CN106795080A - 用于制备卤代三氟苯乙酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备具有式I(I)的化合物的方法其中R1是氢、氟或氯；该方法包括a)使具有式II(II)的化合物其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有式(III)的化合物其中R1是氢、氟或氯；并且b)使具有式III的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。
Description
本发明涉及卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)的制备：
并且涉及可用于此方法的中间体。所述化合物是用于制备杀有害生物活性的异噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中间体，如例如披露于EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。
典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通过衍生自以下具有式IIa、IIb和IIc的卤代5-溴-苯的相应有机金属试剂
与三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反应来制备。例如，2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制备描述于WO 2012/120135中。
具有式IIa、IIb和IIc的相应溴衍生物不是可容易获得的并且经由多步程序来制备。例如，可以如纳兰德尔，N.(Narander,N.)；史里尼瓦苏，P.(Srinivasu,P.)；库尔卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加万，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通讯》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特,R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的来制备5-溴-1,2,3-三氯-苯(IIb)。
仅仅使用作为在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多尔，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN101177379、CN 101337862以及CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)的描述的合成制备，特别是大规模地制备5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(IIc)是特别困难的。
方案1
这些已知方法的显著缺点是由许多反应步骤(4-6)引起的低总产率并且因此是高生产成本的。此外，合成产生大量的废物并且具有低原子经济性。
因此，本发明的目的是提供一种具有减少的反应步骤数、高产率和显著较低生产成本的用于制备卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法
其中R1是氢、氟或氯；该方法包括
a)使具有式II的化合物
其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有以下式的化合物
其中R1是氢、氟或氯；并且
b)使具有式III的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。
反应步骤a)：
具有式II的化合物是可商购的并且在用于其制备的文献中报道了若干方法。例如，具有式II的化合物(其中R1是氢或氯)可以经由苯和氯苯分别与三氟乙酰氯或三氟乙酸酐在路易斯酸催化剂(氯化铝)存在下的傅瑞德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰化容易地以高产率合成。然而，具有式II的化合物(其中R1是氟)经由傅瑞德尔-克拉夫茨方法的制备仅在单个出版物中进行了报道，使用昂贵的1-(三氟乙酰基)-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸盐作为酰化剂。具有式II的化合物(其中R1是氟)能够以类似于具有式II的化合物(其中R1是氯)的合成使用三氟乙酰氯在氯化铝的存在下以良好产率来合成。
具有式III的化合物(其中R1是氢)是已知的(CAS 1960-27-6)并且可以根据《加拿大化学杂志》(Canadian Journal of Chemistry)，1964，第42卷，第439-446页；以及《美国化学学会杂志》(Journal of the American Chemical Society)，1981，第103卷，#8第2041-2045页经由硝化来制备。
具有式III的化合物，
其中R1是氟，是新颖的并且特别地被开发为用于制备具有式I的化合物。因此，所述化合物也形成本发明的主题的一部分。
具有式II的化合物的硝化可以使用硝化剂像浓硫酸(10-15当量(浓硫酸或发烟硫酸))和浓硝酸或发烟硝酸(2.2-2.5当量)的混合物在不存在溶剂的情况下在100℃-160℃，优选120℃-140℃的温度下来进行。代替硝酸，也可使用其钠盐或钾盐(硝酸钠或硝酸钾)。并且为了使硫酸废物最小化并且为了改进起始材料的转化并缩短反应时间，有利地使用发烟硫酸(20％、30％或66％溶解的SO3)和发烟硝酸(90％-100％)的组合。例如，具有30％SO3含量的发烟硫酸与99％发烟硝酸组合允许减少硫酸的使用比率达50％(5-7当量)。
典型地，产生具有式III的二硝代化合物(主要产物)和具有式IV的单硝代化合物的混合物
其中R1是氢、氟或氯。此混合物可通过蒸馏而容易地分离并且可以使回收的单硝基化合物与具有式II的化合物一起经受硝化。这使得整个过程非常有效并且产率较高。
反应步骤b)：
在高温(200℃)下使用氯气进行芳香族硝基基团被氯原子的取代是熟知的转化。然而，此转化仅适用于一类特殊的底物，这些底物可以耐受此类剧烈条件。没有已知对在芳香族环中具有三氟乙酰基基团的底物进行取代的现有技术实例。该反应是在范围优选从180℃到250℃、更优选从200℃到220℃的温度下通过使氯气穿过具有式IV的纯净的化合物(没有溶剂)来进行的。该产物可以在反应期间通过蒸馏有利地去除。这还加速了剩余起始物料的转化。可以施加轻微真空以促进蒸馏。如果该产物不能在反应过程期间通过蒸馏有效地去除(小规模的反应，没有足够的材料供继续蒸馏)，则可以将具有式III的未反应的起始材料(如果剩下的话)和具有式V的反应中间体(如果剩下的话)
其中
R1是氢、氟或氯，
通过之后的分馏而与产物分离并且在下次运行中重新使用。
制备实例：
实例P1：具有式IIc的化合物的制备：2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮
在配备有冷却循环器、机械搅拌器和用于气体引入的玻璃管的2L玻璃反应器中放置氟苯(865g，9.00mol)。将该反应器的内容物冷却至-5℃并且一次性添加细粉状的无水氯化铝(444g，3.30mol)。在-5℃下，在液体表面下经3h的时间引入三氟乙酰氯气体(400g，3.02mol)流(2.2g/min)。将反应尾气清洗入10％氢氧化钠溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌另外的3h并且然后将其缓慢添加至冰-冷水(1200g)中同时保持温度低于30℃(所要求的强冷却)。分离水性下层，并且将有机层用水(300mL)进行洗涤。使用50cm维格罗(Vigreux)柱将该产物通过分馏进行如下分离：大多数氟苯在正常压力下被蒸馏同时将恶劣温度(bad temperature)从100℃增加到140℃。然后将恶劣温度降低到80℃并且将该装置抽空至200mbar。在蒸馏剩余的氟苯之后，将该产物在100℃-101℃(200mbar)的头部温度下进行收集。产量437g。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有99％的纯度。将回收的氟苯(546g)用于下次运行中。
所有光谱数据与可商购材料的那些一致。
实例P2：具有式IIIc的化合物的制备：
在配备有磁搅拌器、温度计和滴液漏斗的50mL三颈圆底烧瓶中放置发烟硫酸(17.3g，20％-30％SO3)。将该烧瓶的内容物冷却至5℃并且一次性添加具有式IIc的化合物(10.0g，51.5mmol)。将发烟硝酸(3.45g，54mmol)在10分钟内添加到该混合物中同时保持温度低于15℃。在完成添加之后，将该反应混合物在油浴中加热至120℃。(在此时，GC分析指示起始材料完全转化为具有式IVc的单硝基化合物)。稍后，将通过将发烟硝酸(4.75g，74.7mmol)在0-5℃下缓慢添加到发烟硫酸(24.0g，20％-30％SO3)中而制备的硝化混合物在1小时15分钟内添加到该烧瓶中同时保持温度在120℃-125℃。将该反应混合物在此温度下搅拌另外的20h。(在此时，GC分析指示具有式IVc的单硝基中间体的54％转化为具有式IIIc的二硝基化合物)。
将该反应混合物冷却至约50℃并且缓慢地添加水(5.0g)。进一步冷却至室温后，将该混合物用二氯甲烷萃取两次(20mL和10mL)。将该合并的萃取物蒸发，以给出具有式IIIc和IVc的化合物的混合物(12.36g)。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该混合物包含57.2％的具有式IIIc的化合物和41.5％的具有式IVc的化合物。
使用12cm维格罗柱将该混合物在真空(0.07mbar)中分级，以给出2个纯的级分：
1)具有式IVc的化合物：b.p.51℃-53℃(0.07mbar)，4.87g，微黄色液体，40％产率
2)具有式IIIc的化合物：b.p.95℃-96℃(0.07mbar)，6.63g，微黄色油状液体，46％产率
根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)和GC分析，两种化合物都具有99％的纯度。
具有式IIIc的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.99(d,4JH-F＝5.9Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 115.8(q,1JC-F＝289.8Hz,1C),126.0(d,J＝5.9Hz),131.7,139.7,153.0(d,1JC-F＝292.7Hz),176.2(d,2JC-F＝38.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-112.82(s,1F),-71.87(s,3F)。
具有式IVc的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58(m,1H),8.40(m,1H),8.79(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),120.0(d,J＝22.0Hz),126.6(d,J＝4.4Hz),128.5,136.8(dm,J＝10.3Hz),137.9,159.3(d,1JC-F＝276.6Hz),177.6(q,2JC-F＝37.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-105.15(s,1F),-71.88(s,3F)。
实例P3：具有式Ic的化合物的制备：
在配备有磁搅拌器、用于气体引入的玻璃管和回流冷凝器的10mL两颈圆底烧瓶中放置具有式IIIc的化合物(6.00g，21.3mmol，100％纯度)。将该烧瓶放置在油浴中并加热到220℃(外部温度)。在液体表面下经15h的时间引入缓慢的氯气流。将包含二氧化氮和过量的氯的反应尾气吸收进10％氢氧化钠溶液中。将该反应混合物冷却至室温并且排出(5.01g)。根据定量NMR分析，该粗反应混合物具有如下组成：30.0％的具有式Ic的化合物、28.9％的具有式IIIc的化合物(起始材料)和30.9％的具有式Vc的中间体。使用10cm维格罗柱将化合物的此混合物在真空(7-9mbar)中分级，以将具有式Ic的标题化合物(b.p.75℃-78℃，1.53g)与起始材料IIIc和中间体Vc(3.25g，蒸馏残余物)的混合物分离。根据定量1HNMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，具有式Ic的该标题化合物具有91％的纯度。该蒸馏残余物包含44.5％的具有式IIIc的化合物、46.4％的具有式Vc的中间体和1.0％的具有式Ic的产物。具有式Ic的化合物的分离产率为25％。
回收的起始材料/中间体的产率为49％。
具有式Ic的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(dd,4JH-F＝6.1Hz,5JH-F＝0.8Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm-116.2(q,1JC-F＝290.54Hz),124.1(d,J＝18.6Hz),126.8(d,J＝4.7Hz),131.0,158.7(d,1JC-F＝262.7Hz),177.6(q,2JC-F＝37.08Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-102.51(s,1F),-71.56(s,3F)。
实例P4：具有式IIIb的化合物的制备
在配备有磁搅拌器、温度计和滴液漏斗的50mL三颈圆底烧瓶中放置发烟硫酸(30.0g，20％-30％SO3)。将该烧瓶的内容物冷却至5℃并且一次性添加具有式IIb的化合物(10.0g，47.5mmol)。将发烟硝酸(7.00g，110mmol)在10分钟内添加到该混合物中同时保持温度低于25℃。在完成添加之后，将该反应混合物在油浴中加热至105℃。将它在此温度下搅拌2小时20分钟并且然后将温度增加到125℃。将该反应混合物在125℃下搅拌另外的5h。(在此时，定量1H NMR分析指示具有式IVb的单硝基中间体的67％转化为具有式IIIb的二硝基化合物)。
将该反应混合物冷却至室温并且缓慢地添加水(3.6g)。冷却至室温后，将该混合物用二氯甲烷萃取两次(15mL和5mL)。将该合并的萃取物蒸发，以给出具有式IIIb和IVc的化合物的混合物(12.76g)。根据定量1HNMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该混合物包含67.5％的具有式IIIb的化合物和27.3％的具有式IVb的化合物。
使用12cm维格罗柱将该混合物在真空(0.07mbar)中分级，以给出2个级分：
1)具有式IVc的化合物：b.p.62℃-64℃(0.07mbar)，3.93g，微黄色液体，28％产率
2)具有式IIIc的化合物：b.p.95℃-96℃(0.07mbar)，7.94g，在接收器中快速凝固的黄色油状液体(m.p.60℃-63℃)，56％产率。
根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)和GC分析，具有式IIIc的化合物具有99％的纯度并且具有式IVc的化合物具有87％的纯度
具有式IIIb的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.62(s,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 115.8(q,1JC-F＝289.8Hz),127.7,128.1,129.4,150.2,176.5(d,2JC-F＝38.1Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.96。
具有式IVb的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(dm,J＝8.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),126.9(d,J＝2.2Hz),129.1,133.1,133.5(q,J＝2.20Hz),134.6,148.4,177.9(q,2JC-F＝36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.92。
实例P5：具有式Ib的化合物的制备
在配备有磁搅拌器、用于气体引入的玻璃管和回流冷凝器的25mL两颈圆底烧瓶中放置具有式IIIb的化合物(7.67g，18.8mmol，99％纯度)。将该烧瓶放置在油浴中并加热到220℃(外部温度)。在液体表面下经20h的时间引入缓慢的氯气流。将包含二氧化氮和过量的氯的反应尾气吸收进10％氢氧化钠溶液中。在此时之后，起始材料的转化是99.6％(GC面积％，FID)。将该反应混合物用氮吹扫以去除来自该系统的氯气并且同时冷却至约60℃。通过回流冷凝器引入二氯甲烷(10mL)并且将所得溶液排出。将该烧瓶用少量的二氯甲烷(5mL)冲洗。将该溶剂通过旋转蒸发去除，以提供呈白色晶体材料的具有式Ib的化合物(6.62g，m.p.54℃-56℃)。根据定量1HNMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该具有式Ic的标题化合物具有99％的化学纯度。产率93％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝0.8Hz,2H)。
13C NMR(101 MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5 Hz),129.0,129.5(m),135.8,139.5,177.9(q,2JC-F＝36.6 Hz)。
19F NMR(376 MHz,CDCl3)δppm-71.65。
Claims (3)
1.一种用于制备具有式I的化合物的方法
其中R1是氢、氟或氯；该方法包括
a)使具有式II的化合物
其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有以下式的化合物
其中R1是氢、氟或氯；并且
b)使具有式III的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该硝化剂选自硫酸、硝酸及其盐。
3.具有式III的化合物，
其中R1是氟。
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