CN101585763B - 一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法 - Google Patents
一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，将碱金属氢氧化物加到醇溶剂中，再向其滴加N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的醇溶液，在20～50℃下搅拌反应10～30h，萃取，干燥，过滤，得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；再将其加到碱金属氢氧化物的醇溶剂中，回流20～40h后用盐酸调至PH＝3，萃取，干燥，过滤，得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；然后将其加入到无机酸中，60～100℃下反应20～30h，萃取，干燥，过滤，乙醇结晶得目标产物。本发明工艺简单，产率高，污染小。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法。
背景技术
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定具有作用快、疗效高、毒副作用小的优点。2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸是合成非索非那定盐酸盐的重要中间体。
申请号为2004CH00206的印度专利申请文件公开了以α，α-二甲基苯乙酸为原料合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，该方法需将2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸和2-(3-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸与二环己基胺反应形成盐，再通过结晶、酸化、开环分离出2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，反应步骤多，拆分效率低，产率不是很高(约40％)；公开号为WO2005019175(A1)的申请文件也公开了以α，α-二甲基苯乙酸为原料合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，该方法需经历酯化、还原、醇羟基的保护、对位酰基化、环丙烷化、氧化等步骤，不仅产率较低(38％左右)，而且反应中高锰酸钾的使用会带来较大的环境污染。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种工艺简单，产率高，污染小的合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法。
本发明合成的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，是具有如下结构的化合物：
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：步骤如下：
(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；
(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；
(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的无水醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩尔比为4～6∶1，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至pH＝3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸；
(6)将步骤(5)所得的2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到无机酸中，无机酸与2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比为2～4∶1，在反应温度为60℃～100℃下反应20～30小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸。
上述步骤(1)和(5)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
上述的步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由它们任意配比组成的混合物。
上述步骤(4)中的反应温度为30℃。
上述的步骤(4)中的反应时间为18小时。
上述的步骤(5)中的醇溶剂是叔丁醇、异丙醇或由二者组成的混合物。
上述的步骤(5)中的反应时间为30小时。
上述步骤(6)中的无机酸是浓度为36％的浓盐酸。
上述步骤(6)中的反应温度为80℃。
上述步骤(6)中的反应时间为24小时。
本发明使用的原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，是采用现有技术制备而得。
本发明的优点和有益效果：本发明合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法不存在对对位和间位产物进行拆分的工序，工艺简单且产率高，反应过程不使用高锰酸钾，环境污染小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
在250毫升三口烧瓶中加入16.00克(0.40mol)氢氧化钠和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后在30℃下搅拌反应18小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克(0.047mol)，产率95％。
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾，16.50克(0.06mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升无水叔丁醇，搅拌均匀后回流反应30小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节pH＝3，减压蒸除叔丁醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸12.81克(0.055mol)，熔程82～83℃，产率92％。
称取上述的2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸10克(0.043mol)加入到30克浓盐酸中，80℃下反应24小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸10.99克(0.041mol)，产率95％，熔程79～80℃。
上述原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术制备：(1)将98.4克(0.6mol)α，α-二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0℃下滴加131毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减压蒸馏除掉100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克(1.34mol)碳酸钾，58.5克(0.6mol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕后向反应混合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，产率90％；
(2)将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24mol)4-氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克(0.20mol)N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗，干燥，过滤，除掉溶剂得产物N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺66.3克(纯度80％)，产率85％；实施例2～3亦同。
实施例2
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在20℃下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38克(0.045mol)，产率90％。
在250毫升三口烧瓶中加入14.40克(0.36mol)氢氧化钠，16.50克(0.06mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰和150毫升无水异丙醇，搅拌均匀后回流反应40小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节pH＝3，减压蒸除异丙醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸12.25克(0.053mol)，熔程82～83℃，产率88％。
称取上述的2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸10克(0.043mol)加入到20克浓盐酸中，100℃下反应20小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸10.41克(0.039mol)，产率90％，熔程79～80℃。
实施例3
在250毫升三口烧瓶中加入20.00克(0.50mol)氢氧化钠和150毫升无水乙醇，搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水乙醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在50℃下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水乙醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克(0.046mol)，产率92％。
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾，20.63克(0.075mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升无水异丙醇，搅拌均匀后回流反应20小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节pH＝3，减压蒸除异丙醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸15.49克(0.067mol)，熔程82～83℃，产率89％。
称取上述的2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸10克(0.043mol)加入到40克浓盐酸中，60℃下反应30小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸10.64克(0.040mol)，产率92％，熔程79～80℃。
Claims (9)
1.一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：制备步骤如下：
(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；
(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；
(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的无水醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩尔比为4～6∶1，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至pH＝3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸；
(6)将步骤(5)所得的2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到无机酸中，无机酸与2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比为2～4∶1，在反应温度为60℃～100℃下反应20～30小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；
所述步骤(6)中的无机酸是浓度为36％的浓盐酸。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(1)和(5)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由二者组成的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(4)中的反应温度为30℃。
5.根据权利要求1所述合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(4)中的反应时间为18小时。
6.根据权利要求1所述的一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(5)中的醇溶剂是叔丁醇、异丙醇或由二者组成的混合物。
7.根据权利要求1所述的一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(5)中的回流反应时间为30小时。
8.根据权利要求1所述的一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(6)中的反应温度为80℃。
9.根据权利要求1所述的一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(6)中的反应时间为24小时。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1128987A (zh) * | 1993-06-25 | 1996-08-14 | 默里尔多药物公司 | 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体 |
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| CN1128987A (zh) * | 1993-06-25 | 1996-08-14 | 默里尔多药物公司 | 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体 |
| CN1308611A (zh) * | 1998-07-02 | 2001-08-15 | 阿旺蒂斯制药公司 | 新的抗组胺哌啶衍生物及制备其的中间体 |
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| Title |
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| 吕彬华 等.抗组胺药非索非那定盐酸盐的合成.《中国药物化学杂志》.2004,第14卷(第2期),第96-98页. * |
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