KR102436961B1 - 할로-치환된 트리플루오로아세토페논의 제조 방법 - Google Patents

할로-치환된 트리플루오로아세토페논의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, a) 화학식 II의 화합물(여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 니트로화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계; 및 b) 화학식 III의 화합물을 180℃ 내지 250℃의 온도에서 염소 기체와 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112017034301238-pct00030

[화학식 II]
Figure 112017034301238-pct00031

[화학식 III]

Description

할로-치환된 트리플루오로아세토페논의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF HALO-SUBSTITUTED TRIFLUOROACETOPHENONES}
본 발명은 할로-치환된 1-아릴-2,2,2-트리플루오로-에타논(화합물 Ia, Ib 및 Ic):
[화합물 Ia]
Figure 112017034301238-pct00001
[화합물 Ib]
Figure 112017034301238-pct00002
[화합물 Ic]
Figure 112017034301238-pct00003
의 제조 방법 및 상기 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 상기 화합물은 예를 들어 EP 1932836A1에 개시된 1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논(Ic)과 같은 살충 활성 이속사졸린-치환된 벤즈아미드의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
통상적으로 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 상기 화합물은, 화학식 IIa, IIb 및 IIc:
[화학식 IIa]
Figure 112017034301238-pct00004
[화학식 IIb]
Figure 112017034301238-pct00005
[화학식 IIc]
Figure 112017034301238-pct00006
의 할로-치환된 5-브로모-벤젠으로부터 유래된 상응하는 유기금속 시약과 트리플루오로아세트산의 유도체(예를 들어, 에틸 트리플루오로아세테이트)의 반응에 의해 합성된다. 예를 들어, 2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로페닐)에타논(I b)의 제조는 WO 2012/120135에 기재되어 있다.
화학식 IIa, IIb 및 IIc의 상응하는 브로모 유도체는 용이하게 입수가능하지 않고, 다단계 절차를 통해 제조된다. 예를 들어, 5-브로모-1,2,3-트리클로로-벤젠(IIb)은 문헌 [Narander, N.; Srinivasu, P.; Kulkarni, S.J.; Raghavan, K.V. Synth. Comm. 2000, 30, 3669] 및 [Sott, R.; Hawner, C.; Johansen, J.E. Tetrahedron 2008, 64, 4135]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠(IIc)은 특히, 문헌 [Miller, M.W.; Mylari, B.L.; Howes, H.L.; Figdor, S.K.; Lynch, M.J.; Lynch, J.E.; Koch, R.C. J. Med. Chem. 1980, 23, 1083], CN 101177379, CN 101337862 및 CN 103664511에 기재된 비효율적인 다단계 접근인 기재된 합성만으로는, 특히 대규모로 제조하기가 어렵다(반응식 1).
[반응식 1]
Figure 112017034301238-pct00007
이들 공지된 방법의 중요한 단점은, 많은 수의 반응 단계(4 내지 6개)에 기인하는 낮은 전체적 수율 및 결과적으로 높은 제조 비용이다. 또한, 합성은 다량의 폐기물을 생성하고, 낮은 원자 경제성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은, 감소된 수의 반응 단계, 높은 수율 및 실질적으로 보다 낮은 제조 비용으로 할로-치환된 1-아릴-2,2,2-트리플루오로-에타논을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따라,
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure 112017034301238-pct00008
(여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 니트로화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure 112017034301238-pct00009
(여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계; 및
b) 화학식 III의 화합물을 180℃ 내지 250℃의 온도에서 염소 기체와 반응시켜 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112017034301238-pct00010
(여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
반응 단계 a):
화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 이들의 제조에 대하여 여러 방법이 문헌에 보고되어 있다. 예를 들어, R1이 수소 또는 클로로인 화학식 II의 화합물은, 각각 벤젠 및 클로로벤젠을 루이스 산 촉매(염화알루미늄)의 존재 하에 트리플루오로아세틸 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물을 이용하여 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화함으로써 고수율로 용이하게 합성될 수 있다. 그러나, 프리델-크라프츠 방법을 통한, R1이 플루오로인 화학식 II의 화합물의 제조는, 아실화제로서 고가의 1-(트리플루오로아세틸)-4-(디메틸아미노)피리디늄 트리플루오로아세테이트를 사용한 단일 공개 문헌에만 보고되어 있다. R1이 플루오로인 화학식 II의 화합물은, 염화알루미늄의 존재 하에 트리플루오로아세틸 클로라이드를 사용하여, R1이 클로로인 화학식 II의 화합물의 합성과 유사하게 고수율로 합성될 수 있다.
R1이 수소인 화학식 III의 화합물은 공지되어 있고(CAS 1960-27-6), 문헌 [Canadian Journal of Chemistry, 1964, vol. 42, p.439 - 446] 및 [Journal of the American Chemical Society, 1981, vol.103, # 8 p.2041 - 2045]에 따라 니트로화를 통해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure 112017034301238-pct00011
(여기서, R1은 플루오로임)은 신규한 것이며, 특정적으로 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 개발되었다. 따라서, 상기 화합물 또한 본 발명의 주제의 부분을 형성한다.
화학식 II의 화합물의 니트로화는, 100℃ 내지 160℃, 바람직하게는 120℃ 내지 140℃의 온도에서 용매 없이 농축 황산(10 당량 내지 15 당량; 농축 또는 발연) 및 농축 또는 발연 질산(2.2 당량 내지 2.5 당량)의 혼합물과 같은 니트로화제를 사용하여 수행될 수 있다. 질산 대신에, 그의 나트륨 또는 칼륨 염(질산나트륨 또는 질산칼륨)을 또한 사용할 수 있다. 또한, 황산 폐기물을 최소화하기 위해, 그리고 출발 물질의 전환을 개선시키기 위해, 그리고 반응 시간을 감소시키기 위해, 유리하게는 발연 황산(20%, 30% 또는 66% 용해 SO3) 및 발연 질산(90% 내지 100%)의 조합이 사용된다. 예를 들어, 30% SO3 함량을 갖는 발연 황산과 99% 발연 질산의 조합은 황산의 사용 비율을 50%(5 당량 내지 7 당량)만큼 감소시킬 수 있다.
통상적으로, 화학식 III의 디-니트로 치환된 화합물(주 생성물)과 화학식 IV의 모노-니트로 치환된 화합물:
[화학식 IV]
Figure 112017034301238-pct00012
(여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)의 혼합물이 생성된다. 이 혼합물은 증류에 의해 용이하게 분리가능하고, 회수된 모노-니트로 화합물은 화학식 II의 화합물과 함께 니트로화에 적용될 수 있다. 이는 전체적 방법을 매우 효율적이며 고수율이 되도록 만든다.
반응 단계 b):
고온(200℃)에서의 염소 기체를 사용한 염소 원자에 대한 방향족 니트로 기의 치환은 널리 공지된 변환이다. 그러나, 이 변환은, 이러한 극적인 조건을 견딜 수 있는 특별한 부류의 기재에 대해서만 적용가능하다. 방향족 고리 내에 트리플루오로아세틸 기를 갖는 기재에 대한 치환에 대해서는 공지된 선행 기술의 예가 없다.
반응은, 바람직하게는 180℃ 내지 250℃, 보다 바람직하게는 200℃ 내지 220℃ 범위의 온도에서 순수(neat) 화학식 IV의 화합물(무용매)을 통해 염소 기체를 통과시킴으로써 수행된다. 유리하게는 생성물을 반응 동안 증류에 의해 제거할 수 있다. 이는 또한 남아있는 출발 물질의 전환을 가속화한다. 약간의 진공을 적용하여 증류를 촉진시킬 수 있다. 생성물이 반응 과정 동안 증류에 의해 효율적으로 제거될 수 없는 경우에는(소규모 반응, 연속적으로 증류되기에 충분하지 않은 물질), 이후에 분별 증류에 의해 생성물로부터 화학식 III의 미반응 출발 물질(남아있는 경우) 및 화학식 V의 반응 중간체(남아있는 경우):
[화학식 V]
Figure 112017034301238-pct00013
(여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)를 분리하고, 이를 다음 실행에서 재사용할 수 있다.
제조예
실시예 P1: 화학식 IIc의 화합물: 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논의 제조
[화학식 IIc]
Figure 112017034301238-pct00014
냉각 순환기, 기계적 교반기 및 기체 도입용 유리 파이프가 장착된 2 L 유리 반응기 내에, 플루오로벤젠(865 g, 9.00 mol)을 넣었다. 반응기의 내용물을 -5℃까지 냉각시키고, 미분된 무수 염화알루미늄(444 g, 3.30 mol)을 한 번에 첨가하였다. 트리플루오로아세틸 클로라이드 기체(400 g, 3.02 mol)의 스트림을 -5℃에서 3 시간의 기간에 걸쳐 액체 표면 하에 도입하였다(2.2 g/분). 반응 오프-가스를 10% 수산화나트륨 용액 중에 스크러빙하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 3 시간 동안 교반하고, 이어서 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서(강도 높은 냉각이 요구됨), 이를 빙냉수(1200 g)에 서서히 첨가하였다. 수성 하부 층을 분리하고, 유기 층을 물(300 mL)로 세척하였다. 생성물을 하기와 같이 50 cm 비그럭스(Vigreux) 컬럼을 사용하여 분별 증류에 의해 단리하였다: 배드(bad) 온도를 100℃에서 140℃까지 증가시키면서 대부분의 플루오로벤젠을 정상압에서 증류시켰다. 이어서, 배드 온도를 80℃까지 감소시키고, 장치를 200 mbar로 배기시켰다. 남아있는 플루오로벤젠의 증류 후, 생성물을 100℃ 내지 101℃의 헤드 온도에서 수집하였다(200 mbar). 수득량 437 g. 정량 1H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 물질은 99%의 순도를 가졌다. 회수된 플루오로벤젠(546 g)을 다음 실행에서 사용하였다.
Als 분광데이터는 상업적으로 입수가능한 물질의 것과 일치하였다.
실시예 P2: 화학식 IIIc의 화합물의 제조
[화학식 IIIc]
Figure 112017034301238-pct00015
자기 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 50 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 발연 황산(17.3 g, 20% 내지 30% SO3)을 넣었다. 플라스크 내용물을 5℃까지 냉각시키고, 화학식 IIc의 화합물(10.0 g, 51.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 10 분 동안 혼합물에 발연 질산(3.45 g, 54 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 오일조 내에서 120℃까지 가열하였다. (이 시점에, GC 분석에서는 출발 물질이 화학식 IVc의 모노-니트로 화합물로 완전히 전환된 것으로 나타났음.) 추가로, 0℃ 내지 5℃에서 발연 황산(24.0 g, 20% 내지 30% SO3)에 발연 질산(4.75 g, 74.7 mmol)을 서서히 첨가함으로써 제조된 질화 혼합물을, 온도를 120℃ 내지 125℃에서 유지하면서 1 시간 15 분 동안 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가의 20 시간 동안 교반하였다. (이 시점에, GC 분석에서는 화학식 IVc의 모노-니트로 중간체에서 화학식 IIIc의 디-니트로 화합물로의 54% 전환이 나타났음.)
반응 혼합물을 약 50℃까지 냉각시키고, 물(5.0 g)을 서서히 첨가하였다. 실온까지의 추가의 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회(20 mL 및 10 mL) 추출하였다. 합한 추출물을 증발시켜 화학식 IIIc 및 IVc의 화합물의 혼합물(12.36 g)을 수득하였다. 정량 1H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 혼합물은 57.2%의 화학식 IIIc 및 I의 화합물과 41.5%의 화학식 IVc의 화합물을 함유하였다. 혼합물을 12 cm 비그럭스 컬럼을 사용하여 진공(0.07 mbar)에서 분별분리하여 2 개의 순수 분획을 수득하였다:
1) 화학식 IVc의 화합물: b.p. 51℃ 내지 53℃ (0.07 mbar), 4.87 g, 약간 황색 액체, 40% 수율
2) 화학식 IIIc의 화합물: b.p. 95℃ 내지 96℃ (0.07 mbar), 6.63 g, 약간 황색 오일상 액체, 46% 수율.
정량 1H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄) 및 GC 분석에 따르면, 두 화합물 모두 99%의 순도를 가졌다.
화학식 IIIc의 화합물:
Figure 112017034301238-pct00016
화학식 IVc의 화합물:
Figure 112017034301238-pct00017
실시예 P3: 화학식 Ic의 화합물의 제조
[화학식 Ic]
Figure 112017034301238-pct00018
자기 교반기, 기체 도입용 유리 파이프 및 환류 응축기가 장착된 10 mL 2-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 화학식 IIIc의 화합물(6.00 g, 21.3 mmol, 100% 순도)을 넣었다. 플라스크를 오일조에 넣고, 220℃(외부 온도)까지 가열하였다. 염소 기체의 저속 스트림을 15 시간의 기간에 걸쳐 액체 표면 아래에 도입하였다. 이산화질소 및 과량의 염소를 함유하는 반응 오프-가스를 10% 수산화나트륨 용액 중에 흡수시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 배출시켰다(5.01 g). 정량 NMR 분석에 따르면, 조 반응 혼합물은 하기 조성을 가졌다: 30.0%의 화학식 Ic의 화합물, 28.9%의 화학식 IIIc의 화합물(출발 물질) 및 30.9%의 화학식 Vc의 중간체. 이 화합물의 혼합물을 10 cm 비그럭스 컬럼을 사용하여 진공(7 mbar 내지 9 mbar)에서 분별분리하여 출발 물질 IIIc와 중간체 Vc의 혼합물(3.25 g, 증류 잔류물)로부터 화학식 Ic의 표제 화합물(b.p. 75℃ 내지 78℃, 1.53 g)을 분리하였다. 정량 1H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 화학식 Ic의 표제 화합물은 91%의 순도를 가졌다. 증류 잔류물은 44.5%의 화학식 IIIc의 화합물, 46.4%의 화학식 Vc의 중간체 및 1.0%의 화학식 Ic의 생성물을 함유하였다. 화학식 Ic의 화합물의 단리 수율 25%.
회수된 출발 물질/중간체의 수율 49%
화학식 Ic의 화합물:
Figure 112017034301238-pct00019
실시예 P4: 화학식 IIIb의 화합물의 제조
[화학식 IIIb]
Figure 112017034301238-pct00020
자기 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 50 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 발연 황산(30.0 g, 20% 내지 30% SO3)을 넣었다. 플라스크 내용물을 5℃까지 냉각시키고, 화학식 IIb의 화합물(10.0 g, 47.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 10 분 동안 혼합물에 발연 질산(7.00 g, 110 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 오일조 내에서 105℃까지 가열하였다. 이를 이 온도에서 2 시간 20 분 동안 교반하고, 이어서 온도를 125℃까지 증가시켰다. 반응 혼합물을 추가의 5 시간 동안 125℃에서 교반하였다. (이 시점에, 1H NMR 분석에서는 화학식 IVb의 모노-니트로 중간체에서 화학식 IIIb의 디-니트로 화합물로의 67% 전환이 나타났음.)
반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(3.6 g)을 서서히 첨가하였다. 실온까지의 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회(15 mL 및 5 mL) 추출하였다. 합한 추출물을 증발시켜 화학식 IIIb 및 IVc의 화합물의 혼합물(12.76 g)을 수득하였다. 정량 1H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 혼합물은 67.5%의 화학식 IIIb의 화합물 및 27.3%의 화학식 IVb의 화합물을 함유하였다. 혼합물을 12 cm 비그럭스 컬럼을 사용하여 진공(0.07 mbar)에서 분별분리하여 2개 분획을 수득하였다:
1) 화학식 IVc의 화합물: b.p. 62℃ 내지 64℃(0.07 mbar), 3.93 g, 약간 황색 액체, 28% 수율
2) 화학식 IIIc의 화합물: b.p. 95℃ 내지 96℃(0.07 mbar), 7.94 g, 황색 오일상 액체, 이는 수용기 내에서 빠르게 고화됨(m.p. 60℃ 내지 63℃), 56% 수율.
정량 1H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄) 및 GC 분석에 따르면, 화학식 IIIc의 화합물은 99%의 순도를, 그리고 화학식 IVc의 화합물은 87%의 순도를 가졌다.
화학식 IIIb의 화합물:
Figure 112017034301238-pct00021
Figure 112017034301238-pct00022
화학식 IVb의 화합물:
Figure 112017034301238-pct00023
실시예 P5: 화학식 Ib의 화합물의 제조
[화학식 Ib]
Figure 112017034301238-pct00024
자기 교반기, 기체 도입용 유리 파이프 및 환류 응축기가 장착된 25 mL 2-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 화학식 IIIb의 화합물(7.67 g, 18.8 mmol, 99% 순도)을 넣었다. 플라스크를 오일조에 넣고, 220℃(외부 온도)까지 가열하였다. 염소 기체의 저속 스트림을 20 시간의 기간에 걸쳐 액체 표면 아래에 도입하였다. 이산화질소 및 과량의 염소를 함유하는 반응 오프-가스를 10% 수산화나트륨 용액 중에 흡수시켰다. 이 시간 후, 출발 물질의 전환율은 99.6%(GC 면적%, FID)였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하여 시스템으로부터 염소 기체를 제거하고, 동시에 약 60℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄(10 mL)을 환류 응축기를 통해 도입하고, 생성된 용액을 배출시켰다. 플라스크를 소량의 디클로로메탄(5 mL)으로 헹구었다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 화학식 Ib의 화합물을 백색 결정질 물질(6.62 g, m.p. 54℃ 내지 56℃)로서 수득하였다. 정량 1H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 화학식 Ic의 표제 화합물은 99%의 화학적 순도를 가졌다. 수율 93%.
Figure 112017034301238-pct00025

Claims (3)

  1. a) 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112017034301238-pct00026

    (여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 니트로화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112017034301238-pct00027

    (여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계; 및
    b) 화학식 III의 화합물을 180℃ 내지 250℃의 온도에서 염소 기체와 반응시켜 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112017034301238-pct00028

    (여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 니트로화제는 질산, 질산 나트륨 및 질산 칼륨 중 어느 하나와 황산의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112020106027495-pct00029

    여기서, R1은 플루오로이다.
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