CN109265330A - 一种4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑对羟基苯基‑2‑丁酮的制备方法，以天然来源的对甲氧基苯甲醛为原料，经还原反应制备得到对甲氧基苄醇，经氯代反应制备得到对甲氧基苄氯，再与生物质来源的乙酰乙酸乙酯经取代反应制备得到2‑乙酰基‑3‑(4‑甲氧基苯基)丙酸乙酯，再经水解、脱羧反应制备得到4‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑丁酮，最后经脱甲基反应制备得到4‑对羟基苯基‑2‑丁酮。本发明可实现全天然碳源覆盆子酮的制备，具有路线简捷、易于操作、环境友好、收率高等优点。

Description

一种4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法
技术领域
本发明涉及精细化工领域，特别涉及一种4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法。
背景技术
4-对羟基苯基-2-丁酮(式1)，又称覆盆子酮、悬钩子酮、树莓酮(raspberryketone)，由日本Nomura等人于1918年发现，1957年被确认为覆盆子中的主要香味物质，其在覆盆子汁中含量极低，仅约0.1×10-6～0.2×10-6(化工技术与开发,2006,35(9):21-23；Biotechnol.J.2007,2,1270–1279)。
覆盆子酮是一种经过美国食用香料制造者协会(FEMA)和欧洲理事会(COE)共同认可使用的安全食用香料，其FEMA编号为2588(香料香精化妆品,2015,(1):63-65)。GB2760-1996中规定覆盆子酮作为食用香料用量为40～320mg/kg，可用于覆盆子、葡萄、菠萝、桃子、李子、草莓、红莓子、茉莉、栀子、晚香玉等香型香精的配制，亦可作为修饰剂或定香剂，大量用于日用香料、食品香料、日化香精和烟用香精中，已成为仅次于香兰素的一种具有极高经济价值的香料。同时，覆盆子酮也是重要的精细化学品中间体，在化妆品行业中，覆盆子酮具有美白作用，可添加到美白化妆品中。在农业中，覆盆子酮及其乙酰化合物是果蝇的性引诱剂，亦称性信息素，作为农药的需求量越来越大，远远超过食品和化妆品中用量(化工技术与开发,2006,35(9):21-23)。在医药行业中，因覆盆子酮具有消炎的功效，可将其添加到药物中。覆盆子酮与没食子酸表儿茶素的组合物可用于预防、治疗肥胖或如非胰岛素依赖型糖尿病型和综合症等与肥胖相关的症状。覆盆子酮和伯胺生成的希夫碱是用于治疗心肌收缩力衰弱的β-肾上腺素受体激动药多巴酚丁胺的中间体(乙醛醋酸化工,2014,(9):12-19)。
4-对羟基苯基-2-丁酮的化学合成方法主要有以下四种：1)苯酚-丁醇酮法；2)苯酚-甲基乙烯酮法；3)对羟基苯甲醛-丙酮缩合-加氢还原法；4)对甲氧基苄氯-乙酰乙酸乙酯法。但这些合成方法需要使用大量酸碱和强毒性物质，存在腐蚀设备、污染环境、后处理困难、收率低等问题(乙醛醋酸化工,2014,(9):12-19)。
由于覆盆子植物资源有限且其天然含量极低，依靠天然提取无法实现覆盆子酮的规模化供应。而目前化学合成方法大都是基于石油化工原料。鉴于国际市场日益青睐天然香料产品，天然覆盆子酮(或覆盆子酮天然等同物)价格比以石化原料合成的产品高出10倍以上(香料香精化妆品,2013,(S1):39-41)。因此，基于天然可再生资源制备全天然碳源覆盆子酮(即覆盆子酮天然等同物)并实现产业化具有重要意义，一方面有望实现良好的经济效益，同时有望减少对化石资源的依赖和消耗，降低碳排放，取得积极的社会和环境效益。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、收率高、工艺简单的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，是采用天然来源的对甲氧基苯甲醛(式6)为原料，经还原反应制备得到对甲氧基苄醇(式2)；然后经卤代反应制备得到对甲氧基苄氯(式3)；再与生物质来源的乙酰乙酸乙酯经取代反应制备得到2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(式4)；再经水解反应、脱羧反应，制备得到4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(式5)；最后经脱甲基反应制备得到4-对羟基苯基-2-丁酮(式1)。具体包括下述步骤：
(1)对甲氧基苄醇的制备：对甲氧基苯甲醛(式6)、还原试剂和溶剂A，进行还原反应，然后加入水和溶剂B，分出有机层，水层用溶剂B萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到对甲氧基苄醇(式2)；
(2)对甲氧基苄氯的制备：对甲氧基苄醇溶于溶剂C中，滴加卤代试剂，进行卤代反应，搅拌，分出有机层，水层用溶剂C萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到对甲氧基苄氯(式3)；
(3)4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮的制备：将金属钠溶于溶剂D中，加入乙酰乙酸乙酯，然后加入对甲氧基苄氯进行取代反应，搅拌，得到含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的溶液(式4)；再将碱A滴加到含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的溶液中，加热搅拌进行水解反应；然后加入酸A，加热搅拌进行脱羧反应，冷却，浓缩，溶剂E萃取，干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，得到4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(式5)；
(4)4-对羟基苯基-2-丁酮的制备：将4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮、脱甲基试剂、溶剂F和酸B置于反应瓶中，进行脱甲基反应，然后浓缩，加入水，溶剂G萃取，合并有机相，干燥，浓缩，经酸碱处理后再重结晶，得到4-对羟基苯基-2-丁酮(式1)。
步骤(1)中，所述溶剂A是二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或一种以上混合物；所述还原试剂是硼氢化钠、硼氢化钾或氢化锂铝；所述溶剂B是二氯甲烷或乙酸乙酯；还原反应温度为-40～60℃，反应时间为0.1～4h；对甲氧基苯甲醛和还原试剂的摩尔比为1：(0.25～4)。
更加优选地，步骤(1)所述溶剂A是甲醇；所述还原试剂是硼氢化钠；所述溶剂B是乙酸乙酯；所述反应温度为0℃，反应时间是1h，所述对甲氧基苯甲醛和还原试剂的摩尔比为1：1.5。
步骤(2)中，所述溶剂C是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、石油醚、正己烷、环己烷中的一种或一种以上混合物或无溶剂；所述卤代试剂是氢卤酸、氯化亚砜、溴化亚砜、三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷或三溴化磷；卤代反应温度为-40～60℃，反应时间为0.1～4h；所述对甲氧基苄醇和卤代试剂的摩尔比为1：(1.1～20)。
更加优选地，步骤(2)所述溶剂C是二氯甲烷；所述卤代试剂是浓盐酸；卤代反应温度为0℃，反应时间是1h，所述对甲氧基苄醇和卤代试剂的摩尔比为1：10。
步骤(3)中，所述溶剂D是甲醇或乙醇；所述碱A是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液，质量浓度为5％～30％；所述的酸A是盐酸、硫酸或磷酸；所述的溶剂E是二氯甲烷或乙酸乙酯；所述取代反应的反应时间是1～12h，反应温度为0～100℃；水解反应的反应时间是1～12h，反应温度为0～100℃；脱羧反应的反应时间是1～12h，反应温度为0～100℃；所述的对甲氧基苄氯、乙酰乙酸乙酯、金属钠、碱A和酸A的摩尔比为1：1：(1～1.5)：(1.1～10)：(1.1～20)。
更加优选地，步骤(3)所述碱A是氢氧化钾，质量浓度为10％；所述酸A是盐酸；所述溶剂E是乙酸乙酯；所述取代反应的反应时间是3h，反应温度为80℃；所述水解反应的反应时间是3h，反应温度为80℃；所述脱羧反应的反应时间是2h，反应温度为80℃；所述的对甲氧基苄氯、乙酰乙酸乙酯、金属钠、碱A和酸A的摩尔比为1：1：(1.1～1.2)：(1.1～10)：(1.2～20)。
步骤(4)中，所述脱甲基试剂是氢碘酸、氢溴酸、盐酸、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、乙硫醇钠、氨基钠、吡啶盐酸盐或三甲基碘硅烷；所述酸B是乙酸、丙酸、甲酸或不添加酸；脱甲基反应温度为0～160℃，反应时间为1～16h；所述溶剂F是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或不加溶剂；所述溶剂G是乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；所述4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮、脱甲基试剂、酸B的摩尔比为1：(1.1～5)：(0～4)。
更加优选地，步骤(4)所述脱甲基试剂是氢溴酸；所述酸B是乙酸；所述溶剂F是二氯甲烷或不加溶剂；所述溶剂G是氯仿；所述的反应温度为130℃，反应时间为4h；所述4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮、脱甲基试剂、酸B的摩尔比为1：(1.1～3)：(1.1～3)。
本发明涉及的化学反应式如下：
本发明采用的对甲氧基苯甲醛是天然来源，是以八角脂溶性组份茴香脑为原料，经氧化反应得到的对甲氧基苯甲醛，具体反应过程参见：中国发明专利ZL200810028683.6；ZL 200810198265.1。
本发明采用的乙酰乙酸乙酯是生物质来源，即指以生物质来源的乙酸乙酯经缩合反应得到的乙酰乙酸乙酯，具体反应过程参见：有机化学实验第2版高等教育出版社。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明步骤简捷，操作简便，收率较高，易于规模化实施。
(2)本发明所有原料均来自于天然资源，环境友好，可得到具有高天然度的覆盆子酮。
附图说明
图1为4-对羟基苯基-2-丁酮的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；
图2为4-对羟基苯基-2-丁酮的核磁共振碳谱(400MHz,DMSO-d6)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：对甲氧基苄醇(式2)的制备
将对甲氧基苯甲醛(4.08g，30mmol)溶于甲醇(70mL)，0℃下，分次加入硼氢化钠(1.7g，45mmol)，反应1h，浓缩，添加水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得透明油状物对甲氧基苄醇(式2，4.1g，收率：99％)。
结构表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝7.8Hz,2H),5.03(d,J＝1.3Hz,OH,1H),4.42(d,J＝5.7Hz,2H),3.74(s,3H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝158.61,134.98,128.37,113.91,63.02,55.48。
实施例2：对甲氧基苄醇(式2)的制备
将对甲氧基苯甲醛(4.08g，30mmol)溶于四氢呋喃(70mL)，0℃下，分次加入氢化锂铝(2.28g，60mmol)，反应1h，淬灭，浓缩，过滤，添加水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得透明油状物对甲氧基苄醇(式2，4.0g，收率：97％)。
实施例3：对甲氧基苄醇(式2)的制备
将对甲氧基苯甲醛(4.08g，30mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液(50/20mL)，0℃下，分次加入硼氢化钠(1.7g，45mmol)，反应1h，浓缩，添加水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得透明油状物对甲氧基苄醇(式2，4.1g，收率：99％)。
实施例4：对甲氧基苄氯(式3)的制备
将对甲氧基苄醇(4.14g，30mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，0℃下滴加浓盐酸(25mL，300mmol)，搅拌1h，分出有机层，水层用二氯甲烷(30mL)萃取3次，结合有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得对甲氧基苄氯(式3，4.5g，收率：87％)。
结构表征：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.31(d,J＝8.7Hz,2H)，6.88(d,J＝8.7Hz,2H),4.57(s,2H),3.81(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝159.7,130.1,129.7,114.2,55.3,46.3。
实施例5：对甲氧基苄氯(式3)的制备
将对甲氧基苄醇(4.14g，30mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，0℃下滴加4mol/L的氯化氢甲醇溶液(70mL,280mmol)，搅拌1h，浓缩。加入25mL水，水层用二氯甲烷(30mL)萃取3次，结合有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得对甲氧基苄氯(式3，4.2g，收率：81％)。
实施例6：对甲氧基苄氯(式3)的制备
将对甲氧基苄醇(4.14g，30mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，0℃下滴加氯化亚砜(10.9mL,150mmol)，搅拌1h，浓缩。加入25mL水，水层用二氯甲烷(30mL)萃取3次，结合有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得对甲氧基苄氯(式3，4g，收率：76％)。
实施例7：4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(式5)的制备
称取金属钠(0.76g，33mmol)溶于无水乙醇(30mL)中，搅拌下加入乙酰乙酸乙酯(3.9g，30mmol)；将对甲氧基苄氯(4.14g，30mmol)缓慢滴加至反应瓶，80℃下搅拌3h，得到含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(式4)的溶液。
将10％氢氧化钠水溶液(30mL，75mmol)滴加至上述含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的溶液中，80℃下搅拌3h，冷却，滴加浓盐酸(25mL，300mmol)，80℃下搅拌2h，冷却，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮粗品，经减压蒸馏得4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(式5，4.4g，收率：82％)。
结构表征：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.81(s,3H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.15(s,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝208.08,158.01,133.04,129.22,113.94,55.27,45.46,30.09,28.93。
实施例8：4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(式5)的制备
称取金属钠(0.76g，33mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，加入乙酰乙酸乙酯(3.9g，30mmol)；将对甲氧基苄氯(4.14g，30mmol)缓慢滴加至反应瓶，80℃下搅拌3h，得到含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(式4)的溶液。
将20％氢氧化钠溶液(15mL，75mmol)滴加至上述含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的溶液中，85℃下搅拌2.5h，冷却，滴加浓盐酸(25mL，300mmol)，85℃下搅拌1.5h，冷却，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮粗品，经减压蒸馏得4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(式5，4.2g，收率：79％)。
实施例9：4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(式5)的制备
称取金属钠(0.7g，30mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，加入乙酰乙酸乙酯(3.9g，30mmol)；将对甲氧基苄氯(4.14g，30mmol)缓慢滴加至反应瓶，100℃下搅拌1h，得到含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(式4)的溶液。
将20％氢氧化钠溶液(20mL，100mmol)滴加至上述含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的溶液中，100℃下搅拌1h，冷却，滴加浓盐酸(50mL，600mmol)，100℃下搅拌1h，冷却，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮粗品，经减压蒸馏得4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(式5，4g，收率：75％)。
实施例10：4-对羟基苯基-2-丁酮(式1)的制备
将4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(5.34g，30mmol)，冰乙酸(3g,50mmol)，47％氢溴酸(10.47ml，90mmol)置于反应瓶中，于130℃下反应4h，冷却，加入水(30mL)，用氯仿(30mL)萃取3次，合并有机相，浓缩，经酸碱处理得4-对羟基苯基-2-丁酮粗品(4.5g)，经重结晶得4-对羟基苯基-2-丁酮(式1，4.27g，收率：86％)。
熔点：82-83℃，结构表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.11(s,OH,1H),7.00–6.96(m,2H),6.68–6.63(m,2H),2.68(d,J＝4.4Hz,2H),2.66(d,J＝4.5Hz,2H),2.08(s,3H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝208.34,155.87,131.60,129.47,115.52,45.08,30.22,28.81。
实施例11：4-对羟基苯基-2-丁酮(式1)的制备
将4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(5.34g，30mmol)，新制吡啶盐酸盐(11.56g，100mmol)置于反应瓶中，于140℃下反应12h，冷却，加入水(30mL)，冷却析出固体，过滤，干燥，经重结晶得4-对羟基苯基-2-丁酮(式1，4g，收率：81％)。
实施例12：4-对羟基苯基-2-丁酮(式1)的制备
将4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮(5.34g，30mmol)，1，2-二氯乙烷(30mL)，无水三氯化铝(12g，90mmol)置于反应瓶中，于60℃下反应8h，冷却，加入水，用氯仿(30mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经重结晶得4-对羟基苯基-2-丁酮(式1，3.8g，收率：77％)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：采用天然来源的对甲氧基苯甲醛为原料，经还原反应制备得到对甲氧基苄醇；然后经卤代反应制备得到对甲氧基苄氯；再与生物质来源的乙酰乙酸乙酯经取代反应制备得到2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯；再经水解反应、脱羧反应，制备得到4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮；最后经脱甲基反应制备得到4-对羟基苯基-2-丁酮。
2.根据权利要求1所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)对甲氧基苄醇的制备：对甲氧基苯甲醛、还原试剂和溶剂A，进行还原反应，然后加入水和溶剂B，分出有机层，水层用溶剂B萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到对甲氧基苄醇；
(2)对甲氧基苄氯的制备：对甲氧基苄醇溶于溶剂C中，滴加卤代试剂，进行卤代反应，搅拌，分出有机层，水层用溶剂C萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到对甲氧基苄氯；
(3)4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮的制备：将金属钠溶于溶剂D中，加入乙酰乙酸乙酯，然后加入对甲氧基苄氯进行取代反应，搅拌，得到含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的溶液；再将碱A滴加到含有2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的溶液中，加热搅拌进行水解反应；然后加入酸A，加热搅拌进行脱羧反应，冷却，浓缩，溶剂E萃取，干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，得到4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮；
(4)4-对羟基苯基-2-丁酮的制备：将4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮、脱甲基试剂、溶剂F和酸B置于反应瓶中，进行脱甲基反应，然后浓缩，加入水，溶剂G萃取，合并有机相，干燥，浓缩，经酸碱处理后再重结晶，得到4-对羟基苯基-2-丁酮。
3.根据权利要求2所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂A是二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或一种以上混合物；所述还原试剂是硼氢化钠、硼氢化钾或氢化锂铝；所述溶剂B是二氯甲烷或乙酸乙酯；还原反应温度为-40～60℃，反应时间为0.1～4h；对甲氧基苯甲醛和还原试剂的摩尔比为1：(0.25～4)。
4.根据权利要求3所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：所述溶剂A是甲醇；所述还原试剂是硼氢化钠；所述溶剂B是乙酸乙酯；所述反应温度为0℃，反应时间是1h，所述对甲氧基苯甲醛和还原试剂的摩尔比为1：1.5。
5.根据权利要求2所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂C是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、石油醚、正己烷、环己烷中的一种或一种以上混合物或无溶剂；所述卤代试剂是氢卤酸、氯化亚砜、溴化亚砜、三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷或三溴化磷；卤代反应温度为-40～60℃，反应时间为0.1～4h；所述对甲氧基苄醇和卤代试剂的摩尔比为1：(1.1～20)。
6.根据权利要求5所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：所述溶剂C是二氯甲烷；所述卤代试剂是浓盐酸；卤代反应温度为0℃，反应时间是1h，所述对甲氧基苄醇和卤代试剂的摩尔比为1：10。
7.根据权利要求2所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述溶剂D是甲醇或乙醇；所述碱A是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液，质量浓度为5％～30％；所述的酸A是盐酸、硫酸或磷酸；所述的溶剂E是二氯甲烷或乙酸乙酯；所述取代反应的反应时间是1～12h，反应温度为0～100℃；水解反应的反应时间是1～12h，反应温度为0～100℃；脱羧反应的反应时间是1～12h，反应温度为0～100℃；所述的对甲氧基苄氯、乙酰乙酸乙酯、金属钠、碱A和酸A的摩尔比为1：1：(1～1.5)：(1.1～10)：(1.1～20)。
8.根据权利要求7所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：所述碱A是氢氧化钾，质量浓度为10％；所述酸A是盐酸；所述溶剂E是乙酸乙酯；所述取代反应的反应时间是3h，反应温度为80℃；所述水解反应的反应时间是3h，反应温度为80℃；所述脱羧反应的反应时间是2h，反应温度为80℃；所述的对甲氧基苄氯、乙酰乙酸乙酯、金属钠、碱A和酸A的摩尔比为1：1：(1.1～1.2)：(1.1～10)：(1.2～20)。
9.根据权利要求2所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述脱甲基试剂是氢碘酸、氢溴酸、盐酸、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、乙硫醇钠、氨基钠、吡啶盐酸盐或三甲基碘硅烷；所述酸B是乙酸、丙酸、甲酸或不添加酸；脱甲基反应温度为0～160℃，反应时间为1～16h；所述溶剂F是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或不加溶剂；所述溶剂G是乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；所述4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮、脱甲基试剂、酸B的摩尔比为1：(1.1～5)：(0～4)。
10.根据权利要求9所述的4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法，其特征在于：所述脱甲基试剂是氢溴酸；所述酸B是乙酸；所述溶剂F是二氯甲烷或不加溶剂；所述溶剂G是氯仿；所述的反应温度为130℃，反应时间为4h；所述4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮、脱甲基试剂、酸B的摩尔比为1：(1.1～3)：(1.1～3)。
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