CN103097345A - 新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于制备式(I)的化合物的方法，式(I)的化合物在药物活性化合物的制备中可用作中间体。

Description

新方法
本发明涉及用于制备可以在药物活性化合物的制备中用作中间体的环己烷甲酸衍生物的方法。
在第一个实施方案中，本发明提供用于制备式(I)的环己烷甲腈衍生物的化合物的方法：
Figure BDA00002904279100011
其中R1是(C1-C8)烷基，优选戊-3-基，所述方法包括在烷基化剂如1-卤代-CH2R1，优选1-卤代-2-乙基丁烷，或R1CH2-OH的磺酸酯，优选2-乙基-1-丁醇的磺酸酯(其中R1如上所定义)存在下，将格氏试剂，如卤化(C1-C6)烷基镁、卤化苯基镁、卤化杂芳基镁或卤化(C3-C6)环烷基镁添加到式(II)的环己烷甲腈中
Figure BDA00002904279100012
特别地，上述偶联反应在仲胺存在下进行。
特别地，上述偶联反应之后是无机酸猝灭，所述无机酸如氢氟酸、盐酸、硼酸、乙酸、甲酸、硝酸、磷酸或硫酸，最优选盐酸。
与预期相反，令人惊奇地发现将格氏试剂添加到环己烷甲腈和烷基化剂的混合物中，而不是在与烷基化剂偶联前首先将格氏试剂与环己烷甲腈结合，导致产量提高和副产物形成减少。最令人惊奇的是格氏试剂与烷基化剂之间的反应不会使所述反应变复杂。
式(I)的化合物可以用作合成有价值的药物化合物中的中间体。例如，基于WO2009121788中公开的中间体方法，1-(2-乙基丁基)环己烷甲腈可以用于合成如在EP1,020,439中所述的化合物。
除非另有说明，说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下给出的含义：
术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氯代或溴代。
“碱金属”或“碱”是指锂、钠、钾、铷和铯。优选的碱金属是锂或钠。其中，钠是最优选的。
“(C1-C8)烷基”是指具有1至8个碳原子的支链或直链烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。(C1-C6)烷基是优选的。
“(C1-C6)烷氧基”是指式-ORab的部分，其中Rab是如本文中定义的(C1-C6)烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“(C1-C6)亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链饱和二价烃部分或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“卤代-(C1-C8)烷基”是指如上所定义的烷基，其被一个或多个卤原子，优选被一至三个卤原子取代。更优选的卤代-(C1-C8)烷基是氯代-和氟代-(C1-C8)烷基。
“卤代-(C1-C6)烷氧基“是指如上所定义的烷氧基，其被一个或多个卤原子，优选被一至三个卤原子取代。更优选的卤代-(C1-C6)烷氧基是氯代-和氟代-(C1-C8)烷氧基。
“(C3-C6)环烷基”是指具有三至六个环碳的单个饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以任选被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、单和二(C1-C6)烷基氨基、杂(C1-C6)烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“仲胺”是指式HNR2R3的胺，其中R2和R3可以是相同的或不同的，并且独立地选自(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成(C4-C8)杂环烷烃，其任选包含选自O或N的另外的杂原子。代表性实例包括但不限于，哌啶、4-甲基-哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺和甲基丙基胺。优选地，仲胺选自二乙胺、二异丙胺、二环己胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺、甲基丙基胺和吗啉。更优选的仲胺是二乙胺或二异丙胺，最优选二乙胺。
“(C4-C8)杂环烷烃”是指具有4至8个环原子的饱和的非芳族环状化合物，其中一个或两个环原子是选自N或O的杂原子，并且杂环烷烃可以任选地被一个或多个(C1-C3)烷基，优选一个(C1-C3)烷基取代。
“酰基”是指式-C(O)-Rag、-C(O)-ORag、-C(O)-OC(O)Rag或-C(O)-NRagRah的基团，其中Rag是氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、杂烷基或氨基，如在本文中所定义的，并且Rah是氢或如在本文中所定义的(C1-C6)烷基。
″氨基″是指-NRbaRbb的基团，其中Rba和Rbb各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
“芳基”是指单价单环或二环芳香烃部分，其任选被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基优选地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、单和二(C1-C6)烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基、杂(C1-C6)烷基、芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基，和任选取代的杂芳烷基。尤其优选的芳基取代基是卤化物。更具体地，术语芳基包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基等，所述基团中的每个可以是取代的或未取代的。
“芳烷基”是指式-Rbc-Rbd的部分，其中Rbd是芳基并且Rbc是如本文中所定义的(C1-C6)亚烷基。
“杂芳基”是指具有5至12个环原子的单价单环或二环部分，其具有至少一个芳环，所述芳环包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，其余的环原子是C，要理解的是杂芳基部分的连接点将在芳环上。杂芳环任选独立地被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代，所述取代基中的每个独立地选自(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异
Figure BDA00002904279100031
唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并
Figure BDA00002904279100041
唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异
Figure BDA00002904279100042
唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基，和它们的衍生物。
“亚硝基化剂“包括亚硝基硫酸、亚硝酸钠或它们的混合物。最优选地，亚硝酰化剂是亚硝基硫酸。
R1CH2-OH”或(Rca)(Rcb)CH-OH的“磺酸酯”分别是指R1CH2-OH或(Rca)(Rcb)CH-OH的取代的或未取代的苯磺酸酯、未取代的萘磺酸酯或(C1-C6)烷基磺酸酯衍生物，其中取代的苯基和(C1-C6)烷基链，R1，Rca，Rcb如本文中所定义。代表性的实例包括但不限于，苯磺酸2-乙基-丁酯，1-萘磺酸2-乙基-丁酯，2-萘磺酸2-乙基-丁酯，甲苯-4-磺酸2-乙基-丁酯，4-硝基-苯磺酸2-乙基-丁酯，2，4，6-三甲基-苯磺酸2-乙基-丁酯，乙磺酸2-乙基-丁酯，甲磺酸2-乙基-丁酯和丁磺酸2-乙基-丁酯。
“强酸”是指在水溶液中完全解离并具有pH≤2的酸。强酸包括但不限于：硫酸(H2SO4)，氢卤酸(即HX”，其中X”是I、Br、Cl或F)，硝酸(HNO3)，磷酸(H3PO4)和它们的组合。优选地，强酸是H2SO4或氢卤酸，其中X”是Br或Cl。最优选地，强酸是H2SO4。H2SO4在水中的优选浓度为75％至90％，更优选为78至83％，最优选为82.5％。
″碱的水溶液″是指含有碱和水的溶液。本领域中已知易溶于水的多种碱，如NaOH，KOH，Ca(OH)2，Mg(OH)2，优选NaOH或KOH。更优选地，碱的水溶液的pH为12至14。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供包括在以下方案1中表示的合成步骤的方法：
方案1.
其中X是I、Br、Cl或F，R1如以上所定义并且R4是(C1-C8)烷基。特别地，该方法包括：利用例如H2O在强酸存在下，或利用碱的水溶液水解式(I)的环己烷甲腈衍生物以获得式(III)的环己烷甲酰胺衍生物。该方法还包括将所述环己烷甲酰胺衍生物与亚硝基化剂反应，以获得式(IV)的化合物。该方法包括将式(IV)的环己烷甲酸衍生物与卤化剂，如PX3、PX5、SOX2或NCX反应，以获得式(V)的酰卤。卤化步骤优选在三-(C1-C5)烷基胺存在下进行。此外，该方法包括将酰卤与双(2-氨基苯基)二硫化物反应以使双(2-氨基苯基)二硫化物的氨基酰基化，利用还原剂如三苯基膦、锌或硼氢化钠还原氨基-酰基化的二硫化物产物以产生硫醇产物，并且利用R4C(O)X’酰化硫醇产物中的硫醇基团，其中X’是I、Br、Cl或F。
可以例如根据在Shinkai等，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)，WO2007/051714，WO2009121788中所述的程序进行另外的步骤。
优选地，卤化剂选自亚硫酰氯、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷和氰尿酰氟，最优选亚硫酰氯。其中X是Cl的式(V)的酰卤是最优选的。
在硫醇酰基化步骤中，优选地，酰基化剂是R4C(O)X’，其中X’是Cl。最优选地，R4是异丙基。
除非另有说明，本文提及的有机溶剂包括醚类溶剂(例如四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二异丙醚，叔丁基甲基醚或二丁醚，乙酸乙酯，乙酸丁酯)，醇溶剂(例如甲醇或乙醇)，脂族烃溶剂(例如己烷、庚烷或戊烷)，饱和的脂环烃溶剂(例如环己烷或环戊烷)或芳族溶剂(例如甲苯或叔丁基苯)。
在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中原位产生亚硝基化剂，例如混合H2SO4和亚硝酸(HNO2)或H2SO3/HNO3或N2O3/H2SO4或HNO3/SO2以获得硝基硫酸(NOHSO4)。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备式(I)的环己烷甲腈衍生物的化合物的方法：
Figure BDA00002904279100061
其中R1是(C1-C8)烷基，优选戊-3-基，所述方法包括将格氏试剂，如卤化(C1-C6)烷基镁、卤化苯基镁、卤化杂芳基镁或卤化(C3-C6)环烷基镁添加到含有式(II)的环己烷甲腈、仲胺和烷基化剂的溶液或混合物中，所述烷基化剂如1-卤代-CH2R1、优选1-卤代-2-乙基丁烷，或R1CH2-OH的磺酸酯，优选2-乙基-1-丁醇的磺酸酯，其中R1如上所定义。
在以上定义的方法中，优选地，格氏试剂的卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物，更优选氯化物或溴化物，最优选氯化物。
优选的格氏试剂的烷基是(C1-C3)烷基，更优选甲基。最优选的格氏试剂是氯化甲基镁。
优选的烷基化剂是1-卤代-2-乙基丁烷，最优选1-溴-2-乙基丁烷。
优选地，在催化量的仲胺存在下，如在相对于环己烷甲腈的0.01至0.5当量的仲胺，最优选0.05当量的仲胺存在下进行烷基化。格氏试剂的给料时间优选为0.5至4h，最优选为1.5h。该添加可以在50至80C的温度，特别地60至75℃的温度进行。在添加格氏试剂后，可以将反应混合物在回流搅拌一段时间，特别是一小时。
非质子有机溶剂是烷基化期间优选的溶剂，如四氢呋喃，其单独地或与另一种非质子溶剂组合使用，例如，来自以下非极性溶剂的组：己烷、庚烷、甲基四氢呋喃、甲苯和叔丁基苯，更优选己烷、庚烷、甲苯和叔丁基苯。最优选的非质子溶剂是四氢呋喃。
优选地，式(I)的环己烷甲腈衍生物的水解剂是强酸。最优选的强酸是硫酸。通过以下方式进行水解步骤：在80℃至120℃的温度将式(I)的化合物给料至硫酸，或将式(I)的化合物和硫酸两者作为混合物加热至80℃至120℃的温度。更优选地，两种添加模式中的温度都是95至110℃，最优选105至110℃。优选使用相对于式(I)的化合物的1.5至4当量的硫酸。更优选使用1.9至3.6当量。最优选使用2当量。用过量的水，优选用相对于式(I)的化合物为5至25当量的水，更优选10至20当量的水进行水解。最优选地，相对于式(I)的化合物，使用14至16当量的水。
对于式(III)的酰胺的水解，优选使用1.1至1.4当量的亚硝基硫酸，最优选使用1.2至1.4当量。先加入亚硝基硫酸并且之后加入水，或者先加入水并且后加入亚硝基硫酸。优选第二种添加模式。优选地，给料温度为20至65℃，最优选60至65℃。
根据本发明，用于提取步骤(c)的“碱性水溶液”优选选自无机碱或有机碱，它们的混合物，或选自具有合适pH的公知缓冲液。优选的无机碱是碱金属碱，如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物。更优选的碱性水溶液选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、硼酸钠、氢氧化钠或它们的混合物的溶液。最优选的碱性水溶液是碳酸氢钠、氢氧化钠或它们的混合物的溶液。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备2-甲基丙硫羟酸[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯的方法，所述方法包括形成通过任何上述方法和条件获得的式(I)的化合物。
其合成路径未在本文中明确公开的起始物料和试剂通常可以从商业来源获得或者可以使用本领域技术人员公知的方法容易地制备。例如，式(II)的化合物是可商购的或可以通过技术人员已知的程序制备。
本发明的方法可以作为半连续的或连续的方法进行，更优选作为连续的方法进行。
提供以下实施例用于进一步说明，而非意在限制要求保护的发明的范围。
使用以下简写和定义：br(宽的)；BuLi(丁基锂)；CDCl3(氘化氯仿)；eq.(当量)；g(克)；GC(气相色谱)；h(小时)；HCl(盐酸)；H2O(水)；HPLC(高效液相色谱)；ISP(同位旋居群(Isotopic Spin Population))；KOH(氢氧化钾)；LDA(二异丙基氨基化锂)；M(摩尔)；m(多重(multiplet))；MS(质谱)；mL(毫升)；NaOH(氢氧化钠)；NMR(核磁共振)；s(单态(singlet))；sec(秒)；t(三重态(triplet))；THF(四氢呋喃)；
实施例1：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈
在氩气下，在25℃添加50.0g环己烷甲腈(458mmol)，1.68g(2.39mL)二乙胺(22.9mmol，0.05eq.)，76.4g(64.7mL)2-乙基丁基溴(463mmol，1.01eq)和101g(114mL)THF。然后在70℃的温度使用输液泵在4小时内，加入在THF中的173g氯化甲基镁溶液(3M)(22.2％(m/m)，513mmol，1.12eq.)。在回流温度(73℃)将反应物搅拌1h。转化对照样品显示＜0.1％(减小的面积(red.Area))环己烷甲腈。在反应完成后，将反应混合物的温度降低至66℃。在搅拌下在25℃装料232g(232mL)水、24.8g(20.6mL)HCl37％(251mmol，0.55eq)和62g(91.2mL)庚烷。在15分钟内将上述热的反应混合物(55℃)从反应器转移到烧瓶(25-60)中。用20g(23mL)THF洗涤反应器并将洗涤溶剂同样转移到锥形烧瓶中。将两相混合物搅拌10分钟。分离两个清晰的相，并除去下层的水相。用154g水洗涤含有产物的上层有机相，并在50℃/＜20mbar浓缩。在50℃/＜20mbar对残余物进行除气。获得89.4g为黄色至浅棕色油的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈粗产物(测定：93.8％，434mmol，产率：94.2％)。将产物转移至蒸馏瓶。首先将蒸馏瓶中的压力降低至7mbar，然后将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈粗产物缓慢加热至116℃。在109-116℃收集为无色至浅黄色液体的6.56g第一馏分(1.75g，测定：78.8％，2％产率)和第二馏分4.81g，测定：93.9％，产率5％)，并且然后在116-117℃收集其他馏分，从而产生73.6g为无色液体的蒸馏过的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(测定：98.5％，产率82％)。丢弃的是为棕色液体的2.0g蒸馏残余物。
实施例2：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸
在氩气下，将21.1g(11.6ml)硫酸(96％)(207mmol，2.0eq，含有0.84g水(47mmol，0.46eq))和1.96g水(109mmol，1.05eq)加热至105℃Ti。在15min内在105℃Ti加入20.0g1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(103mmol，1.0eq)并将反应混合物搅拌2h。转化对照样品显示1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈＜0.1％。将反应混合物冷却至50℃Ti。然后在5分钟内在51℃Ti加入28.0g水(1.55mol，15eq)(放热)。将反应混合物温度调节至61℃Ti，并且在剧烈搅拌下，在75分钟内在60℃Ti连续加入在硫酸(114mmol，1.1eq)中的36.2g(19mL)亚硝基硫酸(40％)。在64℃Ti将反应混合物搅拌45分钟。转化对照样品显示0.2归一化(norm)％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺)。在64℃向两相混合物中加入20g水，并且在131-137℃和1000mbar蒸发13g含水HNOx。加入20g水并且在131-137℃和1000mbar蒸发20g含水HNOx。在残余物中发现＜50ppm亚硝酸盐/硝酸盐。将反应混合物冷却至20℃。加入20.0g(29.4mL)庚烷，并将两相混合物搅拌5分钟。将下层水相分离并丢弃。
向有机相加入20.0g水并将两相混合物搅拌10分钟。分离并丢弃下层的水相。使用纸滤器过滤在庚烷中的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸并存储。在Dean-Stark-装置中在112℃和1000mbar蒸馏含有有机相的产物直到没有水可以在分水器中被除去。
在112℃和1000mbar将有机相浓缩至终体积为40mL(27.2g)的清澈庚烷相。加入10g(14.7mL)庚烷。获得36.56g为浅黄色至橙色溶液的在庚烷中的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸(91.3mmol，测定53.01％，含有的重量：19.38g1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，产率88.2％)。
实施例3：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈
向配备有搅拌器、温度计、冷凝器和压力补偿的滴液漏斗并用氮气吹洗的1升加套瓶(jacketed flask)中加入环己烷甲腈(21.8g，200mmol)、二乙胺(1.46g，20mmol)、2-乙基丁基溴(33.3g，202mmol)和四氢呋喃(44.0g)。将所得的清液加热至45℃并在连续的氮流下搅拌。在一小时内将在四氢呋喃中的氯化甲基镁(83g的22％溶液，0.246mmol)加入，同时保持反应混合物的温度在45.3至61.4℃之间。然后将混合物在67.4至70.2℃之间回流75分钟。GLC对反应混合物的分析显示98.1％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，0.9％乙基丁基溴，0.0％环己烷甲腈和0.2％乙酰环己烷。将混合物冷却至48.7℃，然后在25分钟内转移到去离子水(101g)、盐酸(37％，10.8g)和正庚烷(27g)的已经预冷至15℃的搅拌的混合物中。在添加过程中，将温度保持在15至60℃之间。用四氢呋喃(8.9g)冲洗反应烧瓶，到猝灭的混合物中，然后将所述混合物冷却并在15至30℃搅动20分钟。在静置10分钟后，分离下层的水层。用去离子水(68g)洗涤剩下的有机层，之后在减压下在旋转蒸发仪上在高达60℃将其浓缩直到不再有溶剂蒸出。在高真空下在80℃将产物进一步除气从而产生38.3g的浅黄色油。如通过内标GLC确定的产物的w/w测定为95.8％，给出36.7g或理论值的95.0％的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈的包含产率。GLC的面积归一化测定显示1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈99.1％，乙基丁基溴0.2％，乙酰环己烷0.2％和其他0.5％。
实施例4：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈
向配备有搅拌器、温度计、冷凝器和压力补偿的滴液漏斗并用氮气吹洗的1升加套瓶中加入环己烷甲腈(21.8g，200mmol)、二乙胺(0.37g，20mmol)、2-乙基丁基溴(33.3g，202mmol)和四氢呋喃(44.0g)。将所得的清液加热到45至50℃，并在连续的氮流下搅拌。在65分钟内加入在四氢呋喃中的氯化甲基镁(83g的22％溶液，0.246mmol)，同时保持反应混合物的温度在46.0至55.2℃之间。然后将混合物在67.5至70.2℃回流100分钟。气液色谱(GLC)对反应混合物的分析显示96.6％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈、2.0％乙基丁基溴、0.0％环己烷甲腈和0.9％乙酰环己烷。将混合物冷却至约50℃，然后在15分钟内转移到去离子水(101g)、盐酸(37％，10.8g)和正庚烷(27g)的已经预冷至15℃的搅拌的混合物中。在添加过程中，将温度保持在15至60℃。用四氢呋喃(8.9g)冲洗反应烧瓶，到两相混合物中，然后将所述混合物冷却并在15至30℃搅动20分钟。在静置10分钟后，分离下层的水层。用去离子水(68g)洗涤剩下的有机层，之后在减压下在旋转蒸发仪上在高达50℃将其浓缩直到不再有溶剂蒸出。在高真空下在80℃将产物进一步除气从而产生37.7g的浅黄色油。通过内标气液色谱(GLC)确定的产物的w/w测定为96.9％，给出36.5g或理论值的94.6％的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈的包含产率。GLC的面积归一化测定显示1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈97.9％，乙基丁基溴0.8％，乙酰环己烷1.1％和其他0.2％。

Claims (25)

1.一种用于制备式(I)的环己烷甲腈衍生物的化合物的方法：
Figure FDA00002904279000011
其中R1是(C1-C8)烷基，优选戊-3-基，所述方法包括在烷基化剂存在下将格氏试剂添加到式(II)的环己烷甲腈中
Figure FDA00002904279000012
2.根据权利要求1所述的方法，其中偶联反应在仲胺存在下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其用于制备式(I)的环己烷甲腈衍生物的化合物：
其中R1是(C1-C8)烷基，
所述方法包括将格氏试剂添加到包含根据权利要求1的式(II)的环己烷甲腈、仲胺和烷基化剂的溶液或混合物中。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，所述方法还包括制备式(IV)的环己烷甲酸衍生物：
Figure FDA00002904279000014
其中R1如权利要求1中所定义，所述方法包括：
a)水解式(I)的环己烷甲腈衍生物：
Figure FDA00002904279000021
以获得式(III)的环己烷甲酰胺衍生物；
Figure FDA00002904279000022
b)进一步水解式(III)的化合物以获得式(IV)的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，所述方法另外包括使卤化剂在三-(C1-C5)烷基胺存在下与如在权利要求3中所定义的式(IV)的化合物反应，以获得式(V)的化合物的步骤，其中X是I、Br、Cl或F：
Figure FDA00002904279000023
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法还包括将式VI’的化合物
用式(V)的化合物酰化，以获得式VI的化合物的步骤：
Figure FDA00002904279000025
其中R1如在权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括利用还原剂还原式VI的化合物，以获得式VII的化合物的步骤：
Figure FDA00002904279000031
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括利用R4C(O)X’，其中X’是I、Br、Cl或F，酰化式VII的化合物，以获得式VIII的化合物的步骤：
Figure FDA00002904279000032
其中R4是(C1-C8)烷基并且R1如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中所述偶联反应之后是无机酸猝灭，所述无机酸如氢氟酸、盐酸、硼酸、乙酸、甲酸、硝酸、磷酸或硫酸。
10.根据权利要求1、2、3或9中任一项所述的方法，其中所述偶联反应之后是盐酸猝灭。
11.根据权利要求1、2、3、9或10中任一项所述的方法，其中存在非质子溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述烷基化剂是1-卤代-CH2R1或是R1CH2-OH的磺酸酯，其中R1在权利要求1中被定义。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述烷基化剂是1-卤代-2-乙基丁烷。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述烷基化剂是2-乙基-1-丁醇。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述烷基化剂是1-溴-2-乙基丁烷。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述格氏试剂是卤化(C1-C6)烷基镁、卤化苯基镁、卤化杂芳基镁或卤化(C3-C6)环烷基镁。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述格氏试剂是氯化甲基镁。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述仲胺是二乙胺或二异丙胺。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述仲胺是二乙胺。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述仲胺处于催化量。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中使用相对于环己烷甲腈为0.01至0.5当量的所述仲胺。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述方法是半连续的或连续的，尤其是连续的。
24.一种用于制备2-甲基丙硫羟酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯的方法，所述方法包括形成式(I’)的化合物：
Figure FDA00002904279000041
其包括将格氏试剂添加到式(II)的环己烷甲腈、仲胺或在烷基化剂存在下的溶液或混合物中。
25.如上文所描述的本发明。
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