 5,1 g, 50 mmol) a Ν,Ο-dimethylhydroxylamin hydrochlorid (6,3 g, 65 mmol) a směs se míchala po dobu 12 hodin. Pak se reakční směs naředila vodou a extrahovala do ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se promyl 5% HCI, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se pak sušil nad síranem sodným a odpařil. Krystalizací z ethylacetátu se získal N-methoxy-N-methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid (10 g, 41 mmol) s teplotou tání 134 až 135 °C.
Příklad 3 l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(l-piperidin-4-yl)-l-propanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R1 chlor, R3 je methoxyskupina, R je skupina obecného vzorce III, kde p je 0, q je 2 a R7 je vodík.
Krok (a)
3-[l-(t-Butoxykarbonyl)-4-piperidyl]propionová kyselina (7,2 g, 28 mmol), která byla připravena postupem popsaným v příkladu 1, se rozpustila ve směsi HMPA (10 ml) a THF (10 ml) a k tomuto roztoku se při teplotě -20 °C přidal roztok diizopropylamidu litného (60 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na 0 °C, míchala po dobu 30 minut a pak ochladila na -40 °C. N-methoxy-N-methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid (4,9 g, 20 mmol), který byl připraven postupem popsaným v příkladu 2, se rozpustil ve směsi HMPA (10 ml) a THF (10 ml) a tento roztok se přidal k reakční směsi. Směs se nechala během 1 hodiny ohřát na 0 °C pak se zředila vodou, promyla etherem, okyselila kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se zahříval na olejové lázni na 140 °C po dobu 30 minut. Směs se ochladila a rozdělila mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se oddělila, promyla 5% hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila nad síranem sodným a odpařila. Odparek se čistil chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 40 % ethylacetátu v hexanu) na l-(4-amino-5-chlor-2methoxyfenyl)-3-[l-terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-l-propanon (1,5 g 3,8 mmol) s teplotou tání 133 až 134 °C.
Krok (b) l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-t-butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-l-propanon (1,5 g, 3,8 mmol) se rozpustil v methylenchloridu (20 ml) a přidala se trifluoroctová kyselina (5 ml). Po 30 minutách se roztok promyl vodným roztokem hydroxidu amonného a sušil nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4piperidyl)-l-propanon (1,1 g, 3,8 mmol) s teplotou tání 138 až 140 °C.
Příklad 4 l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R chlor, R je methoxyskupina, R4 je skupina obecného vzorce II, kde n je 4, p je 0 a R5 a R6 tvoří dohromady 1—piperidinyl.
-22CZ 289752 B6
Krok (a)
V ethylendichloridu (100 ml) se smíchaly chlorid hlinitý (13,3 g, 100 mmol), N-acetyl-2-chlor-
5-methoxyanilin (10,0 g, 50 mmol) a 5-chlorpentanoylchlorid (11,7 g, 75 mmol) a vzniklá směs se míchala za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou po dobu 7 dnů. Směs se pak nalila na drcený led a extrahovala do methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyl vodou a usušil. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Krystalizaci odparku ze směsi ethylacetát/hexan se získal l-(4-acetylamino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon (10,18 g, 35,1 mmol) s teplotou tání 126 až 128 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (a), stím rozdílem, že se nahradil 1,5-dichlor-lpentanon 4-chlorbutyiylchloridem, se získal l-(4-acetylamino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-4chlor-l-butanon s teplotou tání 103 až 106 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (a), stím rozdílem, že 1,5-dichlor-l-pentanon se nahradil 1,5-dibrompentanonem a N-acetyl-2-chlor-5-methoxyanilin N-acetyl-2-brom-5methoxyanilinem, se získal l-(4-acetylamino-5-brom-2-hydroxyfenyl)-4—brom-l-pentan.
Krok (b)
1- (4-Acetylamino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon (1,07 g, 3,5 mmol), uhličitan draselný (1,38 g, 10,0 mmol) a jodmethan (0,62 ml, 10,0 mmol) se smíchaly v methylethylketonu (20 ml) a zahřívalo se za míchání k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a 15 minut.
Směs se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se oddělila, promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila nad síranem sodným a odpařila do sucha. Krystalizaci odparku ze směsi ethylacetát/hexan se získal l-(4-acetylamino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-chlor-lpentanon (0,720 g, 2,37 mmol) s teplotou tání 98 až 100 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (b), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor-
2- hydroxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-(4-acetylamino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-4chlor-l-butanonem se získal olejovitý l-(4-acetylamino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-chlor-lbutanon.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (b), s tím rozdílem, že se jodmethan nahradil 4methoxybenzylchloridem se získal l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(4-methoxybenzyloxy)fenyl]-
5-chlor-l-pentanon s teplotou tání 147 až 149 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (b), s tím rozdílem, že se jodmethan nahradil 3,4dimethoxybenzylchloridem se získal l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,4-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanon s teplotou tání 147 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (b), s tím rozdílem, že se jodmethan nahradil 3,5— dimethoxybenzylchloridem se získal l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanon s teplotou tání 135 až 137 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (b), s tím rozdílem, že se jodmethan nahradil 3,4dimethoxybenzylchloridem a l-(4-acetylamino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-(4-acetylamino-5-brom-2-hydroxyfenyl)-4-brom-l-pentanonem se získal l—[4— acetylamino-5-brom-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-brom-l-pentanon.
-23CZ 289752 B6
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (b), s tím rozdílem, že se jodmethan nahradil 3,4methylendioxybenzylchloridem se získal l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,4-methylendioxyben2yloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanon s teplotou tání 132 až 134 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (b), s tím rozdílem, že se jodmethan nahradil 2-(4methoxyfenyl)-l-jodethanem se získal l-{4-acetylamino-5-chlor-2-[2-(methoxyfenyl)ethoxy]fenyl}-5-chlor-l-pentanon s teplotou tání 108 až 110 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (b), s tím rozdílem, že se jodmethan nahradil 2-(3,4dimethoxyfenyl)-l-jodethanem se získal l-{4-acetylamino-5-chlor-2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]fenyl}-5-chlor-l-pentanon.
Krok (c)
-(4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-chlor-l -pentanon (0,72 g, 2,26 mmol), jodid sodný (0,15 g, 0,1 mmol) a piperidin (1,72 g, 20 mmol) se smíchaly v DMF 8,0 ml) a směs se zahřívala na 80 °C po dobu 4,5 hodiny. Pak se přidala voda tak, že se vytvořila sraženina. Filtrací se získal l-(4-acetylamino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon (0,8 g, 2,18 mmol) s teplotou tání 74 až 75 °C.
1- (4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon se rozpustil v 2N kyselině chlorovodíkové (25 ml) a roztok se míchal po dobu 30 minut. Roztok se ochladil v lázni led/voda tak, že se vytvořila sraženina. Sraženina se odfiltrovala a promyla vodou. Po vysušení ve vakuové pícce při 70 °C se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-lpentanon hydrochlorid (0,65 g, 2 mmol) s teplotou tání 220 až 221 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor-
2- methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-(4-acetylamino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-4chlor-l-butanonem a piperidin diethylaminem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-diethylamino-l-butanon hydrochlorid s teplotou tání 145 až 150 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdíle, že se l-(4-acetylamino-5-chlor-2methoxyfeny l)-5-chlor-1 -pentanon nahradil 1 -(4-acetylamino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-4chlor-l-butanonem a piperidin pyrrolidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-
4-(l-pyrrolidin)-l-butanon hydrochlorid s teplotou tání 221 až 224 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4—acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-(4-acetylamino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-4chlor-l-butanonem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-(l-piperidyl)-lpentanon hydrochlorid s teplotou tání 235 až 238 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil dimethylaminem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyI)-5-dimethylamino-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 219 až 220 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil diethylaminem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-diethylamino-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 178 až 179 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil di—(1— propyl)aminem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-di(l-propyl)amino-lpentanon hydrochlorid s teplotou tání 161 až 165 °C.
-24CZ 289752 B6
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil pyrrolidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-pyrrolidinyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 203 až 205 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), stím rozdílem, že se piperidin nahradil 4methylpiperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-methyl-l-piperidyl)1-pentanon hydrochlorid s teplotu tání 195 až 197 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 4,4dimethylpiperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-[4,4-dimethyl(lpiperidyl)]-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 239 až 241 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 4ethylpiperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-[4-ethyl(l-piperidyl)]-lpentanon hydrochlorid s teplotou tání 197 až 198 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 4-(lpropyl)piperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-{4-[(l-propyl)-lpiperidyl]}-l-pentanon hydrochlorid s teplotu tání 212 až 213 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 4-aminokarbonylpiperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-aminokarbonyl-lpiperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 230 až 235 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 4hydroxypiperidinem, se získal l-(4—amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-hydroxy-lpiperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 205 až 207 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 4methoxypiperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxy-lpiperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 193 až 195 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 4(methylsulfonyl)aminopiperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4methoxysulfonylamino-l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 245 až 246 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílen, že se piperidin nahradil 4methylsulfonylaminomethylpiperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfeny 1)-5-(4methylsulfonylaminomethyl-l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 231 až 232 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 4-fenylpiperidinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-fenyl-l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 257 až 259 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil morfolinem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-morfolyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotu tání 229 až 231 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil azacykloheptanem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-azacykloheptyl)-lpentanon hydrochlorid s teplotou tání 203 až 205 °C.
-25CZ 289752 B6
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se piperidin nahradil 3azacyklo[2.2.1]heptanem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(3-azabicyklo[2.2.1]-3-heptyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 158 až 160 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(4-methoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(4~methoxybenzyloxy)fenyl]-5-(l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 229 až 230 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-1 -pentanon nahradil 1 -[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,4-dimethoxy)benzyloxyfenyl]-5-chlor-l-pentanonem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,4-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(l-piperidyl)-l-pentanon s teplotu tání 125 a 127 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,4-methylendioxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,4methylendioxybenzyloxy)fenyl]-5-(l-piperidyl)-l-pentanon s teplotou tání 120 až 122 °C.
Stejný postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor-2methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin dimethylaminem, se získal l-[4-amino-5chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-dimethylamino-l-pentanon hydrochlorid s teplotu tání 221 až 224 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-(4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin diethylaminem, se získal l-[4-amino-5chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-diethylamino-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 105 až 107 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin pyrrolidinem, se získal l-[4-amino-5chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(l-pyrrolidinyl)-l-pentanon s teplotou tání 125 až 127 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-<limethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(l-piperidyl)-l-pentanon s teplotou tání 128 až 130 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-brom-2-(3,5-dimethoxy)benzyloxyfenyl]-5-brom-l-pentanonem, se získal l-[4-amino-5-brom-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 238 až 239 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4~acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-methylpiperidinem, se získal l—[4— amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-methyl-l-piperidyl)-l-pentanon s teplotu tání 136 až 137 °C.
-26CZ 289752 B6
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl}-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-(l-propyl)piperidinem, se získal l—[4— amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzy loxy)fenyl]-5-[4-( 1 -propy 1)-1 -piperidy 1]-1 -pentanon s teplotou tání 119 až 120 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4,4-dimethylpiperidinem, se získal l—[4— amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4,4-dimethyl-l-piperidyl)-l-pentanon s teplotou tání 135 až 136 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-hydroxypiperidinem, se získal l—[4— amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 220 až 222 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-1-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-(2-hydroxyethyl)piperidinem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-[4-(2-hydroxyethyl-l-piperidyl}-
1- pentanon hydrochlorid s teplotou tání 180 až 183 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamÍno-5-chlor-
2- methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-methoxypiperidinem, se získal l—[4— amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-methoxy-l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 195 až 196 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-aminokarbonylpiperidinem, se získal 1[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-aminokarbonyl-l-piperidyl)-lpentanon hydrochlorid s teplotou tání 207 až 209 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-(aminokarbonyl)aminopiperidinem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-(aminokarbonyl)amino-
1- piperidyl)-1-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 220 až 224 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor-
2- methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-(aminokarbonyl)aminomethylpiperidinem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-[4-(aminokarbonyl)aminomethyl-l-piperidyl]-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 130 až 135 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-(methylsulfonyl)aminopiperidinem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-(methylsulfonyl)aminol-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 240 až 245 °C.
-27CZ 289752 B6
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-(methylsulfonyl)aminomethylpiperidinem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)-aminomethyl-l-piperidyl]-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 211 až 213 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]piperidinem, se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-{4-[2(methylsulfonyl)-aminoethyl]-l-piperidyl}-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 205 až 206 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetyIamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-fenylpiperidinem, se získal l-[4-amino-
5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-fenyl-l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 237 až 239 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-[4-acetylamino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-chlor-l-pentanonem a piperidin azacykloheptanem, se získal l-[4-amino5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-5-(l-azacykloheptyl)-l-pentanon s teplotou tání 137 až 139 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-{4-acetylamino-5-chlor-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]fenyl}-5-chlor-l-pentanonem, se získal l-(4-amino-5-chlor-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]fenyl}-5-(l-piperidyl)-l-pentanon s teplotou tání 211 až 212 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chIor-l-pentanon nahradil l-{4-acetylamino-5-chlor-2-[2-(3,4dimethoxyfenyl)ethoxy]fenyl}-5-chlor-l-pentanonem, se získal l-{4-amino-5-chlor-2-[2(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-fenyl}-5-(l-piperidyl)-l-pentanon s teplotou tání 224 až 225 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 4, krok (c), s tím rozdílem, že se l-(4-acetylamino-5-chlor2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon nahradil l-{4-acetylamino-5-chlor-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]fenyl}-5-chlor-l-pentanonem a piperidin 4-methylpiperidinem, se získal 1—{4— amino-5-chlor-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]-fenyl}-5-(4-methyl-l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 226 až 228 °C.
Příklad 5
4'-Amino-5'-chlor-2'-methoxyacetofenon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce ΧΠΙ, ve kterém je R1 chlor, R2 je vodík a R3 je methoxyskupina.
N-Methoxy-N-methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid (24,4 g, 100 mmol) se rozpustil v THF (400 ml) a tento roztok se ochladil na -40 °C. Přidal se roztok methyllithia v etheru (143 ml, 4,4 g, 200 mmol) a směs se nechala ohřát na 0 °C. Přidal se vodný roztok chlorovodíku
-28CZ 289752 B6 a směs se extrahovala do ethylacetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem sodným a odpařil do sucha. Krystalizací z ethylacetátu se získal 4'amino-5'-chlor-2'-methoxyacetofenon (15,0 g, 75 mmol) s teplotou tání 114 až 116 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 5, s tím rozdílem, že se N-methoxy-N-methyl-4-amino-5chlor-2-methoxybenzamid nahradil N-methoxy-N-methyl-4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxybenzamidem se získal 4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenylacetofenon s teplotou tání 133 až 135 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 5, s tím rozdílem, že se N-methoxy-N-methyl-4-amino-5chlor-2-methoxybenzamid nahradil N-methoxy-N-methyl-4-amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzamidem se získal 4-amino-5-chlor-2,3-dimethoxyfenylacetofenon s teploto tání 75 až 78 °C.
Příklad 6
4'-Amino-5'-chlor-2',3'-ethylendioxyacetofenon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém je R? chlor a R2 a R3 jsou dohromady ethylendioxyskupina.
Krok (a)
Do roztoku 1,4-benzodioxanu (8,4 M, 25 ml, 0,21 mol) v 15 ml kyseliny octové se zaváděl plynný chlor při teplotě 10 až 20 °C tak, že vznikla žlutá sraženina. Sraženina se oddělila filtrací a promyla vodou. Krystalizací sraženiny zethanonu se získal 6,7-dichlor-l,4-benzodioxan (25,5 g, 0,124 mol) s teplotou tání 147 až 148 °C.
Krok (b)
Směs 6,7-dichlor-l,4-benzodioxanu (10,25 g, 0,05 mmol), acetylchloridu (13,5 M, 5 ml, 0,0675 mol) a chloridu hlinitého (10 g, 0,075 mol) ve 200 ml 1,2-dichlorethanu se míchala, pod dusíkovou atmosférou, po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs nalila do 500 ml směsi led/zředěná kyselina chlorovodíková a extrahovala se methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx), vodou (lx) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx) a pak se vysušil nad síranem sodným. Methylen chlorid se odfiltroval a zahustil za sníženého tlaku na rotační odparce. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (na silikagelu 230 až 400 mesh tj. rozměr pórů asi 0,036 až 0,060 mm, mobilní fáze 15% ethylacetátu v hexanu) na 5,6-dichlor-2,3-ethylendioxyacetofenon (8,1 g, 0,033 mol) s teplotou tání 83 až 86 °C.
Krok (c)
5',6'-Diochlor-2',3'-ethylendioxyacetofenon (8,5 g, 0,0344 mol) se přidal za míchání po částech k 34,5 ml dýmavé kyseliny dusičné takovou rychlostí, že teplota reakční směsi zůstala nižší než 10 °C. Směs se míchala po dobu dalších 10 minut při 5 °C a pak se nalila do 250 g drceného ledu tak, že vznikla žlutá sraženina. Sraženina se oddělila filtrací a promyla vodou. Po vysušení se získal 5',6'-dichlor-2',3'-ethylendioxy-4'-nitroacetofenon (8,9 g, 0,0341 mol) s teplotou tání 181 až 182 °C.
-29CZ 289752 B6
Krok (d)
Směs 5',6'-dichlor-2',3'-ethylendioxy-4'-nitroacetofenonu (2 g, 7,63 mmol) a 10% palladia na uhlí (800 mg) v 17 ml 15% hydroxidu sodného a 160 ml ethanolu se hydrogenovala při 393 kPa po dobu 7 hodin. Směs se přefiltrovala, zahustila na rotační odparce a zbytek se míchal ve vodě. Po vysušení se získal 4'-amino-2',3'-ethylendioxyacetofenon (970 mg, 5,04 mmol) s teplotou tání 135 až 136 °C.
Krok (e)
Roztok 4'-amino-2',3'-ethylendioxyacetofenonu (310 mg, 1,60 mmol) ve 2,3 ml pyridinu se pod dusíkovou atmosférou ochladil směsí led/voda a pak se po kapkách přidalo 6,3 ml acetanhydridu. Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se po dobu 16 hodin. Směs se zahustila na rotační odparce a zbytek se míchal ve vodě. Pevná látka se oddělila filtrací a promyla vodou. Po vysušení se získal 2',3'-ethylendioxy-4'-(acetylamino)acetofenon (289 mg, 1,23 mmol) s teplotou tání 142 až 144 °C.
Krok(f)
Roztok 2',3'-ethylendioxy-4'-(acetylamino)acetofenonu (250 mg, 1,06 mmol) v 6 ml dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou ochladil směsí led/voda a pak se přidal N-chlorsukcinimid (156 mg, 1,17 mmol). Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a pak se po dobu 1,5 hodiny zahřívala na 55 °C. Směs se pak ochladila na laboratorní teplotu a míchala po dobu 16 hodin. Směs se zahustila na rotační odparce a zbytek se míchal ve vodě. Pevná látka se oddělila filtrací a promyla vodou. Po vysušení se získal 5'-chlor-2',3'-ethylendioxy-4'-(acetylamino)-acetofenon (170 mg, 0,69 mmol) s teplotou tání 181 až 182 °C.
Krok(g)
Směs 5'-chlor-2',3'-ethylendioxy-4'-(acetylamino)-acetofenonu (152 mg, 0,56 mmol) a hydroxidu sodného (4N, 1,4 ml, 5,6 mmol) v 5 ml methanolu se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Směs se zahustila v rotační odparce a zbytek se míchal ve vodě. Pevná látka se oddělila filtrací a promyla vodou. Po vysušení se získal 4'-amino-5'-chlor-2',3'ethylendioxyacetofenon (95 mg, 0,41 mmol) s teplotou tání 133 až 136 °C.
Příklad 7
1- (4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R1 chlor, R3 je methoxyskupina, R4 je skupina obecného vzorce II, kde p je 0, q je 2 a R7 je vodík.
Krok (a)
4-Amino-5-chlor-2-methoxyacetofenon (12,75 g, 64 mmol) připravený postupem popsaným v příkladu 5 se suspendoval v THF (125 ml). Suspenze se přidala při -50 °C k roztoku diizopropylamidu litného (16,1 g, 150 mmol) v THF (200 ml) a tato směs se míchala při 0 °C po dobu 15 minut. Přidal se pyridin-4-karboxaldehyd (8,0 g, 75 mmol) a směs se nechala ohřát na 5 °C. Přidal se vodný roztok chloridu amonného a směs se třikrát extrahovala ethylacetátem. Spojené extraktory se promyly vodou, vysušily síranem sodným a zahustily za sníženého tlaku tak, že zůstala polotuhá látka. Přidala se směs ethylacetát/hexan a filtrací se získal l-(4-amino-5-chlor-
2- methoxyfenyl)-3-hydroxy-3-(4-pyridyl)-l-propanon (12,1 g, 40 mmol) s teplotou tání 181 až 183 °C.
-30CZ 289752 B6
Krok(b) l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-hydroxy-3-(4-pyridyl)-l-propanon (8,6 g, mmol), připravený postupem popsaným v příkladu 6, krok (a), se rozpustil v koncentrované kyselině sírové (40 ml) a tento roztok se míchal za laboratorní teploty po dobu 15 minut. Roztok se nalil do ledu, neutralizoval hydroxidem amonným a odfiltrovala se žlutá pevná látka. Po vysušení se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on (7,6 g, 26 mmol) s teplotou tání 209 až 211 °C.
Krok (c)
-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfeny l)-3-(4-pyridyl)-2-propen-1 -on (0,5 g, 1,7 mmol), připravený postupem popsaným v příkladu 6, krok (b), se rozpustil v kyselině octové (25 ml) a tento roztok se hydrogenoval na katalyzátoru 5% rhodia na oxidu hlinitém (0,2 g) při 345 kPa po dobu 24 hodin. Roztok se odfiltroval, zředil vodou, zneutralizoval hydroxidem amonným a třikrát extrahoval methylenchloridem. Spojené extrakty se vysušily síranem sodným. Odpařením se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-lpropanon (0,35 g, 1,2 mmol).
Příklad 8 l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-2-propen-l-on
Následující postup je alternativou k příkladu 7, krok (a) až (b).
Ve vodě (25,0 ml) se rozpustil hydroxid draselný (5,0 g, 89,3 mmol). K tomuto roztoku se přidal ethanol (100 ml) a začalo se míchat. K míchanému roztoku se přidal 4-amino-5-chlor-2methoxyacetofenon (10,0 g, 50,5 mmol), připravený postupem popsaným v příkladu 5, a po 5 minutách se přidal pyridin-4—karboxaldehyd (6,4 g, 60,0 mmol) a vzniklá reakční směs se míchala po dobu 12 hodin. Směs se pak zředila vodou a vzniklá žlutá pevná látka se odfiltrovala. Po vysušení se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on (12,85 g, 44,5 mmol).
Stejným postupem jako v příkladu 8, s tím rozdílem, že se 4-amino-5-chlor-2-methoxyacetofenon nahradil 4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyacetofenonem a získal l-(4-amino-5chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-l-propenon s teplotou tání 209 až 211 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 8, s tím rozdílem, že se 4-amino-5-chlor-2-methoxyacetofenon nahradil 4-amino-5-chlor-2,3-dimethoxyacetofenonem se získal l-(4-amino-5chlor-2,3-dimethoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-l-propenon s teplotou tání 220 až 223 °C.
Příklad 9 l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-2-propan-l-on
Následující postup je alternativou k příkladu 7, krok (c).
-31CZ 289752 B6
Krok (a)
Roztok l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-onu (1,55 g, 5 mmol) v 50 ml THF se hydrogenoval nad 5% palladium na uhlí (0,5 g) po dobu 2 hodin. Směs se přefiltrovala a zahustila na rotační odparce. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 2% CH3OH v CH2C12 + 0,1% NH4OH) na l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-l-propanonu (1,23 g, 3,8 mmol).
Krok(b) l-(4-Amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-l-propanon (1,23 g, 3,8 mmol) v 15 ml ledové kyselině octové se hydrogenoval na katalyzátoru 5% rhodia na oxidu hlinitém (1,0 g) při 345 kPa po dobu 20 hodin. Roztok se odfiltroval, filtr se několikrát promyl ethanolem. Spojené filtráty se zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 20% CH3OH v CH2C12 + 0,2% NH4OH) na l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanon (0,22 g, 0,68 mmol).
Příklad 10
-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[ 1 -(1 -propyl)-4-piperidy 1]—1 -propanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R1 chlor, R3 je methoxyskupina, R je skupina obecného vzorce III, kde p je 0, q je 2 a R7 je 1-propyl.
l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanon (0,2 g, 0,67 mmol), připravený postupem popsaným v příkladu 3 nebo v příkladu 7, triethylamin (0,2 ml) a 1-brompropan (0,065 ml, 0,75 mmol) se rozpustily v DMF (4 ml) a tento roztok se míchal za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Roztok se rozdělil mezi vodný roztok hydroxidu amonného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se oddělila, promyla vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, usušila nad síranem sodným a odpařila. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 10% CH3OH v CH2C12) na l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyi)-3-[l-(l-propyl)-4piperidyl]-l-propanon hydrochlorid (0,15 g, 0,4 mmol) s teplotou tání 200 až 201 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil jodmethanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(l-methyl-4-piperidyl)-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 179 až 180 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil jodethanem se získal I-(4-amino-5-chIor-2-methoxyfenyl)-3-(l-ethyl-4-piperidyl)-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 128 až 130 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil jodbutanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(l-butyl)-4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 195 až 196 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil l-brom-2methylpropanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(2-methyl-l-propyl)4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 198 až 199 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil l-brom-3methylbutanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(3-methyl-l-butyl)-4piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 178 až 179 °C.
-32CZ 289752 B6
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil 1-brompentanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(l-pentyl)-4-piperidyl]-lpropanon hydrochlorid s teplotou tání 196 až 197 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil 1-bromhexanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(l-hexyl)-4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 212 až 213 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil 3-brompropanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(2-propenyl)-4-piperidyl]-lpropanon hydrochlorid s teplotou tání 162 až 163 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil l-chlor-2methoxyethanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(2-methoxyethyl)-4piperidyl]-l-propanon hydrochlorid.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil 2-brom-l[(dimethylaminosulfbnyl)aminojethylem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1[2-(dimethylaminosulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 195 až 196 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil 2-brom-l[(dimethylaminokarbonyl)amino]ethylem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3{l-[2-(dimethylaminokarbonyl)aminoethyl]—4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 167 až 171 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil 2-brom-l[(methoxykarbonyl)aminojethylem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ l—[2— (methoxykarbonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 239 až 240 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil 2-brom-l[(trifluormethylsulfonyl)amino]ethylem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l[2-(trifluormethylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 235 až 238 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil 3-brom-l[(methylsulfonyl)amino]propylem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ l-[3(methylsulfonyl)amino-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 194 až 195 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil jodbutanem a l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanon l-(4-amino-5-chlor-2,3ethylendioxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanonem se získal l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-[l-(l-butyl)-4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 265 až 267 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že se 1-brompropan nahradil jodbutanem a l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanon l-(4-amino-5-chlor-2,3dimethoxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanonem se získal l-(4-amino-5-chlor-2,3-dimethoxyfenyl)-3-[l-(l-butyl)-4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 175 až 176 °C.
-33CZ 289752 B6
Příklad 11 l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-lpropanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R1, chlor, R3 je methoxyskupina, R4 je skupina obecného vzorce II, kde p je 0, q je 2 a R7 je 2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl.
ío Ethylenimin (40 mg, 0,9 mmol) se rozpustil v toluenu (5 ml) a tento roztok se ochladil směsí voda/led. Pomalu se přidal roztok methansulfonylchloridu a toluenu (1 ml, 0,1 mg, 1 mmol) a vzniklá směs se míchala po dobu 20 minut, aby se utvořil roztok l-[2-(methylsulfonyl)ethyljethyleniminu.
l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-piperidyl)-l -propanon (240 mg, 0,8 mmol), připravený postupem popsaným v příkladu 3 nebo příkladu 7, se rozpustil v THF (20 ml) a přes filtr se přidal roztok l-[2-(methylsulfonyl)ethyl]ethyleniminu. Směs se zahřívala kvaru pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a pak se odpařila za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozpustil v ethylacetátu a tento roztok se pak třikrát promyl vodou, vysušil síranem sodným a odpařil. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 15% CH3OH VCH2CI2) se získal l-(4amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)-aminoethyl]-4-piperidyl}-lpropanon. Krystalizaci z roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se získal l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl-3-{ 1 -[2-(methylsulfonyl)-aminoethyl]—4-piperidyl }-l -propanon hydrochlorid s teplotou tání 123 až 126 °C.
Příklad 12 l-[4-Amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-{l-[2-(methylsulfonyl)amino30 ethyl]—4—piperidyl}—1 -propanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R1 chlor, R3 je 3,5-dimethoxybenzyloxyskupina a R4 je skupina obecného vzorce Π, kde p je 0, q je 2 a R7 je 2[(methylsulfonyl)aminoj-ethyl.
Krok (a) l-(4-Amino-5-chIor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-lpropanon (1,19 g, 2,8 mmol), připravený postupem popsaným v příkladu 11, se rozpustil v dichlorethanu (50 ml). Přidal se roztok bromidu boritého v methylenchloridu (4 ml, 1,0 g, 4,0 mmol) a vzniklá směs se míchala po dobu 12 hodin. Pak se reakční směs nalila do směsi ledu a methylenchloridu (150 ml) a přidal se hydroxid amonný. Dvoj složková směs se míchala dokud se nevytvořila vrstva methylenchloridu. Vodná vrstva se odstranila a smíchala s čerstvým methylenchloridem (100 ml) a tato směs se míchala. Methylenchloridové vrstvy se smíchaly a vysušily uhličitanem draselným. Po filtraci a odpaření se získal l-(4-amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl]-3-{ l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4—piperidyl}-l-propanon (0,8 g, 2,0 mmol).
Krok (b) l-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl]-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-lpropanon (0,78 g, 1,93 mmol), 3,5-dimethoxybenzylchlorid (0,396 g, 2,12 mmol) a uhličitan draselný (2,6 g, 18,8 mmol) se smíchaly v DMF (2 ml) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin. Přidal se další 3,5-dimethoxybenzylchlorid (0,05 g, 0,13 mmol) a směs se míchala po dobu 24 hodin. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, k odparku se přidal
-34CZ 289752 B6 methylenchlorid a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá dvojsložková směs se míchala. Methylenchloridová vrstva se oddělila, dvakrát promyla vodou a vysušila nad uhličitanem draselným. Po filtraci a odpaření se získal surový produkt (1,2 g).
Čistěním chromatografíi na silikagelu (mobilní fází (3% CH3OH v CH2C12) se získal l—[4— amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4piperidyl}-l-propanon (0,53 g, 0,98 mmol). Kiystalizací z roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-{ l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid (0,54 g, 0,93 mmol) s teplotou tání 123 až 126 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]—4-piperidyl}-l-propanon l—(4— amino-5-chlor-2-methoxyfeny 1)—3—[ 1 -(1 -butyl)-(4-piperidyl)-1 -propanonem a následně postupem popsaným v příkladu 12, krok (b) se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-[l-(l-butyl)-4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 179 až
182 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfeny 1)—3—{1 -[2-(methylsulfonyl)aminoethy 1]—4—piper i dy 1}-1 -propanon 1 -(4amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[ 1 -(1 -pentyl)-(4-piperidyl)-1 -propanonem a následně postupem popsaným v příkladu 12, krok (b) se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-[l-(l-pentyl)-4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 174 až 176 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, s tím rozdílem, že se nahradil l-(4-amino-5-chlor-2methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon l-(4-amino5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(2-methoxyethyl)-4-piperidyl]-l-propanonem a následovně postupem popsaným v příkladu 12, krok (b) se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-[l-(2-methoxyethyl)-4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání
183 až 184 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon l-(4amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ l-[2-(dimethylaminosulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}1-propanonem a následně postupem popsaným v příkladu 12, krok (b) se získal l-[4-amino-5chlor-2-(3,5-dimethoxybenzyloxy)fenyl]-3-{l-[2-dimethylaminosulfonyl]aminoethyl]-4piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 173 až 176 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (b), s tím rozdílem, že se nahradil 3,5-dimethoxybenzylchlorid benzylchloridem se získal l-[4-amino-5-chlor-2-benzyloxyfenyl]-3-{ l-[2(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl)-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 193 až 194 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (b), s tím rozdílem, že se nahradil 3,5-dimethoxybenzylchlorid 3-methoxybenzylchloridem se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3-methoxybenzyloxyfenyl)]-3-{l-[2-methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 174 až 176 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil l-(4—amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon l-(4amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanonem a následně postupem popsaným v příkladu 12, krok (b), s tím rozdílem, že se 3,5-dimethoxybenzylchlorid nahradil
-35CZ 289752 B6 jodethanem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-ethoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 230 až 231 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon l-(4amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanonem a následně postupem popsaným v příkladu 12, krok (b), s tím rozdílem, že se 3,5-dimethoxybenzylchlorid nahradil 1brompropanem se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(l-propyloxy)fenyl]-5-(l-piperidyl)-lpentanon hydrochlorid s teplotou tání 232 až 233 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon l-(4amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanonem a následně postupem popsaným v příkladu 12, krok (b), s tím rozdílem, že se 3,5-dimethoxybenzylchlorid nahradil 3,5-dimethylbenzylchloridem se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethylbenzylchloridem se získal l-[4-amino-5-chlor-2-(3,5-dimethylbenzyloxy)fenyl]-5-(l-pipendyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 218 až 233 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 12, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[2-(methylsulfonyl)aminoethyl]-4-piperidyl}-l-propanon l—(4— amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-aminokarbonyl-l-piperidyl)-l-pentanonem a následně postupem popsaným v příkladu 12, krok (b), s tím rozdílem, že se 3,5-dimethoxybenzylchlorid nahradil 3-methoxybenzylchloridem se získal 1—[4—amino-5-chlor-2-(5-methoxybenzyloxy)fenyl]-5-(4-aminokarbonylpiperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 204 až 205 °C.
Příklad 13 l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[3-(4-methoxyfenyl}-l-propyl]-4-piperidyl}-lpropanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R1 chlor, Rz je vodík, R3 je methoxyskupina a R4 je skupina obecného vzorce II, kde p je 0, q je 2 a R7 je 3-(4methoxyfeny 1)-1 -propy 1.
Krok (a)
Směs l-(4-amíno-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-l-propanonu (1,5 g, 5,16 mmol), připraveného postupem popsaným v příkladech 3 nebo 7 a 3-(4—methoxyfenyl)-l-jodpropanu (1,64 g, 5,93 mmol) ve 13 ml acetonitrilu se pod dusíkovou atmosférou zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se zahustila na odparce a odparek se čistil chromatografíí na silikagelu (mobilní fáze 5% CH3OH v CH2C12 + 0,1 % NH4OH) na l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1 -[3-(4-methoxyfenyl)-l -propyl]-4-pyridyl }-l -propanon hydrojodid (1,82 g, 3,28 mmol).
Krok (b)
Krok l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-l-propyl]-4pyridyl}-l-propanon hydrojodidu (1,82 g, 3,28 mmol) ve 30 ml DMF se hydrogenoval na katalyzátoru oxidu platičitém (350 mg) při 344,75 kPa. Reakční směs se přefiltrovala a zahustila za velmi nízkého tlaku. Pevný zbytek se rozpustil ve 150 ml methylenchloridu a tento krok se zředil roztokem hydroxidu amonného. Methylenchloridová vrstva se oddělila a promyla ledovou
-36CZ 289752 B6 vodou (3x). Methylenchloridová vrstva se vysušila síranem sodným a zahustila za sníženého tlaku. Krystalizací pevného zbytku z roztoku chlorovodíku v ethanolu se získal l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ l-[3-(4-methoxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid (1,33 g, 3,09 mmol) s teplotou tání 188 až 190 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 13, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil 3-(4methoxyfenyl)-l-jodpropan 3-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-jodpropanem a následně postupem popsaným v příkladu 13, krok (b) se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ l—[3— (3,5-dimethoxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 160 až 163 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 13, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil 3-(4methoxyfenyl)-l-jodpropan 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-jodpropanem a následně postupem popsaným v příkladu 13, krok (b) se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1—[3— (3,4-dimethoxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 177 až 179 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 13, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil 3-{4-methoxyfenyl)-l-jodpropan 3-(3,4-ethylendioxyfenyl)-l-jodpropanem a následně postupem popsaným v příkladu 13, krok (b) se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1-(3-(3,4-ethylendioxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 168 až 170 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 13, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil 3-(4-methoxyfenyl)-l-jodpropan 3-(3,4-methylendioxyfenyi)-l-jodpropanem a následně postupem popsaným v příkladu 13, krok (b) se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1—[3— (3,4-methylendioxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 200 až 202 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 13, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil 3-(4-methoxyfenyl)-l-jodpropan 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-jodropanem a následně postupem popsaným v příkladu 13, krok (b) se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1-(3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 180 až 182 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 13, krok (a), s tím rozdílem, že se nahradil l-(4-amino-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-(4-pyridinyl)-l-propanon l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-(4-pyridinyl)-l-propanonem se následně postupem popsaným v příkladu 13, krok (b) se získal l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-{ l-[3-(4-methoxyfenyl)-l-propyl]4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid s teplotou tání 188 až 189 °C.
Příklad 14
-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfeny 1)-5-( 1 -piperidyl)-1 -pentanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R1 chlor, R2 je vodík, R3 je methoxyskupina a R4 je skupina obecného vzorce II, kde p je 0, n je 4 a R5 a R6 tvoří dohromady 1-piperidyl.
Krok(a)
Hořčík (236 g, 9,71 mol) se suspendoval v 3,5 1 THF pod dusíkovou atmosférou a přidal se 1brom-4-chlorbutan (1,11 1, 8,68 M, 9,63 mol), takovou rychlostí, aby teplota směsi zůstala nižší než 25 °C. Roztok N-methoxy-N-methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamidu (400 g, 1,64 mol), připraveného postupem popsaným v příkladu 2, pod dusíkovou atmosférou ve 4 1 THF
-37CZ 289752 B6 se ochladil na -20 °C a přidalo se 410 ml chlortrimethylsilanu. Směs se nechala ohřát na -12 až 30 °C a pak se přidalo 2,5 1 roztoku, který obsahuje l-brom-2-chlorbutan se přidal během 20 minut. Reakční směs se ochladila na 5 °C a pak se zředila 420 ml kyseliny chlorovodíkové v 5 ml vody. Reakční směs se zahřála na 32 °C, míchala po dobu 15 minut a zředila 2 1 ethylacetátu. Organická vrstva se oddělila a postupně promyla 2 1 vody, 2 1 směsi voda/nasycený roztok chloridu sodného (1:1) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Všechny vodné vrstvy se spojily a extrahovaly ethylacetátem. Všechny organické vrstvy se spojily, vysušily síranem sodným, přefiltrovaly a zahustily. Odparek se smíchal s horkým hexanem a ponechal se stát při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin, aby vznikla sraženina. Sraženina se odfiltrovala a promyla hexanem. Sušením při 50 až 55 °C za sníženého tlaku, pod proudem dusíku se získal l—<4— amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanon (365 g, 1,33 mol).
Krok(b)
Směs l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-chlor-l-pentanonu (365 g, 1,33 mol), piperidinu (620 g, 7 mol) a jodidu sodného (30 g, 0,2 mol) v 1 1 DMF se zahřívala na teplotu 78 až 82 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechala vychladnout na 50 °C, míchala se po dobu 12 hodin a přidalo se 5 1 vody. Reakční směs se míchala po dobu 1 hodiny, aby se vytvořila sraženina, která se oddělila filtrací. Sraženina se promyla 4 1 vody a sušila prosáváním po dobu 1 hodiny.
Sraženina se rozpustila ve 2 1 ethylacetátu tak, že se roztok zahřál na 50 °C, a pak se přidalo 130 ml roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 4 1 vody. Směs se míchala 30 minut a pak 3 hodiny za chlazení směsí led/voda tak, aby se vytvořila sraženina. Sraženina se oddělila filtrací a promyla 1 1 studené směsi voda/ethylacetát (1:1) a 1 1 ethylacetátu. Sraženina se sušila při 45 až 50 °C pod proudem dusíku po dobu 24 hodin, při 50 až 55 °C pod proudem dusíku po dobu 24 hodin a při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin.
Suchá sraženina se rozpustila v 9 1 vroucího methanolu. Roztok se přefiltroval a za sníženého tlaku se zahustil na celkový objem 4 1. Přidal se ethanol (reagenční čistoty) a směs se destilovala za normálního tlaku tak, že teplota varu byla 72 až 74 °C a celkový objem 5 1. Zbylá směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 12 hodin a pak se míchala za chlazení směsí voda/led po dobu 4 hodin tak, aby se vytvořila sraženina.
Sraženina se odfiltrovala a promyla 1,5 1 ethanolu. Izolovaná sraženina se sušila prosáváním po dobu 2 hodin a pak za sníženého tlaku při 55 až 60 °C pod proudem dusíku po dobu 12 hodin a suchá sraženina se prosila skrz klinické síto velikosti 10. Dalším sušením za sníženého tlaku při 55 až 60 °C pod proudem dusíku po dobu 48 hodin se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid (357 g, 0,99 mol) s teplotou tání 220 až 222 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 14, s tím rozdílem, že se nahradil piperidin 4-methylpiperidinem se získal l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-methylpiperidyl)-l-pentanon hydrochlorid s teplotou tání 197 až 198 °C.
Příklad 15 l-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon
Následující postup popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je R1 chlor, R2 je vodík, R3 je methoxyskupina a R4 je skupina obecného vzorce II, kde p je 0, n je 4 a R5 a R6 tvoří dohromady 1—piperidyl.
Suspenze hydrochloridu 5-(l-piperidyl)valerové kyseliny (6,6 g, 30 mmol) ve 100 ml THF se ochladila lázní voda/led a přidalo se 100 ml IN bis(trimethylsilyl)amidu litného v THF. Lázeň voda/led se odstranila a reakční směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Směs
-38CZ 289752 B6 methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoátu (2,15 g, 10 mmol) a chlortrimethylsilanu (2,5 ml, 20 mmol) ve 25 ml THF se ochladila lázní voda/led a přidalo se 20 ml 1 N bis(trimethylsilyl)amidu litného v THF. Roztok, který obsahoval 5-(l-piperidyl)valerovou kyselinu a 1 N bis(trimethylsilyl)amid litný se ochladil lázní voda/led a během 5 minut se přidala směs, která 5 obsahovala methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoát. Reakční směs se vyjmula z lázně voda/led, míchala při 50 až 55 °C po dobu 2 hodin a přidal se roztok 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 175 ml vody. Směs se míchala při 50 až 55 °C pod mírním proudem dusíku a pak se přidalo 120 ml ethylacetátu. Směs se míchala v lázni voda/led po dobu 1 hodiny tak, aby vznikla sraženina. Sraženina se oddělila filtrací a promyla ethylacetátem. Sraženina se io smíchala s 40 ml vroucího izopropanolu a míchala po dobu 30 minut a pak se míchala po dobu 1 hodiny v lázni voda/led. Sraženina se oddělila filtrací a promyla izopropanolem. Sušením za sníženého tlaku při teplotě 55 až 60 °C pod proudem dusíku po dobu 18 hodin se získal l-(4amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid (2,9 g, 8 mmol).
Příklad 16
V tomto příkladu se popisují Reprezentativní farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředky pro orální podávání
Reprezentativní roztok pro orální podávání obsahuje:
sloučeninu obecného vzorce I kyselinu citrónovou monohydrát hydroxid sodný příchuť voda zbytek do 100 ml
100 až 1000 mg
105 mg mg
Prostředek pro intravenózní podávání
Reprezentativní roztok pro intravenózní podávání obsahuje:
sloučeninu obecného vzorce I dextrózu monohydrát kyselinu citrónovou monohydrát hydroxid sodný příchuť voda zbytek do 1,0 ml až 100 mg tak, aby byl prostředek isotonický
1,05 mg
0,18 mg
Prostředek pro tablety
Reprezentativní tabletová forma sloučeniny obecného vzorce I obsahuje:
sloučeninu obecného vzorce I 1 % mikrokrystalickou celulózu 73 % kyselinu stearovou 25 % koloidní oxid křemičitý 1 %
Příklad 17
Test jícnových 5-HT4 receptorů
V tomto příkladu se popisuje in vitro test, který využívá izolovaného krysího jícnového svalu 55 sliznice, aby se identifikovaly sloučeniny, které jsou ligandy 5-HT4 receptoru.
-39CZ 289752 B6
Jícny byly izolovány ze samců krys Sprague-Dawley a umístěny v Tyrodově roztoku. Vnější sval se odstranil, aby se odkryla sliznice. Každá sliznice se vertikálně suspendovala v 10 ml tkáňové lázně, která obsahovala methysergid (1 μΜ), kokain (30 μΜ) a kortikosteron (30 μΜ) v Tyrodově roztoku, který s udržuje při 37 °C a stále se provzdušňuje směsí 95 % O2 a 5 % CO2.
V každé tkáni se vyvolá napětí 1 g a pak se 15 min intervalech opět 0,5 g. V ustáleném stavu se vyvolá stažení karbocholem (3 μΜ) a pak se tkáň vystaví působení 5-HT tak, že se zvyšuje koncentrace až do té doby než se dosáhne maximálního nebo téměř maximálního uvolnění. 5-HT vyvolá koncentrovaně závislé uvolnění svalové sliznice způsobené 5-HT4 receptory.
Tkáň je vystavena působení Tyrodova roztoku bez jakéhokoliv léku po dobu 30 minut a pak je opět zahuštěn karbocholem. Tkáň je pak vystavena testované sloučenině. Pokud sama testovaná sloučenina nevyvolá uvolnění jícnové sliznice, tkáň se vystaví působení 5-HT v přítomnosti testované sloučeniny. Sloučeniny, které v těle vyvolávají uvolnění jsou charakterizovány jako agonisté 5-HT4 receptoru. Sloučeniny, které inhibují uvolnění způsobené 5-HT jsou charakterizovány jako antagonisté 5-HT4 receptoru.
Postupem popsaným v příkladu 17 byly získány pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu následující výsledky:
Sloučenina Konstanta afinity (-log)
A 7,4
B 7,5
C 8,4
D 8,2
E 8,8
F 10,6
A: l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid
B: l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-methyl-l-piperidyl)-l-pentanon hydrochlorid
C: l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}-4-piperidyl)1-propanon hydrochlorid
D: l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(n-butyl)-4-piperidyl]-l- propanon hydrochlorid
E: l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-propyl]-4piperidyl}-l-propanon hydrochlorid
F: 3-(4-methofenyl)-l-propyl jmenovitě l-(4-amino-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-{ 1[3-(4-methoxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid
Příklad 18
Prokinetický test
V tomto příkladu se popisuje způsob in vivo stanovení prokinetické aktivity měřením vlivů léků na vyprazdňování testovaného jídla z žaludku krys. Způsob byl popsán Droppelmanem a kol. ve výše citované práci.
Testované jídlo bylo připraveno pomalým přidáním 20 g celulózové pryskyřice (Hercules lne., Wilmington, Delaware) do 200 ml chladné destilované vody a mícháním ve Waringově mísiči při 20 000 ot./min. Míchání pokračuje dokud nedojde k úplné disperzi a hydrataci celulózové pryskyřice (přibližně 5 minut). Tři kostky hovězího bujónu se rozpustily ve 100 ml horké vody a pak vmíchaly do celulózového roztoku a přidalo se 16 g čištěného kaseinu (Sigma Chemical Co.,
-40CZ 289752 B6
St., Louis, MO), 8 g práškového cukrářského cukru, 8 g kukuřičného škrobu a 1 g práškového aktivního uhlí. Každá složka se pomalu přidala a míchá se tak, že vznikne 325 ml tmavě šedé až černé homogenní pasty. Potrava se přes noc zmrazí čímž se odstraní zachycený vzduch. Před testem se jídlo vyjme z lednice a nechá se ohřát na laboratorní teplotu.
Dospělí (170 až 204 g) samci krys Sprague-Dawley se ponechají 24 hodin bez jídla s vodou bez omezení. Ráno v den zahájení studie se testovací zvířata zváží a náhodně rozdělí do testovaných skupin, které sestávají z deseti zvířat na skupinu. Každá krysta obdrží buď nosič a testovanou sloučeninu, nebo referenční standard metoklopramidu intraperitonální injekcí. 0,5 hodiny po injekci se každé kryse podá 3,0 ml testovacího jídla pomocí stříkačky 5,0 ml. Pět vzorků testovacího jídla se zváží na analytických vahách a tyto hmotnosti se zprůměrují, aby se zjistila hmotnost testovaného jídla. Po 1,5 hodiny po injekci se každá krysta usmrtí oxidem uhličitým a žaludek se vyjme po rozříznutí břicha a opatrně se sevře a odřízne jícen těsně pod svěračem vrátníku. Musí se dát pozor na ztrátu obsahu a každý žaludek se umístil na malou, předem zváženou a příslušně označenou Ί ml lodičku a okamžitě se zváží na analytických vahách. Každý žaludek se rozřízne, promyje vodou, lehce osuší, aby se odstranila přebytečná vlhkost, a zváží. Množství testovacího jídla, které zůstalo v žaludku činí rozdíl ve hmotnosti plného žaludku a prázdného žaludku. Rozdíl mezi množstvím testovacího jídla představuje množství jídla, které prošlo během 1,5 hodiny po injekci.
Odpovědi se stanovují v gramech prošlé potravy nebo jako procenta změny oproti kontrole. Průměry a standardní odchylky testovací skupiny se srovnají s kontrolní skupinou. Významnost se stanoví Dunnetovým t-testem (Statistical Association Joumal, December 1955, 1096-112).
Postupem popsaným v příkladu 18 se stanoví prokinetická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklad 19
Test tísňového chování
V tomto příkladu se popisuje in vivo způsob stanovení aktivity proti tísni, který spočívá v měření vlivu léku na přirozenou tíseň myši, která je umístěna do nového, silně osvětleného prostředí.
Samci myši C5BI/6J, 18 až 20 g se rozdělí do skupin po 10 kusech do míst, kde je kontrolována teplota, vlhkost a zvuk. Jídlo a voda jsou dostupné dle přání. Myším se udržela cyklus střídání světla a tmy po 12 hodinách, kdy se rozsvěcí v 6:00 a zhasíná v 18:00. Všechny pokusy začaly nejméně 7 dní po umístění myší do nového prostředí.
Automatický přístroj pro sledování změn v aktivitě myší pochází od Omni-Tech Electronics Columbus Ohio a je podobný přístroji Crawleye a Goodwina (1980), který popisuje Kilfoil a kol. ve výše citované práci. Krátce řečeno, komora sestává z krabice z plexiskla (44 x 21 x 21 cm), která je rozdělena na dvě komory černých plexisklem. Rozdělení má otvor 13x5 cm, kterým může myš volně procházet. Tmavá komora má čiré stěny a bílou podlážku. Fluorescenční zářivka (40 wattů), která je umístěna nad komorami poskytuje pouze slabé osvětlení. Aktivita myší v testovacích komorách se zaznamenává pomocí přístroje Digiscan Animal Activity Monitor Systém RXYZCM16 (Omni-Tech Electronics).
Před začátkem studie se myši nechává 60 minut aklimatizovat v laboratoři. Pak se myši podá intraperitoneální (i.p.) injekcí buď testovaná látka, nebo pouze nosič a vrátí se na dobu 15 minut do své klícky. Pak se myš umístí doprostřed osvětlené komory a po dobu 10 minut se monitoruje její chování.
-41CZ 289752 B6
Tíseň se projeví jako zvýšení aktivity v osvětleném místě. Zvýšení aktivity se odráží ve zvýšení latence (čas, kteiý se myš pohybuje do temné komory poté, co je umístěna doprostřed osvětleného prostoru), zvýšení třesu, zvýšení lokomoční aktivity (počet překročených linií mřížky) a snížení času, který se stráví tmavé části.
Příklad 20
Test abstinenční tísně
V tomto příkladu se popisuje in vivo, způsob stanovení vlivu na příznaky, které jsou způsobeny abstinencí, tak že se měří vliv léku na tíseň, která vznikne u myší po dlouhodobém léčení a náhlém přerušení takové léčby.
Samci myší BKW (25 až 30 g) se rozdělí do skupin po 10 kusech do míst, kde je kontrolována teplota, vlhkost a zvuk. Jídlo a voda jsou dostupné dle přání. Myším se udržuje cyklus střídání světla a tmy po 12 hodinách, kdy se rozsvěcí v 6:00 a zhasíná v 18:00. Všechny pokusy začaly nejméně 7 dní po umístění myší do nového prostředí.
Úroveň tísně se stanovuje modelem zkoumání dvou oddělení podle Crawleye a Goodwina (viz příklad 19). Tíseň se projeví jako zvýšení aktivity v osvětleném místě. Zvýšení aktivity se odráží ve zvýšení latence (čas, který se myš pohybuje do temné komory poté, co je umístěna doprostřed osvětleného prostoru), zvýšení lokomoční aktivity (počet překročených linií mřížky) a snížení času, který se stráví v tmavé části.
Zvýšení aktivity v osvětleném prostoru se vyvolá působením ethanolu (0,8 % hmotnosti v objemu pitné vody), nikotinu (0,1 mg/kg, i.p., dvakrát denně) nebo kokain (1,0 mg/kg, i.p., dvakrát denně) po dobu 14 dnů. Tíseň se stanovuje 1, 3, 7 a 14 dnů od začátku experimentu. Působení léků se přeruší a měří se aktivita v osvětleném prostoru 8, 24 a 48 hodin po přerušení. Během abstinenční fáze se intraperitoneální injekcí podává testovaná sloučenina nebo samotný nosič. Reakce je Reprezentována jako snížení tísňového chování po přerušení působením ethanolu, kokainu nebo nikotinu.
Příklad 21
Test zlepšení rozpoznávání
V tomto příkladu se popisuje model, kterým se stanovuje zlepšení rozpoznávání, tak, že se měří jak testovaná sloučenina zlepší rozpoznávací problémy vyvolané atropinem (30 mg/kg, i.p.) pomocí Morrisova vodního bludiště.
Krysy Sprague Dawley (240 až 260 g) se noc před experimentem nechají v laboratoři a dále se tam ponechají po celou dobu experimentu. Morrisovo vodní bludiště sestává z kruhové nádrže vyrobené z černého plexiskla (122 cm v průměru, 46 cm na výšku s 15 cm okrajem), který je naplněn neprůhlednou vodou do výšky 35 cm.
Pod povrch vody do hloubky 1 až 2 cm se umístila plošinka z černého plexiskla. Nádrž se rozdělila na čtyři kvadranty, kterým byla přiřazena označení sever, jih, východ a západ. Plošinka se umístila do jižního kvadrantu, 24 cm od kraje. V místnosti se umístily předměty s vysokou odrážecí schopností, které vyvolávají pocit prostoru. Dráha krysy při plavání se sledovala TV kamerou a takto získaná data se použila pro stanovení času v sekundách, který krysy potřebovaly k nalezení plošinky. Test začal tak, se krysa umístila do jednoho z kvadrantů, čelem ke zdi. Test sestává z šesti pokusů (začíná se v severní kvadrantu pak ve východním, jižním, západním, severním a opět východním) po každých dvou dnech. Během pokusu se krysta nechala po dobu
-42CZ 289752 B6 sekund hledat plošinku. Když krysta plošinku úspěšně nalezla, nechalo se jí 30 sekund k „studiu“ destičky. Když krysa plošinku nenalezla do 90 sekund, zapsalo sejí skóre 90 sekund a umístila se po dobu 30 sekund na destičku.
V příkladu se použila následující skupiny 8 krys: 1) kontrola, na kterou se působilo samotným nosičem, 2) kontrola, na kterou se působilo atropinem, 3) skupina, na kterou se působilo atropinem a lékem. Takto byla studie připravena, aby se rozhodlo, zda testovaný lék může zmírnit rozpoznávací problémy vyvolané atropinem (30 mg/kg, i.p.). Na testování nestejnorodosti křivky učení a oddělení křivky učení byly aplikovány statistické testy.
Postupem popsaným v příkladu 21 se u sloučenin podle předkládaného vynálezu stanovily vlastnosti zlepšení rozpoznávání. Například l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(lpiperidyl)-l-pentanon hydrochlorid a l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-methyl-lpiperidyl)-l-pentanon hydrochlorid byly v této studii účinné při i.p. podání (10 ng/kg až 1 mg/kg).
Příklad 22
Jedovatost
Krysám se podávaly orálně dávky 5, 15 a 50 mg/kg/den l-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)5-(l-piperidyl)-l-pentanon hydrochloridu po dobu jednoho měsíce. Ani při jedné dávce nedošlo k patologickým změnám, které by byly vyvolány léčením.
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán pomocí konkrétních příkladů, je jasné, že osoba vzdělaná v dané problematice může provést určité úpravy, aniž by se odchýlila od rámce vynálezu. O všech takových úpravách se předpokládá, že spadají do rámce uvedených patentových nároků.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu lze průmyslově využít k výrobě léků pro léčení nemocí CNS, zažívacího traktu, močového traktu a kardiovaskulárních nemocí.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (32)

1. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru, kterými jsou deriváty l-(5-halogen-4aminofenyl)-l-(C2 až Ce) alkanonu obecného vzorce I:
kde
-43CZ 289752 B6
R1 je halogen,
R2 je vodík nebo (Cj až C4) alkoxyskupina a R3 je (Ci až C4) alkoxyskupina nebo fenyl(Ci až C4)alkoxyskupina, kde fenyl je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, (Ci až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, aminokarbonylu, (Ci až C4) alkylaminoskupiny, di (Ci až C4) alkylaminoskupiny, (Cj až C4) alkanoylaminoskupiny a 3,4-methylendioxyskupiny, nebo tvoří R2 a R3 dohromady methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu a R4 je skupina obecného vzorce II nebo ΠΙ:
(Ofc N (CH2)n / (O)p (Π1), (U), kde n je 3,4 nebo 5, P je 0 nebo 1, q je 1 nebo 2,
R5aR6jsou buď každé (Ci až C4) alkyl, nebo dohromady tvoří -(CH2)4-, -(CHžje-, -(CH2)2O(CH2)2- nebo -CHR8CH2CR9R!0CHR”CH2-, kde R8 a Rn jsou buď každé vodík, nebo dohromady tvoří -(CH2)t-, kde t je 1,2 nebo 3, R9 je vodík, hydroxyl, (Ci až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl nebo (Ct až C4) alkoxyskupina a R10 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg alkenyl nebo fenyl, thienyl, pyrrolyl nebo furyl, popřípadě substituovaný jedním až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (C| až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, trifluormethylu a halogenu, nebo R10 je -(CI^JxR*2, kde x je 0, 1, 2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (Ci až C4) alkyloxyskupina, -C(O)NRI3R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -SO2NRI3R14, -NR13SO2Rf4, -NR13SO2NR14R15 nebo -NR13C(O)NR14R15, kde R13, R14 a R15 jsou nezávisle vodík, (C] až C4) alkyl, trifluormethyl, a R7 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl(Ci až C4)alkyl, kde fenyl je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (Ci až C4) alkoxyskupiny, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo atomy halogenu, nebo ~(CH2)ZR , kde z je 2 nebo 3 a R12 odpovídá již uvedené definici, farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomery a směsi těchto izomeru.
2. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 1, které mají následující obecný vzorec IV:
-44CZ 289752 B6 kde n je 3, 4, nebo 5, p je 0 nebo 1,
R1 je halogen,
R3 je (Ci až C4) alkoxyskupina a
R5 a R6 jsou buď každé (Ci až C4) alkyl, nebo dohromady tvoří -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- nebo -CHR8CH2CR9R10CHRnCH2-, kde R8 a Rn jsou buď každé vodík, nebo dohromady tvoří -(CH2)t-, kde t je 1,2 nebo 3, R9 je vodík, hydroxyl, (Ci až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl nebo (Ci až C4) alkoxyskupina a R10 je vodík, (C3 až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl, thienyl, pyrrolyl nebo furyl, popřípadě substituovaný jedním až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (Ci až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, trifluormethylu a halogenu, nebo (CH2)XR12, kde x je 0, 1, 2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (C3 až C4) alkoxyskupina, -C(O)NR13R14, -NR,3C(O)R14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15 nebo -NR13C(O)NRI4R15, kde R13, R14 a R15 jsou nezávisle vodík, (Ci až C4) alkyl nebo trifluormethyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomery a směsi těchto izomerů.
3. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 2 obecného vzorce IV, kde p je 0 a R5 a R6 tvoří dohromady -CHR8CH2CR9R1ÍICHRŤICH2-.
4. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 3 obecného vzorce IV, kde n je
4.
5. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 4 obecného vzorce IV, kde R1 je chlor, R3 je methoxyskupina a R8, R9 a R11 jsou vodíky.
6. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 5 obecného vzorce IV, kde R10 je vodík, konkrétně l-(4-amin-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl)-l-pentanon a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
7. 1-Fenylalkanonový ligand 5-HT4 receptoru podle nároku 6, kterým je hydrochlorid l-(4amin-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(l-piperidyl}-l-pentanonu.
8. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 5 obecného vzorce IV, kde R10 je methyl, konkrétně l-(4-amin-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-methyl-l-piperidyl)-l-pentanon a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
9. 1-Fenylalkanonový ligand 5-HT4 receptoru podle nároku 8, kterým je hydrochlorid l-(4amin-5-chlor-2-methoxyfenyl)-5-(4-methyl-l-piperidyl)-l-pentanonu.
-45CZ 289752 B6
10. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 1 obecného vzorce V:
kde p je 0 nebol, q je 1 nebo 2,
R1 je halogen,
R2 je vodík a R3 je (Ci až C4) alkoxyskupina a R7 je vodík, (Ci až C8) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo -(CHOJR.12, kde z je 2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (Ci až C4) alkyloxyskupina, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -SO2NR13R14, -NR13SO2Rf4,
-NR13SO2NR14R15 nebo -NR13C(O)NR14R15, kde R13, R14 a R15 jsou nezávisle vodík, (Ci až C4) alkyl, trifluormethyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomery a směsi těchto izomerů.
11. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 10 obecného vzorce V, kde q je 2.
12. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 11 obecného vzorce V, kde R1 je chlor, R2 je vodík a R3 je methoxyskupina.
13. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 12 obecného vzorce V, kde p je 0 a R7 je n-butyl, konkrétně l-(4-amin-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(n-butyl)-4-piperidyl]1-propanon ajeho farmaceuticky přijatelné soli.
14. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 13, kterým je l-(4-amin-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(n-butyl)-4-piperidyl]-l-propanon hydrochlorid.
15. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 12 obecného vzorce V, kde p je 0 a R7 je 2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl, konkrétně l-(4-amin-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{2[(methylsulfonyl)amino]ethyl-4-piperidinyl}-l-propanon ajeho farmaceuticky přijatelné soli.
16. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 15, kterým je l-(4-amin-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl-4-piperidyl}-l-propanon hydrochloríd.
17. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde p je 0 a R7 je 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-propyl, konkrétně l-(4-amin-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-{l[3-(3,4-dimethoxyfenyl)prop-l-yl]piperidin-4-yl}-l-propanon ajeho farmaceuticky přijatelné soli.
-46CZ 289752 B6
18. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptorů podle nároku 17, kterým je l-(4-amin-5chlor-2-methoxyfenyl)-3-{ 1-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid.
19. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptorů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 je chlor a R2 a R3 tvoří dohromady ethylendioxyskupinu.
20. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptorů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde p je 0 a R7 je 3-(4-methoxyfenyl)-l-propyl, konkrétně l-(4-amin-5-chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3{l-[3-(4-methoxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
21. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptorů podle nároku 20, kterým je l-(4-amin-5chlor-2,3-ethylendioxyfenyl)-3-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-l-propyl]-4-piperidyl}-l-propanon hydrochlorid.
22. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptorů podle nároku 1, které mají následující obecný vzorec VI:
kde
R1 je halogen,
R3 je (Ci až C4) fenylalkoxyskupina, kde fenyl je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, (Ci až C4) alkylu, (Cj až C4) alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, aminokarbonylu, (Ci až C4) alkylaminoskupiny, di (Ct až C4) alkylaminoskupiny, (Ci až C4) alkylaminoskupiny a 3,4-methylendioxyskupiny, a R4 je skupina obecného vzorce II nebo III:
(O)p
R5xfz
V (CHjjn / (Π), kde n je 3,4 nebo 5, p je 0 nebol, q je 1 nebo 2,
-47CZ 289752 B6
R5aR6 jsou buď každé (Ci až C4) alkyl, nebo dohromady tvoří -<CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- nebo -CHR8CH2CR9Rl0CHRnCH2-, kde R8 a R11 jsou buď každé vodík, nebo dohromady tvoří -(CH2)t-, kde t je 1,2 nebo 3, R9 je vodík, hydroxyl, (Ci až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl nebo (Ci až C4) alkoxyskupina a R10 je vodík, (C] až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl, thienyl, pyrrolyl nebo furyl, popřípadě substituovaný jedním až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (Ci až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, trifluormethylu a halogenu nebo R10 je -(CHJxR12, kde x je 0, 1, 2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (Ci až C4) alkyloxyskupina, -C(O)NR,3R', -NRI3C(O)R14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14,
-NRI3SO2NR,4R15 nebo -NR13C(O)NR14R15, kde R13, R14 a R,s jsou nezávisle vodík, (C] až C4) alkyl nebo trifluormethyl, a R7 je vodík, (Ci až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl nebo ~(CH2)zR12, kde z je 2 nebo 3 a R12 odpovídá již uvedené definici, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomery a směsi těchto izomerů.
23. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 22 obecného vzorce VI, kde R4 je skupina obecného vzorce II.
24. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 23, obecného vzorce VI, kde R5 a R6 tvoří dohromady -CHR8CH2CR9R10CHRhCH2-.
25. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 24 obecného vzorce VI, kde n je 4.
26. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 22 obecného vzorce VI, kde R4 je skupina obecného vzorce III.
27. 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru podle nároku 26 obecného vzorce VI, kde q je 2.
28. Farmaceutický prostředek pro léčení stavů, které se dají ovlivnit léky, které reagují sreceptory 5-HT4, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučenin podle nároků 1 až 27.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že stavy jsou vybrány z poruch CNS, zažívacího traktu, močového traktu a kardiovaskulárních nemocí.
30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
kde
R1 je halogen,
R2 je vodík nebo (Ci až C4) alkoxyskupina a R3 je (Cj až C4) alkoxyskupina nebo fenyl (Ci až C4) alkoxyskupina, kde fenyl je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, (Ci až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, aminokarbonylu, (Ci až C4) alkylaminoskupiny, di (Ci až C4) alkylaminoskupiny, (Ci až C4) alkanoylamino
-48CZ 289752 B6 skupiny a 3,4-methylendioxyskupiny, nebo tvoří R2 a R3 dohromady methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu a R4 je skupina obecného vzorce II nebo III:
(O)p R5xfzR6 (Ofc V \ Ij (CH2)n / (Π), (ΙΠ), kde n je 3,4 nebo 5, P je 0 nebo 1, q je 1 nebo 2,
R5 a R6 jsou buď každé (Ci až C4) alkyl, nebo dohromady tvoří -(CH2)4- -(CH2)64CH2)2O(CH2)2- nebo -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, kde R8 a R11 jsou buď každé vodík, nebo dohromady tvoří -(CH2)t-, kde t je 1, 2 nebo 3, R9 je vodík, hydroxyl, (Cj až Cg) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl nebo (Ci až C4) alkoxyskupina a R10 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl, thienyl, pyrrolyl nebo furyl, popřípadě substituován jedním až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (Ci až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, trifluormethylu a halogenu, nebo R10 je -(CH2)XR12, kde x je 0, 1, 2 nebo 3 a R12 je hydroxyl, (Ci až C4) alkyloxyskupina, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NRI3C(O)OR14, -SO2NR13R14, -NR,3SO2R , -NR13SO2NR14R15 nebo -NR13C(O)NR14R15, kde R13, R14 a R15 jsou nezávisle vodík, (Cj až C4) alkyl, trifluormethyl, a R7 je vodík, (Ci až Cg) alkyl nebo (C3 až Cg) alkenyl nebo fenyl (Ci až C4) alkyl, kde fenyl je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány z (Cj až C4) alkoxyskupiny, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo halogenu, nebo -(CH2)ZR12, kde z je 2 nebo 3 a R12 odpovídá již uvedené definici, farmaceuticky přijatelné soli, jednotlivé izomery a směsi těchto izomeru, vyznačující se tím, že se:
(A) připraví uvedené sloučeniny tak, že se nechá v přítomnosti silné báze reagovat sloučenina obecného vzorce VII:
(VII), nebo její chráněný derivát, kde R4 je definováno v úvodu tohoto nároku, se sloučeninou obecného vzorce VIII:
(Vlil),
-49CZ 289752 B6 kde R1, R2 a R3 jsou definovány v úvodu tohoto nároku, pak se provede okyselení, dekarboxylace, a pokud je to potřeba, odstraní se chránící skupiny nebo se (B) připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je vodík a R4 je skupina obecného vzorce II, tak, že se nechá v přítomnosti Lewisovy kyseliny reagovat sloučenina obecného vzorce X:
kde P je chránící skupina a R1 je halogen, se sloučeninou obecného vzorce XI:
O
J?19
R18 (CH2)n (Xi), kde R18 je halogen nebo hydroxyl, R19 je halogen a n je 3, 4 nebo 5, pak se provede alkylace sloučeninou L-R3, kde L je odstupující skupina a R3 odpovídá definici uvedené výše, produkt se nechá reagovat se sloučeninou HNR5R6 nebo jejím N-oxidem, kde R5 a R6 odpovídají definici uvedené výše, a na závěr se provede odstranění chránící skupiny nebo se (C) připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III, kde p je 0 a q je 2, tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIII:
(XIII), kde R1, R2 a R3 jsou definovány v úvodu tohoto nároku, se sloučeninou obecného vzorce XTV:
kde R7 je definováno v úvodu tohoto nároku, následuje dehydratace a pak hydrogenace nebo se (D) připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce II, tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVI:
-50CZ 289752 B6
Cl (XVI), kde n je definováno v úvodu tohoto nároku, s hořčíkem na příslušné Grignardovo činidlo, které se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVII:
kde P je chránící skupina a R1, R2 a R3 jsou definovány v úvodu tohoto nároku, následuje odstranění chránící skupiny a vzniklá sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou NHR5R6 nebo se (E) připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce II, tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII:
O
1 XHRsRe
HO X(CH2)<
(VII), kde R5 a R6 jsou definovány v úvodu tohoto nároku, v přítomnosti silné báze, se sloučeninou obecného vzorce XVIII: kde P je chránící skupina a R1, R2 a R3 jsou definovány v úvodu tohoto nároku nebo se (F) popřípadě alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce ΙΠ a R7 je vodík, sloučeninou L-R20, kde L je odstupující skupina a R20 je (Ci až C8) alkyl, (C3 až Cg) alkenyl, fenyl (Cj až C4) alkyl, kde fenyl je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, methylendioxyskupiny a ethylendioxyskupiny, nebo sloučeninou L-(CH2)ZR12, kde z a R12 jsou definovány v úvodu tohoto nároku, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III a R7 není vodík, nebo (G) popřípadě se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III a R7 je vodík, sloučeninou X-R21, kde X je 1-azacyklopropyl a R21 je -C(O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R15 nebo -CONR14R15, kde R14 a R15 jsou definovány v úvodu tohoto nároku, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 je skupina obecného vzorce III, kde R7 je
-51CZ 289752 B6
-CH2CH2NHC(O)R14, -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2NR14Ri5 nebo -CH2CH2NHCONR14R15, nebo (H) sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je methoxyskupina se popřípadě demethyluje a pak se alkyluje sloučeninou L-R22, kde R22 je (C2 až C4) alkyl nebo fenyl (Cj až C4) alkyl, kde fenyl je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, (Ci až C4) alkylu, (Ci až C4) alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, aminokarbonylu, (Ci až C4) alkylaminu, di (Ci až C4) alkylaminu, (Ci až C4) alkanoylaminu a 3,4-methylendioxyskupiny, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 je (C2 až C4) alkoxyskupina nebo fenyl (Ci až C4) alkoxyskupina, kde fenyl je popřípadě substituován tak, jak je definováno v úvodu tohoto nároku nebo (I) sloučenina obecného vzorce I, kde p je 0, popřípadě oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I, kde p je 1 nebo se (J) sloučenina obecného vzorce I, kde p je 1, popřípadě redukuje na sloučeninu obecného vzorce I, kde p je 0 nebo se (K) sloučenina obecného vzorce I se nechá reagovat s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo se (L) sloučenina obecného vzorce I ve formě soli nechá reagovat s vhodnou bází nebo kyselinou tak, že vznikne příslušná volná kyselina nebo báze.
31. Použití nových 1-alkanonových ligandů 5-HT4 receptoru podle nároků 1 až 16 a 22, 23 až 27 pro výrobu léčiva pro léčení stavu, který může být vylepšen pomocí léčiva, které interaguje s receptory 5-HT4, kde uvedenými stavy jsou poruchy CNS, zažívacího traktu, močového traktu a kardiovaskulární nemoce.
32. Použití nových 1-alkanonových ligandů 5-HT4 receptoru podle nároků 1, 17 až 22 pro výrobu léčiva pro léčení stavu, který může být vylepšen pomocí léčiva, které interaguje s receptory 5-HT4, kde uvedenými stavy jsou poruchy CNS, zažívacího traktu, močového traktu a kardiovaskulární nemoce.
CZ19952780A 1993-05-26 1994-05-25 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, způsob jejich přípravy a pouľití CZ289752B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6776693A 1993-05-26 1993-05-26
US22860294A 1994-04-26 1994-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ278095A3 CZ278095A3 (en) 1996-06-12
CZ289752B6 true CZ289752B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=26748233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952780A CZ289752B6 (cs) 1993-05-26 1994-05-25 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, způsob jejich přípravy a pouľití

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763458A (cs)
EP (1) EP0700383B1 (cs)
JP (1) JP3935199B2 (cs)
KR (1) KR100322325B1 (cs)
CN (1) CN1058262C (cs)
AT (1) ATE171446T1 (cs)
AU (1) AU680004B2 (cs)
BR (1) BR9406724A (cs)
CA (1) CA2163747C (cs)
CZ (1) CZ289752B6 (cs)
DE (1) DE69413535T2 (cs)
DK (1) DK0700383T3 (cs)
ES (1) ES2121210T3 (cs)
FI (1) FI109903B (cs)
HU (2) HUT74870A (cs)
IL (1) IL109776A (cs)
NO (1) NO306109B1 (cs)
NZ (1) NZ267296A (cs)
PL (1) PL180336B1 (cs)
RU (1) RU2170228C2 (cs)
TW (1) TW248554B (cs)
UA (1) UA35618C2 (cs)
WO (1) WO1994027965A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP4028894B2 (ja) 1996-08-09 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゾピペリジン誘導体
IT1304874B1 (it) * 1998-07-17 2001-04-05 Univ Firenze Amminoalcoli,amminochetoni e loro derivati,loro preparazione ed usocome farmaci per le patologie del sistema nervoso centrale (snc) e
DE69935600T2 (de) 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
EP1604653A1 (en) * 1998-09-30 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
KR20030027010A (ko) * 2000-08-07 2003-04-03 라보라뜨와르 글락소스미스클라인 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ht4수용체 길항제의 용도
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
AU2004268919A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv Novel 4-piperidinecarboxamide and the use thereof for the preparation of medicaments against 5-HT2A receptor-related disorders
US20050215589A1 (en) * 2003-09-03 2005-09-29 Roger Crossley Inhibitors of 5-HT2A receptor
AU2004268918A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv Imidazo(1,5-a)pyridine or imidazo(1,5-a)piperidine derivatives and their use for the preparation of medicament against 5-HT2A receptor-related disorders
US8318752B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2006090163A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
FR3006686A1 (fr) * 2013-06-05 2014-12-12 Univ Caen Composes inhibiteurs de l'acetylcholinesterase et agonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht4, a effet promnesiant, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1011750A (en) * 1972-04-15 1977-06-07 Badische Anilin- And Soda-Fabrik Aktiengesellschaft Electrophilic substitution of nitrosamines
FR2443246A1 (fr) * 1978-12-05 1980-07-04 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1
FR2459795A1 (fr) * 1979-06-26 1981-01-16 Pharmindustrie Nouveaux derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 utilisables comme medicaments
FR2504136A1 (fr) * 1981-04-15 1982-10-22 Lafon Labor (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-cetone et ses sels d'addition, utilisation en therapeutique et procede de preparation
FR2534916B1 (fr) * 1982-10-26 1985-11-22 Lafon Labor Nouveaux derives de phenyl-(3-aminopropyl)-cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation
JPS61249954A (ja) * 1985-04-26 1986-11-07 Aguro Kanesho Kk プロピオン酸誘導体
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1289166C (en) * 1987-04-29 1991-09-17 Paul H. Martin Doors for vans
GB2240476B (en) * 1987-07-11 1992-03-18 Sandoz Ltd 5 ht-3 antagonists for the prevention or reduction of dependence
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JPH05241306A (ja) * 1992-03-02 1993-09-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
DK0664291T3 (da) * 1992-10-05 2000-10-30 Ube Industries Pyrimidinforbindelse

Also Published As

Publication number Publication date
CZ278095A3 (en) 1996-06-12
DE69413535D1 (de) 1998-10-29
KR100322325B1 (ko) 2002-06-20
WO1994027965A1 (en) 1994-12-08
PL180336B1 (pl) 2001-01-31
RU2170228C2 (ru) 2001-07-10
TW248554B (cs) 1995-06-01
PL311723A1 (en) 1996-03-04
CA2163747C (en) 2007-01-30
IL109776A0 (en) 1994-08-26
NZ267296A (en) 1997-04-24
ES2121210T3 (es) 1998-11-16
ATE171446T1 (de) 1998-10-15
CN1058262C (zh) 2000-11-08
BR9406724A (pt) 1996-02-06
NO306109B1 (no) 1999-09-20
FI955660A (fi) 1995-11-24
JPH08510743A (ja) 1996-11-12
FI955660A0 (fi) 1995-11-24
CA2163747A1 (en) 1994-12-08
HUT74870A (en) 1997-02-28
HU9503357D0 (en) 1996-01-29
DE69413535T2 (de) 1999-02-11
EP0700383B1 (en) 1998-09-23
DK0700383T3 (da) 1999-06-14
NO954761L (no) 1996-01-26
EP0700383A1 (en) 1996-03-13
FI109903B (fi) 2002-10-31
AU6954894A (en) 1994-12-20
UA35618C2 (uk) 2001-04-16
AU680004B2 (en) 1997-07-17
HU211542A9 (en) 1995-12-28
CN1124485A (zh) 1996-06-12
US5763458A (en) 1998-06-09
IL109776A (en) 1998-03-10
JP3935199B2 (ja) 2007-06-20
NO954761D0 (no) 1995-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289752B6 (cs) 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, způsob jejich přípravy a pouľití
EP0994872B9 (en) 4-phenylpiperidine compounds
DE60218037T2 (de) Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
JPH0432821B2 (cs)
JP2000500786A (ja) エーテルムスカリン様アンタゴニスト
BG61120B2 (bg) Производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави
JP4327091B2 (ja) 2,7−置換インドール及び5−ht6モジュレーターとしてのその使用
KR100686757B1 (ko) 2,4-치환된 인돌 및 그의 5-ht6 조절제로서 용도
JPH01313461A (ja) ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法
PT98375B (pt) Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas
JP2006519798A (ja) 5HT2c受容体に活性を有する化合物及びその使用
EP0110521B1 (en) Phenylindene derivatives, acid addition salts thereof, and methods of preparation
CZ199992A3 (en) 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JPH09505274A (ja) 抗炎症剤、抗アレルギー剤および免疫変調剤としての4−アルキルアミノ−1−フェノキシアルキルピペリジン
JPS6351154B2 (cs)
US20110207745A1 (en) Solid forms of 4--n,n-diethylbenzamide, compositions thereof, and uses therewith
WO2001025201A1 (en) Process for the preparation of paroxetin intermediate
CA2455954A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050525