PL193064B1 - Nowe pochodne bicyklo[4.1.0]hept-3-enów i tricyklo[3.2.1.02,4]okt-6-enów i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Podstawione 1-chloro-6-cyjanobicyklo[4.1.0]- hept-3-eny i 2-chloro-4-cyjanotricyklo[3.2.1.02,4]- okt-6-eny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R4 oznaczają atom wodoru lub grupę fenylową, R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową C1-C4, lub R2 i R3 łącznie oznaczają części pierścienia benzenowego, X oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a n = 0lub 1.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są podstawione 1-chloro-6-cyjanobicyklo[4.1.0]hept-3-eny i 2-chloro-4-cyjanotricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-eny oraz sposób otrzymywania tych związków.

Pochodne bicyklo[4.1.0]hept-3-enów i tricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-enów są używane w licznych i różnorodnych reakcjach oraz wykazują czynność biologiczną. Znane pochodne bicyklo[4.1.0.]hept-3-enów podstawione są zazwyczaj przy C-1 i/lub C-6 i/lub C-7 atomami halogenów (fluor, chlor, brom) lub grupami elektronoakceptorowymi, np. grupą karbonylową. Natomiast znane pochodne tricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-enów podstawione są zazwyczaj przy C-3 grupą elektronoakceptorową (cyjanową, nitrową, fenylosulfonową) lub atomem fluoru, a przy C-2 i/lub C-4 atomem fluoru, grupą akrylową lub metoksykarbonylową.

Pochodne będące przedmiotem wynalazku stosuje się jako ligandy w kompleksowych metaloorganicznych katalizatorach, używanych podczas przekształceń monomerów w związki wielkocząsteczkowe.

Ponadto, związki te są używane jako substraty do otrzymywania połączeń wykazujących czynność biologiczną (leki i środki ochrony roślin).

Według znanych sposobów pochodne bicyklo[4.1.0]hept-3-enów i tricyklo[3.2,1.0^2,4]okt-6-enów otrzymuje się w reakcji [4+2] cykloaddycji odpowiednio łańcuchowych i cyklicznych sprzężonych dienów z podstawionymi cyklopropenami [M.S.Baird, Carbocyclic Three- and Fourmembered Ring Compounds, Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), A. De Meijere, ed., vol. E17a, 1977, str. 143]. Ponieważ wiele cyklopropenów jest związkami nietrwałymi, generuje się je z cyklopropanów podstawionych dobrymi grupami odchodzącymi (np. atomami halogenów), działaniem zasad i in situ wprowadza się w reakcję cykloaddycji ze sprzężonymi dienami.

Jako zasad do generowania cyklopropenów używa się z reguły alkilolitów (najczęściej metylolitu), a reakcje prowadzi się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter etylowy lub tetrahydrofuran.

Ponadto, znaczna nietrwałość i wysoka reaktywność cyklopropenów powoduje, że wytwarza się je w niskich temperaturach, często poniżej 0°C. Użycie palnych eterowych rozpuszczalników i alkilolitów rozkładających się w niekontrolowany sposób pod wpływem wilgoci stwarza zagrożenie pożarowe i wymaga prowadzenia reakcji w ściśle bezwodnych warunkach.

Nowe podstawione 1-chloro-6-cyjanobicyklo[4.1.0]hept-3-eny i 2-chloro-4-cyjanotricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-eny według wynalazku są określone wzorem ogólnym 1, w którym R¹ i R⁴ oznaczają atom wodoru lub grupę fenylową, R² i R³ oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową C1-C4, lub R² i R³ łącznie oznaczają części pierścienia benzenowego, X oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a n = 0 lub 1.

Sposób wytwarzania podstawionych 1-chloro-6-cyjanobicyklo[4.1.0]hept-3-enów i 2-chloro-4-cyjanotricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-enów o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R⁴ oznaczają atom wodoru lub 2 3 2 3 grupę fenylową, R² i R³ oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową C1-C4, lub R² i R³ łącznie oznaczają części pierścienia benzenowego, X oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a n = 0 lub 1 według wynalazku charakteryzuje się tym, że sprzężone dieny o wzorze ogólnym 2, w którym R¹, R², R³, R⁴, X i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 1,1-dichloro-2-cyjanocyklopropanem o wzorze 3, w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, czwartorzędowej soli amoniowej jako katalizatora i O-H lub N-H kwasu spełniającego rolę kokatalizatora.

Jako wodorotlenki metali alkalicznych używa się zazwyczaj wodorotlenek sodu lub potasu w postaci stężonych wodnych roztworów. Rolę katalizatorów spełniają dowolne czwartorzędowe sole amoniowe, korzystnie takie, które zawierają co najmniej 10 atomów węgla. Sole te stosuje się w ilościach nie przekraczających 0,2 mola na 1,0 mol cyklopropanu. Jako kokatalizatory używa się związki o własnościach kwasowych, których aniony zachowują się jak zasady, lecz pozbawione są praktycznie własności nukleofilowych.

Do związków takich należą zatłoczone sferycznie fenole - np. 2,6-dimetylofenol, alkohole - np. t-butanol lub połączenia eterocykliczne - np. 2-metyloindol. Kokatalizatory te używa się w ilościach poniżej 0,5 mola na 1,0 mol cyjanocyklopropanu. Reakcję prowadzi się w niepolarnych rozpuszczalnikach węglowodorowych, takich jak benzen, toluen lub heksan. Zazwyczaj, mieszając energicznie składniki reakcji, wkrapla się stężony wodny roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego. Reakcje te są egzotermiczne, mieszaninę chłodzi się utrzymując temperaturę £ 30°C.

PL 193 064 B1

Ciekłe sprzężone dieny, o stosunkowo niskich temperaturach wrzenia, stosuje się z kilkumolowym nadmiarem w stosunku do dichlorocyjanocyklopropanu. Wydzielanie i oczyszczanie produktów prowadzi się przez krystalizację lub chromatografię kolumnową.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1. Mieszano 1,1-dichloro-2-cyjanocyklopropan (1.36 g, 10 mmoli), izopren (3.4 g, 50 mmoli), heksan (5ml), 2,6-dimetylofenol (0,05 g, 0.4 mmola) oraz chlorek trioktylometyloamoniowy, Aliquat 336 (0.04 g, 0.1 mmola) i wkroplono 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml). Mieszaninę chłodzono od czasu do czasu w łaźni lodowej, utrzymując temperaturę 15 - 20°C. Po wkropleniu roztworu wodorotlenku sodu mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, dodano wodę i benzen, rozdzielono fazy, fazę wodną ekstrahowano benzenem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono MgSO4, odparowano rozpuszczalnik i ciekłą pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (Merck Silica gel 60, 230 -400 mesh, eluent: heksan-octan etylu, gradient), badając skład zebranych frakcji metodą chromatografii gazowej. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 1-chloro-6-cyjano-3(lub 4)-metylobicyklo[4.1.0]hept-3-en w postaci oleju, w ilości 0.85 g, co odpowiada 51% wydajności teoretycznej.

Dla wzoru C9H10CIN (167.5):

obl. C 64.5% H 6.0% N 8.35% Cl 21.15% ozn.C 64.4% H 5.9% N 8.1% Cl 21.2%

P r z y k ł a d 2. Podczas mieszania 1,1-dichloro-2-cyjanocyklopropanu (2.04 g, 15 mmoli), 2,3-dimetylobutadienu-1,3 (3.69 g, 45 mmoli), 2,6-di-t-butylofenolu (0.15 g, 0.75 mmola) i wodorosiarczanu tetra-n-butyloamoniowego (0.05 g, 0.15 mmola) w benzenie (7.5 ml) wkroplono 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (12 ml), utrzymując chłodzeniem temperaturę ca 20°C.

Mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 1,5 godziny, całość rozcieńczono wodą, przesączono przez celit, rozdzielono fazy, fazę wodną ekstrahowano benzenem, ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono MgSO4. Rozpuszczalnik odpędzono na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszczono na gorąco w metanolu, przesączono i pozostawiono w lodówce. Odsączono 1,22 g (wydajność 45%) 1-chloro-6-cyjano-3,4-dimetylobicyklo[4.1.0]hept-3-enu o temperaturze topnienia 47 - 49°C.

Widmo ¹H NMR (CDCl3, 300 MHz), d = 1.48, 1.54 (AB, J = 6,2, 2H, CH2 cykloprop.), 1.58, 1.59 (2s, 6H,2 x CH3), 2.46, 2.78 (układ AB, 2H, CH2), 2.69, 2.78 (układ AB, 2H, CH2).

P r z y k ł a d 3. W naczyniu reakcyjnym umieszczono świeżo przedestylowany cyklopentadien (3.96 g, 60 mmoli), bromek tetra-n-butyloamoniowy (0,64 g, 2 mmole), toluen (12 ml), t-butanol (0.74 g, 10 mmoli) i 1.1-dichloro-2-cyjanocyklopropan (2.72 g, 20 mmoli). Włączono mieszanie i wkroplono 50% wodny roztwór wodorotlenku potasu (25 ml), utrzymując temperaturę 10-15°C. Mieszanie kontynuowano przez 0,75 godziny, układ rozcieńczono wodą, rozdzielono fazy, fazę wodną ekstrahowano toluenem, ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono MgSO4.

Rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany olej oczyszczano na kolumnie wypełnionej żelem Merck Silica gel 60, 230 - 400 mesh, stosując jako eluent mieszaninę: heksan-octan etylu 5:1. Otrzymano 1,92 g (wydajność 58%) 2-chloro-4-cyjanotricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-enu w postaci oleju.

Widmo ¹H NMR (CDCl3, 200 MHz), d =1.90 (s, 2H, CH2 cykloprop.), 1.98, 2.51 (2d, J = 8,1H każdy, CH2), 3.13, 3.33 (2m, 1H każdy, 2 x CH), 5.97, 6.17 (2m, 1H każdy, CH=CH).

P r z y k ł a d 4. Przygotowano mieszaninę składającą się z 1,3-difenylo-izobenzofuranu (1.35 g, 5 mmoli), chlorku benzylotrietyloamoniowego (0.06 g, 0.26 mola), 2-metyloindolu (0.03 g, 0.23 mmola), 1,1-dichloro-2-cyjanocyklopropanu (0.68 g, 5 mmoli) i benzenu (5 ml). Podczas mieszania wkroplono 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (5 ml), utrzymując temperaturę 25 - 30°C. Mieszanie kontynuowano w temperaturze ca 20 °C przez 3 godziny, całość rozcieńczono wodą, rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano benzenem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (Silica gel 60, 230 -400 mesh, eluent: heksan-eter etylowy 10: 1). Otrzymano 2-chloro-4-cyjano-1,5-difenylobenzo-8-oksotricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-en w ilości 0.65 g (wydajność 37%) o temperaturze topnienia 137 - 138°C.

Widmo ¹HNMR (CDCl3, 200 MHz), d = 2.39, 3.07 (2d, J = 6.8, 1H każdy, CH2 Cykloprop.), 7.38 (m, 4H, CHar), 7.55 (m, 6H, CHar), 7.80 (m, 4H, CHar).

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Podstawione 1-chloro-6-cyjanobicyklo[4.1.0]hept-3-eny i 2-chloro-4-cyjanotricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-eny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R⁴ oznaczają atom wodoru lub grupę fenylową, R² i R³ oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową C1-C4, lub R² i R³ łącznie oznaczają części pierścienia benzenowego, X oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a n = 0lub 1.
2. 2. Sposób wytwarzania podstawionych 1-chloro-6-cyjanobicyklo[4.1.0]hept-3-enów i 2-chloro-4-cyjanotricyklo[3.2.1.0^2,4]okt-6-enów o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R⁴ oznaczają atom wodoru lub grupę fenylową, R² i R³ oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową C1-C4, lub R² i R³ łącznie oznaczają części pierścienia benzenowego, X oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a n = 0 lub 1, poprzez reakcję polegającą na generowaniu cyklopropenu z cyklopropanu podstawionego atomem halogenu, a następnie reakcję cyklopropenu ze sprzężonym dienem, znamienny tym, że sprzężone dieny o wzorze ogólnym 2, w którym R¹, R², R³, R⁴, X i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 1,1-dichloro-2- cyjanocyklopropanem o wzorze 3, w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, czwartorzędowej soli amoniowej jako katalizatora i O-H lub N-H kwasu spełniającego rolę kokatalizatora.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosujesię wodorotlenek sodu lub potasu.
4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wodorotlenki metali alkalicznych używa się w postaci stężonych roztworów wodnych.
5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czwartorzędowe sole amoniowe stosuje się sole zawierające co najmniej 10 atomów węgla.
6. 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że czwartorzędowe sole amoniowe stosuje się w ilości poniżej 0,2 mola na 1,0 mol cyjanocyklopropanu o wzorze 3.
7. 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako kokatalizatory stosuje się zatłoczone sferycznie fenole, alkohole lub związki heterocykliczne.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako kokatalizator stosuje się 2,6-dimetylofenol.
9. 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako kokatalizator stosuje się t-butanol.
10. 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako kokatalizator stosuje się 2-metyloindol.
11. 11. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kokatalizator stosuje się w ilości poniżej 0,5 molana 1,0 mol cyjanocyklopropanu o wzorze 3.
12. 12. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w niepolarnych rozpuszczalnikach węglowodorowych.
13. 13. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w czasie reakcji utrzymuje się temperaturę nie wyższą niż 3 0°C.