PT98375B - Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 98 375
REQUERENTE: NOVO NORDISK A/S, dinamarquesa, com sede em Novo Alie, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca
EPÍGRAFE: Processo de preparação de compostos de piperi dina e de composições farmacêuticas
INVENTORES: Palie Jakobsen, Anders Kanstrup e Jane Marie Lundbeck
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Dinamarca em 18 de Julho de 1990 sob o n° 1724/90 e em 24 de Janeiro de 1991 sob o ns 0117/91
«.ρ. mod ns ri ,en>
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PATENTE NQ 98 375
Processo de preparação de compostos de piperidina e de composições farmacêuticas para que
NOVO NORDISK A/S, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO
J presente invento refere-se ao processo de preparação de um composto de piperidina, tendo a fórmula I x
na qual
R·5 é 3,4-metilenodíoxifenilo, fenilo, naftilo ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos N, 0 ou S, sendo saturado, parcialmente saturado ou aromático, que são opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneos, amino, amino mono ou dissubstituído por alquiloC^^, alcoxiC1_&, ciano, alquil°cl-ó’ mono- ou poli-halogenado, alceniloC2_6, alquiloC2_£, alquílenoCg-^, trífluorometoxi, hidroxi, hídroxíalquiloC1_^ ou trifluorometilo;
n é 0 a 4;
R-L é hidrogénio, alquiloC1„g. linear ou ramificado, alcoxiC^galquiloC-^.g, cicloalquíΙοΟ^-θ, alceniloC2„6, cicloalquilalquiloC4„8, acetilo ou alciniloC2„6;
X é um ou mais amino, N02, amino mono ou dissubstituído por alquiloC-f-é,!» alcanoí 1 (C^„g)amino, carboxi, ureido mono ou dissubstituído por alquiloC·£„£, alquiloC^_6 substituído por amino, que estão opcionalmente mono- ou dissubstituídos por alquiloC-f_&, carbamoilo não substituído ou alquiloC^^ opcionalmente substi72 888 90óptl0
2é , tuído por fenilo e/ou carbamoilo N-mono ou dissubstítuídô por hidroxi, sulfamoílo não substituído, sulfamoilo N-substituído por alquiloCj_6, sulfamoilo S~substituído por alquiloC·^, sulfamoilo Ν- o 8~substituído por alquiloC^^ ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos de N, 0 ou 8, sendo saturado, parcialmente saturado ou aromático, podendo o grupo heterocíclico ser condensado com o anel e, quando Y é NR e/ou n é 1 a 4, X é halogéneo, alquiloCf_6, alceniloC2-^» cicloalquiloC3„8, cicloalquilalquiloC4_.8, alcoxiCf_6, ciano, alquiloC^^ mono- ou poli-halogenado, hidroxi ou hidrogénio;
Y é 0, S ou NR, em que R é hidrogénio ou alquiloC^„5, ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável;
processo compreende:
a) a reacção de um composto tendo a fórmula II
(ii) com um composto tendo a fórmula geral R^-Z; ou
b) a reacção de um composto tendo a fórmula III
CKa2 (III) com um composto tendo a fórmula geral R^(CH2)nYH; ou
c) a reacção de um composto tendo a fórmula IV
(IV) com um composto de flúor aromático, activado, por meio de NaH ou
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alcoxido em dimetilformamida ou dimetilacetamida.
Os novos compostos são usados na preparação de composições farmacêuticas sendo úteis no tratamento da anoxia, lesão traumática;, isquemia, enxaqueca, epilepsia e outras doenças neurodegenerativas.
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MEMÓRIA DESCRITIVA
presente invente refere-se ao processo de preparação de compostos de piperidina terapeuticamente activos e a composições farmacêuticas compreendendo os compostos- Os novos compostos são úteis no tratamento da anoxia, lesão traumática;, isquemia, enxaqueca e epilépsiaÉ bem conhecido, que a acumulação de cálcio nas células cerebrais (sobrecarga em cálcio) se observa após períodos de hiperactividade nao controlada no cérebro, como após convulsões, enxaqueca, anóxia e isquemia- Como a concentração de cálcio nas células é de importância vital para a regulação da função celular, uma concentração elevada não controlada do cálcio celular irá conduzir, ou causará indirectamente os sintomas e, possivelmente, também alterações degenerativas combinadas com as doenças anterioresPor consequência, os bloqueadores da sobrecarga de cálcio selectivos para as células cerebrais serão úteis no tratamento da anoxia, lesão traumática, isquemia, enxaqueca e epilepsia»
Os antagonistas do cálcio bem conhecidos tais como, a nifedipina, verapamil e diltiazem têm actividade contra a absorção de cálcio periférico, por exemplo nos vasos sanguíneos e no coração, contudo, eles só mostram uma actividade muito baixa contra a sobrecarga de cálcio nas células cerebrais»
Por consequência, é um objectivo do invento proporcionar novos compostos tendo actividade contra a sobrecarga de cálcio nas células cerebraisOs novos compostos do invento são compostos de piperidina, tendo a fórmula geral 1 χ CB2YÍCB2’br3 (I)
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na qual
R3 é 3,4-metilenodioxifenilo, fenilo, naftilo ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos Ν, 0 ou S sendo saturado, parcialmente saturado ou aromático, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogéneo, amino, amino mono ou dissubstituído por alquiloC&lcoxiC|~6, ciano, alqui 1oCj_6 mono ou poli-halogenado, alceniloC2_6, alquiloC^^, alquilenoC3„s, trifluorometoxi, hidroxi, hidroxialquiloC/...^ ou trifluorometilo;
n é 0 a 4;
R1 é hidrogénio, alquiloC^_g linear ou alcoxi(C1_g)-alquiloC1_8, cicloalquiloC2_g, cicloalquialquíloC4_8, acetilo ou alciniloC2„6;
rami f içado, alceniloC2_
X é um ou mais grupos amino, N02!. amino mono ou dissubstituído por alquiloC^,.^, alcanoí1(C1_g)amino, carboxi, ureido mono ou dissubstituído por alquiloC/..^, alquíloC^-^ substituído por amino, que são opcíonalmente mono ou dissubstituídos por alquiloCi_6, carbamoílo nao substituído ou alquiloCj__6 opcíonalmente substituído por fenilo e/ou carbamoílo N-mono ou dissubstituído por hidroxi, sulfamoílo não substituído, sulfamoílo N-substituído por alquiloC·^-^, sulfamoílo S-substituído por alquiloCp^, e sulfamoílo N- e S-substituído por alquiloC1„é< ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos de Ν, 0 ou S sendo saturado, parcialmente saturado ou aromático, podendo o grupo heterocíclico ser condensado com o anel e, quando Y é NR e/ou n é 1 a 4, X é halogéneo, alquiloC^-g, alceniloC2_^, cic1oa1qui1oCj_g, cicloalquílalquí loC^g, alcoxiC^.^, ciano, alquíloC1„6 mono ou poli-halogenado, hidroxi ou hidrogénio;
Y é 0, S ou NR em que R é hidrogénio ou alquiloC 1-5? ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Exemplos destes sais incluem os sais de adição de ácidos
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inorgânicos e orgânicos como: cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato ou sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, similares.
invento refere-se portanto a um processo de preparação dos compostos acima mencionados. Este processo compreende:
a) reacção de um composto tendo a fórmula II
na qual X, Y, n e R^ têm os significados definidos anteriormente, com um composto tendo a fórmula geral R^-Z, na qual Z é um grupo que se despede tal como, por exemplo, halogéneo ou sulfonatos e R1 tem o significado definido anteriormente; ou
b) reacção de um composto tendo a fórmula III
(iii) na qual X e R1 têm os significados definidos anteriormente, e Z é um grupo que se despede tal como, por exemplo, halogéneo ou sulfonatos, com um composto tendo a fórmula geral R3(CH2)nVH, na qual η, Y e R·5 têm os significados definidos anteriormente; ou
c) reacção de um composto tendo a fórmula IV (segue fórmula)
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CH2YH (IV) na qual Y é 0 ou NR; X, R e R1 têm οε significados definidos acima, com um composto de flúor aromático, activado, por meio de NaH ou alcóxido em dimetilformamida ou dimetilacetamida.
A preparação de compostos de fórmula IV efectua-se através de procedimentos descritos nos pedidos de patente Europeia Nos. EP-A-374674 e EP-A-374675 e nas patentes U.S. Nos. 4 861 893 e 4 902 801 com modificação adequada do padrão de substituição. Os compostos III são preparados a partir de IV por procedimentos químicos conhecidos.
As propriedades farmacológicas dos compostos do invento podem ser ilustradas por determinação da sua capacidade para inibir a absorção de cálcio nos sinaptossomas cerebrais.
PRINCÍPIO.
A despolarização das membranas neuronais conduz a uma abertura dos chamados canais de cálcio operados por voltagem (VOC) nas membranas, o que permite um grande influxo de cálcio a partir do espaço extracelular. Urna preparação sinaptossómica em bruto (a chamada fracção P2) contém pequenas vesículas rodeadas por membrana neuronal e é possível numa tal preparação estudar a abertura dos VOC induzida por despolarização. No presente modelo o influxo de ^^Ca é induzido nos sinaptossomas por despolarização com elevadas concentrações de potássio, e é estudado o efeito das substâncias de teste nesta absorção estimulada (Nachshen, D.A. e Blaustein, M.P., Mol. Pharmacol., 16, 579 (1979)).
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ENSAIO ~8
Uma ratazana Wistar macho é decapitada e o cortéx cerebral é removido β homogeneizado em 10 ml de sacarose 0,32 M gelada, utilizando um homogeneizador de vidro com pilão de teflon- Todos os passos subsequentes para o isolamento dos sinaptossomas sao realizados a 0-4°C. 0 homogeneizado é centrifugado a 1 000 x g durante 10 min e o sobrenadante resultante é recentrífugado a 18 000 x g durante 20 min. Esta pelota (P2) é ressuspendída em sacarose 0,32 M (5 ml por g de tecido original) com um pilão de teflon _
São adicionadas alíquotas (0,050 ml) desta suspensão sinaptossómica em bruto a tubos de vidro contendo 0,625 ml de tampão de NaCl (NaCl 136 mN, KCl 4 mM, CaCl2 0,35 mM, MgCl2 1,2 mM, Tris HC1 20 mM, glucose 12 mM, pH 7,4) e 0,025 ml de várias soluções de droga em etanol a 48%. Os tubos são pré-incubados durante 30 min em gelo e, depois, durante 6 min a 37°C num banho de água.
A absorção é iniciada imediatamente por adição de 0,4 ml de <í}^CaCl2 (actividade específica - 29-39 Ci/g; 0,5 pCi/ensaío) em NaCl 145 mM para as amostras não despolarizadas e em KCl 145 mM para as amostras despolarizadas. A incubação continua durante 15 s.
A absorção é terminada por filtração rápida através de filtros de fibra de vidro GF-C que são lavados por três vezes com 5 ml de uma solução fria contendo KCl 145 mM, EGTA 7 mM e Tris HCl 20 mM, pH 7,4. A quantidade de radioactivídade no disco de filtro é determinada por espectrometria de cintilação líquida.
PROCEDIMENTO DE TESTE
As substâncias de teste são dissolvidas em 10 ml de etanol a 48% a uma concentração de 0,44 mg/ml. As diluições são feitas em etanol a 48% para se obterem concentrações finais de 0,1, 0,3, 1, 3 e 10 pg/ml. As experiências são realizadas em triplicado. Os controlos para as amostras despolarizadas e não despolarizadas
888 906ptl0 são incluídos no ensaio e as substâncias de teste só em amostras despolarizadas, ή inibição de 25-75¾ estimulada pode ser obtida antes do cálculo do valor
são testadas da absorção de IC50.
RESULTADOS
valor de teste será dado como IC50 (a concentração (pg/ml) de substância de teste que inibe 50% da absorção estimulada de ^Ca (absorção nas amostras despolarizadas corrigida para a absorção basal nas amostras não despolarizadas) . 0 valor de I,C50 é estimado a partir de curvas dose/resposta.
Os resultados de teste obtidos por análise de alguns dos compostos do presente invento serão mostrados na tabela 1 seguinte
TABELA 1
Composto J (pg/ml)
| 9 | | 7,2 |
| 10 i | ί 8,9 |
| 11 . | | 4,9 |
| 15 | I 5,0 |
| 17 | | 7,4 |
| 20 | ( 2-,7 |
| 22 | 1 4 |
| 60 | j 5,5 |
| 36 | í 6,4 |
| 51 | j 3,8 |
| 52 | 1 2,8 |
| 57 | J 3,2 |
| 64 | 1 4,2 |
| 65 | 1 6,5 |
* Nífedipina j 26 * Verapamil ) 16 * Diltiazem J > 90 * Flunarizina j 20 * antagonistas do cálcio bem conhecidos.
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Os compostos do invento, juntamente com um adjuvante, veículo ou diluente convencional, e se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e nessa forma podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para utilização orai, na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parentêrica (incluindo administração subcutânea e infusão). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade bloqueadora da sobrecarga de cálcio, eficaz, adequada, do ingrediente activo comensurável com a gama de dosagem diária pretendida, a ser empregue. Os comprimidos contendo dez (10) miligramas de ingrediente activo ou, mais amplamente dez (10) a cem (100) miligramas, por comprimido, são por consequência formas de dosagem unitária representativas, adequadas.
Os compostos deste invento podem ser assim utilizados para a formulação de preparações farmacêuticas, por exemplo para a administração oral e parentêrica a mamíferos incluindo humanos, de acordo com processos convencionais da farmácia galénica.
Os éxcipiéntés convencionais são as substâncias veículo, orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para a aplicação parentêrica ou entérica que não reagem perniciosamente com os compostos activos.
São exemplos de tais veículos a água, soluções salinas, alcoóis, polietilenoglicóis, óleo de rícino polihidroxietoxilado, gelatina, lactose, amílose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, ésteres de pentaeritritol e ácido gordo, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
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As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reagem perniciosatriente com os compostos activos.
Para aplicação parentérica, sao particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.
As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes»
Os comprimidos, drageias ou cápsulas tendo talco e/ou um veiculo ou ligante de hidrato de carbono ou semelhante, sendo preferivelmente o veiculo lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral. Um xarope, elixir ou semelhante podem ser utilizados nos casos onde pode ser empregue um veículo adoçante.
Qeralmente, os compostos deste invento são apresentados em forma unitária compreendendo 0,05-100 mg num veículo farmaceuticamente aceitável por dosagern unitária»
A dosagem dos compostos de acordo com este invento é de 0,1-300 mg/dia, preferivelmente 10-100 mg/dia, quando administrados a pacientes, por exemplo seres humanos, como uma droga.
Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas de preparação de comprimidos convencionais contém:
| Composto Activo | 5,0 | mg |
| Lactosum | 67,8 | mg Ph.Eur. |
| Avicel ™ | 31,4 | mg |
| Amberlite^IRP 88 | 1,0 | mg |
| Magnesii Stearas | 0,25 mg Ph.Eur |
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Devido à elevada actividade bloqueadora da sobrecarga de cálcio, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento de sintomas relacionados com uma acumulação de cálcio nas células cerebrais de mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para o bloqueio da actividade, os compostos do invento incluem actividade contra a anoxia, lesão traumática, isquemia, enxaqueca e epilepsia.. Os compostos do invento podem por consequência ser administrados a um sujeito, por exemplo, um corpo animal, vivo, incluindo um ser humano, com necessidade de um bloqueador da sobrecarga de cálcio, e se desejado na forma de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável (tal como o bromidrato, cloridrato ou sulfato, em qualquer caso preparado da maneira usual ou convencional, por exemplo, evaporação até à secura da base livre em solução juntamente com o ácido) normalmente concorrente, simultânea ou conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, especialmente e preferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica, por via oral, rectal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade bloqueadora da sobrecarga de cálcio eficaz e em todo o caso numa quantidade que é eficaz para o tratamento da arióxia, lesão traumática, isquemia, enxaqueca, epilépsia ou doenças neurodegenerativas devido à sua actividade bloqueadora da sobrecarga de cálcio. As gamas de dosagem adequadas são de 1-200 miligramas diários, 10-100 miligramas diários e especialmente 30-70 miligramas diários, dependendo como normalmente do modo exacto de administração, da forma na qual é administrado, da indicação em relação à qual a administração está dirigida, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido e da preferência e experiência do médico ou veterinário assistente.
invento será agora descrito mais detalhadamente com referência aos exemplos seguintes.
EXEMPLO.....1 (+)Trans-l~metil-3~(3,4~metílenodioxifenoximetil)~4~(4~nitrofenil)-piperidina......cloridrato......(.1).............................................................................................................................................................................
Dissolveu-se (-)cis~3-hidroximetil~l-metil-4-(4-nitrofe-
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906ptl0 nil)piperidina (2) (30 g) em tolueno seco (400 ml).
Adicionaram-se, com agitação, trietilamina (24,3 g), e subsequentemente o cloreto de benzeno-sulfonilo (25,5 g). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 17 h, filtrada e lavada com NaOH 4N (2 x 400 ml). A fase de tolueno foi separada, seca com MgSO^ e evaporada até à secura. A mistura resultante foi cristalizada em metanol. P.f. 122,2-122,8°C, identificada por RMN como 3-benzeno-su1foni1oximetil-l-meti1-4-(4-nitrofenil)piperídina (3).
composto (3) (7,9 g) dissolvido em MIBC (200 ml) foi adicionado a uma solução de sesamol (3,06 g) e NaOH (0,88 g) em MIBC (200 ml). A mistura foi agitada 2 h a 130°C, filtrada e evaporada até à secura. 0 resíduo foi evaporado com 3 x 200 ml de tolueno para remover o MIBC residual. 0 residuo foi várias vezes extractado com éter e a fase éterea combinada foi lavada com NaOH (4 N) e seca. A subsequente evaporação seguida por purificação numa coluna de sílica gel utilizando CH2C12/CH3OH 9/1 como eluente deu o composto (1) (3,5 g) precipitado como cloridrato.
P.f. 190-195°C, identificado por ^H RMN e EM.
(~)Trans-~l-metil~3~(3,4~metilenodicxif enoximetil )-4-( 4-nitrof enil )-qiqeridina......cloridrato...........(.4.).........................................................................................................................................................................
Preparou-se como descrito para o composto (1) utilizando a (+)cis-3-hidroximetil-l-meti1-4-(4-nitrofenil)piperidina como material de partida. P.f. 203-208°C.
(t)Trans-l-meti1-4-(4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)r.P.i.PÇ.ridiri.a.,......oxalato......(.5.)...........................................................................................................................................................................................
A (-)cis-3-hidroximetil-l-meti1-4-(4-nitrofenil)piperidina (5 g) foi dissolvida em DMF (50 ml) e adicionada gota-a-gota a uma mistura de NaH (1,06 g) e DMF (50 ml) mantida a 70°C.
Após agitação durante 30 min a 70°C, adicionou-se o
4-fluorobenzotrifluoreto (3,57 g) e a mistura reaccional foi aquecida durante 2,5 h a 90°C. Após arrefecimento à temperatura
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14ambiente durante a noite, adicionou-se HgO (100 ml) e tolueno (200 ml), e a fase de tolueno foi separada, seca (MgSQ^) e evaporada até à secura. 0 produto bruto foi purificado numa coluna de silica gel utilizando CHgClg/CH^OH 9/1 como eluente. 0 composto (5) foi precipitado como oxalato por meio de ácido oxálico anidro em acetona. Identificado por RMN e EM.
(+)Trans~3-(3,4-meti lenodioxif enoxímetil)-4-(4~nitrof enil)piperi~ diria.,......cloridrato.....(6).............................................................................................................................................................................................................
Preparou-se a partir do composto (1) (2,4 g) por tratamento com cloroformato de 1-cloroetilo (1,02 g) em 1,2-dicloroetano (100 ml) como descrito por (3. Olofson et al.,.., 3. Org. Chem. 4.9.
(1984) 2081). A lavagem numa coluna de silica gel deu 1,5 g do composto (6). P.f. 95“100°C.
(+)trans-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-4-(4-nitrofenil)-1-pentílpiqeridina......cloridrato......(.7)....................................................................................................................................................................
composto (6) (1 g) foi dissolvido em etanol abs. (50 ml). Adicionou-se K2C03 (0t<7 o) © 1-bromopentano (0,63 ml). 0 refluxo durante 6 h, filtração e evaporação até à secura originaram uma massa cristalina que foi extractada com NaOH (4N)-éter. A camada etérea foi seca, evaporada e purificada numa coluna de sílica gel utilizando CHgClg/CHgOH 9/1 como eluente. Precipitou como cloridrato a partir de acetona/éter. Rendimento 0,5 g. P.f. 57°C.
(-)Trans~l-metil-4~(4-nitrofenil)-3-(3-trifluorometilfenoximetil)-piperidina......cloridrato......(8„).............................................................................................................................................................................
composto (8) foi preparado a partir da (+)cis-3-hidroximeti1-1-metil-4-(4-nitrofenil)piperidina como descrito para o composto (1) utilizando 3-trifluorometilfenol em vez de sesamol. 0 produto bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando CHgClg/CHgOH 9/1 como eluente. Identificado por RMN P.f. 271-272°C.
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15(-)Trans-4-(4-nitrofenil)-3-(3-trifluorometilfenoximetil)piperidina.,......cloridrato......(.9).......................................................................................................................................................................................................
composto (9) foi preparado a partir do composto (8) (3,4 g) como descrito para a preparação do composto (6)- Rendimento 2,8 g de um vidro duro identificado como o composto (9) por -^H
RMN.
EXEMPLO. 2
( + )Tca-ns-4”(4-aminof en i 1)-3--(3,4-metil. enodioxi f enoximet il)-l~penb.i.ÀP.ÍP.©.L.i.d.i.n.a.,......cloridrato......(..1.0.)................................................................................................................................................................
composto (7) (0,39 g) em etanol abs. (50 ml) foi hidrogenado ã pressão atmosférica utilizando PdC a 5% (50 mg) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada, evaporada até à secura. A extracção com NaOH (4N)~éter, separação da camada etérea, secagem (MgSO^) seguida por evaporação até à secura originaram um óleo amarelo gue foi purificado numa coluna de sílica gel e precipitou, como um cloridrato muito higroscópico, a partir de acetona-éter.
Identificado por ^H RMN.
EXEMPLO.....3 (+-)Trans-l-butil-4-(4-dimetílamínofeníl)-3-(4-trífluorometilfenoximetil)piperidina,......cloridrato.....(11)............................................................................................................................
A 1-buti 1-3-hidroximeti1-4-(4-dimetilaminofeni1)piperidina (12) (8,5 g) (preparada a partir do 4-dimetilaminobenzaldeído e do N.-butilamidomalonato de etilo por um procedimento análogo ao descrito na Patente US 4 902 801) foi tratada com NaH (1,4 g) e 4-fluorobenzotrifluoreto (9,6 g) em DMF (150 ml) utilizando o procedimento descrito para a preparação do composto (5). 0 produto bruto foi purificado numa coluna de sílica gel originando 11,7 g de cristais após precipitação como cloridrato. P.f. 223,4-223,7°C.
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(+-)Trans-4-(4-dimetilaminof eni 1)-1- (2-metilbu ti 1.)-3- (4-trifluorometilf erioximetil) piperidina......cloridrato......(.13)....................................................................................
Preparou-se corno descrito para o composto (11) a partir do análogo l-(2~metilbutil) do composto (12) (2 g)v de NaH (0,32 g) e de 4-fluorobenzotrífluoreto (2,16 g) em DMF (100 ml). Purificaram-se 3 g do produto bruto numa coluna de sílica gel e identificou-se como o composto (13) por EM e í-H RMN. P.f. 237,2-237,6°C„ (+—)T rans-l-butíl~4~(4~dimetilaminofenil)~3~(2-trifluorometi Ifen.p.xi.meti.l.)..p.i.perid.in.a.,......cloridrato.....(.14.)................................................................................................................................
Preparação como descrita para o composto (11) utilizando 1 g de composto (12), 2-fluorobenzotrifluoreto (1,2 g) e NaH (0,174 g) em DMF (100 ml). 0 produto bruto foi precipitado como cloridrato a partir de acetona-éter originando 0,4 g de cristais. P.f. 213,9-214,9°C.
(+-)Trans-l-butil-4”(4-dimetilaminofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)piperidina.......cloridrato.....£15.)................................................................................................................................
A 3-benzerio-sulforiiloximeti 1-1-buti 1-4-(4-dimetilaminofe~ nil)piperidina (16) (2 g) (preparada a partir do composto (12), cloreto de benzeno-sulfonilo e trietilamina por procedimentos conhecidos) foi tratada com sesamol (0,73 g) e NaOH (0,21 g) em MIBC como descrito para a preparação do composto (1). Refluxo durante 2 h. 0 produto bruto foi purificado várias vezes numa coluna de sílica gel utilizando CH2C12/CHgOH 9/1 como eluente. Rendimento 0,05 g de cristais incolores após precipitação como cloridrato. P.f. 211,5-214°C.
(+~)Trans~l’-butil~4~(4~dirrietilaminof enil )-3-(3-trif luorometilf e~ Q£xi.fp„®.l;i.l.)..pi.pci~i.d.ina.,......cloridrato......(.1,7)................................................................................................................................
Adicionou-se 0,4 g de l-butil-3-clorometil-4-(4dimetilaminofenil)piperidina (18) em DMF 25 ml (preparada a partir do composto (12) por procedimentos conhecidos) a uma
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mistura aquecida a 70°C de 3-trifluorometilfenol (0/28 g) e NaH (0,09 g) em DMF (25 ml). Tempo de reacção 2 h a 1OO°C. Evaporação com 3 x 100 ml de tolueno. 0 residuo foi extractado com NaOH (4N)-éter, a camada etérea foi separada e seca (MgSO^), purificada numa coluna de sílica gel e precipitada com HC1 concentrado a partir de acetona. Rendimento 0,22 g de cristais incolores. P.f. 221-223%.
(+-)TranS4-(4-dimetilaminofenil)-3“(3,4-trietilenodioxifenoximeti.l.)..-.lz..(2.zmet.i.l.buti.l..).p.ipe.ridin.a..,......cloridrato......(19 J.....................................................................
Preparou-se a partir do análogo l-(2~metilbutil) bruto de (18) (3,8 g), NaH (0,81 g) e sesamol (2,13 g) em DMF (50 ml) como descrito para o composto (17). 0 produto bruto foi purificado várias vezes numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo e heptano/éter 4/1 como eluentes. 0 composto (19) foi identificado por XH RMN e EM. P.f. 238,5-239,5%.
EXEMPLO 4
1-Buti1-3-(4-metoxibenzilaminometil)-4-f enil pi per idina.......HC!......(20.).
Misturaram-se 2,5 g (0,6 mmole) de 3-(benzeno-sulfoniloximetil)-l-butil-4-fenilpiperidina (21) com 825 mg (6 mmoles) de 4-metoxibenzilamina e aqueceram-se durante 4 h a 90°C. Os cristais resultantes foram lavados com CH^C^- 0 precipitado foi agitado em NaOH 4N e extractado com éter. Secou-se com MgS04, evaporou-se in______vacuo. o cloridrato foi precipitado a partir de uma solução de acetona/éter. Rendimento: 2,3 g.
ΧΗ RMN: 0,8-1,3 (m, 3H); 1,3-2,5 (m, 14H); 2,6-3,3 (m, 2H), 3,4 (s, 2H); 3,7 (s,3H); 6,6-7,2 (m, 9H).
1-Buti1-3-(4-trifluorometilfenilaminometil)~4~fenilpiperidina,
HÇ1......(.22.)...................................................................................................................................................................................................................................................................
Adicionaram-se 2,5 g (0,6 mmole) de (21) a 965 mg (6 mmoles) de 4-trifluorometilanilina. A mistura reaccional foi aquecida
888 906ptl0 durante 3 h a 90°C- 0 óleo resultante foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com NaOH 4N. Depois o óleo foi lavado com HC1 IN e extractado com éter para se eliminarem algumas impurezas. A fase aquosa foi adicionado NaOH. Depois extractou-se com éter.
Secou-se com MgSO^, evaporou~se in.....vacuo.. 0 óleo remanescente foi acidificado com HCl conc.. Rendimento: 1,0 g de cristais. P.f. 131~135°C.
1-Bu.ti 1..-3-.( 4-me toxif .enilami nome .ti..l..)..-54.-f e.n.i..l.p.i.p.er;.i. d ina..».....HCl.......(.23.).
Adicionaram-se 2,5 g (6 mmoles) de (21) a 725 mg (6 mmoles) de p-anisidina e 5 ml de piridina. A mistura reaccional foi aquecida a 100°C durante 3-4 h. A mistura reaccional foi lavada com NaOH 4N e extractada com éter. A fase etérea foi evaporada, agitada em HCl IN e lavada com 0Η20ΐ2- A fase aquosa foi adicionado NaOH sólido, extractou-se com éter e secou-se, evaporou-se i n.....vacuo. originando 400 mg de óleo que foi acidificado com HCl conc., originando 600 mg de cristais com p.f. 192~204°C. A CQ-EM mostrou que era uma mistura de dois isómeros 34:64%. P.f. 192~204°c’
EXEMPLO 5
3-(4~metoxibenzilaminometil)-1-meti1-4-f enilpiperidina. HCl......(24)
Misturaram-se 3,4 g (10 mmoles) de (21) com 1,37 g de p-metoxibenzilamina. A mistura reaccional foi refluxada durante 2 h, lavada com NaOH 4N e extractada com éter. A fase etérea foi seca com MgSO^ e evaporada in vacuo. 0 óleo remanescente (2,1 g) foi precipitado com ácido oxálico. Rendimento 2,2 g de cristais. P.f. 192-200°C.
3-(3-Fluorobenzilaminometi1)-1-meti1-4-(4-metoxifenil)piperidina, HCl......(25)...............................................................................................................................................................................................................................................................
Dissolveu-se 1,0 g (4,3 mmoles) de 3-aminometil-4-(4-metoxif enil)-l-metilpiperidina (26) em 30 ml de EtOH, adicionaram-se 2 g de K2C0s e 613 mg (4,3 mmoles) de cloreto de
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3-fluorobenzilo. A mistura reaccional foi refluxada durante 6 h, filtrada e evaporada i n vacuo.. A adição de éter ao óleo precipitou a base. A base bruta foi cromatografada numa coluna de silica gel com CH2Cl2:MeOHiDEA como eluente. 0 óleo foi acidificado com HC1 conc.. Rendimento: 72 mg de vidro duro. P.f. 240°C.
3~(4~Fluorobenzilamlnometíl)-l-meti1-4-(4-metoxifenil)piperidina,
HCl.......(27.)..............................................................................................................................................................................................................................................................
Dissolveram-se 1,5 g (6,4 mmoles) de (26) em 50 ml de EtOH. Adicionaram-se 2 g de K2 CC,3 àuntamente com 925 mg (6,5 mmoles) de cloreto de 4-fluorobenzilo. A mistura reaccional foi refluxada durante 6 h. Subsequentemente a mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. A adição de éter precipitou a base. A base bruta foi cromatograf ada em sílica gel com CH^Clg, MeOH, DEA como eluente- 0 produto foi precipitado a partir de uma solução de acetona/éter acidificada rendendo 260 mg. P.f. 265-266°C.
3~(2~Fluorobenzilaminometil)~l-meti1-4-(4-metoxifenil)piperidina, HCl......(28)...................................................................................................................................................................................................................................................................
Díssolveu-se 1,0 g (4,3 mmoles) de (26) em 30 ml de EtOH. Adicionaram-se 2 g de K2C03 e 613 mg (4,3 mmoles) de cloreto de
2-fluorobenzilo. A mistura reaccional foi refluxada durante 6 h.
Depois a mistura reaccional foi filtrada e evaporada in______vacuo.
Foi obtido um pouco de composto cristalino por adição de éter. A fase etérea foi lavada com ácido e subsequentemente com base, evaporada até à secura, dissolvida em acetona e depois acidificada com HCl conc.. 0 sal de HCl foi cromatograf ado em sílica gel com CH2C12:MeOH:DEA como eluente. Rendimento: 110 mg do sal de HCl. P.f. 251°C.
(+-) 3-(4-Metoxifenilaminometil)-l-metil-4-fenilpiperídina, HCl .(.2.9.)...............................................................................................................................................................................................................................................................................
Dissolveram-se 5 g (14,5 mmoles) de 3-(benzeno-sulfoniloximetil)-l-metil.-4-f enilpiperídina (30) em 50 ml de piridina e adicionou-se 1,8 g (15 mmoles) de p-anisidina. A mistura
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reaccional foi refluxada durante 8 h. A piridina foi removida in vacuo.. 0 óleo remanescente foi lavado com NaOH 4N e extractado com éter. Secou-se com MgSO^ e evaporou~se até à secura originando .1,7 g de óleo. 0 óleo foi cromatografado numa coluna de sílica, gel com CH2Cl2-MeOH 9:1. como eluente. 0 composto foi cristalizado como sal de HCI. Rendimento: 190 mg^H RMN; 1,6-2,2 (tn, 6H); 2,4 (s, 3H); 2,6-3,2 (m, 4H); 3,7 (s, 3H); 6,2-6,6 (q, 4H); 7,2 (S, 5H).
(+-)Trans-l-penti1-4-fení1-3-(1,2,3,4~tetra-hídro-5-naftilamínometil)p.iperidina, HCI (31) ..........................
>
Dissolveram-se 4,3 g (10,7 mmoles) de 3-(benzeno-sulfoniloximetil)-4-feni1-1-pentilpíperidina (32) em 80 ml de tolueno-MBC a 1:1 e adicionou-se 0,86 ml de piridina. A mistura reaccional foi aquecida durante 72 h a 80°C. A mistura reaccional foi evaporada in vacuo. 0 óleo foi dissolvido em éter e lavado com NaOH 4N. A fase aquosa foi extractada com éter, seca com
MgS04 e evaporada originando 5 g de óleo negro que foi cromatografado em sílica gel com CHoCloíMeOH a 19:1 como eluente.
z. z.
sal de HCI precipitou a partir de uma solução de acetona/éter acidificada. Rendimento: 34 mg. P.f. 214~216°C.
(-) Tran s-3-( ben zilaminometiD-lybuti 1-4-f en i lpiper idina.,.....HCI.......(33.),.
Misturaram-se 1,5 g (3,9 mmoles) de (-)trans-3-(ben~ zeno-sulfoniloximetil)-l-butil-4-fenilpiperidina (34) com benzilamina (20 ml) e aqueceu-se durante 24 h a 85°C. A mistura reaccional foi lavada com NaOH 4N e extractada com éter. A fase etérea foi seca com MgSO^ e evaporada in__vacuo. 0 óleo amarelo remanescente (1,3 g) foi cromatografado em sílica gel com Cl^C^/MeOH 9:1 como eluente. 0 sal de di-HCl foi recristalizado duas vezes em MeOH/acetona. P.f. > 280°C.
EXEMPLO.....6.
(-)Trans-l-butí1-3-(2-feniletilaminometil)-4-fenilpiperidina, HCI .(..35.)...................................................................................................................................................................................................................................................................................
Misturou-se 1 g (2,6 mmoles) de (34) com 15 ml de
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212-feniletilamina e aqueceu-se durante 25 h a 85°C. A fase etérea foi seca com MgS04 e evaporada in.....vacuo- Obtiveram-se 3 g de óleo amarelo- 0 óleo foi purificado por cromatografia em silica gel com CH2Cl2MeQH 9:1 como eluente- Acidificou-se 1,1. g de óleo com HC1 conc. e o sal de di-HCl precipitou a partir de acetona/éter. Rendimento 0,95 g de cristais brancos- P.f. 220-220,8°C.
EXEMPLO....?
(-)Trans-4-(4-fluorofenil)-1-penti1-3-(4-trifluorometi1benziloxi!B®t.il.)..p.iperidina„a......HC.1......¢..36.)..................................................................................................................................................................................
Dissolveu-se (+)cis-3-benzeno-sulfoniloximeti1-4-(4-fluorof enil )-l-pentilpiperidina (37) em álcool 4-trifluorometllbenzilico (5 g) e 5 ml de tolueno- Adicionou-se 0,2 g de NaH (50%) sob N2- a mistura reaccional foi aquecida durante 18 h a 65°0- Depois lavou-se com NaOH 4N e extractou-se com éter. A fase orgânica foi seca com MgS04 e evaporada in______vacuo. Cromatografou-se 1 g de óleo amarelo numa coluna de sílica gel com CH2Cl2:MeOH 9:1 como eluente- Subsequentemente o óleo foi cromatografado com acetato de etilo como eluente. Acidificou-se 0,47 g de óleo com HC1 conc-, precipitaram 0,5 g de cristais brancos. P.f. 134,6°C_ (+-)Trans-3-(2-(4-metoxifenoxi)etoximetil)~l-metil-4-fenilpiperidina.,......qx.al.atq..........(38).................................................................................................................................................................................................................
Dissolveram-se 8,5 g (2,45 mmoles) de (30) em tolueno seco, adicionaram-se 4,9 g (2,9 mmoles) de 2-(4-metoxifenoxi)etanol e 1 g de NaH. A mistura reaccional foi refluxada sob N2 durante 34 h_ A fase de tolueno foi lavada com NaOH 4N e extractada com éter. A fase orgânica foi seca com MgS04 e evaporada i n____vacu o Cromatografaram-se 8,1 g de óleo amarelo numa coluna de sílica gel com CH2Cl2:MeOH 9:1 como eluente.
oxalato era um vidro duro. P.f. 35-57°C.
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(4—)Trans~3~(2-(4~metoxifenoxi)etoximetil)-4-fenilpiperidina, oxalato..........£.3.9).........................................................................................................................................................................................................................
Dissolveram-se 3,7 g (1,04 mmole) de £38) como a base livre em tolueno seco sob Adicionaram-se gota a gota, lentamente, à mistura reaccional gelada, 2,23 g (1,56 mmole) de cloroformato de 1-cloroetílo „ Depois a mistura reaccional foi refluxada durante 5 h. Adicionaram-se 20 ml de MeOH e refluxaram-se durante mais 1
h. A evaporação in.....vacuo. originou um óleo castanho que foi lavado com NaOH 4N e extractado com CH2CI2·· Secou-se com MgS04 e a evaporação deu 3,6 g de óleo que foi cromatograf ado numa coluna de sílica gel com CH2Cl2/MeOH 9:1 como eluente, 0 oxalato precipitou a partir de acetona/éter. Rendimento 3,1 g. P.f. 138,8-140,8°C.
(+~)Trans~3-(2-(4-metoxífenoxi)etoxímetil)-l-pentil~4-feniIpiperid.in.a.,......oxalato......£40)......................................................................................................................................................................................................................
Díssolveram-se 2,15 g £5 mmoles) de (39) em 50 ml de EtOH. Adicionaram-se 4 g de K^COg juntamente com um excesso de brometo de pentilo- A mistura reaccional foi aquecida durante 18 h a
60°C. Filtrou-se e evaporou-se in........vacuo. 0 óleo foi lavado com
NaOH 4N e extractado com éter. A fase etérea foi tratada com carvão e seca com MgS04. 0 resíduo após evaporação foi cromatografado numa coluna de sílica gel com CH2Cl2/MeOH (9:1) como eluente. Tratou-se 1,15 g de óleo com ácido oxálico. Rendimento 1,2 g. P.f. 123-125°C.
EXEMPLO 8 (+-)Trans~4~£4-dimetilarninof enil)-3-(4-trif luorometilf enox imet il)~ -piperidina......cloridrato......£41.)........................;...............................................................................................................................................
Foi preparado a partir do composto (13) (3 g) e do cloroformato de 1-cloroetilo (1 g) em 1,2-dícloroetano seco (50 ml) como descrito para o composto (6). Rendimento 62%. P.f. 195,5-199,6°C (d).
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(+-)Trans-4-(4-dimetilaminofenil)~l~etil-3-(4-trifluorbnrotilf e’ noxi. met i.l.)..pi.per idina,,......cloridrato.....,(4,2)..................................................................................................
Foi preparado a partir de (41) (0,35 g) e do iodeto de etilo (0,4 g) em etanol abs. (30 ml), aquecimento a 60°0 durante 8 h e subsequentemente á temperatura ambiente durante 48 h na presença de K2C0g (0,4 g). A purificação como descrito para o composto (7) originou um rendimento de 38% de (42). P.f. 225,8-228,1°C.
(+-) 7 rans-4- (4-di met ilaminof enil )-l-p ropi l-3-(4-trífluorometílfenoximetil)piperidina.......clg.ridrato.....(43)................................................................................................................................
Preparação a partir de (41) (0,35 g) e l-iodopropario (0,2 ml) por aquecimento em etanol a 70°C durante 8 h, como descrito para o composto (42). Rendimento 37%, p.f. 224,2-225,2°C.
EXEMPLO 9 (+-)Trans-4-(4-dietilaminofenil)-l-(2-metilbuti1)-3-(4-trifluorornetilfenoximetil) piperidina......cloridrato......(44)................................................................................................
Foi preparado a partir da 4-(4-dietilaminofenil)-3-hidroximetil-l-(2-metilbutil)piperidina ;(45) e do 4-fluorobenzotrifluoreto como descrito para o composto (11). 0 composto (45) foi preparado a partir de N-(2-metilbutil)amidomalonato de etilo e de 4-dietilaminobenzaldeído como descrito acima. Rendimento de (46) 50%. P.f. 250,7-250,9°C.
(+-)Traris-4-(4~dietilaminof enil)-3~(4-trif luorometilf enoximetil)T.P.X.P.êL.i.d.i.Oâ..?......cloridrato (46)........................................................................................................................................................................
Preparação por desalquilaçâo de (44) como descrito para o composto (41). Rendimento 23%. P.f. 220,5-227,6°c.
EXEMPLO.....1.0.
3-Benzeno-sulfoniloximetil-l-butil-4-dimetilaminofenilpíperidina .(.47).............................................................................................................................................................................................................................................................................
Foi preparada a partir de (12) e de cloreto de
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906ptl0
benzeno-sulfonilo como descrito para a preparação do composto (1). 0 produto bruto, que foi identificado por RMN e que mostrou por HPLC ter uma pureza superior a 80%, foi utilizado para a preparação dos compostos seguintes por adição de uma solução de (47) em DMF a uma mistura do fenol apropriado e MaH em DMF. A agitação â temperatura ambiente ou sob aquecimento até consumo completo de (47) podia ser comprovada por HPLC. Subsequentemente, a mistura foi evaporada até à secura e o produto foi isolado utilizando o procedimento de purificação descrito para a preparação do composto (1).
(+-)Trans-l-buti1-4-(4-dimetilaminofeni1)-3-(5,6,7,8-tetra-hidro~.2.”.naf .toximeti .1..). piperidina.,......çlpr.i.d.rato,(48.).......................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol (0,45 g) por aquecimento durante 2 h. Rendimento 18%. P.f. 216,7-217,6°C.
(+-)Trans-l-butil-4-(4-dimetilaminofenil)-3-(3-metílfenoximetil)-piperidina,.....cloridrato......(49)........................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 3-metilfenol (0,33 g) por aquecimento durante 2,5 h. Rendimento 21%, p.f. 230,2-230,9°C.
(+-)Trans~l~butíl-4~(4-dimetilamÍnofenil)-3-(4-fluorofenoximetil)-piperidina,......cloridrato......(.50.)........................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 4-fluorofenol (0,34 g) por aquecimento durante 2 h. Rendimento 35%, p.f. 225,5°C (d).
(+-)Trans-l-buti1-3-(4-clorofenoximetil)-4-(4-dimetilaminofenil)-piperidina,.....cloridrato......(51)........................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 4-clorofenol (0,39 g) por manutenção à temperatura ambiente durante a noite. Rendimento 34%, p.f. 211,1°C (d).
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9O6ptlO
£+-)Trans-l-buti1-3-(3,4-diclorofenoximeti1)-4-(4-dimetilaminofen.i.l.lp.iperidi.na.j,......HCl......(5.2)..........................................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 3,4-diclorofenol (0,5 g) por manutenção à temperatura ambiente durante a noite. Rendimento 15%, p.f. 234,2-234,6°C.
(+—)T rans-l~butil~3~(2-eianof enoxi meti l)-4~ (4-di meti 1 arninof eni 1)lP.ÍP.®r.i.d.ina..,......HCl......(53).......................................................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 2-cianofenol (0,36 g) por manutenção â temperatura ambiente durante a noite. Rendimento 8%, p.f. 200-201°C.
(+-)Trans-l-butil-4-(4-dimetilaminofenil)-3-(3-nitrofenoximetil)-piperidina,.....HCl......£5.4)........................................................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 3-nitrofenol £0,48 g) por manutenção à temperatura ambiente durante a noite. Rendimento 3%. P.f. 236-237°C.
(+~)Trans~l-butil-3~(3~cianofenoximetil)-4~(4-dimetilarninofenil)-piperidina,......HCl......£.55)........................................................................................................................................................................................................
A partir de £47) (1 g) e de 3-cianofenol (0,36 g) por manutenção à temperatura ambiente durante 24 h. Rendimento 12%. P.f. 237,2-238,8°C.
£+-)Trans-l-butil-4-(4-cianofenoximetil)-4-(4-dimetilarninofenil)-piperidina,.....HCl......£.56)........................................................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 4-cianofenol (0,36 g) por manutenção à temperatura ambiente durante 48 h. Rendimento 21%, p.f. 179-181°C.
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906ptl0 (+-)Trans-l-butil-4-(4-dimetilaminofeníl)-ó-¢4-nitrofenoκimetil)rβ.iβ©t.i.d.i.naΛ,......HC.1......(57)........................................................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 4-nitrofenol (0,48 g) por manutenção à temperatura ambiente durante a noite. Rendimento 3%, p.f. 215,5°C. 0 composto estava um pouco contaminado com l-butil~3-clorometil-4-(4-dimetílaminofenil)piperidina, HCl.
EXEMPLO 11 (-)Trans-3-(benzIloximetil)-4-(4-fluorofenil)-1-pentilpiperidina, I HCl......(.5.8)..................................................................................................................................................................................................................................................................
Agitou-se 1 g (0,0024 mole) de (+)cis-3(benzeno-sulf orii loxi metil)-4-(4-f luorof enil )-l-pentilpiperidin a (59) em álcool benzílico (10 ml) e adicionou-se 0,2 g (0,004 mole) de NaH sob N2. A mistura reaccional foi aquecida durante 16 h a 65°C.
álcool benzílico remanescente foi removido in___vacuo.. 0 óleo foi cromatografado numa coluna de sílica gel com CH^Cl^/MeOH (9:1) como eluente. Acidificou-se 0,65 g de óleo amarelo foi com HCl conc.. 0 sal de HCl foi recristalizado em acetato de etilo. P.f. 138-139°C.
(-)Trans-4-(4-fluorofenil)-1-pentil-3-(3-trifluorometi1benziloxi-metil)piperidina,.....HC.1......(.60.).............................................................................................................................................................................
composto foi preparado da mesma maneira que a descrita para (58). Rendimento 230 mg de oxalato. P.f. 80-80,2°c.
(~)Trans-4-(4-fluorofenil)-1-penti 1-3-(2-trifluorometi1benzi 1oxi7W®.ti.l..)P..Í.P®r.Í.d.Í..na..,......HCl......(61).............................................................................................................................................................................
composto foi preparado da mesma maneira que a descrita para (58). Rendimento 200 mg do sal de HCl. P.f. 56,7-57°C.
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906ptl0
EXEMPLO 12 (+)-Trans-l~butil~4-(4~dimetilamínofeni1)-3-(4-trífluorometilfeD..P.^i.tíí®.f;Í..IJ..P.i.Pê.r..Íd,i.na.,.......(.^) di-p-tolu i 1 tartarato......(62.).............................................................
A (.t.)-tranS”l-butil~3-hídroximetil-4-(4~dimetilamínof enil)-piperidina (50 g) foi dissolvida em dimetilformamida seca (200 ml). Adicionou-se terc-butóxido de potássio (2.3,3 g) á solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min» Adicionou-se 4-fluorobenzotrifluoreto (26,4 rn'1) e a rnistura foi agitada durante 1 h» Adicionou-se água (300 rnl) e a mistura foi extractada três vezes com tolueno (600 ml). 0 extracto de tolueno foi extractado com água (200 ml), seco sobre carbonato de potássio e evaporado sob pressão reduzida originando um óleo amarelo (75,8 g)» 0 óleo foi dissolvido em acetona (400 ml) a 50°C e adicionou-se o ácido (-)-p-ditoluiltartárico (70,6 g). A solução foi agitada durante 1 h, arrefecida num banho de gelo e o precipitado foi removido por filtração. Lavou-se com acetona e secou-se. Rendimento 68,2 g» P.f. 118-120°C.
(-)~Trans-l~butil-4-(4-dimetilaminofeni1)-3-(4-trifluorometilfe~ nqx.imeti.l.)..p.i,p.e.r. idina,.......(-)-di-p-toluil tartarato......(63.)............................................................
Evaporou-se o filtrado da preparação de (62), redissolveu-se em diclorometano (450 ml), extractou-se com excesso de solução de carbonato de sódio saturada. A fase de diclorometano foi extractada com ãgua (300 ml), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida» Rendimento 44,2 g. 0 resíduo foi dissolvido em acetona (350 ml) a 50°C. Adicionou-se ácido (+)-p-ditoluiltartárico (39,3 g). A mistura foi agitada durante a noite, arrefecida em ãgua gelada, o precipitado foi removido por filtração, lavado com acetona e seco» Rendimento 61,4 g, p.f» 118-140°C.
(+.)~T rans-l-butil-4-(4-dimetilaminof enil)-3-(4-trif luorometilf enoxlmetil)piperidina,......dicloridrato.....(11)..................................................................................................................
A base piperidina foi preparada como descrito acima a partir
888
906ptl0
de (+)-trans~l-butil~3-hidroximetil~4-(.4-dimetilaminof enil)-piperidina e de 4-fluorobenzotrifluoreto em dimetilformamida com terc-butóxido de potássio. 0 dicloridrato foi precipitado a partir de uma solução de acetona por adição de 2,2 equivalentes de ácido clorídrico conc.. 0 filtrado foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo redistribuído em acetona originando no total cerca de 90% do dicloridrato. P.f. 211-215¾.
(4-)-1 rans-l-butil-4-(4-dimetí lamínof enil)-3-(4-trif luorometilf eno.xi.m.et.i..l.)..p...ipe.r.i.di.na.a......dicloridrato.......(64.1
A base piperidina foi libertada a partir do sal (-)-p-ditoluiltartarato de (62) (68 g) por extracção de uma suspensão de diclorometano (500 ml) com carbonato de sódio saturado. Adicionou-se carbonato de sódio até o pH ser de 9,45. A fase de diclorometano foi separada, lavada comi água (200 ml) seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sobre pressão reduzida. 0 dicloridrato foi precipitado a partir de uma solução de acetona (400 ml) por adição de ácido clorídrico conc. (14,2 ml). Rendimento 34,9 g. 0 produto foi recristalizado em 140 ml de acetona e 40 ml de metanol. Rendimento 21,3 g, p.f. 215-216°C,
Π20 = + 68,62*0»
D
(-)-T rans-l-butil-4-(4-dimetilaminofenil)-o-(4-trífluorometilfenoximetil)piperidina,.....dicloridrato.....(.65.)..................................................................................................................
A base piperidina foi libertada a partir do sal (+)-p-ditoluiltartarato de (63) (61,4 g) como descrito acima para o isómero (+) e isolada como dicloridrato. Rendimento 29,7 g. 0 produto foi recristalizado a partir de uma mistura de 120 ml de acetona e 38 ml de metanol. Rendimento 29,1 g, p.f. 215-215,8*0
C 3 20 = -68,66*0.
D
EXEMPLO.....13
Os compostos seguintes foram preparados a partir do composto
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906ptl0
29(41) e de um haleto de alquilo por refluxo em solução etanólica abs. sob a presença de K2 C03 como descrito para o composto (42). Lavagem como descrito para o composto (7).
(+~)Trans~l-ciclopropí1meti 1-4-(4-dimetilaminofeni1)-3-(4-trifluo.rometilf enoximetil)piperidina,...........(..6.6)........................................................................................
Foi preparado a partir de (41) (1 g), de brometo de ciclopropilmetilo (1,17 g) e de K2CC>3 (1 g). Refluxo durante 11 h. Rendimento 59% de (66). P.f. 211,3-212,5°C.
(+-)Trans-l-ali1-4-(4~dimetílamínofenil)-3-(4-tri-fluorometilfenox.imeti..l.).pi..p.e.r.i.d.í.!ia.,......cloridrato.....(6.7)................................................................................................................................
A partir de (41) (1 g), de brometo de alilo (0,35 g) e de (1 g). Aquecimento a 50°C durante 4 h. Rendimento de (67)
35%. P.f. 211,0-212,8°C.
(+-)Trans-l-cíclopentil-4-(4-dimetilaminofenil)-3-(4-trífluorometilf enoximetil)piperidina......cloridrato......(.6.8).........................................................................................................
Preparado a partir de (41) (1,5 g), de bromociclopentano (0,80 g) e de Κ2003 (1 g). Refluxo dur.ante 21 h. Purificação do produto bruto em coluna de sílica gel. Rendimento de (68) 11%. P.f. 205,8-206,2°C.
(+-)Trans-4~(4-dimetilamínofeníl)-l-(3-metilbutil)-3-(4-trifluorometilf enoximetil) piperidina......cloridrato......(.6.9)........................................................................................
Preparado a partir de (41) (0,5 g), de 3-metil-l-bromobutano (0,4 g) e de K2C03 (0,5 g). Refluxo durante 8 h. Purificação em sílica gel. Rendimento de (69) 51%. P.f. 223,9-225,1°C.
(+-)Trans“l~acetIl-4-(4-dimetílamínof erií 1)-3-( 4-trif luorometilf enoximetil)piperidina......cloridrato......Í.70)...............................................................................................................................
A mistura de (41) (0,5 g) com cloreto de acetilo (0,5 ml), 2-bromopropano (0,5 ml) e Κ2003 (0,5 g) com subsequente
888
906ptl0 (.«fí aquecimento a 70°C durante 4 dias e purificação numa coluna de sílica gel originou 0,08 g de (70) identificado por ^H, RMN e
EM. P.f. 188,4-190,0°C.
(-t-~)Trans-4-(4~dímetilaminof enil)-l~isopropi 1-3-(4-trif luorometilzf.Ç.n.oxi.meti.l.).p..iper.ídín.a..,......clqrid.ra.tp......(71.).................................................................................................................
Isolou-se 0,32 g de (71) a partir da mistura bruta da preparação de (70). P.f. 227,0-229,0°C„ (+”)Trans-4-(4-dimetilamínofenil)-l-(2-propinil)-3-(4-trifluoromet.ilfe.n.oximet.i.l..)..p.i.pe..r.idin.a..,.....cloridrato......(.7.2)..........................................................................................................
A partir de (41) (0,5 g), de 2-bromo-l-propino (0,31 g) e de K2C03 g)- Refluxo durante 2 dias. Purificação numa coluna de sílica gel. Rendimento de (72) 20%. P.f. 198,0-199,2°C.
EXEMPLO.....1.4.
Os compostos seguintes foram preparados utilizando o processo descrito para a preparação dos compostos (47) e (48).
(+-)Trans~l~butil-4-(4-dimetilamínofenil)-3-(4-metilfenoximetil)-piperidina,.....cloridrato.....(73)........................................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 4-metilfenol (0,33 g), por manutenção à temperatura ambiente durante a noite. Rendimento de (73) 21%. P.f. 216,0-218,0°C.
(+-)Trans-l-butil-4-(4-dimetilaminofenil)-3-(2-metilfenoximetil)-piperidina......cloridrato.....(74)........................'................................................................................................................................................
A partir de (47) (1 g) e de 2-metilfenol (0,33 g), por manutenção à temperatura ambiente durante a noite. Purificação em coluna de sílica gel utilizando Cf^Clg/CHgOH (9/1) e pentano/trietilamina (15/1) como eluentes. Rendimento de (74) 21%. P.f. 130-131°C.
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906ptl0 —31(+~)Tr&ns-l“butil.~4-(4~dinietilaminof enil)~3~(4~t;rif luorometoxif en ox i met i1)p i pe r i di n a,......cloridrato......(7.5)................................................................................................................................
A partir de (.47) (1 g) e de 4-trif luorotnetoxif enol (o,54 g), por manutenção à temperatura ambiente durante a noite. Purificação em sílica gel. Rendimento de (75) 0,1 g. P.f.
171-185°C.
EXEMPLO 15 (+-)Trans-4-(4-aminof eriil)-l~bu ti 1-3- (4-trif luorometilf enoximetil)iP.íb.orí.bíri.a..,.....cloridrato......(.76.)........................................................................................................................................................................
A (+-)trans-4-(4-aminofenil)-l-butil-3-hidroximetilpiperidina (77) (2,4 g), o 4-trif1uororneti1feno 1 (1,49 g), a trifenilfosfina (2,4 g) e o azodicarboxilato de díetilo (1,6 g) foram feitos reagir em THE seco de acordo com o processo descrito por 0. Mítsunobu (Synthesls 1981, 1). Após reacção à temperatura ambiente durante 3 dias, o solvente foi evaporado, o resíduo extractado com 0H~ 4M/éter e as fases etéreas evaporadas, secas, foram purificadas em sílica gel (eluente C^C^/CHgOH a 9/1). Rendimento de (76) 59%. P.f. 189-191°C.
(+-)Cis-l-buti1-4-(4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)rjoipieridina..,.....cloridrato......(78)........................................................................................................................................................................
Foi preparado a partir da ( +-)cis-1-buti1-3-hidroxi meti1-4-nitrofeni1piperidina (12,6 g) análoga à da preparação de (76). Rendimento de (78) 33% como um vidro duro identificado por e RMN.
(+-)Trans-l~buti1-4-(4-formilaminofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidina,......ç,lo.r.id.ratq.....(79)................................................................................................................................
composto (76) (1 g) foi dissolvido em formiato de etilo (10 ml). Refluxo durante 1 h, seguido pela adição de NaOH 1M até pH 5. Aquecimento a 50°C durante a noite seguido por evaporação até à secura. 0 resíduo foi submetido a partição entre CF^Cl^/OH”, a camada orgânica seca, evaporada até à secura e precipitada como o cloridrato a partir de acetona/éter.
888
906ptl0
Rendimento 45% de (79). P.f. 165-170°C.
(+-)Tran$~l-butil-4-(4-N-etil-N-metilamínofenil)-3-(4-trífluoro.-metilf. enoxi .met. i.l.).pi.pe.ridina,......cloridrato.....(80.)............................................................................................
Dissolveu-se (79) (2,7 g) em dioxano (50 ml). Adicíonou-se
NaBH4 (0,71 g) e CH3C00H (1,12 g) (a 14¾). Ref luxou-se durante 8h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado numa coluna de sílica gel utilizando CH2C12/CH3OH (9/1) como eluente. Isolou-se 0,22 g de (80). P.f. 236-237°C. Adicionalmente a (80) foram isolados os dois compostos seguintes.
>
(+-)Trans~l-butil~4-(4~etílamínofenil)-3-(4-trífluorometílfenoxi--metil) piperidina,.....cloridrato......(.81.).............................................................................................................................................
0,11. g. P.f. 130-135°C dec.
(+-)Trans-l-buti 1.-4-(4-metí lamínof enil) -3-(4-tríf luorometiif enoxi-metil)piperidina......cloridrato.......(.82.).............................................................................................................................................
Rendimento 0,45 g. P.f. 180°C dec.
(+-)Trans-4-(4-acetamidofenil)-l-buti1-3-(4-trifluorometiifenoxi7.ffi.©..tÍl..).R.ÍP.©r.Í.d.Ín.a..,......cloridrato......(8.3.)............................................................................................................................................
Dissolveu-se (76) (0,5 g) foi em tolueno (30 ml), adicionaram-se cloreto de acetilo (176 μΐ) e trietilamina (0,5 ml). Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. Adicionaram-se NaOH 4M e extractou-se a mistura 2 x com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo foi precipitado como cloridrato a partir de acetona/éter. Rendimento 0,52 g de (83). P.f. 212~214°C.
(f-)Trans-l-butíl-4-(4-succinimidofenil)-3-(4-trifluorometiifenoximetil)piperidina,......cloridrato.....(.84.)................................................................................................................................
Misturaram-se (76) (0,6 g) e anidrido succínico (0,15 g) em tolueno. Aqueceu-se a 160°C durante 2 h após evaporação do
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solvente. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, adicionou-se etanol abs. e subsequentemente aqueceu-se a refluxo até completa dissolução. A evaporação deu um óleo amarelo que foi purificado em sílica gel (3 vezes). Rendimento 50% de (84). P.f. 151,5-152°C após precipitação como sal de cloridrato.
(+~)Trans-l~butil~4~(4-metilsulf oni lamidof eni 1.)-3-(4-trif luorometilf fin.o.x..im.e.t.i.l.).p..ip.e.r.i.d.ina..,.....cloridrato......(85).......................................................................................................
Dissolveu-se (76) (0,5 g) em tolueno (30 ml), e agitaram-se cloreto de metano-sulfonilo (0,3 g) e trletilamina (0,5 ml) à temperatura ambiente durante a noite. Extracção com QH~'/é te r/to lueno. As fases orgânicas foram recolhidas, secas sobre MgSO^ e evaporadas. A purificação em sílica gel originou 27% de (85). P.f. 130-135°C decomp..
1-Butil~4~(4~morfolinofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetí1)pipeoi.cli.na.;,......cloridrato.....(86)...............................................................................................................................................................................................
Dissolveram-se (76) (0,7 g), bis-(2,2-dicloroetil)éter (0,2 ml.) e KgCOg (1 g) em etanol abs. Adicionaram-se cristais de Ig e KI e a mistura foi refluxada durante 1 semana. A evaporação foi seguida por partição entre OH e éter e a evaporação da fase orgânica originou um óleo amarelo que foi purificado em sílica gel. Foi isolado 0,3 g de (86). P.f. 105°C dec..
1-Butí1-4-(4-N’-etilureidofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-piperidina,.....cloridrato......(87)........................................................................................................................................................................
Dissolveu-se (76) (0,46 g) em tolueno (30 ml), e foi adicionado isocianato de etilo (250 pl). Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 dias. Evaporou-se até à. secura, seguíndo-se extracção com NaOH 4M/éter. As fases etéreas foram combinadas, secas, evaporadas e o resíduo precipitado como sal de cloridrato. Rendimento de (87) 96%. P.f. 197,0-198,4°C.
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906ptl0 ~ó4“ (4-~)Trans-4~(4“dimetilaniinof enil) “l-meti 1-3-(4-trif luorometi Ifenoxlmet/Hlioipe cid/n^,......cloridrato......(.8.8..)...........................................................................................................................
Misturaram-se) (41) (1 g) e ácido fórmico (0,56 ml) ern etanol abs. a 0°C. Adicionou-se formaldeído (0,25 g de solução a 35%). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e aquecida a 80°C durante 7 h. A adição de rnais ácido fórmico (0,23 ml) foi seguida por aquecimento a 80°C durante 20 h. A evaporação da mistura foi seguida por extracçao do resíduo com NaOH (4M)/éter. A camada etérea foi evaporada e o resíduo foi purificado em sílica gel e subsequentemente precipitado a partir de acetona/éter como cloridrato. Rendimento 33%. P.f. 238-239,6°C„
EXEMPL0.....16 (-)Trans-4~(4~fluorofenil)-l~pentil-3-(2-trifluorometilbenziloximetil)piperidina,......cloridrato.....(89)..................................................................................................................................................
(37) (1 g) foi feito reagir com álcool
2-tri.f luorometiIbenzílico (1 g) como descrito para o composto (36). Rendimento 8% de (89). P.f. 87-88°C.
(-)Trans~3-benziloximetil-4-(4-fluorofenil)-1-pentilpiperidina, clp.ridratg.....(.90)........................................................................................................................................................................................................................
(37) (1 g) foi feito reagir com álcool benzílico (1,5 g) e NaH (0,2 g). 0 aquecimento a 70°C durante a noite foi seguido por lavagem como descrito para (36) e originou 0,5 g de (90). P.f. 142,8-143,1°C.
(-)Trans-l-buti 1-3-(4-metoxibenzilaminometil)-4-fenilpiperidina, cloridrato.....(9.1).............................................................................................................................................................................................................................
(-)trans (21) (2 g) foi feito reagir com
4-metoxibenzilamina (0,66 ml) por aquecimento a 90°C durante 1 h. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel utilizando acetato de etilo/trietilamina 10/1 como eluente. Rendimento de (91) 0,5
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(+-)Cis-l-buti1-3-(4-metoxibenzilaminometil)-4-fenilpiperidina, cloridrato.......(.92..).........................................................................................................................................................................................................................
(+-)cis (21) (0,3 g) foi aquecido com 4-metoxibenzilamina (0,1 ml) a 70% durante 6 h. Purificação em coluna como descrito para (91). Rendimento de (92) 0,025 g.
EXEMPLO 17
(+-)Trans-4-(4-trifluorometil)-3-hidroximeti1-1-pentilpiperidina .(.9.3).........................................................................................................................................................................................................................................................................
Converteram-se 231 mmoles de ácido trans-4-trifluorometilcinâmico a cloreto de 4-trifluorometilcinamoílo por refluxo com 577 mmoles de cloreto de tionilo em clorofórmio e os solvente foram subsequentemente evaporados. 0 cloreto de cinamoílo em 100 ml de cloreto de metileno foi lentamente adicionado a uma suspensão de 231 mmoles de 1-pentilamina e 138 mmoles de carbonato de potássio em 250 ml de cloreto de metileno sob refluxo. Após 60 min foram adicionados outros 231 mmoles de 1-pentilamina, o refluxo continuou durante 60 min e a mistura reaccional foi deixada à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados 500 ml de cloreto de metileno e as lavagens com ãgua, ácido e base aquosos, seguidas por evaporação a partir de tolueno proporcionaram a 4-trifluorometilcinamoil-N-pentilamida, 48 g. P.f. 114,5-114,8%.
Refluxou-se 105 mmoles de 4-trifluorometi leinamoil-N-pentílamida, 116 mmoles de malonato de dietilo e 285 mmoles de etóxido de sódio numa mistura de tolueno/diglima 1:1 durante 7 h, arrefeceu-se e lavou-se com HC1 diluído e água. A evaporação a 2 torr deu um óleo vermelho escuro que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica para dar 23 g de 4-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonilo~l-pentilpiperidina-2,6-diona como um óleo avermelhado. Foram lentamente adicionados 57 mmoles de 4-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonilo-l-pen72 888
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tilpiperidina-2,6~diona em 100 ml de THF, com agitação a uma suspensão de 260 mmoles de LiAlH4 em 100 ml de THF mantendo a temperatura a 10°C, seguida por agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 excesso de hidreto foi destruído por adição de água seguida por 500 ml de HCl 4N. 0 THF foi removido por evaporação, a fase aquosa foi extractada por cloreto de metileno e a fase orgânica foi lavada com NaOH 4N, seca e evaporada. A cromatografia em coluna em sílica rendeu o composto puro, que foi cristalizado a partir de EtOAc. Composto (93). Rendimento 3,7 g. P.f. 112-115°C.
(+-)Trans-4-(3-trifluorometil)-3-hidroximeti1-1-pentilpiperidína .(.94.)..............................................................................................................................................................................................................................................................................
Este composto foi preparado a partir do ácido 3-tri.fluorometilciriâmioo da mesma maneira que a descrita acima para o isómero 4. Composto (94). Rendimento 2,9 g. P.f. 125-126°C.
EXEMPLO 18
(+-)Trans-4~(4~bromofenil)-3-(etoxicarbonil)-1-penti1-2,6-piperidin.adi.qna......(95)..................................................................................................................
Este composto foi preparado essencialmente como descrito na patente US 4 902 801.. Foram lentamente adicionados 540 mmoles de 4-bromobenzaldeido em 500 ml de EtOAc a uma suspensão de 1351 mmoles de etilato de sódio em 500 ml de EtOAc com agitação, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A agitação continuou durante uma hora enquanto a temperatura foi deixada aumentar até à temperatura ambiente. Foi lentamente adicionada uma solução de 648 mmoles de N-pentilamidomalonato de etilo em 250 ml de EtOAc é a agitação continuou durante 3 dias. Foram adicionados 360 ml de ácido acético a 25% em água e a fase orgânica foi lavada com salmoura e evaporada. A reevaporação a partir de 500 ml de tolueno originou uma massa que foi cristalizada a partir de 1400 ml de EtOH a 80% em água. Rendimento do composto (95) 150. P.f. 61-65°C.
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--37-
(+-)Trans-4-(4~bromofenil)~3~(hidroximetil)-l~pentilpiperidina Í.96.)......................................................................................................................................................................................................................................................................
Adicionaram-se gota-a-gota 244 mmoles de (+~)trans--4~(4~ -bromof eni l)-3-(etoxicarbonil )-l-penti 1-2,6-píperí.dinadiona em
500 ml de THF seco, a uma suspensão de 448 mmoles de LiAlH^ em 500 ml de THF, com agitação e mantendo a temperatura a ~20°C. A agitação continuou a -20 °C durante lhe depois a temperatura ambiente durante a noite, 0 hidreto residual foi destruído por adição de ãgua, seguida por 350 ml de HCl 6N. As fases foram separadas e a fase aquosa extraotada por 4 x 250 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas foram combinadas e evaporadas. Secou-se por reevaporação a partir de tolueno e triturou-se por éter. 0 produto foi libertado a partir do cloridrato por partição entre cloreto de metileno e NaOH 2N e recristalizado a partir de EtOAc. Rendimento do composto (96) 35 g. R.f. 128~130°C.
Os compostos seguintes foram preparados essencíalmente da mesma maneira. 0 arrefecimento a -20°C, durante a adição à suspensão de LiAlH4, só foi empregue com os compostos bromo, as outras dionas foram reduzidas a 10°C. Nenhuma das dionas foi cristalizada. Por outro lado os óleos obtidos a partir da evaporação foram dissolvidos em tolueno, secos com K2C03 e reduzidos sem purificação adicional.
(+-)Trans-4-(5-bromofenil)-3-hidroximetil-l-butilpiperídína......(97)
A partir de 50 g de 3-bromobenzaldeído. Rendimento do composto (97) 25 g.
(+-)Trans-4-(2-bromof eni l)-3-hidroxí metil-l~pent ilpiperidina.....(.98).
A partir de 15 g de 2-bromobenzaldeído. Rendimento do composto (98) 7,36 g. P.f. 119-120°C.
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(+-)1 rans-4-(2-trif luorometilf enil)-3-hidroximetil-1-pentil.piperidina.....(99)..............................................................................................................................................................................................................................................................
A partir de 20 g de 2-trifluorometilbenzaldeido. Rendimento do composto (99) 14,29 g. P.f. 109,5-110°C.
(+-)Trans-4-(2-clorofenil)-3~hidroximetil-1-pentilpiperIdina (.100).........................................................................................................................................................................................................................................................
A partir de 10 g de 2-clorobenzaldeído. Rendimento do composto (100) 8,89 g. P.f. 101-102°C.
(+-)Trans-4-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-1-pentilpiperIdina (.101).........................................................................................................................................................................................................................................................
A partir de 10 g de 4-clorobenzaldeído. Rendimento do composto (101) 5,48 g. P.f. 125~128°C.
EXEMPLO 19 (+-)Trans-4-(4-bromofen11)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-l-pentiljPÂP.<ar idina,.....HCl......(.102.)..........................................................................................................................................................................................
Dissolveram-se 73,5 mmoles do composto (96) e 147 mmoles de 4-trifluorometilfluorobenzeno em 250 ml de DMF seca e deitaram-se sobre 81 mmoles de terc-butóxido de potássio, com agitação vigorosa e durante arrefecimento num banho de gelo/água. A agitação continuou durante 30 min à temperatura ambiente e depois a solução foi deitada numa mistura de 1000 ml de gelo/água e 750 ml de éter. Foi adicionada salmoura, as fases foram separadas e a fase aquosa extractada por porções de 3 x 150 ml de éter. As fases etéreas combinadas foram extensivamente lavadas com água, secas e evaporadas. 0 produto foi isolado como cloridrato por precipitação a partir de acetona/éter. Rendimento do composto (102) 31 g. P.f. 135-137°C.
Os compostos seguintes foram preparados essencialmente da mesma maneira.
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(+-)Trans-4-(3-bromofení1)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-l-buti..l, piperidina,.....HCl......(.103)......................................................................................................................................................................................
A partir de 59 mmoles do composto (97), tempo de reacção 40 minutos, triturado em éter. Rendimento do composto (103) 26,3 g. P.f. 111-113°C.
(+-)Trans-4-(2-bromofeni1)-3-(4-trifluorometilfenoximeti1)-1-pentilΡΪΡ.®Γ ΐ d. 1 n a,.....H Cl......(.104.)...........................................
A partir de 20,6 mmoles do composto (98), tempo de reacção 60 min» Triturado em éter. Rendimento do composto (104) 7,5 g» P.f. 147,5-148,5°C.
(+-)Trans-4-(2-trifluorometilfeni1)-3-(4-trifluorometilfenoxímeti-XlzltPO.n.t;il.p.ip.er..id..ina..,.....HCl.......(.1.0.5.)...........................................................................................................................................
A partir de 15 mmoles do composto (99), tempo de reacção 40 min, cristalização sem sucesso. Obtído como um vidro duro por evaporação a partir de EtOAc a 120°C, 0,5 torr. Rendimento do composto (105) 2,2 g. P.f. 135-138°C.
EXEMPLO.....2.0 (+-)Trans-4-(4-cianofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-1-pentilpiperidina......HCl......(.107.)..........................................................................................................................................................................................
Lavaram-se 19,2 mmoles do composto (102) em 100 ml de cloreto de metileno com 2 x 20 ml de NaOH 2N, 20 ml de salmoura, evaporaram-se e reevaporaram-se a partir de 50 ml de DMF. 0 produto foi dissolvido em 20 ml de DMF, foram adicionadas 40 mmoles de CuCN (I) e a suspensão foi refluxada durante 8 h, protegida da humidade por um tubo de guarda com CaCl2- A mistura resultante foi dissolvida em 80 ml de etilenodiamina a 30% vol/vol mais 100 ml de éter, com agitação durante uma hora. As fases foram separadas e a fase etérea foi extractada por 2 x 40 ml de solução de NaCN a 10%, 2 x 40 ml de água, secas e evaporadas. A cromatografia em coluna em sílica com EtOAc rendeu
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5,3 g do produto como um óleo castanho. Foram precipitados 3,1 g deste material como cloridrato a partir de acetona/éter. Rendimento do composto (107) 2,88 g. P.f. 110-115¾.
(+-)Trans-4-(4-carboxif eni l)-p-(4-trif luorometilf enoximetil)-!^P.qf!.t.ilf>i{>q.tidlna.,......HÇ1......£.108.)........................................................................................................................................................................
Hidrolisou-se 5,1 mmoles do composto (107) por refluxo, numa mistura de 25 ml de EtOH e 15 ml de NaOH 2N, durante 12 horas. 0 etanol foi evaporado, a solução neutralizada por adição de HC1 diluído; foi adicionada salmoura e o produto extractado em cloreto de metileno, lavado com água e evaporado. 0 produto foi cristalizado como cloridrato por evaporação lenta a partir de acetona. Rendimento do composto (108) 1,4 g. P.f. 250°C d.
(+-)Trans-4-(4-carbamoíIfeni1)-3-(4-trifluorometilfenoximeti1)-1.7.pentnp..iper.i.dina..,......HÇ.1......(109.)........................................................................................................................................................................
Suspendeu-se 1,9 mmole do composto (107) em 10 ml de NaOH 2N , H202 a refluxou-se durante 3 horas e deixou-se à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução foi acidificada (para evitar a formação de espuma) e evaporada, submetida a partição entre NaOH 2N e éter e a fase etérea foi lavada com água, seca e evaporada para um pó amarelo que foi recristalizado a partir de EtOAc/heptano 1:1. Rendimento do composto (109) 170 mg. P.f. 167,5-168,5°C.
EXEMPLO.21 (+-)Trans-4-(4-etilcarbamoilfenil)-3-(4~trifluorometilfenoximetil).T..l.T.P.q.n.ti...lp..I.P.e.r..i..d..I..n.a;,.....HC.1......£.110.)................................................................................................................................................................
Refluxaram-se 2 mmoles do composto (108) numa mistura de 5 ml de clorofórmio e 3,7 ml de cloreto de tionilo durante 80 min, evaporaram-se e reevaporaram-se 3 vezes a partir de clorofórmio, dissolveram-se em 10 ml de cloreto de metileno seco e arrefeceram-se num banho de gelo/água. Foi adicionada uma solução de 50 mmoles de etilamina em 10 ml de NaOH 4N com vigorosa
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-41agitação e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, ή fase de clorofórmio foi separada, lavada com base, água, seca e evaporada. 0 produto foi então isolado por precipitação do cloridrato a partir de acetona/éter- Rendimento do composto (110) 760 mg. P.f. 211~214°C.
(+-)T ran s-4-(4-f enetϊ1carbamoi1f en ί1)-3-(4-t r i f1uoromet i1f en οχí meti..l.).r.l”P.c.n.t.i.l.p..ipe.r idina.,......HCl......(.111.)............................................................................................................................................
Refluxou-se 1 mmole do composto (108) numa mistura de 5 ml de clorofórmio e 2 ml de cloreto de tionilo durante 80 minutos, evaporou-se e reevaporou-se 3 vezes a partir de cloreto de metileno e dissolveu-se em 10 ml de cloreto de metileno seco. Foram adicionados gota-a-gota 2,5 mmoles de fenetílamina corn agitação e a solução foi agitada durante 30 min. A solução de cloreto de metileno foi então lavada com água, seca e evaporada para dar uma massa que foi precipitada a partir de acetona/éter. Rendimento do composto (111) 400 mg. P.f. 192-195°0.
(+-)Trans-4-(4“(N“(2“hidroxi“2-feniletil)carbamoil)fenil)™ó(4~ -trifluorometilfenoximetil)-l-pentilpiperidina.......HCl......(112).............................
Refluxou-se 1 mmole do composto (108) numa mistura de 5 ml de clorofórmio e 2 ml. de cloreto de tionilo e dissolveu-se em 10 ml de cloreto de metileno seco. Adicionou-se gota-a-gota 2,5 mmoles de 2-hidroxi-2-feniletilamina com agitação e a solução foi agitada durante 30 minutos. A solução de cloreto de metileno foi então lavada com água, seca e evaporada para dar uma massa que foi precipitada a partir de acetona/éter. Rendimento do composto (112) 350 mg. P.f. 179-181°C„
EXEMPLO.....2.2 (+-)Trans-4-(4-hidroximetilfenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)L.I”P.©n.bi.l.P..ÍP.e;,r.id.ina.a.....oxalato.....(.11.3)..............................................................................................................................................
A uma suspensão de 1,23 mmole de LiAlH^ em 10 ml de diglima, foi adicionada gota-a-gota uma suspensão do composto (108) com
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-42~ «Γ agitação a 0°C e a agitação continuou durante uma hora. Foi adicionada uma outra porção de 1,23 mmole de LiAlH^ e a agitação continuou durante 2 h à temperatura ambiente. 0 excesso de hidreto foi destruído por adição de água permitindo a elevação da temperatura para 50°C, e a solução foi filtrada. 0 precipitado foi extractado por éter e o filtrado e extractos; combinados foram evaporados. 0 produto foi isolado por cromatografia em coluna em sílica com MeQH/cloreto de metileno 1:9 e o sal de oxalato isolado como um vidro duro. Rendimento do composto (113) 290 mg.
(+-)Trans-4-(4-aminometilfenil)-3-(4-trifluorometilfenoxímetíl)~ ylrPonti.lpipe.ridina.A.....HCl......(.114.)..........................................................................................................................................................
Submeteram-se a partição 3,2 mmoles do composto (107) entre 10 ml de cloreto de metileno e 10 ml de NaOH 2N, adicionaram-se 10 ml de tolueno à fase de cloreto de metileno e evaporaram-se, e o produto foi reevaporado a partir de 25 ml de tolueno e dissolvido em 10 ml de éter seco. Esta solução foi adicionada gota-a-gota a uma suspensão de 3,2 mmoles de LiAlH^ em 10 ml de éter, a mistura foi refluxada durante 10 minutos e adicionalmente agitada durante 30 min â temperatura ambiente. Foram adicionados 10 ml de solução de NaOH 4N, a fase etérea foi separada e a fase aquosa extractada com 2 x 10 ml de éter. As soluções etéreas gelatinosas combinadas foram secas com MgSO^, extractadas com agitação, filtradas através de uma coluna de MgS04 e o MgSO^ foi extractado com éter. Os extractos e filtrado combinados foram evaporados e o cloridrato foi isolado por evaporação a partir de acetona. 0 composto foi então dissolvido em água, lavado com EtOAc, basificado e extractado em éter, seco e evaporado. 0 produto foi então isolado como cloridrato por evaporação a partir de acetona como um vidro duro. Rendimento do composto (114) 1,2 g. P.f. 140-160°C.
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906ptl0 ~43~
EXEMPLO
(+-) T rans-4~ (5-N-metilindolin ί 1 )-3-hidroximetil~l-pentilpiperidina .(115.)..........................................................................................................................................................................................................................................................................
Adicionaram-se lentamente 186 mmoles de N-metilindolino-5-carbaldeído em 300 ml de EtOAc durante 30 minutos a uma suspensão de 465 mmoles de etilato de sódio em 300 ml de EtOAc com agitação mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A agitação continuou durante 1 hora enquanto a temperatura foi deixada aumentar até à temperatura ambiente. Foi lentamente adicionada uma solução de 204 mmoles de N-pentilamidomalonato de etilo em 100 ml de EtOAc e a agitação continuou durante a noite. Foram adicionados 123 ml de ácido acético em água a 25% e a fase orgânica foi lavada com salmoura e evaporada, 0 resíduo foi dissolvido em 300 ml. de tolueno, seco com K7CO3 com agitação durante uma hora, filtrado e evaporado para dar 60 g de óleo que foi dissolvido em 100 ml de THF.
Esta solução foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada de 271 mmoles de LíA1H4 em 200 ml de THF mais 150 ml de tolueno, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A agitação continuou à temperatura ambiente durante a noite. 0 hidreto residual, foi destruído por adição de ãgua, depois por 500 ml. de HCl 6N, mantendo a temperatura abaixo de 2Ô°C com um banho de gelo/água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extractada com 8 x 300 ml de cloreto de metileno. Foram lentamente adicionados 120 g de NaOH sólido à fase aquosa e o precipitado foi filtrado através de hyflo. 0 precipitado foi extractado duas vezes com éter, combinado com o filtrado e lavado com ãgua, seco e evaporado para dar um óleo que foi triturado por 50 ml de EtOAc durante a noite. 0 precipitado foi filtrado e extensivamente lavado com EtOAc gelado até ficar quase incolor. Rendimento do composto (115) 8,3 g, P.f. 97-99,5°C.
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906ptl0 íetí* (+-)Trans-4~(5-M~metilindolinil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil) 7l7P®.n.4.ilp.i.p.er.idina..,.....H.C.1.......(.116.)...........................................................................................................................................................
Este composto foi preparado como no exemplo 19, a partir de 15,8 mmoles do composto (115). Tempo de reacção 45 min. Rendimento do composto (116) 8 g» P.f» 70~75°C d»
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'XSM.,,·.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de um composto de piperidina tendo a fórmula 1 (I) na qualR'1 é 3,4-metilenodioxifenilo, fenilo, naftilo ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos N, 0 ou 8, sendo saturado, parcialmente saturado ou aromático, que sâo opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneos, amino, amino mono ou dissubstituído por alquiloCj^, alcoxiC1_6, ciano, alquiloC^„6, mono- ou poli-halogenado, alceniloC2_6,, alquiloC^_6, alquilenoCs.„5, trif luorornetoxi, hidroxi, hidroxialquiloC-£„4 ou trifluorometilo;n é 0 a 4;R1 é hidrogénio, alquiloCj__8 linear ou ramificado, alcoxiCj.galquiloCj: _θ, cicloalquiloC3_g, alcení loC2_6, cicloalquílalquiloCq-g, acetilo ou alciniloC2_6;X é um ou mais amino, N02, amino mono ou dissubstituído por alquiloCj_„6, alcanoil(C1_g)amino, carboxi, ureído mono ou dissubstituído por alquiloCalquiloC^_£ substituído por amino, que estão opcionalmente mono- ou dissubstituídos por alquiloCjL_6, carbamoílo não substituído ou alquiloCj„6 opcíonalmente substituído por fenilo e/ou carbamoílo N-mono ou dissubstituído por hidroxi, sulfamoílo não substituído, sulfamoilo N-substituído por alquiloCjL_6, sulfamoílo S-substituído por alquiloC^„6, sulfamoilo N- e S-substítuído por alquíloC1„éj ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos de N, 0 ou S, sendo saturado, parcialmente saturado ou aromático, podendo o grupo heterocíclico ser condensado com o anel e, quando Y é NR e/ou n é 1 a 4, X é halogéneo, alquiloC , alceniloC2_ó, cicloalquiloC3_8, cicloalquílalquiloC4„8, alcoxiC^g, ciano, alquiloC1_6 mono- ou poli-halogenado, hidroxi ou hidrogénio;72 888906ptl0-46Y e 0, 8 ou NR, em que R é hidrogénio ou aiquiloC ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável; caracterizado por compreender:a) a reacção de um composto tendo a formula II xHY(CH2)nR3 (II) na qual η, X, Y e R3 têm os significados definidos acima, oom um composto tendo a fórmula, geral R1-Z, na. qual Z é um grupo que se despede tal como, por exemplo, halogéneo ou sulfonatos e R1 tem o significado definido acima; oub) a reacção de um composto tendo a fórmula IIIXR1 na qual X, R e R1 têm os significados definidos acima, e Z é um grupo que se despede tal como, por exemplo, halogéneo ou sulfonatos, com um composto tendo a fórmula geral R^1 (CH2)nYH, em que n, Y e R^ têm os significados definidos acima; ouc) a reacção de um composto tendo a fórmula IVCH/H (IV)72 888 906ptl0 w·»» na qual Y é 0 ou NR e X, R e R1 têm o& significados definidos acima, com um composto de flúor aromático, actívado, por meio de NaH ou alcoxido em dimetilformamida ou dimetilacetamida.
- 2 -- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser seleccionado a partir de: trans-l-bu t il-4- (4--d i meti 1 am ί n of en i 1) -3- (4-t r i f 1 u o romet i 1 f enoxi metil)piperidina, trans-l-butil-4-(4-dimetilaminofeni1)-3-(3,4-metílenodioxifenoxímeti. l)piperi d ina, trans-l-buti 1-4-(4-dimetilaminofenil)-3-(3-trifluorometilfenoximetil)piperidina, trans-4-(4-aminofeni1)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-pentilpiperidina, trans-4-(4-nitrofeni1)-3-(3-trifluorometilfenoximetil)piperidina, trans-4-(4~dimetilaminofenil)-l-pentIl-3~(4-trifluorometilfenoxirnetil)piperidina, trans-4-(4-dimetilaminofeni1)-3-(3,4-metIIenodíoxifenoximetil)-!-pentilpiperidina, trans-4-(4~dietllamlnofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidina, trans-l-buti1-4-(4-dimetilarninofenil)-3-(5,6,7,8-tetra-hídro-2-naftoximetil)piperidina, trans-l-buti 1-3-(4-clorofenoximetil)-4-(4-dimetilaminofenil)pí~ peridina, trans-l-buti1-3-(2-cíanofenoximeti 1)-4-(4-dimeti 1arninofenil)pí~ peridina, trans-l-buti1-3-(3,4-diclorofenoximeti1-4-(4-dímetilamínofeni1)~ piperidina,1-butI1-3-(4-metoxibenzilaminometíl)-4-fenilpiperidina,1-butI1-3-(4-trifluorometilfenilaminometíl)-4-fenilpiperidina, (+)-trans-l-buti1-4-(4-dimetilaminofenil)-3-(4-trifluorometilfenoxlmetil)piperidina, (~)~trans-l-butil-4~(4~dimetilaminofenil)-3-(4~trifluorometilfenoximetll)piperidina, cloridrato de (+-)-trans-l-ciclopropílmetil-4-(4-dimetilaminofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidina, cloridrato de (+-)-trans-4-(4-dimetilaminofenIl)-l-isopropil-372 888906ptl0-48-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidina, cloridrato de (+~)-trans-4~(4“dimetilarníriof enil)-l~(2-propinil)~-1-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidina cloridrato de (+-)-trans-l-butil-4-(4-dirnetilaminofenil)-3-(4-metilfenoximetil)piperidina, cloridrato de (+-)-trans-l-butil-4-(4-dimetilamínofenil)-3“(2-met i 3. f en oxi met i 1) p i per I d I n a, cloridrato de (+-)-trans-4-(4-aminofeni1)-1-buti1-3-(4-trifluorometilf en οχImeti1)pIpe ridIn a, cloridrato de (+-)-cis-l-butil-4-(4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometílfenoximeti1)piperidina, cloridrato de (+-)-trans-l-butí1-4-(4-formí latninofenil)-3-(4-trifIu oromet11fen ox i met11)pi per idina, cloridrato de (+-)-trans-l-butil-4-(4-N-etil-N-metilaminofenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidina, cloridrato de (+-)-trans~l-buti1-4-(4~metilamínofen í1)-3~(4-trif luorometilf enoximetil.) piperidina, cloridrato de (+~)~trans~4~(4-acetamidofeni1)~l~buti1-3-(4-trifluorometilfenoximeti1)piperidina, cloridrato de (+-)~trans-l-butíl-4-(4-succinimidofenil)-3~(4-trifluorometilfenoximetil)piperidina, cloridrato de (+-)-trans-l-butil-4-(4-metílsulfonIlaminofení1)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidina, cloridrato de l-butil~4”(4-morfollnofeníl)3~(4~trifluorometil~ fenoximetil)piperidina, cloridrato de 1-butíl-4~(4-N3-etilureidofeni1)-3-(4-trlfluorometilf enoximeti 1) piperidina, cloridrato de (-)-trans-4-(4-fluorOferiíl)-l-pentil-3-(2~trifluorometilbenziloximetil)piperidina, cloridrato de (-)-trans-3-benziloximet11-4-(4-fluorofenil)-l-pentilplperidina, cloridrato de (-)-trans-l-butil-3~(4-metoxibenzilaminometíl)-4-fenilpiperidina, (+-)-trans-4-(4-bromofení1)-3-(4-trifluorometilfenoximeti1)-1-pentilpiperidina, HCl (+-)-trans-4-(2-trifluorometilfeni1)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-l~pentilpiperidína, HCl, (+-)-trans~4-(4~cianofeni1)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-!72 888 906ptl0 ~49~-pentilpiperidina, HCl, (+-)~trans-4-(4-etilcarbamoilfenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-l-pentilpiperidina, HC'1, (+-) -t rari s-4-(4-(N-(2-h i d rox i -2-f eri i let ί 1) -ca rbamoi 1) f en i 1) -3-(4-trifluorometilfenoximetil)-l-pentilpiperidina, (+-)-trans-4-(4-amínometilfenil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-l-pentilpiperldlna, HCl, (+—)-trans-4-(5-N-meti1indolini1)-3-hidroximeti1-1-pentilpiperidxna, ou (+-)-trans-4-(5-N-metilindolinil)-3-(4-trifluorometilfenoximetil)-l-pentilpiperidina, HCl.
- 3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal com um ãcido farmaceuticamente aceitável, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
- 4 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para utilização na prevenção da sobrecarga em cálcio nas células cerebrais de mamíferos, incluindo seres humanos, caracterizado por compreender a associação de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, eficaz na inibição da absorção de cálcio pelas células cerebrais, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
- 5 - Processo de acordo oom a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por a composição estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1-100 mg do composto activo.
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