NO319534B1 - Mellomprodukt og fremgangsmater for fremstilling av antihistaminiske piperidinderivater og anvendelse derav for fremstilling av et medikament. - Google Patents

Mellomprodukt og fremgangsmater for fremstilling av antihistaminiske piperidinderivater og anvendelse derav for fremstilling av et medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO319534B1
NO319534B1 NO20006694A NO20006694A NO319534B1 NO 319534 B1 NO319534 B1 NO 319534B1 NO 20006694 A NO20006694 A NO 20006694A NO 20006694 A NO20006694 A NO 20006694A NO 319534 B1 NO319534 B1 NO 319534B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
branched
straight chain
compound
Prior art date
Application number
NO20006694A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006694L (no
NO20006694D0 (no
Inventor
Timothy A Ayers
Paul Wayne Brown
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22328222&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO319534(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO20006694D0 publication Critical patent/NO20006694D0/no
Publication of NO20006694L publication Critical patent/NO20006694L/no
Publication of NO319534B1 publication Critical patent/NO319534B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er kjennetegnet ved formelen
hvori
X er Cl, Br eller I.
t
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
hvori
Ri er H eller d-C6-alkyl og Ci-Ce-alkylgruppen er
rettkjedet eller forgrenet;
R2 er -COOH eller -COOalkyl og alkylgruppen har fra 1
til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet; eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnene:
(a) omsetning av en forbindelse av formelen
hvori
Ri er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen
er rettkjedet eller forgrenet;
R2 og R3 er hver uavhengig Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet;
eller stereoisomerer derav;
med et egnet hydrogenhalogenid for å gi en [4-(4-halogen-1-oksobutyl)fenyl]propandisyrediester av formelen
hvori
Ri er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen
er rettkjedet eller forgrenet;
R2 og R3 er hver uavhengig Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet;
X er Cl, Br eller I;
eller stereoisomerer derav;
(b) omsetning av [4-(4-halogen-l-oksobutyl)fenyl]-propandisyrediester med en forbindelse av formelen
for å gi en [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyrediester-forbindelse av formelen
hvori
Ri er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen
er rettkjedet eller forgrenet;
R2 og R3 er hver uavhengig Ci-C6-al kyl og Ci-Ce-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet; eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
(c) omsetning av [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyrediester-forbindelsen med et egnet selektivt reduksjonsmiddel for å gi en 4-[l-hydroksy-4- [4- (hydroksydifenylmetyl) -1-piperidinyl]butyl] -cc-(hydroksymetyl)benzeneddiksyreesterforbindelse av formelen
hvori
Ri er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er
rettkjedet eller forgrenet;
R2 er -COOalkyl og alkylgruppen har fra 1 til 6
karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet; eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; og
(d) eventuell hydrolysering av 4-[l-hydroksy-4-[4-{hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-benzeneddiksyreesterforbindelsen for å gi en forbindelse av formelen
hvori
Ri er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er
rettkjedet eller forgrenet;
R2 er -COOH;
eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
forutsatt at hver av ketogruppene tilstedeværende i forbindelsene beskrevet i trinn a-b, eventuelt er beskyttet eller ubeskyttet.
Terfenadin, a-[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]-4-(hydroksy-dif enylmetyl)-1-piperidinbutanol, er et kjent antihistaminisk middel som for tiden er tilgjengelig kommersielt under navnet Seidane<®> med en anbefalt dose på 60 mg b.i.d. (se PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 52. utgave, 1998, s. 1238-1244, Medical Economics Data, a division of Medical Economics Company, Inc. Montvale, New Jersey). Terfenadin er beskrevet i US-patentskrift 3 878 217, bevilget 15. april 1975. Sorken og Heel har gitt en oversikt over de farmakodynamiske egenskaper og tera-peutiske virksomhet av terfenadin [Drugs 29, 34-56 (1985)].
Terfenadin gjennomgår utstrakt (99 %) første passer-ingsmetabolisme til to primære metabolitter (feksofenadin) og en inaktiv dealkylert metabolitt. Feksofenadin, a.k.a. 4-[1-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl-a,a-dimetyl-benzeneddiksyre, er blitt beskrevet som et antihistaminisk middel med oral aktivitet i US-patentskrift 4 254 129, bevilget 3. mars, 1981. Det er for tiden tilgjengelig kommersielt under navnet Allegra<®> (Se PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 52. utgave, 1998, s. 1189-1190, Medical Economics Data, a division of Medical Economics Company, Inc. Montvale, New Jersey).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt her er rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer som referert til her, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl og rettkjedet og forgrenet pentyl og heksyl.
Piperidinderivatene av formel (I) kan danne farma-søytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable syreaddi-sjonssalter av forbindelsene er de av enhver egnet uorganisk eller organisk syre. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre. Egnede organiske syrer innbefatter karboksylsyrer, slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malon-syre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, syklamsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre og dihydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzo-syre, 4-hydroksybenzosyre, antranilsyre, kanelsyre, salisyl-syre, 4-aminosalisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzo-syre, og mandelsyre, sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre og P-hydroksyetansulfonsyre. Ikke-toksiske salter av forbindelsene av den ovenfor identifiserte formel dannet med uorganiske eller organiske baser, er også innbe-fattet innen oppfinnelsens ramme, og innbefatter f.eks. de av alkalimetaller, slik som natrium, kalium og litium, jord-alkalimetaller, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller av gruppe HIA, f.eks. aluminium, organiske aminer, slik som primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. sykloheksylamin, etylamin, pyridin, metylaminoetanol og piperazin. Saltene fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling av et piperidinderivat av formel (I) med en egnet syre eller base.
Den nye fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivat ene av formel (I) er angi.tt i reaksjonsskjerna A. I reaksjons skjema A er Ri og R2 Ci-C6-alkyl, hvori Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet; R3 er H eller Ci-Cs-alkyl, hvori Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet; og X er Cl, Br eller I.
Reaksjonsskjerna A tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelsene av formel (I).
I trinn A omsetter et fenylacetylhalogenid (1), hvori X er Cl, Br eller I, med N-O-diraetylhydroksylaminhydroklorid under dannelse av N-metoksy-N-metylbenzenacetamid (2).
Eksempelvis bringes et egnet fenylacetylhalogenid (1) i kontakt med et molart overskudd av kaliumkarbonat i et egnet løsningsmiddel, slik som toluen. Egnede fenylacetylhalogenider innbefatter fenylacetylklorid, fenylacetylbromid eller fenyl-acetyljodid. Et foretrukket fenylacetylhalogenid er fenylacetylklorid. En molar ekvivalent av N-O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid oppløst i vann, tilsettes deretter, Reaksjonsblandingen omrøres i et tidsrom varierende fra 1 til 24 timer ved et temperaturområde på fra 0 °C til 60 °C. En foretrukket omrøringstid er 3 timer. En foretrukket temperatur er 25 °C. N-metoksy-N-metyl-benzenacetamid (2) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget.
I trinn B acyleres N-metoksy-N-metyl-benzenacetamid (2) med et egnet 4-halogensubstituert butyrylhalogenid av formelen
hvori hver X uavhengig er Cl, Br eller I;
under Friedel-Crafts-betingelser for å gi en blanding av para, metasubstituert oo-halo-oc-keto-benzenacetamid (3). Overraskende isoleres paraisomeren lett ved etterfølgende krystallisering som angitt i trinn C.
I trinn B bringes f.eks. N-metoksy-N-metylbenzenacetamid (2) i kontakt med et egnet 4-halogensubstituert butyrylhalogenid under generelle betingelser for en Friedel-Craft-acylering under anvendelse av en egnet Lewis-syre. Eksempler på egnede 4-halogensubstituerte butyrylhalogenider, innbefatter 4-klorbutyrylklorid, 4-brombutyrylbromid og lignende. Et foretrukket 4-halogensubstituert butyrylhalogenid er 4-klorbutyrylklorid. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som karbondisulfid, 1,2-dikloretan, n-heksan, acetonitril, 1-nitropropan, nitrometan, dietyleter, karbontetraklorid, metylenklorid, tetrakloretan eller nitrobenzen, hvor diklor-metan er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonstiden varier fra ca. 1/2 time til 25 timer ved et temperaturområde på fra 0 °C til 40 °C. En foretrukket omrøringstid er 6 timer. En foretrukket temperatur er 40 °C. Blandingen av para, meta-substituert ©-halo-a-keto-benzenacetamid (3) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved en vandig reaksjonsstansing, etterfulgt av ekstraktive metoder som kjent innen faget.
Egnede Lewis-syrer for acyleringsreaksjonen beskrevet 1 trinn B, er vel kjent innen faget. Eksempler på egnede Lewis-syrer er bortriklorid, aluminumklorid, titantetraklorid, bortrifluorid, tinntetraklorid og sinkklorid. Valg og anvendelse av egnede Lewis-syrer for acyleringsreaksjonen i trinn B, er vel kjent av fagmannen.
Det para-substituerte co-halo-a-keto-benzenacetamid (3) renses ved omkrystalliseringsteknikker som angitt i trinn
C.
Eksempelvis omrøres produktet fra de ekstraktive metoder som angitt i trinn B i et egnet organisk løsningsmid-del, slik som en blanding av heptan/etylacetat {ca. 4:1) og oppsamles. Det faste materialet oppløses i et egnet løsnings-middel, slik som etylacetat ved et temperaturområde på fra 25 °C til 76 °C. En foretrukket temperatur er 76 °C. Løsningen bringes deretter i kontakt med karbon. Denne blanding filtreres deretter og fortynnes med et egnet løsningsmiddel slik som heptan. Den resulterende oppslemming oppvarmes deretter inntil en homogen løsning erholdes. Hovedsakelig rent para-substituert (D-halo-a-keto-benzenacetamid (4) krystalliserer ved henstand ved romtemperatur.
I trinn D hydrolyseres det hovedsakelig rene para-substituerte co-halo-a-keto-benzenacetamid (4) for å gi 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre (5).
Eksempelvis bringes det hovedsakelig rene para-substituerte (o-halo-a-keto-benzenacetamid (4) i kontakt med et molart overskudd av en egnet base, slik som kaliumhydroksid i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 24 timer ved et temperaturområde på fra 0 °C til 78 °C. En foretrukket om-røringstid er 18 timer. En foretrukket temperatur er 25 °C. 4-{syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre (5) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved surgjøring og ekstraktive metoder som kjent innen faget.
I trinn E forestres 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre (5) for å gi den tilsvarende 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre-ester (6) .
Eksempelvis omsettes den egnede 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre (5) med et overskudd av en egnet Ci-Cs-alkohol som er rettkjedet eller forgrenet, i nærvær av en katalytisk mengde av mineralsyre, slik som saltsyre eller svovelsyre, hvor saltsyre er foretrukket, ved et temperaturområde på fra 25 °C til 78 °C. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2 til 72 timer. En foretrukket omrøringstid er 24 timer. En foretrukket temperatur er 25 °C. Den tilsvarende 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre-ester (6) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved basegjøring og ekstraktive metoder som kjent innen faget. Den kan renses ved silikagelkromatografi.
I trinn F acyleres den egnede 4-(syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre-ester (6) med det egnede acyleringsmiddel for å gi den tilsvarende [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]propandisyre-diester (7).
Eksempelvis omsettes den egnede 4-(syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre-ester (6) med et svakt molart overskudd av et egnet acyleringsmiddel. Egnede acyleringsmidler innbefatter dialkylkarbonater, slik som dimetylkarbonat eller dietylkarbonat; eller klorformiater, slik som metylklorformiat eller etylklorformiat. Reaksjonen utføres typisk i et egnet aprotisk løsningsmiddel i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base i fra ca. 0,5 timer til 7 dager, og ved en temperatur på ca. 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. En foretrukket om-røringstid er 3 dager. En foretrukket temperatur er 25 °C. Egnede løsningsmidler for acyleringsreaksjonen innbefatter tetrahydrofuran, dioksan eller tert.-butylmetyleter. Et foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran. Egnede ikke-nukleofile baser for acyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat eller hydrider, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid eller alkoksider, f.eks. kalium-tert.-butoksid. En foretrukket base er natrium-bis(trimetylsilyl)amid.
Derivater dannet ved acyleringen alkyleres eventuelt med et egnet alkyleringsmiddel in situ etter acyleringen. Egnede alkyleringsmidler innbefatter alkylhalogenider, slik som jodmetan, klormetan eller brommetan; eller dialkylsulfåt-er, slik som dimetylsulfat eller dietylsulfat. Reaktantene om-røres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 48 timer ved et temperaturområde på fra 0 °C til 30 °C. En foretrukket omrøringstid er 24 timer. En foretrukket temperatur er 25 °C.
Den tilsvarende [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]propandisyre-diester (7) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget. Den kan renses ved silikagelkromatografi og/eller omkrystallisering.
Selv om det ikke er nødvendig for anvendelsen i acyleringen og den etterfølgende alkylering i trinn F, kan ketofunksjonaliteten av 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyreester (6) beskyttes med en egnet beskyttende gruppe. Valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper for ketogruppen av struktur (6) er vel kjent av fagmannen, og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempelvis innbefatter egnede beskyttende grupper for ketofunksjonaliteten asykliske ketaler, slik som dimetylketal; sykliske ketaler, slik som 1,3-dioksaner og 1,3-dioksalaner; asykliske ditioketaler, slik som S,S-dimetylketal; sykliske ditioketaler, slik som 1,3-ditian og 1,3-ditiolanderivater; asykliske monotioketaler; sykliske monotioketaler, slik som 1,3-oksatiolaner.
I trinn G ringåpnes den egnede [4-(syklopropylkarbonyl) f enyl] propandisyre-diester (7) for å gi den tilsvarende [4-(4-halo-l-oksobutyl)fenyl]propandisyre-diester (8).
Eksempelvis bringes den egnede [4-(syklopropylkarbonyl) f enyl] propandisyre-diester (7) i kontakt med et egnet hydrogenhalogenid, slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid eller hydrogenjodid i et egnet organisk løsningsmiddel eller i fravær av løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler innbefatter alkoholløsningsmidler, slik som etanol, metanol, isopropylalkohol eller n-butanol; hydrokarbonløsningsmidler, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som klorbenzen, kloroform eller metylenklorid eller dimetylformamid eller eddiksyre eller dioksan ved et temperaturområde på fra 0 °C til 100 °C. Fravær av løsningsmiddel er foretrukket. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 time til 24 timer. En foretrukket omrørings-tid er 4 timer til 16 timer. Et foretrukket temperaturområde er 60 °C til 80 °C. Hvis løsningsmiddel er til stede gjenvinnes [4-(4-halo-l-oksobutyl)fenyl]propandisyre-diester (8) fra reaksjonBsonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget og etterfølgende fordampning av løsningsmidlet.
I trinn H alkyleres halogenfunksjonaliteten av den egnede [4-(4-halo-l-oksobutyl)fenyl]propandisyre-diester (8) med en a-(4-pyridyl)benzhydrol (kommersielt tilgjengelig fra Aldrich Chemicals) for å gi den tilsvarende [4-[4-[4-(hydrok-sydif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1- oksobutyl]fenyl]propandisyre-diester (9).
Alkyleringsreaksjonen utføres f.eks. i et egnet løs-ningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en ikke-nukleofil base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en jodid-kilde, slik som kalium eller natriumjodid. Reaksjonstiden varierer fra ca. 4 timer til 7 dager og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 25 °C til t i lbakeløps tempera turen for løsn-ingsmidlet. En foretrukket omrøringstid er 3 dager. En foretrukket temperatur er tilbakeløpstemperaturen for løsnings-midlet. Egnet løsningsmiddel for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkohol-løsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, eller n-butanol; ketonløsningsmidler, slik som metylisobutylketon; hydrokarbonløsningsmidler, slik som benzen, toluen eller xylen, og blandinger derav med vann; halogenerte hydrokarboner, slik som klorbenzen eller metylenklorid eller dimetylformamid. Et foretrukket løsningsmiddel er toluen/vann (10:4). Egnede ikke-nukleofile baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat eller kaliumkarbonat eller organiske baser, slik som et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et overskudd av a-(4-pyridyl)benzhydrol kan anvendes. En foretrukket base er kaliumkarbonat.
Den tilsvarende [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyre-diester (9) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget. Den kan renses ved silikagelkromatografi.
Selv om det ikke er nødvendig for anvendelsen i alkyleringen i trinn H, kan ketofunksjonaliteten av [{4-halo-l-oksobutyl) f enyl] propandisyre-diester (8) beskyttes med en egnet beskyttende gruppe. Valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper for ketogruppen av struktur (8) er vel kjent av fagmannen, og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Egnede beskyttende grupper for ketofunksjonaliteten innbefatter f.eks. asykliske ketaler slik som dimetylketal; sykliske ketaler slik som 1,3-dioksaner og 1,3-dioksalaner; asykliske ditioketaler slik som S,S-dimetylketal; sykliske ditioketaler, slik som 1,3-ditian og 1,3-ditiolanderivater; asykliske monotioketaler; sykliske monotioketaler, slik som 1,3-oksatiolaner.
I trinn I reduseres selektivt den egnede [4-[4-[4-(hydrokBydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]-propandisyre-diester (9) med den tilsvarende 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-benzeneddiksyre-ester (10). Dette utføres ved anvendelse av et egnet selektivt reduksjonsmiddel. Et egnet selektivt reduksjonsmiddel er et reagens eller kombinasjon av rea-genser som selektivt vil redusere bare én ester av propan-disyrediesterfunksjonaliteten til den tilsvarende hydroksy-metylgruppe, mens den andre ester av propandisyrediester-funksjonaliteten ikke reduseres. Egnede selektive reduksjons-midler innbefatter litiumtri-tert.-butoksyaluminohydrid eller en kombinasjon av et egnet silan og en egnet titanocenbasert katalysator.
Eksempelvis bringer den egnede [4-[4-[4-(hydroksy-dif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyre-diester (9) i kontakt med et egnet selektivt reduksjonsmiddel, slik som litiumtri-tert.-butoksyaluminohydrid i et egnet løs-ningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter eller dioksan. Et foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 0,5 timer til 168 timer ved et temperaturområde på fra 0 °C til 65 °C. En foretrukket omrøringstid er 48 timer. En foretrukket temperatur er 25 °C.
Katalytisk reduksjon kan også anvendes ved fremstilling av 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidi-nyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-benzeneddiksyreester (10) fra en egnet [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl] f enyl] propandisyre-diester (9), under anvendelse av f.eks. en egnet titanocenbasert katalysator hvori et egnet silan, slik som polymetylhydrosiloksan, tjener som den støkio-metriske reduktant. Egnede titanocenbaserte katalysatorer innbefatter de aktive katalytiske arter som vanligvis er kjent som "Cp2TiH". Det er vel kjent av fagmannen at de aktive, katalytiske arter "Cp2TiH" kan dannes f.eks. ved tilsetning av 2 ekvivalenter av etylmagnesiumbromid til 1 ekvivalent CP2TiCl2 i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran.
Eksempelvis utføres den katalytiske reduksjon i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter eller dioksan ved temperaturer varierende fra ca. 25 °C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. En foretrukket temperatur for anvendelse ved den katalytiske reduksjon er 65 °C. Reaksjonstiden varierer fra ca. 8 timer til 24 timer. En foretrukket omrøringstid er 18 timer. 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-benzeneddiksyreester (10) gjenvinnes fra reaksjonssonen etter opparbeidelse med Bu4NF og anvendelse av ekstraktive metoder som kjent innen faget. Den kan renses ved silikagelkromatografi.
I tillegg kan en kiral katalytisk reduksjon også anvendes ved fremstilling av enantiomerisk ren 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl) -benzeneddiksyreester (10) fra en egnet [4- [4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]-propandisyre-diester (9) under anvendelse av et egnet kiralt titanocensystem, slik som f.eks. beskrevet i Journal of the American Chemical Society, 116, 11667-11670 (1994).
Fagmannen vil erkjenne at [4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyre-diester (9), hvori ketogruppen er beskyttet, må omsettes med et egnet avbeskyttelsesreagens før reduksjonsreaksjonen beskrevet i trinn I. Valg og anvendelse av egnede avbeskyttelsesreagenser er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempelvis kan spalting av en dimetylketalbeskyttende gruppe på ketofunksjonaliteten av [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyre-diester (9) oppnås ved anvendelse av jodtrimetylsilan eller fortynnet syre som kjent innen faget.
I trinn J hydrolyseres eventuelt den egnede 4- [1-hydroksy-4- [4- (hydroksydifenylmetyl) -1-piperidinyl]butyl] -<x-(hydroksymetyl)-benzeneddiksyreester (10) til den tilsvarende 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl] - butyl]-a-(hydroksymetyl)-benzeneddiksyre (11) .
Eksempelvis kan hydrolyse oppnås under anvendelse av metoder vel kjent innen faget, slik som kaliumkarbonat i metanol, metanolisk ammoniakk, kaliumkarbonat, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, natriumhydroksid, magnesiumhydroksid, natriumhydroksid/pyridin i metanol, kaliumcyanid i etanol og natriumhydroksid i vandige alkoholer, hvor natriumhydroksid er foretrukket. Reaksjonen utføres typisk i et vandig lavere alkoholløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, n-butanol, 2-etoksyetanol eller etylenglykol eller pyridin. Et foretrukket løsningsmiddel er en blanding av tetrahydrofuran/metanol/vann (3:2:1). Reaksjonen utføres typisk ved temperaturer varierende fra romtemperatur til til-bakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. En foretrukket temperatur er 65 °C. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 24 timer. En foretrukket omrøringstid er 4 timer. 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidi-nyl] butyl] -a- (hydroksymetyl) -benzeneddiksyre (11) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved surgjøring og ekstraktive metoder som kj ent innen faget.
Selvsagt skal det forstås at forbindelsen av formel (I) kan eksistere i et utall av stereoisomerer. Forbindelsen har mer enn ett kiralt senter. Eksempelvis kan det benzyliske karbon til hvilket karboksyl-, hydroksymetyl- og metylgruppene er bundet, eksistere i (R)- eller (S)-form. I tillegg kan det benzyliske karbon til hvilket hydroksy-, hydrogen- og alkyl-aminogruppene er bundet, eksistere i (R)- eller (S)-form. Det skal enn videre forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter disse forbindelser av formel (I) i hver av deres forskjellige strukturelle og stereoisomeriske konfigurasjoner som individu-elle isomerer og som blandinger av isomerer.
En alternativ ny fremgangsmåte for fremstilling av 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre er angitt i reaksjonsskjerna B. Denne forbindelse er anvendbar for syntese av forbindelser av formel (I), så vel som feksofenadin og beslektede forbindelser. I reaksjons skjema B er Rj Ci-Cj-alkyl og Ci-Cs-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet. I trinn a i reaksjonsskjerna B acyleres den egnede benzeneddiksyreester (1), hvori Rx er Ci-Cg-alkyl og Ci-Cg-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet, med et egnet 4-halogensubstituert butyrylhalogenid av formelen
hvori hver X er uavhengig Cl, Br eller I, under Friedel-Crafts-betingelser for å gi en blanding av den tilsvarende
para, metasubstituerte co-halo-a-keto-benzeneddiksyreester (2), hvori X er Cl, Br eller I.
I trinn a bringes f.eks. den egnede benzeneddiksyreester (1) i kontakt med et 4-halogensubstituert butyrylhalogenid under de generelle betingelser for en Friedel-Craft-acylering under anvendelse av en egnet Lewis-syre. Eksempler på egnede 4-halogensubstituerte butyrylhalogenider, innbefatter 4-klorbutyrylklorid, 4-brombutyrylbromid og lignende. Et foretrukket 4-halogensubstituert butyrylhalogenid er 4-klorbutyrylklorid. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som karbondisulfid, 1,2-dikloretan, n-heksan, acetonitril, 1-nitropropan, nitrometan, dietyleter, karbontetraklorid, metylenklorid, tetrakloretan eller nitrobenzen, hvor diklor-metan er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonstiden varier fra ca. 1/2 time til 25 timer ved et temperaturområde på fra 0 °C til 40 °C. En foretrukket omrøringstid er 6 timer. En foretrukket temperatur er 40 °C. Blandingen av para, meta-substituert co-halo-a-keto-benzeneddiksyreester (2) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved en vandig reaksjonsstansing, etterfulgt av ekstraktive metoder som kjent innen faget.
Egnede Lewis-syrer for acyleringsreaksjonen beskrevet 1 trinn a, er vel kjent innen faget. Eksempler på egnede Lewis-syrer er bortriklorid, aluminumklorid, titantetraklorid, bortrifluorid, tinntetraklorid og sinkklorid. Valg og anvendelse av egnede Lewis-syrer for acyleringsreaksjonen i trinn a, er vel kjent av fagmannen.
I trinn b i reaksjonsskjema B hydrolyseres blandingen av meta- og para-substituert co-halo-ot-keto-benzeneddiksyreester (2) for å gi en blanding av meta- og para-substituert (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre (3).
Eksempelvis bringes blandingen av meta- og para-substituert co-halo-a-keto-benzeneddiksyre (2) i kontakt med et molart overskudd av en egnet base, slik som litiumhydroksid eller kaliumhydroksid i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 24 timer ved et temperaturområde på fra 0 °C til 78 °C. En foretrukket omrøringstid er 18 timer. En foretrukket temperatur er 25 °C. Den meta- og para-substituerte (syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre (3) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved surgjøring og ekstraktive metoder som kjent innen faget.
Overraskende isoleres lett den hovedsakelig rene paraisomer ved etterfølgende krystallisering, som angitt i trinn c i reaksjonBskjema B.
Eksempelvis oppløses produktet fra de ekstraktive metoder som angitt i trinn b, i et egnet organisk løsnings-middel, slik som en blanding av heptan/etylacetat (ca. 4:1) under oppvarming til tilbakeløpskoking. Løsningen behandles med karbon og filtreres. Etter avkjøling oppsamles det resulterende faste materialet og omkrystalliseres fra et egnet organisk løsningsmiddel slik som etylacetat/heptan. Hovedsakelig ren para-substituert (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre (4) krystalliserer ved henstand ved romtemperatur.
Som vist tidligere har 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av forbindelser av formel (I). 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre kan også anvendes som et mellomprodukt ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser av formel (7) som vist i reaksjonsskjema C. Forbindelser av formel (7) innbefatter feksofenadin og beslektede forbindelser.
I trinn a i reaksjonsskjema C forestres 4-(syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre (1) for å gi den tilsvarende 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyreester (2), hvori Ri er Ci-C6~alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet, under betingelser som angitt i reaksjonsskjema A, trinn E.
I trinn b i reaksjonsskjema C alkyleres 4-(syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyreester (2) med et egnet alkyleringsmiddel for å gi en tilsvarende alkylert [4-(syklopropylkarbonyl) f enyl] benzeneddiksyreester (3), hvori Ri er som tidligere definert i trinn a, og R2 og R3 er hver uavhengig Ci-C6-al kyl, hvori Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet .
Eksempelvis utføres typisk reaksjonen i et egnet aprotisk løsningsmiddel i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base. Egnede løsningsmidler for alkyleringsreaksjonen innbefatter diglym, tetrahydrofuran, dioksan eller tert.-butyl-metyleter. Et foretrukket løsningsmiddel er diglym. Egnede ikke-nukleofile baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter natrium-bis(trimetylsilyl)amid, uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat eller hydrider, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid eller alkoksider, f.eks. kalium-tert.-butoksid. En foretrukket base er kalium-tert.-butoksid. Egnede alkyleringsmidler innbefatter alkylhalogenider, slik som jodmetan, klormetan eller brommetan; eller di-alkylsulfater, slik som dimetylsulfat eller dietylsulfat. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 48 timer ved et temperaturområde på fra 0 °C til 80 °C.
I trinn c i reaksjonsskjema C ringåpnes den egnede alkylerte [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]benzeneddiksyreester (3) for å gi den tilsvarende [4-(4-halogen-l-okso-butyl)-fenyl]benzeneddiksyreester (4), hvori Ri, R2 og R3 er som tidligere definert i trinn b, og X er Cl, Br eller I. Reaksjonen finner sted under de samme betingelser som angitt i trinn G i reaksjonsskjema A.
I trinn d alkyleres den egnede [4-(4-halogen-l-oksobutyl) f enyl] benzeneddiksyreester (4) med a-(4-pyridyl)benz-hydrol for å gi en [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidi-nyl]-l-oksobutyl] f enyl] benzeneddiksyreester (5), hvori Ri, R2 og R3 er som tidligere definert i trinn b, under betingelser som tidligere er blitt beskrevet i US-patentskrift 4 254 12 9, hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse.
I trinn e i reaksjonsskjema C omsettes den egnede [4-[4-[4-{hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-fenyl]benzeneddiksyreester (5) med et egnet reduksjonsmiddel for å gi en 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-pipe-ridinyl] butyl] benzeneddiksyreester (6), hvori Ri, R2 og R3 er som tidligere definert i trinn b, under betingelser som tidligere er beskrevet i US-patentskrift 4 254 129. Egnede reduk-sjonsmidler innbefatter f.eks. natriumborhydrid eller kalium-borhydrid. Katalytisk reduksjon under anvendelse av f.eks. Raney-nikkel-, palladium-, platina- eller rhodiumkatalysator-er, kan også anvendes i trinn e i reaksjonsskjema C.
I trinn f i reaksjonsskjema C hydrolyseres eventuelt 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-butyl]benzeneddiksyreester (6) for å gi 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]benzeneddiksyre (7) , hvori R2 og R3 er som tidligere definert i trinn b, under betingelser som tidligere er beskrevet i US-patentskrift 4 254 129.
Selv om det ikke er nødvendig for anvendelse i alkyl-eringstrinnene b og d, kan ketofunksjonaliteten av 4-(syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyreester (6) beskyttes med en egnet beskyttende gruppe. Valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper for ketogruppen av struktur (6), er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempelvis innbefatter egnede beskyttende grupper for ketofunksjonaliteten asykliske ketaler, slik som dimetylketal; sykliske ketaler, slik som 1,3-dioksaner og 1,3-dioksalaner; asykliske ditioketaler, slik som S, S-dimetylketal; sykliske ditioketaler, slik som 1,3-ditian- og 1,3-ditiolanderivater; asykliske monotioketaler; sykliske monotioketaler, slik som 1,3-oksatiolaner.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema A, B og C. Utgangs-materialer for anvendelse i reaksjonsskjema A, B og C er lett tilgjengelig for fagmannen. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative. Som anvendt her (i beskrivelsen) har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram;
"raraol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp" angir koke-punkt; "smp." angir smeltepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram; og "uM" angir mikromolar.
Eksempler på syntese som angitt i reaksjonsskjema A
Trinn A: Fremstilling av N- metoksy- N- metylbenzenacetamid
Oppløs kaliumkarbonat (100 g, 720 mmol) i 100 ml vann. Tilsett en løsning av fenylacetylklorid (50 g, 320 mmol) i 250 ml toluen. Tilsett deretter en løsning av N-0-dimetyl-hydroksylamin-hydroklorid (32 g, 330 mmol) i 100 ml vann dråpevis i løpet av 1 time. Tilsett forsiktig 250 ml 10 % saltsyre og 125 ml tert.-butylmetyleter etter 3 timer. Separer den organiske fase, vask med 10 % saltsyre og mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning. Tørk over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer under dannelse av tittelforbindelsen (55 g,
95
Trinn B: Fremstilling av [ 4-( 4- klor- 1- oksobutyl)]- N- metoksy- N-metylbenzenacetamid
Avkjøl en oppslemming av aluminiumklorid (87 g,
650 mmol) i 100 ml metylenklorid med et isbad. Tilsett dråpevis 4-klorbutyrylklorid (51 g, 360 ml) i løpet av 0,5 timer. Tilsett N-metoksy-N-metyl-benzenacetamid (53 g, 300 mmol) i løpet av 0,5 timer. Tillat den resulterende løsning og oppvarmes til romtemperatur. Oppvarm deretter til tilbakeløps-temperaturen i 6 t. Avkjøl løsningen til romtemperatur. Hell løsningen over på l liter is og tilsett 1 liter metylenklorid. Separer den organiske fase. Ekstraher den vandige fase med 2 x 500 ml metylenklorid. Tørk de kombinerte, organiske bestanddeler over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer under dannelse av et fast materiale som inneholder en ca. 1:1 blanding av tittelforbindelsen og meta-isomeren.
Trinn C: Krystallisering av [ 4-( 4- klor- 1- oksobutyl)]- N-metoksy- N- metylbenzenacetamid
Oppslem det faste materialet erholdt i trinn B i heptan/etylacetat (ca. 4:1) og oppsaml det deretter. Oppløs det faste materialet i varm etylacetat og behandle den resulterende løsning med ca. 5 g karbon. Filtrer gjennom diatomé-jord og tilsett 60 ml heptan. Oppvarm oppslemmingen inntil en homogen løsning erholdes. Tillat løsningen og stå over natten ved romtemperatur. Filtrer det resulterende, krystallinske, faste materialet og vask med heptan under dannelse av renset [4-(4-klor-1-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metyl-benzenacetamid (20
g). Tillat modervæsken og stå i 5 dager og oppsaml en andre masse av krystallinsk, fast materiale (3,0 g) under dannelse
av totalt 23 g (28 %) av det rensede [4-(4-klor-1-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metyl-benzenacetamid.
Trinn D: Fremstilling av 4-( syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre
Tilsett renset [4-(4-klor-1-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metyl-benzenacetamid (9,4 g, 330 mmol) til en løsning av 22,0 g kaliumhydroksid i 160 ml etanol. Omrør i 18 timer. Hell løsningen over i fortynnet saltsyre (30 ml konsentrert saltsyre i 500 ml vann). Ekstraher løsningen med tre 500 ml por-sjoner av etylacetat. Tørk den kombinerte, organiske fase over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer under dannelse av tittelforbindelsen (6,4 g, 95 %) .
Trinn E: Fremstilling av 4-( syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre- etylester
Oppløs 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre i
150 ml etanol inneholdende 10 dråper konsentrert svovelsyre. Omrør i 24 timer. Tilsett 2 ml trietylamin og konsentrer løsn-ingen. Oppløs residuet i vann/etylacetat. Vask den organiske fase med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, tørk over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Rens ved silikagelkromatografi (400 ml silikagel, 20 % etylacetat/heptan som elueringsmiddel), under dannelse av tittelforbindelsen (7,0 g, 88
Trinn E: Fremstilling av 4-( syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre - metylester
Oppløs 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre i
100 ml metanol inneholdende 10 dråper konsentrert svovelsyre. Omrør i 24 timer. Tilsett 2 ml trietylamin og konsentrer løsn-ingen. Oppløs residuet i vann/etylacetat. Vask den organiske Ease med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, tørk over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Rens ved silikagelkromatografi (400 ml silikagel, 20 % etylacetat/heptan som elueringsmiddel), under dannelse av tittelforbindelsen (4,6 g, 68 %) .
Trinn F: Fremstilling av [ 4-( syklopropylkarbonyl) fenyl] metyl-propandisyre- dietylester
Oppløs 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre-etylester (6,5 g, 28 mmol) og dietylkarbonat (4,0 g, 34 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran. Tilsett 62 ml (62 mmol) av en 1,0 molar løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran over 0,5 timer. Omrør i 28 timer. Tilsett jodmetan (5,3 g, 35 mmol). Omrør i 2 dager. Tilsett vann og etylacetat. Vask den organiske fase med saltvann, tørk over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Rens ved flashkromatografi (200 g silikagel, etylacetat/heptan som elueringsmiddel), under dannelse av tittelforbindelsen (1,43 g, 17 %).
Trinn F: Fremstilling av [ 4-( syklopropylkarbonyl) fenyl] metyl-propandisyre- dimetylester
Oppløs 4 -(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre-metyl-ester (1,5 g, 6,0 mmol) og dimetylkarbonat (930 mg, 10,3 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran. Tilsett 20 ml (20 mmol) av en
1,0 molar løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran i løpet av 0,5 timer. Omrør i 3 dager. Tilsett jodmetan (5,3 g, 35 mmol). Omrør i 24 timer. Tilsett vann og etylacetat. Vask den organiske fase med saltvann, tørk over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Rens ved flashkroma-tograf i (50 g silikagel, etylacetat/heptan som elueringsmiddel) , under dannelse av tittelforbindelsen (315 mg, 16 %).
Trinn G: Fremstilling av [ 4-( 4- klor- 1- oksobutyl) fenyl] metyl-propandisyre- dietylester
Bobl hydrogenkloridgass gjennom en løsning av [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]metyl-propandisyre-dietylester (570 mg, 2,0 mmol) i 4 ml etanol i 5 minutter. Oppvarm løsn-ingen til tilbakeløpskoking. Avkjøl løsningen etter 18 timer til romtemperatur og bobl nitrogen gjennom løsningen i 1 time. Tilsett etylacetat og vann til residuet. Tørk den organiske fase over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Oppløs det urene produkt i 50 ml etanol og bobl hydrogenkloridgass gjennom løsningen i 10 min. Oppvarm løsningen til tilbakeløps-koking. Konsentrer løsningen etter omrøring i 2 dager. Tilsett vann og etylacetat til residuet. Tørk den organiske fase over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Rens ved flashkromatografi (150 g silikagel, 20 % etylacetat/heptan som elueringsmiddel) under dannelse av tittelforbindelsen (409 mg,
59
Trinn G: Fremstilling av [ 4-( 4- klor- l- oksobutyl) fenyljmetyl-propandi syre- dimety1ester
Bobl hydrogenkloridgass gjennom en løsning av [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]metyl-propandisyre-dimetylester (315 mg, 1,1 mmol) i 3 ml etanol og 9 ml toluen i 10 minutter. Oppvarm løsningen til 68 °C. Avkjøl løsningen etter 4 timer til romtemperatur og bobl nitrogen gjennom løsningen i 1 time. Tilsett etylacetat og vann til residuet. Tørk den organiske fase over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer under dannelse av tittelforbindelsen (321 mg, 91 %).
Enn videre kan forbindelser avledet fra alle ombyt-tinger av substituenter som angitt i de illustrative eksempler som etterfølger trinn F, fremstilles ved den synteseprosedyre som er vist i trinn G.
Trinn H: Fremstilling av [ 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1-piperidinyl]- 1- oksobutyl] fenyl] metyl- propandisyre-dietylester
Bland sammen [4-(4-klor-l-oksobutyl)fenyl]metyl-propandisyre-dietylester (380 mg, 1,1 mmol), kaliumkarbonat (450 mg, 3,2 mmol), a-(4-pyridyl)benzhydrol (500 mg, 1,9 mmol), 4 ml vann og 10 ml toluen. Oppvarm blandingen til tilbakeløpskoking. Avkjøl til romtemperatur etter 7 dager. Tilsett etylacetat og vann. Vask den organiske fase med saltvann, tørk over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Rens ved flashkromatografi (2 0 0 g silikagel, 10 % metanol/kloroform som elueringsmiddel) under dannelse av tittelforbindelsen (627 mg, 99 %).
Trinn H: Fremstilling av [ 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1-piperidinyl]- 1- oksobutyl] fenyl] metyl- propandisyre-dimetylester
Bland sammen [4-(4-klor-l-oksobutyl)fenyl]metyl-propandisyre-dimetylester (300 mg, 0,92 mmol), kaliumkarbonat (350 mg, 2,5 mmol), a-(4-pyridyl)benzhydrol (500 mg,
1,9 mmol), 3 ml vann og 7 ml toluen. Oppvarm blandingen til tilbakeløpskoking. Avkjøl til romtemperatur etter 5 dager. Tilsett etylacetat og vann. Vask den organiske fase med saltvann, tørk over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Rens ved flashkromatografi (150 g silikagel, 10 % metanol/kloroform som elueringsmiddel) under dannelse av tittelforbindelsen (387 mg, 76 %).
I tillegg kan forbindelser avledet fra alle ombyt-tinger av substituenter som angitt i de illustrative eksempler som etterfølger trinn F, fremstilles ved den synteseprosedyre som er vist i trinn H.
Trinn I: Fremstilling av 4-[ l- hydroksy- 4-[ 4-( hydroksydifenyl-metyl) - 1- piperidinyl] butyl]- a-( hydroksymetyl)- a-metyl- benzeneddiksyre- etylester
Oppløs [4- [4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl]-1-oksobutyl] f enyl] metyl-propandisyre-dietylester (515 mg, 0,88 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran og avkjøl løsningen med et isbad. Tilsett litium-tri-tert.-butoksyaluminohydrid (10 ml av en 1 molar løsning i tetrahydrofuran, 10 mmol) porsjonsvis i løpet av 20 min. Tillat løsningen og oppvarmes til romtemperatur etter 2 timer. Avkjøl løsningen med et isbad etter 48 timer og tilsett 10 ml av en 10 % vandig kaliumhydrogensulfat-løsning. Vask den organiske fase med saltvann, tørk over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrer. Rens ved flashkromatografi (150 g silikagel, 5 % metanol/kloroform som elueringsmiddel) under dannelse av forbindelsen (321 mg, 67 %).
Trinn J: Fremstilling av 4-[ l- hydroksy- 4-[ 4-( hydroksydifenyl-metyl ) piperidinyl] butyl]- a-( hydroksymetyl)- a- metyl-benzeneddiksyre
Oppløs 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-a-metyl-benzeneddiksyre-etylester (200 mg, 0,37 mmol) i 8 ml metanol og 12 ml tetrahydrofuran. Tilsett 1,6 ml (1,6 mmol) av en 1 molar løsning av vandig natriumhydroksid. Avkjøl løsningen til romtemperatur etter 4 t og tilsett ca. 1 ml 10 % saltsyre dråpevis inntil pH er 5-6. Konsentrer løsningen og rens ved flashkromatografi
(50 g silikagel, metanol/kloroformgradienteluering) under dannelse av tittelforbindelsen (127 mg, 66 %).
Eksempler på synteser som vist i reaksjonsskjema B
Til en oppslemming av A1C13 (210 g, 1,6 mol) i 200 ml metylenklorid avkjølt i et isbad, ble det tilsatt dråpevis 121 g 4-klorbutyrylklorid, mens kartemperaturen ble opprett-holdt under 10 °C. Etter 10 min ble etylbenzeneddiksyre (118 g, 0,72 mol) dråpevis tilsatt, mens kartemperaturen ble holdt under 10 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur ilt, ble deretter oppvarmet til 40 °C. Etter 4 t ble løsningen avkjølt til romtemperatur og helt over på 2 1 knust is. En liter metylenklorid ble tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med to 1 liters porsjoners av metylenklorid. De kombinerte, organiske bestanddel4er ble tør-ket (MgS04) og konsentrert. 1 1 toluen ble tilsatt og løsningen ble konsentrert i ca. 500 ml. 500 ml etanol ble tilsatt. Løsn-ingen ble oppvarmet til 70 °C og HCl (g) ble boblet gjennom i
20 min. Løsningen ble spylt med N2 og konsentrert. Kromatografi gjennom 2,5 1 silikagel under anvendelse av etylacetat/heptan-gradient, ga en l:l-blanding av meta, paraetyl(4-klor-l-oksobutyl ) benzeneddiksyre (119 g). Til en oppslemming av LiOH (23,5 g, 0,56 mol) i 100 ml vann og 100 ml etanol ble det tilsatt 1:1-blandingen av meta, paraetyl(4-klor-l-oksobutyl)-benzeneddiksyre (50 g, 0,19 mol). Reaksjonen ble eksoterm og ble avkjølt med et isbad. Etter 1 time fikk løsningen opp-varmeB til romtemperatur. Etter 18 t ble blandingen konsentrert. 400 ml vann og konsentrert HCl ble tilsatt (inntil pH 4). 600 ml etylacetat ble tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Løsningen ble oppvarmet på et dampbad og ca. 3 g karbon ble tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og ble konsentrert. Residuet ble oppløst i 300 ml etylacetat og 600 ml heptan under oppvarming. Såkrystaller ble tilsatt. Etter avkjøling fremkom en organisk olje. 500 ml heptan ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking, ble behandlet med ca. 5 g karbon, filtrert og sådd. Et fast materiale ble dannet og opp-samlet. <1>H-NMR viste ca. 4:l-blanding av para:meta-isomerer. Omkrystallisering fra etylacetat/heptan ga 4-(syklopropylkarbonyl ) benzeneddiksyre (4,3 g, 11 %) .
Eksempler på syntese som angitt i reaksjonsskjema C
i
Trinn a: Fremstilling av 4-( syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre- etylester
Se fremstilling under trinn E, reaksjonsskjema
A, beskrevet tidligere her.
Trinn b: Fremstilling av [ 4-( syklopropylkarbonyl)]- a- a- di-metylbenzeneddiksyre- etylester
I en 2 liters glassreaktor utstyrt med varmemantel ble det innført 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre-etylester (232 g, 1 mol), 150 ml diglym og metylklorid (127 g, 2,5 mol). I et oppvarmet tilsetningskar ble det anbrakt kalium-tert.-butoksid (182,4 g, 1,6 mol) og 1 050 ml diglym. Varmemantelen for reaktoren ble innstilt ved -10 °C og inn-holdet i tilsetningskaret ble oppvarmet til 60 °C. Baseløsn-ingen ble tilsatt til reaktoren i en hastighet som holdt den indre temperatur på reaksjonsblandingen under 25 °C. Etter basetilsetningen ble natriumetoksid som en 21 % løsning i etanol (86 g, 0,3 mol), tilsatt for å destruere ethvert overskudd av metylklorid. Hele reaksjonsblandingen ble deretter omrørt med 900 ml toluen og 1 200 ml vann inneholdende 8,4 g natriumbikarbonat. Fasene ble separert og det organiske lag ble vasket med ytterligere 200 ml vann for å fjerne enhver av gjenværende kaliumkloridsalter. Uten faseseparering ble hele løsningen deretter surgjort til pH = 3 med konsentrert HCl. Den organiske bestanddel ble deretter avdrevet for løsnings-midler under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: Fremstilling av 4-( 4- klor- l- oksobutyl)- a, a- dimetyl-benzeneddiksyre- etylester
Til en 4 liters reaktor utstyrt med et gassinnløp, topprører og temperaturkontroll, ble det innført 500 g [4-(syklopropylkarbonyl)]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-etylester. Oljen ble oppvarmet til 60 °C og topprom ble evakuert. HCl ble deretter tilsatt for å heve trykket til 0,7 kg/cm<2>. Etter 4 timer ble overskudd av HCl ventilert og oljen ble spylt med nitrogen i 5 minutter.
Trinn d: Fremstilling av etyl 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)-1- piperidinyl]- 1- oksobutyl] - a, ot- dimetylbenzenacetat-hydroklorid
I henhold til prosedyren beskrevet av Carr et al., US-patentskrift 4 254 129, ble en blanding av 4,5 g
(0,0163 mol) a,a-difenyl-4-piperidmetanol, 6,1 g (0,0205 mol) etyl-4- (4-klor-l-oksobuty) -a, oc-dimetylfenylacetat, 5 g
(0,05 mol) kaliumbikarbonat og 0,05 g kaliumjodid i 50 ml toluen omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 72 t og ble deretter filtrert. Eter og deretter eterisk hydrogenklorid ble tilsatt til filtratet og det resulterende utfelte materialet ble oppsmmlet og omkrystallisert flere ganger fra metanol-butanon og butanon under dannelse av 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl] -1-oksobutyl] -oc,a-dimetylbenzenacetat-hydroklorid. Smp.: 205,5-208 °C.
Trinn e: Fremstilling av etyl- 4-[ 4[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1-piperidinyl]- 1- hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzenacetat
I henhold til prosedyren beskrevet av Carr et al., US-patentskrift 4 254 129, ble en løsning av 5,64 g (0,01 mol) etyl-4-[4[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl] -a, a-dimetylbenzenacetat-hydroklorid i 200 ml absolutt etanol og 50 ml metanol og 0,5 g platinaoksid hydrogenert ved ca. 3,5 kg/cm<2> i 1 time inntil det infrarøde spekter ikke viste noe tegn på ketonkarbonylfunksjon. Løsningen ble filtrert og filtratet konsentrert under dannelse av et residu som ble omkrystallisert fra butanon og metanol-butanon under dannelse av etyl-4-[4[4-{hydroksydifenylmetyl)-1-peperidinyl]-1-hydroksy-butyl]-a,a-dimetylbenzenacetat HCl, smp.: 185-187 °C.
Trinn f: 4-[ 4[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]-1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre
I henhold til prosedyren beskrevet av Carr et al., US-patentskrift 4 254 129, ble det til en løsning av 0,6 g etyl-4-[4[4-{hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-hydroksy-butyl]-a,a-dimetylbenzenacetat i 20 ml absolutt etanol tilsatt 10 ml av en 50 % løsning av natriumhydroksid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer og ble konsentrert til et fast materiale, hvoretter en minimal mengde av metanol for å oppløse residuet, ble tilsatt. 10 % vandig HCl ble tilsatt inntil pH lik 7 ble nådd, metanolen ble fjernet ved fordampning og 25 ml vann ble tilsatt. Det resulterende utfelte materialet ble omkrystallisert fra metanol/butanon under dannelse av 4-[4[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, smp.: 195-197 °C.
Piperidinderivatet av formel (I) anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse som en histamin-Hi-reseptorantagonist og vil som sådan tilveiebringe lindring av symptomer assosiert med histamin-formidlede, allergiske sykdommer i pasienter som lider derav. Histamin-formidlede, allergiske sykdommer er sykdommer eller tilstander som har en histamin-formidlet allergisk komponent, slik som f.eks. sesongmessig allergisk rinitt, perennial rinitt, idiopatisk urticaria, astma og lignende. Lindring av symptomer av en allergiske sykdom ved behandling ifølge foreliggende oppfinnelse, refererer til en reduksjon i symptomstrengheten i forhold til den som forventes i fravær av behandling, og indikerer ikke nødvendigvis en total eliminer-ing av sykdommen.
Antihistaminisk potensial måles ved affiniteten av en testforbindelse overfor [<3>H]pyrilamin-bindingsseter assosiert med antagonistkomponenten av Hi-histaminerge reseptorer i dyre-hjernemembraner. Affinitet for denne reseptor er indikativ for potensiale av en testforbindelse til å interagere med sentrale og perifere Hi-histaminerge reseptorer.
Den etterfølgende metode anvendes for å bestemme affiniteten av testforbindelser overfor [3H] pyrilamin-bindings-seter i rottekorteks.
Hjernene av unge hannrotter ble fjernet. Hjernebarken ble dissekert og lagret ved -20 °C eller anvendt umiddelbart. Vevet ble homogenisert i 10 ml iskald 50 nM K/NaP04-buf f er (pH 7,4) under anvendelse av en Polytron (innstilling 6 i 15 sek). Homogenatet ble sentrifugert ved 40 000 g i 15 min ved 4 °C. Pelleten ble resuspendert i samme buffer til 100 mg våtvekt/ml buffer. Inkuberingsrørene inneholdende 50 mM K/NaP04-buf f er, prometazin (2,10-6 M sluttkonsentrasjon) eller testforbindelse, <3>H-pyrilamin (2 nM sluttkonsentrasjon) og homogenat (10 mg våtvekt pr. rør) i et sluttvolum på 250-1 000 ml. Etter en 30 minutters inkubering ved romtemperatur ble hver inkubering avsluttet ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-glassfiberfiltre, på forhånd utbløtt i vann ved anvendelse av en Brandel cellehøster, eller anvendt som sådanne når filtrer-ingen ble utført med en 96 brønns Skatron cellhøster. Filtrene ble skyllet med 3 x 3 ml 0,9 % NaCl (Brandel) eller ble for-fuktet og skyllet i 10 sek med NaCl (Skatron). Filtrene ble enten overført til seintillasjonsampuller og 10 ml Quicksafe A ble tilsatt for væskescintillasjonsspektrometri eller et tynt lag av fast scintillasjonsmiddel ble smeltet på filtrene og filtrenne deretter telt under anvendelse av en betaplate-beta-teller. Spesifikk binding av <3>H-pyrilamin ble målt som overskudd i forhold til blindprøver tatt i nærvær av 2,10-6 M prometazin. Proteininnholdet av membranene ble bestemt ved metoden ifølge Lowry et al., J. Biol. Chem. 193, 265-275
(1951). Fortrengningsskurver ble analysert under anvendelse av GraphPad (GraphPad Software, Inc.) eller lignende program for å oppnå Hill-hellinger og IC50-verdier. Ki-verdien ble deretter bestemt med Cheng-Prusoff-ligningen beskrevet av Cheng et al., i Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973), under anvendelse av Kd for <3>H-pyrilamin som erholdt fra tidligere metningsforsøk utført under samme betingelser.
Ki for 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-a-metyl-benzeneddiksyre er 3,6 x IO"<7>, hvilket indikerer at piperidinderivatet av formel (I) er anvendbart for behandling av histamin-formidlede, allergiske sykdommer.
Som anvendt her refererer uttrykket "pasient" til en voksen person som lider av en histamin-formidlet, allergisk sykdom. Det skal forstås at for oppfinnelsens formål refererer uttrykket "voksen" til en person på 12 års alder eller eldre som typiBk vil bli behandlet for allergiske sykdommer med en antihistamindose som anbefalt for voksne.
Identifiseringen av de pasienter som vil nyte godt av foreliggende oppfinnelse, hører til fagmannens kunnskap og evne. En dyktig lege innen faget kan lett identifisere, ved anvendelse av kliniske tester, fysikalsk undersøkelse og medi-sin/familiehistorie, de pasienter som lider av en allergisk sykdom som er histamin-formidlet.
Mengden av den nye forbindelse som administreres, vil variere avhengig av administreringsmåte og kan være enhver effektiv antiallergisk mengde. Mengden av den nye forbindelse som administreres, kan variere over et vidt område for å tilveiebringe, i en enhetsdose, en effektiv mengde på fra ca. 0,01 til 20 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dag for å oppnå den ønskede effekt. Eksempelvis kan den ønskede antihistamin-, antiallergiske og bronkodilaterende effekt oppnås ved administrering av piperidinforbindelsen av formel (I) til en pasient i en daglig mengde på fra ca. 10 mg til ca. 50 mg. En foretrukket daglig dose er fra ca. 20 mg til ca. 40 mg. Den mest foretrukne daglige dose er ca. 30 mg.
Det skal selvsagt forstås at den daglige dose kan administreres til en pasient i henhold til et doseregime i en enkel eller multiple doseringsenheter. Eksempelvis kan en daglig dose administreres i et regime som krever én, to, tre eller fire enhetsdoser. Typisk vil disse enhetsdoser være av lik styrke og bli administrert i et tidsskjema slik at hver dose er tilnærmet likt fordelt over dagen. Eksempelvis kan en daglig dose som krever et doseregime på én gang pr. dag, administreres hver 24. time; en daglig dose som krever et doseregime på to ganger pr. dag, kan administreres hver 12. time; en daglig dose som krever et doseregime på tre ganger pr. dag, kan administreres hver 8. time; og en daglig dose som krever et doseregime på fire ganger pr. dag, kan administreres hver 6. time.
Piperidinderivatet av formel (I) kan administreres i henhold til foreliggende oppfinnelse i enhver form eller måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale og parenterale ruter. Eksempelvis kan piperidinderivatet av formel (I) administreres oralt, subku-tant, transdermalt, intranasalt og lignende. Oral administrering er foretrukket. Fagmannen vedrørende fremstilling av for-muleringer, kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse, den sykdomstilstand som skal behandles, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter.
Forbindelsene kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preprat med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvis mengde og art bestemmes av den valgte administreringsrute og standard farmasøytisk praksis. Selv om piperidinderivatet av formel (I) er effektiv i seg selv, kan det formuleres og administreres i form av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt av stabilitetsformål, hensiktsmessig krystallisering, forøket løselighet og lignende. I tillegg kan en individuell polymorf, solvat eller individuell stereoisomer av piperidinderivatet av formel (I) [dvs. (R,R)-4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-butyl]-a-(hydroksymetyl)-a-metyl-benzeneddiksyre; (R,S)-4-[1-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-a-metyl-benzeneddiksyre; (S,S)-4-[1-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl) -a-metyl -benzeneddiksyre og (S,R)-4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-a-metyl-benzeneddiksyre] anvendes.
Foreliggende oppfinnelse tar i betraktning preparater omfattende piperidinderivatet av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere inerte bærere. Disse preparater er anvendbare f.eks. som prøvestandarder, som hensiktsmessige midler for masseforsendelser eller som farma-søytiske preparater. En målbar mengde av piperidinderivatet av formel (I) er en mengde som er lett målbar ved standard prøve-prosedyrer og teknikker som vel kjent innen faget. Målbare mengder av piperidinderivatet av formel (I) vil generelt variere fra ca. 0,001 % til ca. 75 % av preparatet på vektbasis. Inerte bærere kan være ethvert materiale som ikke nedbryter eller på annen måte reagere kovalent med piperidinderivatet av formel (I). Eksempler på egnede, inerte bærere er vann; vandige buffere, slik som de som generelt er anvendbare ved væske-kromatografianalyse med høy ytelse (HPLC), organiske løsnings-midler, slik som acetonitril, etylacetat, heksan og lignende; og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
I særdeleshet tar foreliggende oppfinnelse i betraktning et farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform omfattende en mengde av piperidinderivatet av formel (I) på fra 15 mg til 30 mg i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Som anvendt her angir uttrykket "fast enhetsdoseringsform" en fast doseringsform for oral administrering, slik som en tablett, kapsel og lignende, så vel som faste doseringsformer for parenteral administrering, slik som et transdermalt plaster og lignende.
De farmasøytiske preparater fremstilles på en måte som er vel kjent innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformige materialet som kan tjene som en bærer eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er vel kjent innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpas-set for oral eller parenteral bruk, og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, løsninger, suspensjoner, transdermalt plaster og lignende.
Piperidinderivatet av formel (I) kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en
spiselig bærer. Det kan være innelukket i gelatinkapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan piperidinderivatet av formel (I) være inkorporert med eksipienser og anvendes i form av tabletter, kapsler, eliksir-er, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4 % av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form, og kan hensiktsmessig være mellom ca. 4 % og ca. 70 % av vekten av enheten. Mengden av forbindelsen som er til stede i preparatene, er slik at en
egnet dose vil bli erholdt etter administrering. Foretrukne
preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en oral enhetsdoseringsform inneholder mellom ca. 15 mg og ca. 30 mg. De mest foretrukne enhetsdoser for oral administrering, er de som inneholder ca. 15 mg til ca. 30 mg.
Tablettene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser; bindemidler, slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragant eller gelatin; eksipienser, slik som stivelse eller laktose, opp-brytende midler, slik som alginsyre, Primogel, maisstivelse, karbonatsalter, slik som natriumbikarbonat eller kalsium-karbonat og lignende; smøremidler, slik som magnesiumstearat eller Sterotex; glidemidler, slik som kolloidalt silisiumdi-oksid; og søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin, kan tilsettes, eller et smaksgivende middel, slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeformig bærer, slik som poly-etylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til foreliggende forbindelser, sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestof-fer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder. Foretrukne eksipienser er maisstivelse, gelatin, laktose, magnesiumstearat og natriumbikarbonat.
Orale enhetsdoseringsformer kan formuleres for å tilveiebringe umiddelbar eller forlenget frigivelsekarakteri-stikk. Disse former kan formuleres i henhold til konvensjo-nelle teknikker og prosedyrer for å gi den ønskede oppløsning og biotilgjengelighetskarakteristikk.
I tillegg kan piperidinderivatet av formel (I) inkor-poreres i en løsning eller suspensjon for oral eller parenteral administrering. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % av piperidinderivatet av formel (I), men kan varieres til å være mellom 0,1 og ca. 50 % av vekten derav. Mengden av piperidinderivatet av formel (I) i slike preparater er slik at en egnet dose vil bli erholdt etter oral eller parenteral administrering.
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte én eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler, slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fettoljer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler, slik som benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter, Blik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelatinerende midler, slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere, slik som acetat-er, sitrater ellér fosfater og midler for justering av tonisi-teten, slik som natriumklorid eller dekstrose.
Transdermale doseringsformer for administrering av piperidinderivatet av formel (1) kan fremstilles ved konven-sjonelle teknikker som er vel kjent innen det farmasøytiske fag, slik som ved inkorporering av piperidinderivatet av formel (I) i forskjellige polymere reservoarmatriksmaterialer. Disse polymere matriksmaterialer kan innbefatte trykkfølsomme akryl, silikon, polyuretan, etylenvinylacetatkopolymerer, polyolefiner og gummiklebematriser, silikonvæsker av medisinsk kvalitet, og silikonelastamerer av medisinsk kvalitet, som er vel kjent innen faget for dannelse av reservoarer for trans-dermal avlevering av legemidler.
Det tas enn videre i betraktning at piperidinderivatet av formel (I) kan formuleres med et utall av andre aktive bestanddeler som vanligvis kombineres med anti-histaminer, slik som en dekongestant, innbefattende pseudo-efedrin og lignende,- analgesiske midler, slik som acetaminofen og lignende, ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler, slik som ibuprofen og lignende.

Claims (40)

  1. l. Forbindelse, karakterisert ved formelen
    hvori
    X er Cl, Br eller I.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1,
    karakterisert ved at X er Cl.
  3. 3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
    hvori
    Rj er H eller Ci-Cg-alkyl og Cj-C6-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    R2 er -COOH eller -COOalkyl og alkylgruppen har fra 1
    til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,
    karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) omsetning av en forbindelse av formelen
    hvori
    Rj er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-Ce-alkylgruppen
    er rettkjedet eller forgrenet;
    R2 og R3 er hver uavhengig Cl-C6-alkyl og C^ C^
    alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer derav;
    med et egnet hydrogenhalogenid for å gi en [4-(4-halogen-l-oksobutyl)fenyl]propandisyrediester av formelen
    hvori R! er H eller C^-Cg-alkyl og C1- C6-alkylgruppen
    er rettkjedet eller forgrenet;
    R2 og R3 er hver uavhengig C^Cg-alkyl og Ci-Cg-
    alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    X er Cl, Br eller I;
    eller stereoisomerer derav; (b) omsetning av [4-(4-halogen-1-oksobutyl)fenyl]-
    propandisyrediester med en forbindelse av formelen
    for å gi en [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-l-oksobutyl]fenyl]propandisyrediester-forbindelse av formelen
    hvori
    Ri er H eller Ci-Cg-alkyl og Ci-Cg-alkylgruppen
    er rettkjedet eller forgrenet;
    R2 og R3 er hver uavhengig Ci-Cg-alkyl og Cx-Cg-
    alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; (c) omsetning av [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyrediester-forbindelsen med et egnet selektivt reduksjonsmiddel for å gi en 4-[l-hydroksy-4 - [4 - (hydroksydif enylmetyl) -1-piperidinyl] butyl] -<x-(hydroksymetyl)benzeneddiksyreesterforbindelse av formelen hvori
    Ri er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    R2 er -COOalkyl og alkylgruppen har fra 1 til 6
    karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; og (d) eventuell hydrolysering av 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-benzeneddiksyreesterforbindelsen for å gi en forbindelse av
    formelen
    hvori
    Rx er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    R2 er -COOH;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    forutsatt at hver av ketogruppene tilstedeværende i forbindelsene beskrevet i trinn a-b, eventuelt er beskyttet eller ubeskyttet.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
    karakterisert ved at det egnede, selektive reduksjonsmiddel er litium-tri-tert.-butoksyaluminohydrid.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
    karakterisert ved at fremgangsmåten er katalytisk.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
    karakterisert ved at det egnede, selektive reduksjonsmiddel er et egnet silan i kombinasjon med en egnet titanocenbasert katalysator.
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
    karakterisert ved at det egnede silan er polymetylhydrosiloksan og den egnede titanocenbaserte katalysator er "Cp2TiH".
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
    karakterisert ved at reduksjonen er asym-metrisk.
  9. 9. Anvendelse av en forbindelse med formelen hvori
    Ri er H eller Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    R2 er -COOH eller -COOalkyl og alkylgruppen har fra 1
    til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en pasient som lider av en histamin-formidlet allergisk sykdom, omfattende administrering daglig til angitte pasient av en effektiv antiallergisk mengde.
  10. 10. Farmasøytisk preparat i enhetsdoseringsform, karakterisert ved at det omfatter en effektiv antiallergisk mengde av en forbindelse ifølge krav 9, i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
  11. 11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av
    formelen
    hvori
    Ri er Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet;
    karakterisert ved at den omfatter trinnene: a) omsetning av en benzeneddiksyreester av formelen hvori
    Ri er Ci-Cg-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    med et 4-halosubstituert butyrylhalogenid under Friedel-Craft-betingelaer, for å gi en blanding av para- og metasubstituert to-halo-a-keto-benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Ri er som tidligere definert, og
    X er Cl, Br eller I; (b) hydrolyse av blandingen av para- og meta-substituert co-halo-a-keto-substituert benzeneddiksyreester for å gi en blanding av para- og meta-substituert (syklopropyl-
    karbonyl) benzen -eddiksyrees ter av formelen
    ; og (c) selektiv krystallisering og isolering av den hovedsakelig rene 4-syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre.
  12. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,
    karakterisert ved at X er Cl.
  13. 13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, omfattende trinnene a), b) og c) ifølge krav 11,
    karakterisert ved at den ytterligere omfatter: (d) forestring av den hovedsakelig rene 4-(syklopropylkarbonyl ) benzen-eddiksyre for å gi en tilsvarende 4-
    (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Ri er Ci-Cs-alkyl og Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet; (e) alkylering av 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyreester med et egnet alkyleringsmiddel for å gi en tilsvarende alkylert [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]benzeneddik-
    syreester
    hvori
    Ri er som tidligere definert, og
    R2 og R3 er hver uavhengig Ci-C6-alkyl, hvori Ci-Cs-alkyl
    gruppen er rettkjedet eller forgrenet; (f) ringåpning av den alkylerte [4-(syklopropylkarbonyl) f enyl] benzen-eddiksyreester for å gi en tilsvarende [4-(4-halo-l-okso-butyl)fenyl]benzen-eddiksyreester av formelen
    hvori
    Rx, R2 og R3 er som tidligere definert, og X er Cl, Br eller I; (g) omsetning av den alkylerte [4-(4-halo-l-oksobutyl) fenyl]benzen-eddiksyreester med en forbindelse av
    formelen
    for å gi en [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Ri/ Rz°9 R3 er som tidligere definert;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; h) omsetning av [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]benzeneddiksyreester med et egnet reduksjonsmiddel for å gi en 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydrok-sydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]benzeneddiksyreester av
    formelen
    hvori
    Ri/ R2 og R3 er som tidligere definert;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; i) eventuell hydrolyse av 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydi f enylmetyl) -1 -piperidinyl ] butyl ] benzeneddiksyre-
    ester for å gi en forbindelse av formelen
    hvori
    R2 og R3 er som tidligere definert;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    forutsatt at hver av ketogruppene tilstedeværende i forbindelsene beskrevet i trinn d-g, eventuelt er beskyttet eller ubeskyttet.
  14. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 13,
    karakterisert ved at R2 og R3 av forbindelsen tilveiebragt i trinn i), er metyl.
  15. 15. Fremgangsmåte ifølge krav 11, omfattende trinnene a), b) og c) ifølge krav 19,
    karakterisert ved at den ytterligere omfatter d) forestring av den hovedsakelig rene 4-(syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyre for å gi en tilsvarende 4-(syklopropylkarbonyl) benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Ri er Cj-Cg-alkyl og C^-Cs-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet; (e) acylering av (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyreester for å gi en [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]propan-
    disyre-diester av formelen
    hvori
    R2 er H; og
    Ri og R3©r hver uavhengig Ci-Ce-alkyl og Ci-Cs-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet; (f) eventuell alkylering av [4-(syklopropylkarbonyl )fenyl]propandisyrediester for å gi en [4-(syklopropylkarbonyl ) f enyl] propandisyrediester av formelen hvori
    R2 er Ci-Cg-alkyl og Cx-Cg-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet, og
    Ri og R3 er hver uavhengig C^-Ce-alkyl og Ci-Cg-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet; (g) omsetning av [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]-propandisyre-diester, hvori
    R2 er H eller Cj-Ce-alkyl og Ci-Cj-alkylgruppen
    er rettkjedet eller forgrenet; og Ri og R3 er hver uavhengig C!-C6-alkyl og Cx-C6-
    alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    med et egnet hydrogenhalogenid for å gi en [4-(4-halo-l-oksobutyl )fenyl]propandisyrediester av formelen
    hvori
    R2 er H eller Cx-Cg-alkyl og Ci-Cg-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    Ri og R3 er Cx-Cg-alkyl og C1-C6-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet;
    X er Cl, Br eller I,
    eller stereoisomerer derav; (h) omsetning av [4-(4-halo-l-oksobutyl)fenyl]-propandisyrediester med en forbindelse av formelen for å gi en [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-
    oksobutyl]fenyl]propandisyrediesterforbindelse av formelen
    hvori
    R2 er H eller Ci-Cfi-alkyl, hvori Cx-Cs-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    Rx og R3 er hver uavhengig Cj-Cfi-alkyl, hvori Cj-Cg-alkyl
    gruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; (i) omsetning av [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyrediesterforbindelsen med et egnet selektivt reduksjonsmiddel for å gi en 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-<x-(hydroksymetyl)benzeneddiksyreesterforbindelse av formel hvori
    R2 er H eller Ci-C6-alkyl, hvori Ci-Cs-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    Ri er -COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1 til 6
    karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; og (j) eventuell hydrolyse av 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]-a-(hydroksymetyl)-benzeneddiksyreesterforbindelsen for å gi en forbindelse av
    formel
    hvori
    R2 er H eller Ci-C6-alkyl, hvori Ci-C6-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    Ri er -COOH;
    eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    forutsatt at hver av ketogruppene tilstedeværende i forbindelsene beskrevet i trinn d-h, eventuelt er beskyttet eller ubeskyttet.
  16. 16. Fremgangsmåte ifølge krav 15,
    karakterisert ved at R2 av forbindelsen tilveiebrakt i trinn j), er metyl.
  17. 17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
    hvori X er Cl, Br eller I;
    karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) omsetning av en forbindelse av formelen
    med et 4-halosubstituert butyrylhalogenid under Friedel-Craft-betingelser, for å tilveiebringe en blanding av para- og meta-substituert (4-halo-l-oksobutyl)-N-metoksy-N-metylbenzenacet-amld av formelen
    hvori
    X er Cl, Br eller I; (b) selektiv krystallisering og isolering av hovedsakelig rent [4-(4-halo-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metylbenzen-
    acetamid av formelen
    hvori X er Cl, Br eller I.
  18. 18. Fremgangsmåte ifølge krav 17,
    karakterisert ved at det 4-halosubstituerte butyrylhalogenid er 4-klorbutyrylklorid.
  19. 19. Fremgangsmåte ifølge krav 17,
    karakterisert ved at [4-(4-halo-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid er [4-(4-klor-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid.
  20. 20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, omfattende trinnene a) og b) ifølge krav 17,
    karakterisert ved at den ytterligere omfatter: (c) hydrolyse av det hovedsakelig rene [4-(4-halo-l-oksobutyl) ] -N-metoksy-N-metylbenzenacetamid for å gi en
    (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre av formelen (d) forestring av (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre for å gi en (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyreester av
    formelen
    hvori
    Ri er Ci-C6-al kyl, hvori Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet; (e) acylering av (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyreester for å gi en [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]propan-disyrediester av formelen
    hvori
    Ri er H;
    R2 og R3 er hver uavhengig Cx-Cg-alkyl, hvori Ci-Ce-alkyl
    gruppen er rettkjedet eller forgrenet; (f) eventuell alkylering av [4-(syklopropylkarbonyl ) f enyl] propandisyrediester for å gi en [4-(syklopropyl-
    karbonyl) fenyl]propandisyrediester av formelen
    hvori
    Ri er Ci-Cfi-alkyl, hvori Ci-Cfi-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet; og
    Rz og R3 er hver uavhengig Ci-Cj-alkyl, hvori Ci-Cg-alkyl
    gruppen er rettkjedet eller forgrenet; (g) omsetning av [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]-
    propandisyrediester av formelen
    hvori
    Ri er H eller C^-Cg-alkyl, hvori Ci-Cg-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    Rj og R3 er hver uavhengig Ci-Cj-alkyl, hvori Ci-C6-alkyl
    gruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    med et egnet hydrogenhalogenid for å gi en [4-(4-halo-l-oksobutyl )fenyl]propandisyrediester av formelen
    hvori
    Rt er H eller d-Cfi-alkyl, hvori C!-C6-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    Rs og R3 er hver uavhengig d-C6-alkyl, hvori Cx-Cs-alkyl
    gruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    X er Cl, Br eller I; (h) omsetning av [4-(4-halo-1-oksobutyl)fenyl]-
    propandisyrediester med en forbindelse av formelen
    for å gi en [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]propandisyrediesterforbindelse av formelen hvori Ri er H eller Ci-Cg-alkyl, hvori Cj-Cg-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    Rz og R3 er hver uavhengig Ci-Cg-alkyl, hvori Ci-Ce-alkyl
    gruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; (i) omsetning av [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-oksobuty1]fenyl]propandisyrediesterforbindelsen med et egnet selektivt reduksjonsmiddel for å gi en 4-[l-hydroksy-4- [ 4- (hydroksydif enylmetyl) -1-piperidinyl] butyl] -a-
    (hydroksymetyl) benzeneddiksyreester forbindelse av formel
    hvori
    Ri er H eller Ci-Ce-alkyl, hvori Cx-Cg-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    R2 er -COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1 til 6 kar
    bonatomer og er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; og (j) eventuell hydrolyse av 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydif enylmetyl) -1 -piperidinyl ] butyl ] -a- (hydroksymetyl) - benzeneddiksyreesterforbindelsen for å gi en forbindelse av formelen
    hvori
    Ri er H eller Ci-Cs-alkyl, hvori Ci-C6-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    R2 er -COOH;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    forutsatt at hver av ketogruppene tilstedeværende i forbindelsene beskrevet i trinn c-h, eventuelt er beskyttet eller ubeskyttet.
  21. 21. Fremgangsmåte ifølge krav 20,
    karakterisert ved at [4-(4-halo-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid i trinn c) er [4-(4-klor-l-oksobutyl) ]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid.
  22. 22. Fremgangsmåte ifølge krav 20,
    karakterisert ved at Ri av forbindelsen frem-stilt i trinn j), er metyl.
  23. 23. Fremgangsmåte ifølge krav 17, omfattende trinnene a) og b) ifølge krav 17,
    karakterisert ved at den ytterligere omfatter: (c) hydrolyse av hovedsakelig rent [4-(4-halo-l-oksobutyl) ] -N-metoksy-N-metylbenzenacetamid for å gi en (syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre av formelen (d) forestring av den tilsvarende 4-(syklopropylkarbonyl )benzeneddiksyre for å gi en tilsvarende 4-(syklo-
    propylkarbonyl) benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Rx er Ci-Cg-alkyl, hvori Ci-Cg-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet; (e) alkylering av 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyreester med et egnet alkyleringsmiddel for å gi en tilsvarende alkylert [4-(syklopropylkarbonyl)fenyl]benzeneddik-
    syreester
    hvori
    Ri er som tidligere definert, og
    R2 og R3 er hver uavhengig C!-Cfi-alkyl, hvori C].-C6-alkyl
    gruppen er rettkjedet eller' forgrenet; (f) ringåpning av den alkylerte [4-(syklopropylkarbonyl) f enyl] benzen-eddiksyreester for å gi en tilsvarende [4-(4-halo-1-okso-butyl)fenyl]benzen-eddiksyreester av formelen
    hvori
    Rlf R2 og R3 er som tidligere definert, og X er Cl, Br eller I; (g) omsetning av den alkylerte [4-(4-halo-l-oksobutyl ) f enyl] benzen-eddiksyreester med en forbindelse av
    formelen
    for å gi en [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]fenyl]benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Rj, R2 og R3 er som tidligere definert;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; h) omsetning av [4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl ] - 1-oksobutyl ] f enyl] benzeneddiksyreester med et egnet reduksjonsmiddel for å gi en 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydrok-sydi f enylmetyl) -1-piperidinyl] butyl] benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Rlr R2 og R3 er som tidligere definert;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; i) eventuell hydrolyse av 4-[l-hydroksy-4-[4-(hydroksydi fenylmetyl)-1-piperidinyl]butyl]benzeneddiksyre-
    ester for å gi en forbindelse av formelen
    hvori
    R2 og R3 er som tidligere definert;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    forutsatt at hver av ketogruppene tilstedeværende i forbindelsene beskrevet i trinn c-g, eventuelt er beskyttet eller ubeskyttet.
  24. 24. Fremgangsmåte ifølge krav 23.,
    karakterisert ved at [4-(4-halo-l-oksobutyl)]~ N-metoksy-N-metylbenzenacetamid i trinn c) er [4-(4-klor-l-oksobutyl )]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid.
  25. 25. Fremgangsmåte ifølge krav 13,
    karakterisert ved at R2 og R3 av forbindelsen tilveiebrakt i trinn h), er metyl.
  26. 26 Fremgangsmåte for syntese av en forbindelse av
    formelen
    hvori
    Rx er H eller Ci-Cg-alkyl, hvori Ci-Cg-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    R2 er -COOH eller -COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1 til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,
    ved anvendelse, som mellomprodukt, av en forbindelse av formelen
    hvori
    X er Cl, Br eller I;
    karakterisert ved at angitte mellomprodukt-forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten omfattende (a) omsetning av en forbindelse av formelen med et 4-halosubstituert butyrylhalogenid under Friedel-Craft-betingelser for å gi en blanding av para- og metasubstituert (4-halo-l-oksobutyl)-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid av
    formelen
    hvori
    X er Cl, Br eller I og (b) selektiv krystallisering og isolering av det hovedsakelig rene [4-(4-halo-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metyl-
    benzenacetamid av formelen
    hvori
    X er Cl, Br eller I.
  27. 27. Fremgangsmåte ifølge krav 26,
    karakterisert ved at det 4-halosubstituerte butyrylhalogenid er 4-klorbutyrylklorid.
  28. 28. Fremgangsmåte ifølge krav 26,
    karakterisert ved at [4-(4-halo-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid tilveiebrakt i trinn b) er [4-(4-klor-1-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid.
  29. 29. Fremgangsmåte for syntese av en forbindelse av
    formelen
    hvori
    Ri er H eller Cj-Cs-alkyl, hvori C^ Cs-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet; og
    R2 og R3 er hver uavhengig Ci-Cg-alkyl, hvori Cx-Cfi-alkylgruppen
    er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    under anvendelse, som et mellomprodukt, av en forbindelse av formelen
    hvori
    X er Cl, Br eller I;
    karakterisert ved at angitte mellomprodukt-forbindelse fremstilles ifølge fremgangsmåten omfattende (a) omsetning av en forbindelse av formelen med et 4-halosubstituert butyrylhalogenid under Friedel-Craft-betingelser for å gi en blanding av para- og metasubstituert (4-halo-l-oksobutyl)-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid av formelen
    hvori
    X er Cl, Br eller I; og (b) selektiv krystallisering og isolering av hovedsakelig rent [4-(4-halo-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metyl-
    benzenacetamid av formelen
  30. 30. Fremgangsmåte ifølge krav 29,
    karakterisert ved at det 4-halosubstituerte butyrylhalogenid er 4-klorbutyrylklorid.
  31. 31. Fremgangsmåte ifølge krav 29,
    karakterisert ved at [4-(4-halo-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid er [4-(4-klor-l-oksobutyl)]-N-metoksy-N-metylbenzenacetamid.
  32. 32. Fremgangsmåte ifølge krav 29,
    karakterisert ved at R2 og R3 er metyl og Ri er hydrogen.
  33. 33. Fremgangsmåte for syntese av en forbindelse av formelen
    hvori
    Ri er H eller Ci-Cg-alkyl, hvori Ci-Cs-alkylgruppen er
    rettkjedet eller forgrenet;
    Rz er -COOH eller -COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1 til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    under anvendelse, som et mellomprodukt, av en karboksylsyre ifølge formelen
    karakterisert ved at angitte karboksylsyre fremstilles i henhold til en fremgangsmåte omfattende trinnene: (a) omsetning av en benzeneddiksyreester av formelen hvori Ri er Ci-Ce-alkyl, hvori Ci-C6-alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    med et 4-halosubstituert butyrylhalogenid under Friedel-Craft-betingelser for å gi en blanding av para- og metasubstituert o-halo-a-keto-benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Ri er aom tidligere definert og X er Cl, Br eller I; (b) hydrolyse av blandingen av para- og metasubstituert co-halo-a-ketosubstituert benzeneddiksyreester for å gi en blanding av para- og metasubstituert (syklopropylkarbonyl)-
    benzeneddiksyreester av formelen (c) selektiv krystallisering og isolering av hovedsakelig ren 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre.
  34. 34. Fremgangsmåte ifølge krav 33,
    karakterisert ved at det 4-halosubstituerte butyrylhalogenid er 4-klorbutyrylklorid.
  35. 35. Fremgangsmåte ifølge krav 33,
    karakterisert ved at X er Cl.
  36. 36. Fremgangsmåte for syntese av en forbindelse av formelen
    hvori
    Ri er Ci-Cg-alkyl, hvori Cj-Cg-alkylgruppen er rettkjedet
    eller forgrenet; og
    R2 og R3 er hver uavhengig d-C6-alkyl, hvori d-Cs-
    alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet;
    eller stereoisomerer eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    under anvendelse, som et mellomprodukt, av en karboksylsyre ifølge formelen
    karakterisert ved at angitte karboksylsyre fremstilles i henhold til fremgangsmåten omfattende trinnene: (a) omsetning av en benzeneddiksyreester av formelen
    hvori
    Rx er d-C6-alkyl, hvori d-C6-alkylgruppen ©r rettkjedet
    eller forgrenet;
    med et 4-halosubstituert butyrylhalogenid under Friedel-Craft-betingelser for å gi en blanding av para- og metasubstituert (D-halo-a-keto-benzeneddiksyreester av formelen hvori
    Ri er som tidligere definert og X er Cl, Br eller I; (b) hydrolyse av blandingen av para- og metasubstituert co-halo-a-ketosubstituert benzeneddiksyreester for å gi en blanding av para- og metasubstituert (syklopropylkarbonyl)-
    benzeneddiksyreester av formelen (c) selektiv krystallisering og isolering av hovedsakelig ren 4-(syklopropylkarbonyl)benzeneddiksyre.
  37. 37. Fremgangsmåte ifølge krav 36,
    karakterisert ved at Ri er hydrogen og R2 og R3 er metyl.
  38. 38. Fremgangsmåte ifølge krav 36,
    karakterisert ved at det 4-halosubstituerte butyrylhalogenid er 4-klorbutyrylklorid.
  39. 39. Fremgangsmåte ifølge krav 36,
    karakterisert ved at X er Cl.
  40. 40. Anvendelse ifølge krav 9 for fremstilling av et medikament for behandling av histamin-formidlede, allergiske sykdommer.
NO20006694A 1998-07-02 2000-12-29 Mellomprodukt og fremgangsmater for fremstilling av antihistaminiske piperidinderivater og anvendelse derav for fremstilling av et medikament. NO319534B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10954298A 1998-07-02 1998-07-02
PCT/US1999/013693 WO2000001671A2 (en) 1998-07-02 1999-06-17 Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006694D0 NO20006694D0 (no) 2000-12-29
NO20006694L NO20006694L (no) 2001-03-01
NO319534B1 true NO319534B1 (no) 2005-08-29

Family

ID=22328222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006694A NO319534B1 (no) 1998-07-02 2000-12-29 Mellomprodukt og fremgangsmater for fremstilling av antihistaminiske piperidinderivater og anvendelse derav for fremstilling av et medikament.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1091938B1 (no)
JP (1) JP2002519411A (no)
KR (2) KR100707904B1 (no)
CN (3) CN101311165B (no)
AR (1) AR019197A1 (no)
AT (1) ATE485271T1 (no)
AU (1) AU769284B2 (no)
BR (1) BR9911794A (no)
CA (1) CA2336380C (no)
DE (1) DE69942876D1 (no)
DK (1) DK1091938T3 (no)
ES (1) ES2354968T3 (no)
HK (3) HK1034065A1 (no)
HU (1) HUP0104159A3 (no)
IL (6) IL140649A0 (no)
NO (1) NO319534B1 (no)
NZ (2) NZ528839A (no)
PT (1) PT1091938E (no)
TW (1) TW533197B (no)
WO (1) WO2000001671A2 (no)
ZA (1) ZA200007034B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005532356A (ja) 2002-06-10 2005-10-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 塩酸フェキソフェナジンの多型体ｘｖｉ
CN101585767B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 一种合成2—[4—(4—氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸酯的方法
CN101585763B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法
CN101585764B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 合成2—［4—(4—氯丁酰基)苯基］—2—甲基丙酸的方法
CN101585768B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
EP2289867A3 (en) * 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
JP6192554B2 (ja) * 2014-02-03 2017-09-06 三菱電機株式会社 真空断熱材の製造方法
CN112661693A (zh) * 2021-01-27 2021-04-16 西北农林科技大学 一种非索非那定的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839431A (en) * 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
WO1993021156A1 (en) * 1992-04-10 1993-10-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation
US5654433A (en) * 1993-01-26 1997-08-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for piperidine derivatives
AU670004B2 (en) * 1993-06-24 1996-06-27 Albany Molecular Research, Inc. Piperidine derivatives and process for their production
CA2362339C (en) * 1993-06-25 2005-08-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
AU705427B2 (en) * 1995-05-08 1999-05-20 Aventisub Ii Inc. Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
NO20006694L (no) 2001-03-01
EP1091938A2 (en) 2001-04-18
IL140649A (en) 2006-08-01
DK1091938T3 (da) 2011-02-07
HK1125382A1 (en) 2009-08-07
ATE485271T1 (de) 2010-11-15
IL171061A (en) 2007-09-20
TW533197B (en) 2003-05-21
IL171062A (en) 2007-09-20
AR019197A1 (es) 2001-12-26
AU769284B2 (en) 2004-01-22
IL171063A (en) 2007-09-20
JP2002519411A (ja) 2002-07-02
HUP0104159A2 (hu) 2002-03-28
CA2336380C (en) 2007-04-10
CN1807394A (zh) 2006-07-26
KR20010053324A (ko) 2001-06-25
CN1308611A (zh) 2001-08-15
HUP0104159A3 (en) 2002-04-29
CN101311165A (zh) 2008-11-26
WO2000001671A2 (en) 2000-01-13
HK1091806A1 (en) 2007-01-26
EP1091938B1 (en) 2010-10-20
HK1034065A1 (en) 2001-10-12
KR100682447B1 (ko) 2007-02-16
CN1246312C (zh) 2006-03-22
CN101311165B (zh) 2011-05-18
AU4574699A (en) 2000-01-24
PT1091938E (pt) 2010-12-20
NO20006694D0 (no) 2000-12-29
KR20060035816A (ko) 2006-04-26
IL171479A (en) 2007-10-31
BR9911794A (pt) 2001-03-27
NZ528839A (en) 2005-03-24
IL140649A0 (en) 2002-02-10
KR100707904B1 (ko) 2007-04-16
CN100522921C (zh) 2009-08-05
NZ508477A (en) 2003-12-19
DE69942876D1 (de) 2010-12-02
ES2354968T3 (es) 2011-03-21
ZA200007034B (en) 2002-04-08
CA2336380A1 (en) 2000-01-13
WO2000001671A3 (en) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
IL171063A (en) Processes for preparing the history of antihistamines piperidine
US4426386A (en) Substituted phenyl piperidines
US20090227798A1 (en) Novel processes for the preparation of (r)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6683094B2 (en) Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US20070265450A1 (en) Novel processes for the preparation of (r)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6730791B2 (en) Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
AU2003268868B2 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
AU2007200674B2 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
MXPA00013006A (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
CA2491932A1 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: AVENTISUB LLC, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees