NO179974B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO179974B
NO179974B NO930143A NO930143A NO179974B NO 179974 B NO179974 B NO 179974B NO 930143 A NO930143 A NO 930143A NO 930143 A NO930143 A NO 930143A NO 179974 B NO179974 B NO 179974B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trans
piperidine
butyl
dimethylaminophenyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO930143A
Other languages
English (en)
Other versions
NO930143L (no
NO930143D0 (no
NO179974C (no
Inventor
Palle Jacobsen
Anders Kanstrup
Jane Marie Lundbeck
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK172490A external-priority patent/DK172490D0/da
Priority claimed from DK11791A external-priority patent/DK11791D0/da
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO930143D0 publication Critical patent/NO930143D0/no
Publication of NO930143L publication Critical patent/NO930143L/no
Publication of NO179974B publication Critical patent/NO179974B/no
Publication of NO179974C publication Critical patent/NO179974C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling terapeutisk aktive piperidin-forbindelser. De nye forbindelsene er nyttige for behandling av anoksi, traumatisk skade, ischemi, migrene og epilepsi.
Det er velkjent at akkumulering av kalsium i hjernecelle-
ne (kalsium-overbelastning) sees efter perioder av ukontrol-
lert hyperaktivitet i hjernen, så som efter kramper, migrene,
anoksi og ischemi. Eftersom kalsium-konsentrasjonen i cellene er av vital betydning for regulering av celle-funksjonen, vil en ukontrollert høy konsentrasjon av celle-kalsium føre til,
eller indirekte forårsake symptomer og muligens også
degenerative endringer som henger sammen med ovennevnte syk-
dommer .
Kalsium-overbelastnings-blokkerende midler som er selek-
tive for hjerneceller vil derfor være nyttige for behandling av anoksi, traumatiske skader, ischemi, migrene og epilepsi.
Velkjente kalsium-antagonister så som nifedipin,
verapamil og diltiazem er aktive mot perifert kalsium-opptak,
f.eks. i blodkar og i hjertet, men de har bare oppvist meget liten aktivitet mot kalsium-overbelastning i hjerneceller.
Et formål med oppfinnelsen er således å tilveiebringe nye forbindelser med aktivitet mot kalsium-overbelastning i hjerneceller.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen
er piperidin-forbindelser med den generelle formel I
hvor
R<3> er 3,4-metylendioksyfenyl, fenyl eller tetrahydrohaftyl som eventuelt er substituert med én eller flere av halogen, amino, C-L.s-alkyl- mono- eller di-substituert amino, C-^g-alkoksy, cyano, C.g-alkyl, trifluormetoksy, hydroksy, hydroksy-C-^-alkyl eller trif luormetyl,-
n er 0 til 4;
R<1> er hydrogen, lineær eller forgrenet C-,_8-alkyl, Ci.g-alkoksy-Ci.g-alkyl, C3.8-cykloalkyl, C2.6-alkenyl, C4.8-cykloalkylalkyl, acetyl eller C2_6-alkynyl;
X er én eller flere av amino, N02, C^-alkyl-mono- eller disubstituert amino, C^g-alkanoylamino, karboksy, C^-alkyl-mono- eller disubstituert ureido, C^g-alkyl substituert med amino som eventuelt er mono- eller disubstituert med C.,_6-alkyl, usubstituert karbamoyl eller C^g-alkyl eventuelt substituert med fenyl og/eller hydroksy-N-mono- eller disubstituert karbamoyl, usubstituert sulfamoyl, C^g-alkyl-N-substituert sulfamoyl, C^g-alkyl-S-substituert sulfamoyl, C-L.g-alkyl-N- og S-substituert sulfamoyl eller eventuelt med Ci.g-alkyl substituert indolyl, forutsatt at når Y er 0 og n er 0, da kan R<3> ikke være en 3,4-metylendioksy-gruppe, og når Y er NR og/eller n er 1 til 4, er X halogen, C-^-alkyl, C2.6-alkenyl, C3.8-cykloalkyl, C4.8-cykloalkylalkyl,
C-L.g-alkoksy, cyano, mono- eller poly-halogenert C^.g-alkyl, hydroksy eller hydrogen;
Y er O eller NH, eller et salt derav med en farmasøytisk godtagbar syre,
Eksempler på slike salter omfatter uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter så som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, citrat, laktat, tartrat, oksalat eller lignende farmasøytisk godtagbare uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de ovennevnte forbindelser, karakteriseres ved
a) omsetning av en forbindelse med formel II
hvor'X, Y, n og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel Rx-Z, hvor Z er en utgående gruppe så som f.eks. halogen eller sulfonater, og R<1> har den ovenfor angitte betydning; eller
b) omsetning av en forbindelse med formel III
hvor X og R<1> har de ovenfor angitte betydninger, og Z er en
utgående gruppe så som f.eks. halogen eller sulfonater, med en forbindelse med den generelle formel R<3>(CH2)nYH, hvor n, Y og R<3 >har de ovenfor angitte betydninger; eller
c) omsetning av en forbindelse med formel IV
hvor Y, X og R<1> har betydningene angitt ovenfor, med en aktivert aromatisk fluor-forbindelse ved hjelp av NaH eller alkoksyd i dimetylformamid eller dimetylacetamid.
Fremstilling av forbindelsene med formel IV skjer ved fremgangsmåter beskrevet i europeiske patentsøknader EP-A-374674 og EP-A-374675 og US-patenter nr. 4.861.893 og 4.902.801 med passende modifikasjon av substitusjons-mønste-ret . Forbindelsene III fremstilles ved kjente kjemiske; fremgangsmåter .
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å bestemme deres evne til å hemme kalsium-opptak i hjerne-synaptosomer.
Prinsipp
Depolarisering av neuronale membraner fører til en åpning av såkalte "spennings-opererte kalsium-kanaler" (VOC) i membraner som tillater en massiv tilstrømning av kalsium fra det ekstracellulære rom. Rå synaptosomale preparater (såka.lt P2-fraksjon) inneholder små blærer omgitt av neuronal membran og det er mulig ved slike preparater å studere depolariserings-fremkalt åpning av VOC. Ved foreliggende modell er <45>Ca-strøm-ning fremkalt i synaptosomene ved depolarisering med forhøyede kaliumkonsentrasjoner, og virkningen av test-substansene på dette stimulerte opptaket undersøkes (Nachshen, D.A. og Blaustein, M.P., Mol. Pharmcol., 16, 579 (1979)).
Forsøk
Hodet kappes av en Wistar hannrotte, og den cerebrale cortex fjernes og homogeniseres i 10 ml iskald 0,32M sukrose under anvendelse av en glass-homogenisator med teflon-sstøter. Alle påfølgende trinn for isolering av synaptosomene gjøres ved 0-4°C. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g i 10 min., og den resulterende overliggende væske sentrifugeres igjen ved 18000 x g i 20 min. Denne pellet (P2) resuspenderes i 0,32 M sukrose (5 ml pr. g opprinnelig vev) med en teflon-støter.
Alikvoter (0,050 ml) av denne rå synaptosomale suspensjon settes til glassrør inneholdende 0,625 ml NaCl-buffer (13 6 mM NaCl, 4 mM KC1, 0,35 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM Tris HCl, 12 mM glukose, pH 7,4) og 0,025 ml forskjellige medikament-opp-løsninger i 48% etanol. Rørene preinkuberes i 30 min. på is og derefter i 6 min. ved 37°C i vannbad.
Opptaket settes igang umiddelbart ved tilsetning av
0,4 ml <45>CaCl2 (spesifikk aktivitet = 29-39 Ci/g;
0,5 ^Ci/forsøk), i 145 mM NaCl for ikke-depolariserte prøver og i 14 5 mM KC1 for depolariserte prøver. Inkuberingen fort-settes i 15 s.
Opptaket avsluttes ved rask filtrering gjennom GF-C glassfiber-filtere som vaskes tre ganger med 5 ml av en kald oppløsning inneholdende 14 5 mM KCl, 7 mM EGTA og 20 mM Tris HCl, pH 7,4. Mengden av radioaktivitet på filterskiven be-stemmes ved væske-scintillasjons-spektrometri.
Test- metode
Test-forbindelsen oppløses i 10 ml 48% etanol ved en konsentrasjon på 0,44 mg/ml. Fortynning foretas i 4 8% etanol for å gi endelige konsentrasjoner på 0,1, 0,3, 1, 3 og 10 Hg/ ml. Forsøkene utføres in triplo. Kontroller for depolariserte og ikke-depolariserte prøver inkluderes i forsø-ket, og test-forbindelsene testes bare i depolariserte prøver. 25-75% hemning av stimulert opptak må oppnås før beregning av IC50-verdien.
Resultater
Test-verdiene angis som ICS0 (den konsentrasjon {( xg/ ml) av test-forbindelse som hemmer 50% av stimulert opptak av <45>Ca (opptak i depolariserte prøver korrigert for basal-opptak i ikke-depolariserte prøver) ) . IC50-verdien beregnes fra dose-re spons-kurvene .
Test-resultatene oppnådd ved å teste noen av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i den følgende tabell 1.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammen med et konvensjonelt tilsetningsstoff, bærer eller fortynningsmiddel, og om ønsket i form av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, kan være i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og kan i slik form anvendes som fast stoff, så som tabletter og fylte kapsler, eller væsker, så som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, elik-sirer eller kapsler fylt med dette, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile irijiserbare oppløsninger for parenteral anvendelse (innbefattet subkutan administrering og infusjon). Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer derav kan omfatte vanlige ingredienser i vanlige forhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde en hvilken som helst egnet mengde av den aktive bestanddel som er effektiv til å blokkere kalsium-overbelastning og som er i overensstemmelse med det tilsiktede daglige doseområde som skal anvendes. Tabletter inneholdende ti (10) mg av aktiv bestanddel eller, bredere, ti (10) til hundre (10 0) mg pr. tablett, er således egnede repre-sentative enhetsdoseformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes for formulering av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr, innbefattet mennesker, i henhold til konvensjonelle metoder innen galenisk farmasi.
Konvensjonelle tilsetningsstoffer er slike farmasøytisk godtagbare organiske eller uorganiske bærere som er egnet for parenteral eller oral anvendelse, som ikke på skadelig måte reagerer med den aktive forbindelsen.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykol, polyhydroksyetoksylert ricinus-olje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talk, kiselsyre, fettsyre-monoglycerider og -diglycerider, pentaery-tritol-fettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinyl-pyrrolidon.
De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og om ønsket, blandes med hjelpestoffer, emulgeringsmidler, salt for innvirkning på osmotisk trykk, buffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med den aktive bestanddel.
For parenteral anvendelse, er injiserbare oppløsninger eller suspensjoner spesielt egnet, fortrinnsvis vandige opp-løsninger med den aktive forbindelsen oppløst i -poly-hydroksylert ricinus-olje.
Ampuller er hensiktsmessige enhetsdoseformer.
Tabletter, drageer eller kapsler med talk og/eller en karbohydrat-bærer eller -bindemiddel eller lignende, idet bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse, er spesielt egnet for oral anvendelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes i de tilfeller en søtende bærer kan anvendes.
Generelt tilberedes forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i enhetsdoseform omfattende 0,05-100 mg i en farma-søytisk godtagbar bærer pr. enhetsdose.
Dosen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 0,1-300 mg/dag, fortrinnsvis 10-100 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som medikament.
En typisk tablett■som kan fremstilles ved konvensjonelle
tabletterings-teknikker, inneholder:
På grunn av deres høye kalsium-overbelastning-blokkerende aktivitet, er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen meget nyttige for behandling av symptomer forbundet med akkumulering av kalsium i hjerneceller hos pattedyr, når de administreres i en mengde som er effektiv til blokkerende aktivitet, innbefattet aktivitet mot anoksi, traumatiske skader, ischemi, migrene og epilepsi. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, f.eks. et levende dyr, innbefattet et menneske, som trenger blokkering for kalsium-overbelastning, om ønsket i form av et farma-søytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav (så som hydro-bromidet, hydrokloridet eller sulfatet, i alle tilfeller fremstilt på vanlig eller konvensjonell måte, f.eks. inndampning til tørrhet av den frie base i oppløsning med syren), vanligvis sammenfallende, samtidig eller sammen med en farma-søytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel, særlig og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten oralt, rektalt eller parenteralt (innbefattet subkutant), i en mengde som er effektiv til blokkering av kalsium-overbelastning, i alle tilfeller en mengde som er effektiv til behandling av anoksi, traumatiske skader, ischemi, migrene, epilepsi eller neurodegenerative sykdommer, på grunn av deres aktivitet til å blokkere kalsium-overbelastning. Egnede dose-områder er 1-200 milligram daglig, 10-100 mg daglig, og særlig 30-70 mg daglig, som vanlig avhengig av den eksakte admini-streringsmåte, den form den administreres i, indikasjonen mot hvilken administreringen er rettet, det aktuelle individ og vekten til det aktuelle individ, og preferanse og erfaring til den ansvarlige lege eller veterinær.
Oppfinnelsen skal nu beskrives mer detaljert med henvis-ning til de følgende eksempler.
Eksempel 1
(+) trans- l- metvl- 3-( 3, 4- metvlendioksvfenoksvmetvl)- 4-( 4- nitro-fenyl) piperidin- hvdroklorid ( 1) (-)cis-3-hydroksymetyl-l-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperidin (2) (30 g) ble oppløst i tørr toluen (400 ml). Trietylamin (24,3 g) og derefter benzensulfonylklorid (25,5 g) ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer, filtrert og vasket med 4N NaOH (2 x 400 ml). Toluen-fasen ble fraskilt, tørret med MgS04 og inndampet til tørrhet. Den resulterende blanding ble krystallisert fra metanol. Sm.p. 122,2-122,8°C, identifisert ved <X>H NMR som 3-benzensulfonyloksymetyl-l-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperidin (3) .
Forbindelse (3) (7,9 g) oppløst i MIBC (200 ml) ble satt til en oppløsning av sesamol (3,06 g) og NaOH (0,88 g) i MIBC (200 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 130°C, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble inndampet med 3 x 200 ml toluen for å fjerne gjenværende MIBC. Residuet ble ekstrahert flere ganger med eter, og de samlede eterfaser ble vasket med NaOH (4N) og tørret. Påfølgende inndampning fulgt av rensning på en silikagelkolonne under anvendelse av CH2C12/CH30H 9/1 som elueringsmiddel ga forbindelse (1)
(3,5 g), utfelt som hydrokloridet. Sm.p. 190-195°C, identifisert ved <2>H NMR og MS.
(-) trans- l- metvl- 3-( 3, 4- metvlendioksyfenoksymetvl)- 4-( 4- nitro-fenyl) piperidin- hvdroklorid ( 4)
Fremstilt som beskrevet for forbindelse (1) ved å anvende (+)cis-3-hydroksymetyl-l-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperidin som utgangsmateriale. Sm.p. 203-208°C.
(+) trans- l- metvl- 4-( 4- nitrofenyl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksv-metyl) piperidin- oksalat ( 5) (-)cis-3-hydroksymetyl-l-metyl-4-(4-nitrofenyl)-piperidin (5 g) ble oppløst i DMF (50 ml) og satt dråpevis til en blanding av NaH (1,06 g) og DMF (50 ml) holdt ved 70°C. Efter omrøring i 30 min. ved 70°C ble 4-fluorbenzotrifluorid (3,57 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i. 2,5 timer ved 90°C. Efter avkjøling til RT natten over ble H20 (100 ml) og toluen (200 ml) tilsatt, og toluenfasen ble fraskilt, tørret (MgS04) og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under anvendelse av CH2C12/CH30H 9/1 som elueringsmiddel. Forbindelse (5) ble utfelt som oksalatet ved hjelp av vannfri oksalsyre i aceton. Identifisert ved <X>H NMR og MS.
(+) trans- 3-( 3, 4- metylendioksvfenoksymetvl)- 4-( 4- nitrofenyl)-piperidin- hydroklorid ( 6)
Fremstilt fra forbindelse (1) (2,4 g) ved behandling med 1-kloretyl-klorformiat (1,02 g) i 1,2-dikloretan (100 ml) som beskrevet av Olofson et al (J. Org. Chem. 49 (198-4) 2081) . Rensning over en silikagelkolonne ga 1,5 g av forbindelse (6). Sm.p. 95-100°C.
(+) trans- 3-( 3, 4- metylendioksyfenoksymetvl)- 4-( 4- nitrofenvl)- 1-pentylpjperidin- hvdroklorid ( 7)
Forbindelse (6) (1 g) ble oppløst i absolutt etanol (50 ml). K2C03 (0,7 g) og 1-brompentan (0,63 ml) ble tilsatt. Tilbakeløpsbehandling i 6 timer, filtrering og inndampning til tørrhet ga en krystallinsk masse som ble ekstrahert med NaOH(4N)-eter. Det eteriske lag ble tørret, inndampet og renset på en silikagelkolonne under anvendelse av CH2Cl2/CH3OH 9/1 som elueringsmiddel. Utfelt som hydrokloridet fra aceton/eter. Utbytte 0,5 g. Sm.p. 57°C.
(-) trans- l- metyl- 4-( 4- nitrofenyl)- 3-( 3- trifluormetvl- fenoksy-metvl ) piperidin- hvdroklorid ( 8)
Forbindelse (8) ble fremstilt fra (+)cis-3-hydroksymetyl-l-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperidin som beskrevet for forbindelse (1) under anvendelse av 3-trifluormetylfenol istedenfor sesamol. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under anvendelse av CH2Cl2/CH3OH 9/1 som elueringsmiddel. Identifisert ved <X>H NMR. Sm.p. 271-272°C.
(-) trans- 4-( 4- nitrofenvl)- 3-( 3- trifluormetvlfenoksvmetyl)-piperidin- hydroklorid ( 9)
Forbindelse (9) ble fremstilt fra forbindelse (8) (3,4 g) som beskrevet under fremstillingen av forbindelse (6). Utbytte 2,8 g av et hardt glass, identifisert som forbindelse (9) ved <X>H NMR.
Eksempel 2
( + ) trans- 4 -( 4- aminofenyl)- 3 -( 3, 4- metvlendioksvfenoksymetvl)- 1-pentylpiperidin- hvdroklorid ( 10)
Forbindelse (7) (0,39 g) i absolutt etanol (50 ml) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk under anvendelse av 5% PdC (50 mg) som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Ekstraksjon med NaOH(4N)-eter, separe-ring av det eteriske lag, tørring (MgS04) , fulgt av inndampning til tørrhet ga en gul olje som ble renset på en silikagel-kolonne og utfelt som et meget hygroskopisk hydroklorid fra aceton-eter. Identifisert ved <i>H NMR.
Eksempel 3
( + -) trans- l- butyl- 4- ( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetyl-fenoksvmetyl) piperidin- hydroklorid ( 11)
1-butyl-3 -hydroksymetyl-4 -(4 -dimetylaminofenyl)piperidin (12) (8,5 g) (fremstilt fra 4-dimetylaminobenzaldehyd og etyl-N-butylamidomalonat analogt med fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4.902.801) ble behandlet med NaH (1,4 g) og 4-fluorbenzotrifluorid (9,6 g) i DMF (150 ml) under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av forbindeLse (5). Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne for å gi 11,7 g krystaller efter utfelling som hydrokloridet.
Sm.p. 223,4-223,7°C.
(+-) trans- 4-( 4- dimetvlaminofenvl)- 1-( 2- metvlbutyl)- 3-( 4-trifluormetvlfenoksymetvl) piperidin- hydroklorid ( 13)
Fremstilt som beskrevet for forbindelse (11) fra 1-(2-metylbutyl)-analogen av forbindelse (12) (2 g), NaH (0,32 g) og 4-fluorbenzotrifluorid (2,16 g) i DMF (100 ml). 3 g rå-produkt ble renset på en silikagelkolonne og identifisert som forbindelse (13) ved MS og <X>H NMR. Sm.p. 237,2-237,6°C.
(+-) trans- l- butvl- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 2- trifluormetyl-fenoksymetvl) piperidin- hydroklorid ( 14)
Fremstilling som beskrevet for forbindelse (11) under anvendelse av 1 g av forbindelse (12), 2-fluorbenzotrifluorid (1,2 g) og NaH (0,174 g) i DMF (100 ml). Råproduktet ble utfelt som hydrokloridet fra aceton-eter for å gi 0,4 g krystaller. Sm.p. 213,9-214,9°C.
(+-) trans- l- butyl- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 3-( 3, 4- metylen-dioksvfenoksymetyl) piperidin- hydroklorid ( 15)
3-benzensulfonyloksymetyl-1-butyl-4 -(4-dimetylaminofenyl)piperidin (16) (2 g) (fremstilt fra forbindelse (12), benzensulfonylklorid og trietylamin ved kjente metoder) ble behandlet med sesamol (0,73 g) og NaOH (0,21 g) i MIBC som beskrevet for fremstilling av forbindelse (1). Tilbakeløp i 2 timer. Råproduktet ble renset flere ganger på en silikagel-kolonne under anvendelse av CH2Cl2/CH3OH 9/1 som elueringsmiddel. Utbytte 0,05 g av farveløse krystaller efter utfelling som hydrokloridet. Sm.p. 211,5-214°C.
(+-) trans- l- butyl- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 3-( 3- trifluormetvlfenoksymetyl) piperidin- hydroklorid ( 17)
0,4 g l-butyl-3-klormetyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-piperidin (18) i DMF (25 ml) (fremstilt fra forbindelse (12) ved kjente metoder) ble satt til en 70°C varm blanding av 3-trifluormetylfenol (0,28 g) og NaH (0,09 g) i DMF (25 ml). Reaksjonstid 2 timer ved 100°C. Inndampning med 3 x 100 ml toluen. Residuet ble ekstrahert med NaOH(4N)-eter, det eteriske laget ble fraskilt og tørret (MgS04) , renset på en silikagelkolonne og utfelt med konsentrert HCl fra aceton. Utbytte 0,22 g av farveløse krystaller. Sm.p. 221-223°C.
(+ -) trans- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3 -( 3, 4- metylendioksvfenoksy-metvl) - 1-( 2- metvlbutvl) piperidin- hydroklorid ( 19)
Fremstilt fra den rå 1-(2-metylbutyl)analogen av (18)
(3,8 g), NaH (0,81 g) og sesamol (2,13 g) i DMF (50 ml) som beskrevet for forbindelse (17). Råproduktet ble renset flere ganger på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat og heptan/eter 4/1 som elueringsmidler. Forbindelse (19) ble identifisert ved <X>H NMR og MS. Sm.p. 238,5-239,5°C.
Eksempel 4
l- butvl- 3-( 4- metoksvbenzvlaminometyl)- 4- fenylpiperidin, HCl
( 20)
2,5 g (0,6 mmol) 3-(benzensulfonyloksymetyl)-l-butyl-4-fenyl-piperidin (21) ble blandet med 825 mg (6 mmol) 4-metoksybenzylamin og oppvarmet i 4 timer ved 90°C. De resulterende krystaller ble vasket med CH2C12. Det utfelte stoffet ble omrørt i 4N NaOH og ekstrahert med eter. Tørret med MgS04/ inndampet i vakuum. Hydrokloridet ble utfelt fra en aceton/- eter-oppløsning. Utbytte: 2,3 g.
^-NMR: 0,8-1,3 (m, 3H); 1,3-2,5 (m, 14H); 2,6-3,3 (m, 2H); 3,4 (s, 2H) ; 3,7 (s, 3H) ; 6,6-7,2 (m, 9H) .
l- butyl- 3- ( 4- trifluormetylfenylaminometyl)- 4- fenyl- piperidin, HCl ( 22)
2,5 g (0,6 mmol) (21) ble satt til 965 mg (6 mmol) 4-trifluormetylanilin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer ved 90°C. Den resulterende oljen ble oppløst i CH2C12 og vasket med 4N NaOH. Oljen ble derefter vasket med IN HCl og ekstrahert med eter for å bli kvitt noe urenhet. Vannfasen ble tilsatt NaOH. Derefter ekstrahert med eter. Tørret med MgS04, inndampet i vakuum. Den gjenværende oljen ble surgjort med konsentrert HCl. Utbytte: 1,0 g krystaller.
Sm.p. 131-135°C.
l- butvl- 3-( 4- metoksvfenvlaminometyl)- 4- fenyl- piperidin, HCl
( 23)
2,5 g (6 mmol) av (21) ble satt til 725 mg (6 mmol) p-anisidin og 5 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°CC i 3-4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 4N NaOH og ekstrahert med eter. Eter-fasen ble inndampet, omrørt i IN HCl, vasket med CH2C12. Vann-fasen ble tilsatt fast NaOH, ekstrahert med eter og tørret, inndampet i vakuum for å gi 4 00 mg olje som ble surgjort med konsentrert HCl, for å gi 600 mg krystaller med sm.p. 192-204°C. GC-MS viste at det var en blanding av to isomerer 34:64%. Sm.p. 192-204°C.
Eksempel 5
3-( 4- metoksvbenzvlaminometvl)- l- metyl- 4- fenvl- piperidin. HCl
( 24)
3,4 g (10 mmol) (21) ble blandet med 1,37 g p-metoksybenzylamin. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, vasket med 4N NaOH og ekstrahert med eter. Eter-fasen ble tørret med MgS04 og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje (2,1 g) ble utfelt med oksalsyre. Utbytte 2,2 g krystaller. Sm.p. 192-200°C.
3-( 3- fluorbenzylaminometvl)- l- metyl- 4-( 4- metoksyfenyl)-<p>i<p>eridin, HCl ( 25)
1,0 g (4,3 mmol) 3-aminometyl-4-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-piperidin (26) ble oppløst i 30 ml EtOH, og 2 g K2C03 og 613 mg (4,3 mmol) 3-fluorbenzylklorid ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer, filtrert og inndampet i vakuum. Tilsetning av eter til oljen utfelte basen. Den rå basen ble kromatografert på en silikagelkolonne med CH2C12 :MeOH:DEA som elueringsmiddel. Oljen ble surgjort med konsentrert HCl. Utbytte: 72 mg hardt glass.
Sm.p. 240°C.
3-( 4- fluorbenzylaminometyl)- 1- metyl- 4-( 4- metoksvfenyl)-<p>i<p>eridin, HCl ( 27)
1,5 g (6,4 mmol) (26) ble oppløst i 50 ml EtOH. 2 g K2C03 ble tilsatt sammen med 925 mg (6,5 mmol) 4-fluorbenzylklorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert og inndampet i vakuum. Tilsetning av eter utfelte basen. Den rå basen ble kromatografert på silikagel med CH2C12, MeOH, DEA som elueringsmiddel. Produktet ble utfelt fra en surgjort eter, aceton-oppløsning som ga 260 mg. Sm.p. 265-266°C.
3-( 2- fluorbenzylaminometyl)- l- metyl- 4-( 4- metoksvfenyl)-piperidin, HCl ( 28)
1,0 g (4,3 mmol) (26) ble oppløst i 30 ml EtOH. 2 g K2C03 og 613 mg (4,3 mmol) 2-fluorbenzylklorid ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet i vakuum. Noe krystallinsk forbindelse ble oppnådd ved tilsetning av eter. Eter-fasen ble vasket med syre og derefter med base, inndampet til tørrhet, oppløst i aceton og derefter surgjort med konsentrert HCl. HCl-saltet ble kromatografert på silikagel med CH2C12:MeOH:DEA som elueringsmiddel. Utbytte: 110 mg av HCl-saltet. Sm.p. 251°C.
(+-)- 3-( 4- metoksvfenylaminometyl)- l- metvl- 4- fenylpiperidin, HCl ( 29)
5 g (14,5 mmol) 3-(benzensulfonyloksymetyl)-l-metyl-4-fenyl-piperidin (30) ble oppløst i 50 ml pyridin og 1,8 g (15 mmol) p-anisidin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble til-bakeløpsbehandlet i 8 timer. Pyridinet ble fjernet i vakuum. Den gjenværende oljen ble vasket med 4N NaOH og ekstrahert med eter. Tørret med MgS04 og inndampet til tørrhet for å gi 1,7 g olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne med CH2Cl2:MeOH 9:1 som elueringsmiddel. Forbindelsen ble krystallisert som HCl-saltet. Utbytte: 190 mg,
<t>ø-NMR: 1,6-2,2 (m, 6H); 2,4 (s, 3H); 2,6-3,2 (m, 4H); 3,7 (s, 3H) ; 6,2-6,6 (q, 4H) ; 7,2 (s, 5H) .
( + -) - trans- l- pentvl- 4- fenyl- 3-( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5- naftvl-aminometvl)- piperidin, HCl ( 31)
4,3 g (10,7 mmol) 3-(benzensulfonyloksymetyl)-4-fenyl-1-pentyl-piperidin (32) ble oppløst i 80 ml toluen-MBC 1:1 og 0,86 ml pyridin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 72 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Oljen ble oppløst i eter og vasket med 4N NaOH. Vannfasen ble ekstrahert med eter, tørret med MgS04 og inndampet for å gi 5 g sort olje som ble kromatografert på silikagel med CH2Cl2:MeOH 19:1 som elueringsmiddel. HCl-saltet ble utfelt fra en surgjort aceton-eter-oppløsning.
Utbytte: 34 mg. Sm.p. 214-216°C.
(-) - trans- 3-( benzvlaminometyl)- l- butyl- 4- fenvlpiperidin. HCl
( 33)
1,5 g (3,9 mmol) (-)-trans-3-(benzensulfonyloksymetyl)-1-butyl-4-fenyl-piperidin (34) ble blandet med benzylamin (20 ml) og oppvarmet i 24 timer ved 85°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med 4N NaOH og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørret med MgS04 og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje (1,3 g) ble kromatograf ert på silikagel med CH2Cl2/MeOH 9:1 som elueringsmiddel. Di-HCl-saltet ble omkrystallisert to ganger fra MeOH/aceton. Sm.p. >280°C.
Eksempel 6
(-)- trans- l- butvl- 3-( 2- fenyletvlaminometyl)- 4- fenylpiperidin, HCl ( 35)
lg (2,6 mmol) (34) ble blandet med 15 ml 2-fenyletylamin og oppvarmet i 25 timer ved 85°C. Eter-fasen ble tørret med MgS04 og inndampet i vakuum. 3 g gul olje ble oppnådd. Oljen ble renset ved kromatografi på silikagel med CH2C12 MeOH 9:1 som elueringsmiddel. 1,1 g olje ble surgjort med konsentrert HCl, og di-HCl-saltet utfelt fra aceton/eter. Utbytte 0,95 g hvite krystaller. Sm.p. 220-220,8°C.
Eksempel 7
(-)- trans- 4-( 4- fluorfenyl)- l- pentvl- 3-( 4- trifluormetyl- benzyl-oksymetvl)- piperidin, HCl ( 36)
(+)-cis-3-benzensulfonyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1-pentyl-piperidin (37) ble oppløst i 4-trifluormetyl-benzylalkohol (5 g) og 5 ml toluen. 0,2 g NaH (50%) ble tilsatt under N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 18 timer ved 65°C. Den ble derefter vasket med 4N NaOH og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørret med MgS04 og inndampet i vakuum. 1 g gul olje ble kromatografert på en silikagelkolonne med CH2Cl2:MeOH 9:1 som elueringsmiddel. Den ble derefter kromatograf ert med etylacetat som elueringsmiddel. 0,47 g olje ble surgjort med konsentrert HCl, 0,5 g hvite krystaller ble: utfelt. Sm.p. 134,6°C.
(+-)- trans- 3-( 2-( 4- metoksyfenoksy) etoksvmetyl)- l- metvl- 4-fenylpiperidin- oksalat ( 38)
8,5 g (2,45 mmol) (30) ble oppløst i tørr toluen, og 4,9 g (2,9 mmol) 2-(4-metoksyfenoksy)etanol og 1 g NaH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet under N2 i 34 timer. Toluen-fasen ble vasket med 4N NaOH og ekstrahert
med eter. Den organiske fasen ble tørret med MgS04 og inndampet i vakuum. 8,1 g gul olje ble kromatografert på en silikagelkolonne med CH2Cl2:MeOH 9:1 som elueringsmiddel. Oksalatet var et hardt glass. Sm.p. 35-57°C.
(+-)- trans- 3-( 2-( 4- metoksvfenoksy) etoksvmetvl)- 4- fenylpiperidin- oksalat ( 39)
3,7 g (1,04 mmol) (38) som fri base ble oppløst i tørr toluen under N2. 2,23 g (1,56 mmol) 1-kloretyl-klorformiat ble langsomt dryppet til den is-avkjølte reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. 20 ml MeOH ble tilsatt, og tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 1 time. Inndampning i vakuum ga en brun olje som ble vasket med 4N NaOH og ekstrahert med CH2C12. Tørring med MgS04 og inndampning ga 3,6 g olje, som ble kromatografert på en silikagelkolonne med CH2Cl2/MeOH 9:1 som elueringsmiddel. Oksalatet ble utfelt fra aceton/eter. Utbytte 3,1 g.
Sm.p. 138,8-140,8°C.
(+-)- trans- 3-( 2-( 4- metoksyfenoksy) etoksymetyl)- l- pentyl- 4-fenyl- piperidin- oksalat ( 40)
2,15 (5 mmol) (39) ble oppløst i 50 ml EtOH. 4 g K2C03 ble tilsatt sammen'med overskudd av pentylbromid. Reaksjons-blandingen ble oppvarmet i 18 timer ved 60°C. Filtrering og
inndampning i vakuum. Oljen ble vasket med 4N NaOH og ekstrahert med eter. Eter-fasen ble behandlet med trekull og tørret med MgS04. Efter inndampning ble residuet kromatografert på en silikagelkolonne med CH2C12 MeOH (9:1) som elueringsmiddel. 1,15 g olje ble behandlet med oksalsyre. Utbytte 1,2 g.
Sm.p. 123-125°C.
Eksempel 8
( + -) - trans- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksy-metvl) - piperidin- hydroklorid ( 41)
Fremstilt fra forbindelse (13) og 1-kloretyl-klorformiat (1 g) i tørr 1,2-dikloretan (50 ml) som beskrevet for forbindelse (6). Utbytte 62%. Sm.p. 195,5-199,6°C (d).
( + -) - trans- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- l- etvl- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl)- piperidin- hydroklorid ( 42)
Fremstilt fra (41) (0,35 g) og etyljodid (0,4 g) i absolutt etanol (3 0 ml). Oppvarmning til 60°C i 8 timer og derefter ved romtemperatur i 48 timer i nærvær av K2C03 (0,4 g) . Rensning som beskrevet for forbindelse (7) ga et utbytte på 38% av (42). Sm.p. 225,8-228,1°C.
( + -) - trans- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- l- propyl- 3-( 4- trifluor-metylfenoksymetyl)- <p>iperidin- hydroklorid ( 43)
Fremstilling fra (41) og 1-jodpropan (0,2 ml) ved oppvarmning i etanol til 70°C i 8 timer, som beskrevet for forbindelse (42). Utbytte 37%, sm.p. 224,2-225,2°C.
Eksempel 9
( + -) - trans- 4- ( 4- dietvlaminofenyl)- 1-( 2- metvlbutvl)- 3-( 4-trifluormetylfenoksymetvl)- piperidin- hydroklorid ( 44)
Fremstilt fra 4-(4-dietylaminofenyl)-3-hydroksymetyl-l-(2-metylbutyl)-piperidin (45) og 4-fluorbenzotrifluorid som beskrevet for forbindelse (11). Forbindelse (45) ble fremstilt fra etyl-N-(2-metylbutyl)amidomalonat og 4-dietylamino-benzaldehyd som beskrevet ovenfor. Utbytte av (46) 50%. Sm.p. 250,7-250,9°C.
(+-)- trans- 4-( 4- dietylaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetylfenoksy-metyl) - piperidin- hydroklorid ( 46)
Fremstilling ved dealkylering av (44) som beskrevet for forbindelse (41). Utbytte 23%. Sm.p. 220,5-227,6°C.
Eksempel 10
3- benzensulfonyloksymetyl- 1- butyl- 4- dimetylaminofenyl-piperidin ( 47)
Fremstilt fra (12) og benzensulfonylklorid som beskrevet under fremstillingen av forbindelse (1). Råproduktet, identifisert ved <X>H NMR og ved HPLC vist å være mer enn 80% rent, ble anvendt for fremstilling av de følgende forbindelser ved tilsetning av en oppløsning av (4 7) i DMF til en blanding av den passende fenol og NaH i DMF; Omrøring ved RT og under oppvarmning inntil fullstendig forbruk av (47) kan vises ved HPLC. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og produktet ble isolert under anvendelse av rensningsmetoden beskrevet for fremstilling av forbindelse (1).
(+-)- trans- l- butyl- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 5, 6, 7, 8- tetra-hvdro- 2- naftoksvmetvl)- piperidin- hydroklorid ( 48)
Fra (47) (1 g) og 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftol (0,45 g) ved oppvarmning i 2 timer. Utbytte 18%. Sm.p. 216,7-2176,6°C.
o
(+-)- trans- l- butyl- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 3-( 3- metylfenoksy-metyl) - piperidin- hydroklorid ( 49)
Fra (47) (1 g) og 3-metylfenol (0,33 g) ved oppvarmning i 2,5 timer. Utbytte 21%, sm.p. 230,2-230,9°C.
(+-)- trans- l- butvl- 4-( 4- dimetvlaminofenvl)- 3-( 4- fluorfenoksy-metvl) - piperidin- hydroklorid ( 50)
Fra (47) (1 g) og 4-fluorfenol (0,34 g) ved oppvarmning i 2 timer. Utbytte 35%, sm.p. 225,5°C (d).
(+-)- trans- l- butvl- 3-( 4- klorfenoksymetyl)- 4-( 4- dimetvlamino-fenvl)- piperidin- hydroklorid ( 51)
Fra (47) og 4-klorfenol (0,39 g) ved henstand ved romtemperatur natten over. Utbytte 34%, sm.p. 211,1°C (d).
(+-)- trans- l- butyl- 3-( 3, 4- diklorfenoksymetvl)- 4-^- dimetyl-aminof enyl) - piperidin, HCl ( 52)
Fra (1 g) (47) og 3,4-diklorfenol (0,5 g) ved henstand ved romtemperatur natten over. Utbytte 15%, sm.p. 234,2-234,6°C.
(+-)- trans- l- butyl- 3-( 2- cvanofenoksymetyl)- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- piperidin, HCl ( 53)
Fra (4 7) (lg) og 2-cyanofenol (0,36 g) ved henstand natten over ved romtemperatur. Utbytte 8%. Sm.p. 200-201°C.
( + -)- trans- l- butyl- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 3- nitrofenoksy-metvl) - piperidin, HCl ( 54)
Fra (47) (1 g) og 3-nitrofenol (0,48 g) ved henstand ved romtemperatur natten over. Utbytte 3%. Sm.p. 236-237°C.
(+-)- trans- l- butyl- 3-( 3- cyanofenoksymetyl)- 4-( 4- dimetylamino-fenvl)- piperidin, HCl ( 55)
Fra (47) (1 g) og 3-cyanofenol (0,36 g) ved henstand ved romtemperatur i 24 timer. Utbytte 12%. Sm.p. 237,2-238,8°C.
(+-)- trans- l- butvl- 4-( 4- cyanofenoksymetvl)- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- piperidin, HCl ( 56)
Fra (47) (1 g) og 4-cyanofenol (0,36 g) ved henstand ved romtemperatur i 48 timer. Utbytte 21%, Sm.p. 179-181°C.
(+-)- trans- l- butyl- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 4- nitrofenoksy-metyl) - piperidin, HCl ( 57)
Fra (47) (1 g) og 4-nitrofenol (0,48 g) ved henstand natten over ved romtemperatur. Utbytte 3%, sm.p. 215,5°C. Forbindelsen var. noe forurenset med l-butyl-3-klormetyl-4- (4-dimetylaminofenyl)-piperidin, HCl.
Eksempel 11
(-)- trans- 3-( benzyloksymetvl)- 4-( 4- fluorfenvl)- 1- pentyl-<p>j<p>eridin, HCl ( 58) 1 g (0,0024 mol) (+)-cis-3-(benzensulfonyloksymetyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-pentyl-piperidin (59) ble omrørt i benzylalkohol (10 ml), og 0,2 g (0,004 mol) NaH ble tilsatt under N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 16 timer ved 65°C.
Den gjenværende benzylalkohol ble fjernet i vakuum. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne med CH2Cl2/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. 0,65 gul olje ble surgjort med konsentrert HCl. HCl-saltet ble omkrystallisert fra etylacetat. Sm.p. 138-139°C.
(-)- trans- 4- ( 4- fluorfenyl)- l- pentyl- 3-( 3- trifluormetvlbenzvl-oksymetyl)- piperidin, HCl ( 60)
Forbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet for (58). Utbytte 230 mg oksalat. Sm.p. 80-80,2°C.
(-)- trans- 4-( 4- fluorfenyl)- l- pentvl- 3-( 2- trifluormetvlbenzyl-oksymetvl) - piperidin, HCl ( 61)
Forbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet for (58). Utbytte 200 mg HCl-salt. Sm.p. 56,7-57°C.
Eksempel 12
( + )- trans- l- butvl- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetyl-fenoksymetvl) piperidin-(-)- di- p- toluovltartrat ( 62)
(±) -trans-l-butyl-3-hydroksymetyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-piperidin (50 g) ble oppløst i tørr dimetylformamid (200 ml). Kalium-tert-butoksyd (23,3 g) ble satt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. 4-fluorbenzotrifluorid (26,4 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann (300 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med toluen (600 ml). Toluen-ekstrakten ble ekstrahert med vann (200 ml), tørret over kaliumkarbonat og inndampet under redusert trykk for å gi en gul olje (75,8
g). Oljen ble oppløst i aceton (400 ml) ved 50°C, og (-)-p-ditoluoylvinsyre (70,6 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble
omrørt i 1 time, avkjølt på isbad og det utfelte stoffet frafiltrert. Vasket med aceton og tørret. Utbytte 68,2 g. Sm.p. 118-120°C.
(-)- trans- l- butyl- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetyl-fenoksymetyl) piperidin-(+)- di- p- toluoyltartrat ( 63)
Filtratet fra fremstillingen av (62) ble inndampet, oppløst påny i diklormetan (4 50 ml), og ekstrahert med overskudd av mettet natriumkarbonat-oppløsning. Diklormetan-fasen ble ekstrahert med vann (300 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Utbytte 44,2 g. Residuet ble oppløst i aceton (350 ml) ved 50°C. (+)-p-ditoluoyl-vinsyre (39,3 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over, avkjølt i isvann, det utfelte stoffet filtrert fra, vasket med aceton og tørret. Utbytte 61,4 g, sm.p. 118-140°C.
(+)- trans- l- butyl- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetyl-fenoksymetvl) piperidin- dihvdroklorid ( 11)
Piperidin-basen ble fremstilt som beskrevet ovenfor fra (±)-trans-l-butyl-3-hydroksymetyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-piperidin og 4-fluorbenzotrifluorid i dimetylformamid med kalium-tert-butoksyd. Dihydrokloridet ble utfelt fra en aceton-oppløsning ved tilsetning av 2,2 ekvivalenter av konsentrert saltsyre. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble redispergert i aceton for å gi totalt ca. 90% av dihydrokloridet. Sm.p. 211-215°C.
(+)- trans- l- butyl- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 4- trifluor- metyl-fenoksymetyl) - piperidin- dihvdroklorid ( 64)
Piperidin-basen ble frigjort fra (-)-p-ditoluoyl-tartrat-saltet (62) (68) ved ekstraksjon fra en diklormetan-suspensjon (500 ml) med mettet natriumkarbonat. Natriumkarbonat ble tilsatt inntil pH var 9,45. Diklormetan-fasen ble fraskilt, vasket med vann (200 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Dihydrokloridet ble utfelt fra en aceton-oppløsning (400 ml) ved tilsetning av konsentrert saltsyre (14,2 ml). Utbytte 34,9 g. Produktet ble omkrystallisert fra 14 0 ml aceton og 4 0 ml metanol. Utbytte 21,3 g, sm.p. 215-216°C, [ ] D20 = +68 , 62°C.
(-)- trans- l- butyl- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetyl-fenoksymetyl)- piperidin- dihydroklorid ( 65)
Piperidin-basen ble frigjort fra (+)-p-ditoluoyl-saltet (63) (61,4 g) som beskrevet ovenfor for (+)-isomeren, og isolert som dihydrokloridet. Utbytte 29,7 g. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av 120 ml aceton og 38 ml metanol. Utbytte 29.1 g. sm.p. 215-215.8°C, [ ] D20 = -68 , 66°C.
Eksempel 13
De følgende forbindelser ble fremstilt fra forbindelse (41) og et alkylhalogenid ved tilbakeløp i absolutt etanolisk oppløsning i nærvær av K2C03 som beskrevet for forbindelse (42) . Rensning som beskrevet for forbindelse (7).
( + - ) trans- l- cyklopropylmetvl- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 4-trifluormetvlfenoksymetvl) <p>iperidin- hydroklorid ( 66)
Fremstilt fra (41) (lg), cyklopropylmetylbromid (1,17 g) og K2C03 (1 g) under tilbakeløp i 11 timer for å gi 59% av (66). Sm.p. 211,3-212,5°C.
(+-)- trans- l- allvl- 4-( 4- dimetvlaminofenvl)- 3-( 4- trifluormetvl-fenoksymetvl)- piperidin- hydroklorid ( 67)
Fra (41) (1 g) , allylbromid (0,35 g) og K2C03 (1 g) . Oppvarmning til 50°C i 4 timer. Utbytte av (67) 35%.
Sm.p. 211,0-212,8°C.
( + -)- trans- 1- cyklopenty1- 4-( 4- dimetylaminofenyl) - 3-( 4-trifluormetvlfenoksymetvl)- piperidin- hydroklorid ( 68)
Fremstilt fra (41) (1,5 g), bromcyklopentan (0,80 g) og K2C03 (lg). Tilbakeløpsbehandling i 21 timer. Rensning av råproduktet på en silikagelkolonne. Utbytte av (68) 11%. Sm.p. 205,8-206,2°C.
( + -) - trans- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 1-( 3- metvlbutvl)- 3-( 4-trifluormetvlfenoksymetvl)- piperidin- hydroklorid ( 69)
Fremstilt fra (41) (0,5 g), 3-metyl-l-brombutan (0,4 g) og K2C03 (0,5 g). Tilbakeløpsbehandling i 8 timer. Rensning på silikagel. Utbytte av (69) 51%. Sm.p. 223,9-225,1°C.
(+-)- trans- l- acetyl- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 3-( 4- trifluor-metvlfenoksymetvlpiperidin)- hvdroklorid ( 70)
Blanding av (41) (0,5 g) med acetylklorid (0,5 ml), 2-brompropan (0,5 ml) og K2C03 (0,5 g) med påfølgende oppvarmning til 70°C i 4 dager og rensning på en silikagelkolonne ga 0,08 g av (70), identifisert ved <X>H, <13>C NMR og MS. Sm.p. 188,4-190,0°C.
(+-)- trans- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- l- isopropyl- 3-( 4- trifluor-metvlfenoksymetvl) piperidin- hydroklorid ( 71)
0,32 g (71) ble isolert fra den urensede blanding fra fremstilling av (70). Sm.p. 227,0-229,0°C.
(+-)- trans- 4-( 4- dimetvlaminofenyl)- 1-( 2- propvnvl)- 3-( 4-trifluormetylfenoksymetyl)- piperidin- hydroklorid ( 72)
Fra (41) (0,5 g), 2-brom-l-propyn (0,31 g) og K2C03 (0,5 g). Tilbakeløpsbehandling i 2 dager. Rensning på en silikagel-kolonne. Utbytte av (72) 20%. Sm.p. 198,0-199,2°C.
Eksempel 14
De følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene (47) og (48) .
(+-) trans- l- butvl- 4-( 4- dimetylaminofenyl)- 3-( 4- metvlfenoksy-metyl) - piperidin- hydroklorid ( 73)
Fra (47) (1 g) og 4-metylfenol (0,33 g) ved henstand ved RT natten over, utbytte av (73) 21%. Sm.p. 216,0-218,0°C.
(+-) trans- l- butvl- 4-( 4- dimetvlaminofenvl)- 3-( 2- metvlfenoksy-metvl) - piperidin- hydroklorid ( 74)
Fra (47) (1 g) og og 2-metylfenol (0,33 g) ved hensynd ved RT natten over. Rensning på silikagel-kolonne under anvendelse av CH2C12/CH30H (9/1) og pentan/trietylamin (15/1) som elueringsmidler. Utbytte av (74) 21%. Sm.p. 130-131<C>C.
( + -) trans- l- butyl- 4- ( 4- dimetvlaminofenyl)- 3-( 4- trifluor-metoksyfenoksymetvl) piperidin- hydroklorid ( 75)
Fra (4 7) (lg) og 4-trifluormetoksyfenol (0,54 g) ved henstand ved RT natten over. Rensning på silikagel. Utbytte av (75) 0,1 g. Sm.p. 171-185°C.
Eksempel 15
(+-) trans- 4-( 4- aminofenvl)- l- butyl- 3-( 4- trifluormetvlfenoksy-metvl) piperidin- hydroklorid ( 76) <1>
(+-)trans-4-(4-aminofenyl)-l-butyl-3-hydroksymetyl-piperidin (77) (2,4 g), 4-trifluormetylfenol (1,49 g), tri-fenylfosfin (2,4 g) og dietylazodikarboksylat (1,6 g) ble omsatt i tørr THF i henhold til metoden beskrevet av O. Mitsunobu (Synthesis 1981, 1) . Efter omsetning ved RT i 3 dager ble oppløsningsmidlet avdampet, residuet ble ekstrahert med 4M OH"/eter, og de tørrede, inndampede eterfaser ble renset på silikagel (elueringsmiddel CH2Cl2/CH3OH 9/1), utbytte av (76) 59%. Sm.p. 189-191°C.
(+-) cis- l- butvl- 4-( 4- nitrofenvl)- 3-( 4- trifluormetylfenoksy-metyl) - piperidin- hydroklorid ( 78)
ble fremstilt fra (+-)cis-l-butyl-3-hydroksymetyl-4-nitro-fenylpiperidin (12,6 g) analogt med fremstillingen av (76) . Utbytte av (78) 33% som hardt glass identifisert ved <X>H og
<13>C NMR.
( + -) trans- l- butvl- 4-( 4- formvlaminofenvl)- 3 -( 4- trifluormetyl-fenoksymetyl)- piperidin- hydroklorid ( 79)
Forbindelse (76) (lg) ble oppløst i etylformiat (10 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 1 time fulgt av tilsetning av IM NaOH til pH 5. Oppvarmning til 50°C natten over, fulgt av inndampning til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom CH2C12/0H~, det organiske lag ble tørret, inndampet til tørrhet og utfelt som hydrokloridet fra aceton/eter. Utbytte 45% av (79). Sm.p. 165-170°C.
(+-) trans- l- butvl- 4-( 4- N- etyl- N- metylaminofenvl)- 3-( 4- tri-fluormetylfenoksymetvl) piperidin- hydroklorid ( 80)
(79) (2,7 g) ble oppløst i dioksan (50 ml). NaBH4 (0,71
g) og CH3COOH (1,12 g) ble tilsatt (ved 14°C). Tilbakeløps-behandling i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og
residuet renset på en silikagelkolonne under anvendelse av CH2C12/CH30H (9/1) som elueringsmiddel. 0,22 g (80) ble isolert. Sm.p. 236-237°C. I tillegg til (80) ble de følgende to forbindelser isolert.
(+-) trans- l- butyl- 4-( 4- etylaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl) piperidin- hydroklorid ( 81)
0,11 g. Sm.p. 130-135°C (dek.)
(+-) trans- l- butyl- 4-( 4- metylaminofenyl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl) piperidin- hydroklorid ( 82)
Utbytte 0,45 g. Sm.p. 180°C (dek.).
(+-) trans- 4-( 4- acetamidofenyl)- l- butyl- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl) piperidin- hydroklorid ( 83)
(76) (0,5 g) ble oppløst i toluen (30 ml), acetylklorid (176 |il) og trietylamin (0,5 ml) ble tilsatt. Omrøring ved RT i 3 timer. 4M NaOH ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 2 x toluen. De samlede organiske faser ble inndampet:, og residuet ble utfelt som hydrokloridet fra aceton/eter. Utbytte 0,52 g av (83). Sm.p. 212-214°C.
(+-) trans- l- butyl- 4-( 4- succinimidofenvl)- 3-( 4- trifluormetvi-fenoksymetyl) piperidin- hydroklorid ( 84)
(76) (0,6 g) og ravsyreanhydrid (0,15 g) ble blandet i toluen. Oppvarmning til 160°C i 2 timer efter avdampning av oppløsningsmidlet. Avkjøling til RT, tilsetning av absolutt etanol og påfølgende oppvarmning til tilbakeløp inntil fullstendig oppløsning. Inndampning ga en gul olje som ble renset på silikagel (3 ganger), utbytte 50% av (84). Sm.p. 151,5-152°C efter utfelling som hydrokloridsaltet. (+-) trans- l- butyl- 4-( 4- metvlsulfonvlamidofenyl)- 3-( 4- trifluor-metylf enoksymetyl ) piperidin- hydroklorid ( 85) (76) (0,5 g) " ble oppløst i toluen (30 ml), metansulfonyl-klorid (0,3 g) og trietylamin (0,5 ml) ble omrørt ved RT natten over. Ekstraksjon med OH"/eter/toluen. De organiske fasene ble oppsamlet, tørret over MgS04 og inndampet. Rensning over silikagel ga 27% av (85). Sm.p. 130-135°C (dek.) l- butyl- 4-( 4- morfolinofenyl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetvl)-piperidin- hydroklorid ( 86) (76) (0,7 g), bis-(2,2-dikloretyl)eter (0,2 ml) og K2C03 (1 g) ble oppløst i absolutt etanol, krystaller av I2 og Kl ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 uke. Inndampning ble fulgt av fordeling mellom OH og eter, og inndampning av den organiske fasen ga en gul olje som ble renset på silikagel. 0,3 g av (86) ble isolert. Sm.p. 105°C dek. l- butvl- 4-( 4- N'- etylureidofenvl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl ) piperidin- hydroklorid ( 87) (76) (0,46 g) ble oppløst i toluen (30 ml) og etyl-isocyanat (250 fil) ble tilsatt. Omrøring ved RT i 2 dager. Inndampning til tørrhet fulgt av ekstraksjon med 4M NaOH/eter. Eter-fasene ble samlet, tørret, inndampet og residuet utfelt som hydrokloridsaltet. Utbytte av (87) 96%. Sm.p. 197,0-198,4°C. ( + -) trans- 4-( 4- dimetylaminofenvl)- l- metyl- 3-( 4- trifluormetvl-fenoksymetvl) piperidin- hydroklorid ( 88) (41) (1 g) og maursyre (0,56 ml) ble blandet i absolutt etanol ved 0°C. Formaldehyd (0,25 g 35% oppløsning) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved RT natten over og oppvarmet til 80°C i 7 timer. Tilsetning av ytterligere maursyre (0,23 ml) ble fulgt av oppvarmning til 80°C i 20 timer. Inndampning av blandingen ble fulgt av ekstraksjon av residuet med NaOH(4M)/eter. Eter-laget ble inndampet, og residuet ble renset på silikagel og derefter utfelt fra aceton/eter som hydrokloridet. Utbytte 33%. Sm.p. 238-239,6°C.
Eksempel 16
(-) trans- 4-( 4- fluorfenyl)- l- pentvl- 3-( 2- trifluormetvlbenzvl-oksvmetyl) piperidin- hydroklorid ( 89)
(37) (1 g) ble omsatt med 2-trifluormetylbenzylalkohol
(1 g) som beskrevet for forbindelse (36). Utbytte 8% av (89). Sm.p. 87-88°C.
(-) trans- 3- benzvloksvmetvl- 4-( 4- fluorfenyl)- 1- pentylpiperidin-h<y>droklorid ( 90) (37) (1 g) ble omsatt med benzylalkohol (1,5 g) og NaH (0,2 g). Oppvarmning til 70°C natten over ble fulgt av rensning som beskrevet for (3 6) og ga 0,5 g av (90) .
Sm.p. 142,8-143,1°C. (-) trans- l- butyl- 3-( 4- metoksybenzylaminometyl)- 4- fenylpiperidin- hydroklorid ( 91) (-)trans (21) (2 g) ble omsatt med 4-metoksybenzylamin (0,66 ml) under oppvarmning ved 90°C i 1 time. Råproduktet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat/- trietylamin 10/1 som elueringsmiddel. Utbytte av (91) 0,5 g. Sm.p. 260-262°C.
(+-) cis- l- butvl- 3-( 4- metoksvbenzylaminometvl)- 4- fenvlpiperidin- hvdroklorid ( 92)
(+-)cis (21) (0,3 g) ble oppvarmet med 4-metoksybenzylamin (0,1 ml) ved 70°C i 6 timer. Rensning på kolonne som beskrevet for (91) ga et utbytte av (92) på 0,025 g.
Eksempel 17
(+-) trans- 4-( 4- trifluormetvl)- 3- hydroksvmetyl- l- pentvlpiperidin ( 93)
231 mmol trans-4-trifluormetylkanelsyre ble omdannet til 4-trifluormetylcinnamoylklorid ved tilbakeløpsbehandling med 577 mmol tionylklorid i kloroform og oppløsningsmidlene ble derefter avdampet. Cinnamoylkloridet i 100 ml metylenklorid ble langsomt satt til en suspensjon av 231 mmol 1-pentylamin og 138 mmol kaliumkarbonat i 250 ml metylenklorid under til-bakeløp. Efter 60 min. ble ytterligere 231 mmol 1-pentylamin tilsatt, tilbakeløpsbehandling ble fortsatt i 60 min., og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. 500 ml metylenklorid ble tilsatt, og vaskinger med vann, vandig syre og base, fulgt av inndampning fra toluen ga 4-
trifluormetylcinnamoyl-N-pentylamid, 48 g.
Sm.p. 114,5-114,8°C.
105 mmol 4-trifluormetylcinnamoyl-N-pentylamid, 116 mmol dietylmalonat og 2 85 mmol natriumetoksyd ble tilbakeløps-behandlet i en 1:1 toluen/diglym-blanding i 7 timer, avkjølt og vasket med fortynnet HCl og vann. Inndampning ved 2 Torr ga en mørkerød olje som ble renset på kolonnekromatografi på silika for å gi 23 g 4-(4-trifluormetylfenyl)-3-etoksy-karbonyl-l-pentylpiperidin-2,6-dion som en rødaktig olje. 57 mmol 4-(4-trifluormetylfenyl)-3-etoksykarbonyl-l-pentyl-piperidin-2 , 6-dion i 100 ml THF ble langsomt under omrøring satt til en suspensjon av 26 0 mmol LiAlH4 i 10 0 ml THF mens temperaturen ble holdt ved 10°C, fulgt av omrøring natten over ved romtemperatur. Overskudd av hydrid ble ødelagt ved tilsetning av vann, fulgt av 500 ml 4N HCl. THF ble fjernet ved avdampning, den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid, og den organiske fasen ble vasket med 4N NaOH, tørret og inndampet. Kolonnekromatografi på silika ga den rene forbindelsen, som ble krystallisert fra EtOAc. Forbindelse (93). Utbytte 3,7 g. Sm.p. 112-115°C.
(+-) trans- 4-( 3- trifluormetyl)- 3- hvdroksvmetvl- l- pentvlpiperidin ( 94)
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-trifluormetyl-kanelsyre på samme måte som beskrevet ovenfor for 4-isomeren. Forbindelse (94). Utbytte 2,9 g. Sm.p. 125-126°C.
Eksempel 18
( + -) trans- 4-( 4- bromfenyl)- 3-( etoksvkarbonyl)- l- pentvl- 2, 6-piperidindion ( 95)
Denne forbindelsen ble fremstilt vesentlig som beskrevet i US patent 4.902.801. 540 mmol 4-brombenzaldehyd i 500 ml EtOAc ble langsomt satt til en suspensjon av 1351 mmol natriumetylat i 500 ml EtOAc med omrøring, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Omrøring ble fortsatt i én time mens temperaturen fikk stige til romtemperatur. En oppløsning av 648 mmol etyl-N-pentylamidomalonat i 250 ml EtOAc ble langsomt tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 3 dager. 360 ml av 25% eddiksyre i vann ble tilsatt, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og inndampet. Inndampning påny fra 500 ml toluen ga en masse som ble krystallisert fra 1400 ml 80% EtOH i vann. Forbindelse (95), utbytte 150.
Sm.p. 61-65°C.
(+-) trans- 4-( 4- bromfenyl)- 3-( hydroksymetyl)- 1- pentvlpiperidin
( 96)
244 mmol ( + -)trans-4-(4-bromfenyl)-3 -(etoksykarbonyl)-1-pentyl-2,6-piperidin-dion i 500 ml tørr THF ble dråpevis satt til en suspensjon av 44 8 mmol LiAlH4 i 50 0 ml THF, under omrøring og mens temperaturen ble holdt ved -20°C. Omrøring ble fortsatt ved -20°C i 1 time, og derefter natten over ved romtemperatur. Gjenværende hydrid ble ødelagt ved tilsetning av vann, fulgt av 350 ml 6N HCl. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med 4 x 250 ml metylenklorid. De organiske fasene ble samlet og inndampet. Tørret ved inndampning påny fra toluen, og utgnidd med eter. Produktet ble frigjort fra hydrokloridet ved fordeling mellom metylenklorid og 2N NaOH, og omkrystallisert fra EtOAc. Forbindelse (96), utbytte 35 g. Sm.p. 128-130°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt vesentlig på samme måte. Avkjølingen til -20°C under tilsetning av LiAlH4-suspensjonen ble bare anvendt for brom-forbindelsene, de andre dionene ble redusert ved 10°C. Ingen av dionene ble krystallisert. Istedet ble oljene oppnådd ved inndampningen oppløst i toluen, tørret med K2C03 og redusert uten ytterligere rensning .
(+-) trans- 4-( 3- bromfenvl)- 3- hydroksymetyl- 1- butvlpiperidin
( 97)
Fra 50 g 3-brombenzaldehyd. Forbindelse (97), utbytte 25 g.
( + - ) trans- 4-( 2- bromfenyl)- 3- hvdroksymetyl- 1- pentvl- piperidin
( 98)
Fra 15 g 2-brombenzaldehyd. Forbindelse (98), utbytte 7,36 g. Sm.p. 119-120°C.
(+-) trans- 4-( 2- trifluormetvlfenvl)- 3- hvdroksymetyl- 1- pentvlpiperidin ( 99)
Fra 20 g 2-trifluormetylbenzaldehyd. Forbindelse (99), utbytte 14,29 g. Sm.p. 109,5-110°C.
(+-) trans- 4-( 2- klorfenvl)- 3- hydroksymetyl- 1- pentvlpiperidin
( 100)
Fra 10 g 2-klorbenzaldehyd. Forbindelse (100) , utbytte 8,89 g. Sm.p. 101-102°C.
(+-) trans- 4-( 4- klorfenvl)- 3- hydroksymetyl- 1- pentvlpiperidin
( 101)
Fra 10 g 4-klorbenzaldehyd. Forbindelse (101), utbytte 5,48 g. Sm.p. 125-128°C.
Eksempel 19
(+-) trans- 4-( 4- bromfenvl)- 3-( 4- trifluormetylfenoksymetyl)- 1-pentylpi<p>eridin, HCl ( 102)
73,5 mmol av forbindelse (96) og 147 mmol 4-trifluor-metylf luorbenzen ble oppløst i 250 ml tørr DMF og hellet over 81 mmol kalium-tert-butoksyd, med kraftig omrøring under avkjøling i et is/vann-bad. Omrøring ble fortsatt i 30 min. ved romtemperatur og oppløsningen ble derefter hellet i en blanding av 1000 ml is/vann og 750 ml eter. Saltoppløsning ble tilsatt, fasene ble separert, og den vandige fasen ekstrahert med 3 x 150 ml porsjoner av eter. De samlede eter-fasene ble vasket godt med vann, tørret og inndampet. Produktet ble isolert som hydrokloridet ved utfelling fra aceton/eter. Forbindelse (102), utbytte 31 g. Sm.p. 135-137°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt vesentlig på samme måte.
(+-) trans- 4-( 3- bromfenyl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl)- 1-butylpi<p>eridin, HCl ( 103)
Fra 59 mmol av forbindelse (97), reaksjonstid 40 minutter, utgnidd fra eter. Forbindelse (103), utbytte 26,3 g. Sm.p. 111-113°C.
(+-) trans- 4-( 2- bromfenvl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetvl)- 1-pentylpiperidin, HCl ( 104)
Fra 20,6 mmol av forbindelse (98), reaksjonstid 60 min. Utgnidd fra eter. Forbindelse (104), utbytte 7,5 g.
Sm.p. 147,5-148, 5°C.
(+-) trans- 4-( 2- trifluormetvlfenyl- 3-( 4- trifluormetylfenoksy-metyl) - 1- pentylpiperidin, HCl ( 105)
Fra 15 mmol av forbindelse (99), reaksjonstid 40 min., krystallisering mislykket. Oppnådd som et hardt glass ved inndampning fra EtOAc ved 120°C, 0,5 Torr. Forbindelse (105), utbytte 2,2 g. Sm.p. 135-138°C.
Eksempel 2 0
( + -) trans- 4-( 4- cyanofenyl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl) - 1-pentvlpjperidin, HCl ( 107)
19.2 mmol av forbindelse (102) i 100 ml metylenklorid ble vasket med 2 x 20 ml 2N NaOH, 2 0 ml saltoppløsning, inndampet og inndampet påny fra 50 ml DMF. Produktet ble oppløst i 20 ml DMF, 40 mmol CuCN(I) ble tilsatt, og suspensjonen ble tilbakeløpsbehandlet i 8 timer, beskyttet fra fuktighet med et CaCl2-beskyttelses-rør. Den resulterende blanding ble oppløst i 8 0 ml 3 0% volum/volum etylendiamin pluss 10 0 ml eter med omrøring i én time. Fasene ble separert, og eterfasen ble ekstrahert med 2 x 40 ml 10% NaCN-oppløsning, 2 x 40 ml vann, tørret og inndampet. Kolonne-kromatografi på silika med EtOAc ga 5,3 g av produktet som en brun olje. 3,1 g av dette mate-rialet ble utfelt som hydrokloridet fra aceton/eter. Forbindelse (107), utbytte 2,88 g. Sm.p. 110-115°C.
(+-) trans- 4-( 4- karboksyfenyl)- 3-( 4- trifluormetylfenoksymetyl)-1- pentylpiperidin, HCl ( 108)
5,1 mmol av forbindelse (107) ble hydrolysert ved til-bakeløp, i en blanding av 25 ml EtOH og 15 ml 2N NaOH, i 12 timer. Etanolen ble avdampet, oppløsningen nøytralisert ved tilsetning av fortynnet HCl, saltoppløsning ble tilsatt og produktet ble ekstrahert inn i metylenklorid, vasket med vann og inndampet. Produktet ble krystallisert som hydrokloridet ved langsom inndampning fra aceton. Forbindelse (108), utbytte 1,4 g. Sm.p. 250°C, d.
(+-) trans- 4-( 4- karbamoylfenvl)- 3-( 4- trifluormetylfenoksy-metvl) - 1- pentvlpiperidin, HCl ( 109)
1,9 mmol av forbindelse (107) ble suspendert i 10 ml 2N NaOH, 10% H202, tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. Oppløsningen ble surgjort (for å
unngå skumming) og inndampet, fordelt mellom 2N .NaOH og eter, og eterfasen ble vasket med vann, tørret og inndampet til et gult pulver som ble omkrystallisert fra 1:1 EtOAc/heptan. Forbindelse (109), utbytte 170 mg. Sm.p. 167,5-168,5°C.
Eksempel 21
( + -) trans- 4-( 4- etylkarbamoylfenvl)- 3 -( 4- trifluormetylfenoksy-metyl)- 1- pentvlpiperidin, HCl ( 110)
2 mmol av forbindelse (108) ble tilbakeløpsbehandlet i en blanding av 5 ml kloroform og 3,7 ml tionylklorid i 80 min., inndampet og inndampet påny 3 ganger fra kloroform, oppløst i 10 ml tørr metylenklorid og avkjølt i et is/vann-bad. En oppløsning av 50 mmol etylamin i 10 ml 4N NaOH ble tilsatt under kraftig omrøring, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Kloroform-fasen ble separert, vasket med base, vann, tørret og inndampet. Produktet ble derefter isolert ved utfelling av hydrokloridet fra aceton/eter. Forbindelse
(110), utbytte 760 mg. Sm.p. 211-214°C.
( + -) trans- 4- ( 4- fenetylkarbamoylf envl) - 3- ( 4- trif luormetvl■-fenoksymetyl)- 1- pentvlpiperidin, HCl ( 111) 1 mmol av forbindelse (108) ble tilbakeløpsbehandlet i en blanding av 5 ml kloroform og 2 ml tionylklorid i 80 minutter, inndampet og inndampet påny 3 ganger fra metylenklorid og oppløst i 10 ml tørr metylenklorid. 2,5 mmol fenetylamin ble dråpevis tilsatt under omrøring, og oppløsningen ble omrørt i 3 0 min. Metylenklorid-oppløsningen ble derefter vasket med vann, tørret og inndampet for å gi en masse som ble utfelt fra aceton/eter. Forbindelse (111) , utbytte 400 mg.
Sm.p. 192-195°C.
(+-) trans- 4-( 4-( N-( 2- hydroksv- 2- fenyletvl) karbamoyl) fenyl)- 3-( 4- trifluormetylfenoksymetyl)- 1- pentyl- piperidin, HCl ( 112) 1 mmol av forbindelse (108) ble tilbakeløpsbehandlet i en blanding av 5 ml kloroform og 2 ml tionylklorid og oppløst i 10 ml tørr metylenklorid. 2,5 mmol 2-hydroksy-2-fenyletylamin ble dråpevis tilsatt under omrøring, og oppløsningen ble omrørt i 3 0 minutter. Metylenklorid-oppløsningen ble derefter vasket med vann, tørret og inndampet for å gi en masse som ble utfelt fra aceton/eter. Forbindelse (112). Utbytte 350 mg. Sm.p. 179-181°C.
Eksempel 22
( + -) trans- 4-( 4- hydroksvmetvlfenyl)- 3- ( 4- trifluormetvlfenoksy-metvl) - 1- pentvlpiperidin- oksalat ( 113)
Til en suspensjon av 1,23 mmol LiAlH4 i 10 ml diglym ble dråpevis satt en suspensjon av forbindelse (108) under omrø-ring ved 0°C, og omrøringen ble fortsatt i én time. Ytterligere en 1,23 mmol porsjon LiAlH4 ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Overskudd av hydrid ble ødelagt ved tilsetning av vann, temperaturen fikk stige til 50°C, og oppløsningen ble filtrert. Det utfelte stoffet ble ekstrahert med eter, og samlet filtrat og ekstrakter inndampet . Produktet ble isolert ved kolonnekromatografi på silika med MeOH/metylenklorid 1:9, og oksalat-saltet isolert som et hardt glass. Forbindelse (113), utbytte 290 mg.
Sm.p. 68-70°C.
( + -) trans- 4-( 4- aminometylfenvl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl)- 1- pentvlpiperidin. HCl ( 114)
3,2 mmol av forbindelse (107) ble fordelt mellom 10 ml metylenklorid og 10 ml 2N NaOH, 10 ml toluen ble satt til metylenkloridfasen og inndampet, og produktet ble inndampet påny fra 25 ml toluen og oppløst i 10 ml tørr eter. Denne
oppløsningen ble dråpevis satt til en suspensjon av 3,2 mmol LiAlH4 i 10 ml eter, blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 10 minutter og videre omrørt i 3 0 min. ved romtemperatur. 10 ml av en 4N NaOH oppløsning ble tilsatt, eterfasen separert, og den vandige fasen ekstrahert med 2 x 10 ml eter. De samlede geleaktige eteroppløsninger ble tørret med MgS04, ekstrahert under omrøring, filtrert gjennom en kolonne av MgS04, og MgS04 ble ekstrahert med eter. Samlede ekstrakter og filtrat ble inndampet og hydrokloridet isolert ved inndampning fra aceton. Forbindelsen ble derefter oppløst i vann, vasket med EtOAc, gjort basisk og ekstrahert inn i eter, tørret og inndampet. Produktet ble derefter isolert som hydrokloridet ved inndampning fra acton som et hardt glass. Forbindelse (114), utbytte 1,2 g. Sm.p. 140-160°C.
Eksempel 23
(+-) trans- 4-( 5- N- metylindolinyl)- 3- hydroksymetyl- 1- pentvlpiperidin ( 115)
186 mmol N-metylindolin-5-karbaldehyd i 3 00 ml EtOAc ble langsomt, i løpet av 3 0 minutter, satt til en suspensjon av 465 mmol natriumetylat i 300 ml EtOAc under omrøring, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Omrøring ble fortsatt i én time mens temperaturen fikk stige til romtemperatur. En oppløsning av 204 mmol etyl-N-pentylamidomalonat i 100 ml EtOAc ble langsomt tilsatt, og omrøring ble fortsatt natten over. 123 ml 25% eddiksyre vann ble tilsatt, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og inndampet. Residuet ble oppløst i 300 ml toluen, tørret med K2C03 under omrøring i én time, filtrert og inndampet for å gi 60 g olje som ble oppløst i 10 0 ml THF.
Denne oppløsningen ble langsomt satt til en omrørt suspensjon av 271 mmol LiAlH4 i 200 ml THF pluss 150 ml toluen,
mens temperaturen ble holdt under 10°C. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur natten over. Gjenværende hydrid ble ødelagt ved tilsetning av vann, fulgt av 5Q0 ml 6N HCl, mens tempera-
turen ble holdt under 20°C med et is/vann-bad. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med 8 x 300 ml metylenklorid. 12 0 g fast NaOH ble langsomt satt til den vandige fasen, og det utfelte stoffet ble filtrert gjennom hyflo. Det utfelte stoffet ble ekstrahert to ganger med eter, blandet med filtratet og vasket med vann, tørret og inndampet for å gi en olje som ble utgnidd med 50 ml EtOAc natten over. Det utfelte stoffet ble filtrert og vasket grundig med iskald EtOAc inntil det var nesten farveløst. Forbindelse (115), utbytte 8,3 g. Sm.p. 97- 99,5°C.
(+-) trans- 4-( 5- N- metvlindolinyl)- 3-( 4- trifluormetvlfenoksymetyl) - 1- pentylpiperidin, HCl ( 116)
Denne forbindelsen ble fremstilt som i eksempel 19, fra 15,8 mmol av forbindelse (115). Reaksjonstid 45 min. Forbindelse (116), utbytte 8 g. Sm.p. 70-75°C, d.

Claims (2)

1. Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutd.sk aktive piperidin-forbindelser med den generelle formel I hvor R<3> er 3,4-metylendioksyfenyl, fenyl eller tetrahydronaftyl som eventuelt er substituert med én eller flere av halogen, amino, Ci.g-alkyl- mono- eller di-substituert amino, C^-alkoksy, cyano, C^.g-alkyl, trifluormetoksy, hydroksy, hydroksy-C:i_4-alkyl eller trifluormetyl; n er 0 til 4; R<1> er hydrogen, lineær eller forgrenet C.,_8-alkyl, C^-alkoksy-C^.g-alkyl, C3.8-cykloalkyl, C2_6-alkenyl, C4.8-cykloalkylalkyl, acetyl eller C2.6-alkynyl ; X er én eller flere av amino, N02, C^g-alkyl-mono- eller disubstituert amino, C-^g-alkanoylamino, karboksy, C^g-alkyl-mono- eller disubstituert ureido, C^.g-alkyl substituert med amino som eventuelt er mono- eller disubstituert med C^g-alkyl, usubstituert karbamoyl eller Ci.g-alkyl eventuelt substituert med fenyl og/eller hydroksy-N-mono- eller disubstituert karbamoyl, usubstituert sulfamoyl, C-^g-alkyl-N-substituert sulfamoyl, C-^g-alkyl-S-substituert sulfamoyl, C-L.g-alkyl-N- og S-substituert sulfamoyl eller eventuelt med Ci.g-alkyl substituert indolyl, forutsatt at når Y er 0 og n er 0, da kan R<3> ikke være en 3,4-metylendioksy-gruppe, og når Y er NR og/eller n er 1 til 4, er X halogen, C^g-alkyl, C2.6-alkenyl, C3_8-cykloalkyl, C4.8-cykloalkylalky 1, Ci.g-alkoksy, cyano, mono- eller poly-halogenert C,_6-alkyl, hydroksy eller hydrogen; Y er 0 eller NH, eller et salt derav med en farmasøytisk godtagbar syre, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formel II hvor n. X, Y, og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel R<1->Z, hvor Z er en utgående gruppe så som f.eks. halogen eller sulfonater, og R<1> har den ovenfor angitte betydning; eller b) omsetning av en forbindelse med formel III hvor X og R<1> har de ovenfor angitte betydninger, og Z er en utgående gruppe så som f.eks. halogen eller sulfonater, med en forbindelse med den generelle formel R<3>(CH2)nYH, hvor n, Y og R3 har de ovenfor angitte betydninger; eller c) omsetning av en forbindelse med formel IV hvor Y, X og R<1> har betydningene angitt ovenfor, med en aktivert aromatisk fluor-forbindelse ved hjelp av NaH eller alkoksyd i nærvær av dimetylformamid eller dimetylacetamid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse valgt fra: trans-l-butyl-4- (4-dimetylaminofenyl) -3- (4-trif luormet.yl-fenoksymetyl)-piperidin, trans-l-butyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-3-(3,4-metylendioksy-fenoksymetyl)-piperidin, trans-l-butyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-3-(3-trifluormetyl-fenoksymetyl)-piperidin, trans-4-(4-aminofenyl)-3-(3,4-metylendioksyfenoksymetyl)-1-pentylpiperidin, trans-4-(4-nitrofenyl)-3-(3-trifluormetylfenoksymetyl)-piperidin, trans-4-(4-dimetylaminofenyl)-l-pentyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksymetyl)-piperidin, trans-4-(4-dimetylaminofenyl)-3-(3,4-metylendioksyfenoksy-metyl) -1-pentylpiperidin, trans-4-(4-dietylaminofenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-piperidin, trans-l-butyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksymetyl)-piperidin, trans-l-butyl-3-(4-klorfenoksymetyl)-4-(4-dimetylaminofenyl)-piperidin, trans-l-butyl-3-(2-cyanofenoksymetyl)-4-(4-dimetylaminofenyl)-piperidin, trans-l-butyl-3-(3,4-diklorfenoksymetyl-4 -(4-dimetylaminofenyl)-piperidin, l-butyl-3- (4-metoksybenzylaminometyl)-4-fenyl-piperidin, l-butyl-3- (4-trifluormetylfenylaminometyl)-4-fenyl-piperidin, (+)trans-l-butyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-3-(4-trifluormetyl-fenoksymetyl)-piperidin, (-)trans-l-butyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-3-(4 -trifluormetyl-fenoksymetyl-piperidin, ( + -)trans-l-cyklopropylmetyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-3- (4-trifluormetylfenoksymetyl)-piperidin-hydroklorid, ( + -)trans-4-(4-dimetylaminofenyl)-l-isopropyl-3- (4-trifluor-metylf enoksymetyl) -piperidin-hydroklorid, ( + -)trans-4-(4-dimetylaminofenyl)-1-(2-propynyl)-1- (4-tri-fluormetylfenoksymetyl)-hydroklorid, (+-)trans-l-butyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-3-(4-metylfenoksy-metyl) -piperidin-hydroklorid. (+-)trans-l-butyl-4-(4-dimetylaminofenyl)-3-(2-metylfenoksy-metyl) -piperidin-hydroklorid, (+-)trans-4-(4-aminofenyl)-l-butyl-3 - (4-trifluormetylfenoksy-metyl) -piperidin-hydroklorid, ( + -)cis-l-butyl-4-(4-nitrofenyl)-3 -(4-trifluormetylfenoksy-metyl) -piperidin-hydroklorid, (+-)trans-l-butyl-4-(4-formylaminofenyl)-3-(4-trifluormetyl-fenoksymetyl)-piperidin-hydroklorid, ( + -)trans-l-butyl-4-(4-N-etyl-N-metylaminofenyl) -3-(4-tri-fluormetylfenoksymetyl)-piperidin-hydroklorid, (+-)trans-l-butyl-4-(4-metylaminofenyl)-3-(4-trifluormetyl-fenoksymetyl)-piperidin-hydroklorid, ( + -)trans-4-(4-acetaminofenyl)-l-butyl-3-(4-trifluormetyi-fenoksymetyl)-piperidin-hydroklorid, (+-)trans-l-butyl-4-(4-succinimidofenyl)-3-(4-trifluormetyl-fenoksymetyl)-piperidin-hydroklorid, (+-)trans-l-butyl-4-(4-metylsulfonylaminofenyl)-3-(4-trifluor-metylfenoksymetyl)-piperidin-hydroklorid, l-butyl-4-(4-morfolinofenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-piperidin-hydroklorid, l-butyl-4-(4-N'-etylureidofenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksy-metyl) -piperidin-hydroklorid, (-) trans-4-(4-fluorfenyl)-l-pentyl-3-(2-trifluormetylbenzyl-oksymetyl)-piperidin-hydroklorid, (-)trans-3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1-pentyl-piperidin-hydroklorid, (-)trans-l-butyl-3-(4-metoksybenzylaminometyl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, (+-)trans-4-(4-bromfenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-1-pentylpiperidin, HCl, (+-)trans-4-(2-trifluormetylfenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksy-metyl) -1-pentylpiperidin, HCl, (+-)trans-4-(4-cyanofenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-1-pentylpiperidin, HCl, (+-)trans-4-(4-etylkarbamoylfenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksy-metyl) -1-pentylpiperidin, HCl, (+-)trans-4-(4-(N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-karbamoyl)-fenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-1-pentyl-piperidin, HCl, (+-)trans-4-(4-aminometylfenyl)-3-(4-trifluormetylfenoksy-metyl) -1-pentylpiperidin, HCl, (+-)trans-4-(5-N-metylindolinyl)-3-hydroksymetyl-1-pentyl-piperidin eller ( + -)trans-4-(5-N-metylindolinyl)-3 -(4-trifluormetylfenoksy-metyl) -1-pentylpiperidin, HCl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO930143A 1990-07-18 1993-01-15 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser NO179974C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK172490A DK172490D0 (da) 1990-07-18 1990-07-18 Ny heterocyklisk kemi
DK11791A DK11791D0 (da) 1991-01-24 1991-01-24 Ny heterocyklisk kemi
PCT/DK1991/000206 WO1992001672A1 (en) 1990-07-18 1991-07-15 Piperidine compounds, their preparation and use

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO930143D0 NO930143D0 (no) 1993-01-15
NO930143L NO930143L (no) 1993-01-18
NO179974B true NO179974B (no) 1996-10-14
NO179974C NO179974C (no) 1997-01-22

Family

ID=26063347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO930143A NO179974C (no) 1990-07-18 1993-01-15 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5328917A (no)
EP (1) EP0558487B1 (no)
JP (1) JPH06500076A (no)
CN (1) CN1058207A (no)
AT (1) ATE171943T1 (no)
AU (1) AU661276B2 (no)
CA (1) CA2087538A1 (no)
DE (1) DE69130326D1 (no)
FI (1) FI930171A0 (no)
IE (1) IE912456A1 (no)
IL (1) IL98757A (no)
NO (1) NO179974C (no)
NZ (1) NZ238990A (no)
PT (1) PT98375B (no)
WO (1) WO1992001672A1 (no)
ZW (1) ZW9791A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0673367A1 (en) * 1992-12-14 1995-09-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0639568A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
ATE279393T1 (de) 1997-05-29 2004-10-15 Smithkline Beecham Corp Neues verfahren
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
GB9912411D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2001290873B2 (en) * 2000-09-11 2006-07-27 Sepracor Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US7531555B2 (en) 2003-10-01 2009-05-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for selective inhibition of nicotine acetylcholine receptors
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
US7872022B2 (en) * 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
EP2085383A4 (en) * 2006-11-16 2010-09-22 Astellas Pharma Inc Piperidin derivatives or salts thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DK149624C (da) * 1983-03-07 1987-02-02 Ferrosan As Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5017585A (en) * 1986-11-03 1991-05-21 Novo Nordisk A/S Method of treating calcium overload
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater

Also Published As

Publication number Publication date
IL98757A0 (en) 1992-07-15
ATE171943T1 (de) 1998-10-15
WO1992001672A1 (en) 1992-02-06
US5328917A (en) 1994-07-12
EP0558487B1 (en) 1998-10-07
NZ238990A (en) 1994-06-27
CN1058207A (zh) 1992-01-29
EP0558487A1 (en) 1993-09-08
NO930143L (no) 1993-01-18
PT98375A (pt) 1992-05-29
NO930143D0 (no) 1993-01-15
AU661276B2 (en) 1995-07-20
CA2087538A1 (en) 1992-01-19
PT98375B (pt) 1999-01-29
NO179974C (no) 1997-01-22
IE912456A1 (en) 1992-01-29
ZW9791A1 (en) 1991-10-09
IL98757A (en) 1997-01-10
DE69130326D1 (de) 1998-11-12
FI930171A (fi) 1993-01-15
FI930171A0 (fi) 1993-01-15
JPH06500076A (ja) 1994-01-06
AU8224191A (en) 1992-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179974B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser
US5606065A (en) Process for preparing N-alkylene piperidino compounds and their enantiomers
US20070155789A1 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
NO781935L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater
IE912759A1 (en) Compounds
JPS5916875A (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
US4191771A (en) Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
NO163552B (no) Sammensatt understell.
NO157977B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive n-formyl- og n-hydroxymethyl-3-fenoxy-1-azetidincarboxamider.
CN105829297B (zh) 具有抗疼痛的多重模式活性的哌啶化合物
US20090227798A1 (en) Novel processes for the preparation of (r)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US20070265450A1 (en) Novel processes for the preparation of (r)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
CA2384018C (en) Muscarinic antagonists
US4325953A (en) 4-Aryl-4-aryloxypiperidines
EP0505465B1 (en) 4-Heterocyclyl-piperidine derivatives, their preparation and their use as inhibitors of calcium overload in brain cells
IL138307A (en) Processes and intermediates for the preparation of (R) -α– (2,3, dimethoxynil) - 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] - 4-piperidinemethanol
NO319534B1 (no) Mellomprodukt og fremgangsmater for fremstilling av antihistaminiske piperidinderivater og anvendelse derav for fremstilling av et medikament.
US4634713A (en) Antihypertensive 3-(ureidocyclohexyleneamino)propane-1,2-diol derivatives
US5118687A (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
NO862917L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av dihydrochinolinonderivater, samt av mellomprodukter og deres fremstilling.
NO800230L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kinazolinderivater
US20220033356A1 (en) Process for the preparation of pharmaceutical agent
AU2002316531B2 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
GB2041373A (en) Quinazoline antihypertensives