ES2557559T3

ES2557559T3 - Proceso para preparar un derivado de ciclohexanocarbonitrilo

Info

Publication number: ES2557559T3
Application number: ES11758183.5T
Authority: ES
Inventors: Gerard John Harnett; John Hayes; Reinhard Reents; Dennis A. Smith; Andrew Walsh
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2010-09-16
Filing date: 2011-09-13
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2031-09-13
Also published as: MX2013002656A; CA2809215A1; CN103097345A; EP2616433B1; JP2013540736A; WO2012035017A1; RU2013114350A; US20120071683A1; US20150361034A1; US20160200672A1; US20130197257A1; US20140336403A1; BR112013004557A2; KR20130100124A; EP2616433A1

Abstract

Un proceso para la preparación del compuesto de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I):**Fórmula** en la que R1 es alquilo (C1-C8), que comprende añadir un reactivo de Grignard a ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II)**Fórmula** en presencia de un agente de alquilación, en el que el agente de alquilación es 1-halo-CH2R1 o un éster de sulfonato de R1 CH2-OH, en el que la reacción de acoplamiento se realiza en presencia de una amina secundaria en el que se usan de 0,01 a 0,5 equivalentes de la amina secundaria con respecto a ciclohexanocarbonitrilo.

Description

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DESCRIPCION

Proceso para preparar un derivado de ciclohexanocarbonitrilo

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un derivado de acido ciclohexanocarboxflico que es util como intermedio en la preparacion de compuestos farmaceuticamente activos.

En una primera realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion del compuesto de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de formula (I):

imagen1

en la que R1 es alquilo (C1-C8), preferentemente pent-3-ilo, que comprende anadir un reactivo de Grignard, tal como haluro de alquil (Ci-C6)-magnesio, haluro de fenil-magnesio, haluro de heteroaril-magnesio o haluro de cicloalquil (C3-C6)-magnesio a ciclohexanocarbonitrilo de formula (II)

imagen2

en presencia de un agente de alquilacion, en el que el agente de alquilacion es 1-halo-CH2R\ preferentemente 1-halo-2-etilbutano, o un ester de sulfonato de R1CH2-OH, preferentemente de 2-etil-1 -butanol, en la que R1 es como se ha definido anteriormente. La reaccion de acoplamiento mencionada anteriormente se realiza en presencia de una amina secundaria. Se usan de 0,01 a 0,5 equivalentes de la amina secundaria con respecto a ciclohexanocarbonitrilo.

En particular, la reaccion de acoplamiento mencionada anteriormente se sigue de una inactivacion con un acido mineral, tal como acido fluortndrico, acido clortndrico, acido borico, acido acetico, acido formico, acido nftrico, acido fosforico o acido sulfurico, lo mas preferentemente con acido clortndrico.

En contra de las expectativas se descubrio sorprendentemente que la adicion de un reactivo de Grignard a una mezcla del ciclohexanocarbonitrilo y el agente de alquilacion, en lugar de combinar en primer lugar el reactivo de Grignard y el ciclohexanocarbonitrilo antes de acoplar con el agente de alquilacion, condujo a rendimiento mejorados y a una reduccion en la formacion de subproductos. Lo mas sorprendente es que la reaccion no se complica por la reaccion entre el reactivo de Grignard y el agente de alquilacion.

El compuesto de formula (I) puede usarse como intermedio en la smtesis de compuestos farmaceuticos valiosos. Por ejemplo, puede usarse 1-(2-etilbutilo)ciclohexanocarbonitrilo en la smtesis los que se describen en el documento EP 1.020.439 basada en el proceso intermedio desvelado en el documento WO 2009121788.

A menos que se indique otra cosa, los siguientes terminos usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones tienen los significados que se dan a continuacion:

El termino "halo" significa fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro o bromo.

"metal alcalino" o "alcali" se refiere a litio, sodio, potasio, rubidio y cesio. Un metal alcalino preferible es litio o sodio. De estos, sodio es el mas preferido.

"alquilo (C1-C8)" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de uno a ocho atomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Se prefiere alquilo (C1-C6).

"alcoxi (C1-C6)" significa un resto de la formula -ORab, en la que Rab es un resto alquilo (C1-C6) como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.

"alquileno (C1-C6)" significa un resto hidrocarburo divalente, saturado, lineal de uno a seis atomos de carbono o u resto hidrocarburo divalente, saturado, ramificado de tres a seis atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

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"halo-alquilo (C1-C8)" se refiere a un alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o mas atomos de halogeno , preferentemente con uno a tres atomos de halogeno. Un halo-alquilo (C1-C8) mas preferido es el cloro- y fluoro-alquilo (C1-C8).

"halo-alcoxi (Ci-Ca)"se refiere a un alcoxi, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o mas atomos de halogeno, preferentemente con uno a tres atomos de halogeno. Son halo-alcoxi (Ci-Ca) mas preferidos, el cloro- y fluoro-alcoxi (C1-C8).

"cicloalquilo (C3-Ca)" se refiere a un anillo carbodclico saturado individual de tres a seis carbonos de anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes. Preferentemente, el sustituyente cicloalquilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (Ci-Ca), hidroxi, alcoxi (Ci-Ca), halo-alquilo (Ci-Ca), halo-alcoxi (Ci-Ca), halo, amino, mono-y di-alquilamino (Ci-Ca), hetero-alquilo (Ci-Ca), acilo, arilo y heteroarilo.

"Amina secundaria" se refiere a una amina de formula HNR2R3 en la que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre alquilo (Ci-Ca) o cicloalquilo (C3-Ca), o R2 y R3tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterocicloalcano (C4-C8) que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O o N. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, piperidina, 4-metil-piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina y metilpropilamina. Preferentemente, la amina secundaria se elige entre dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina, metilpropilamina y morfolina. La amina secundaria mas preferida es dietilamina o diisopropilamina, prefiriendose mas dietilamina.

"heterocicloalcano (C4-C8)" se refiere a un compuesto dclico no aromatico saturado de 4 a 8 atomos de anillo en el que uno o dos atomos de anillo son heteroatomos seleccionados entre N u O, y el heterocicloalcano puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas alquilo (Ci-C3), preferentemente un alquilo (Ci-C3).

"Acilo" significa un grupo de la formula -C(O)-Rag, -C(O)-ORag, -C(O)-OC(O)Rag o -C(O)-NRagRah en la que Rag es hidrogeno, alquilo (Ci-Ca), halo-alquilo (Ci-Ca), heteroalquilo o amino como se define en el presente documento, y Rah es hidrogeno o alquilo (Ci-Ca) como se define en el presente documento.

"Amino" significa un grupo -NRbaRbb en el que cada uno de Rba y Rbb es independientemente hidrogeno o alquilo (Ci-Ca).

"Arilo" significa un resto de hidrocarburo aromatico monovalente, monodclico o bidclico, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas, preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en alquilo (Ci-Ca), hidroxi, alcoxi (Ci-Ca), halo-alquilo (Ci-Ca), halo-alquilo (Ci-Ca), halo, nitro, ciano, amino, mono-y di-alquilamino (Ci-Ca), metilendioxi, etilendioxi, acilo, hetero-alquilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente arilo particularmente preferido es haluro. Mas espedficamente el termino arilo incluye, pero sin limitacion, fenilo, i-naftilo, 2-naftilo y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido con sin sustituir.

"Aralquilo" se refiere a un resto de la formula -Rbc-Rbd en la que Rbd es arilo y Rbc es alquileno (Ci-Ca) como se define en el presente documento.

"Heteroarilo" significa un resto monodclico o bidclico monovalente de 5 a i2 atomos de anillo que tiene al menos un anillo aromatico que contiene uno, dos, o tres heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, O, o S (preferentemente N u O), siendo el resto de los atomos de anillo C, con el entendimiento de que el punto de union del resto heteroarilo estara en un anillo aromatico. El anillo heteroarilo esta opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre alquilo (Ci-Ca), halo-alquilo (Ci-Ca), hidroxi, alcoxi (Ci-Ca), halo, nitro y ciano. Mas espedficamente, el termino heteroarilo incluye, pero sin limitacion, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo o benzotienilo, imidazo[i,2-a]-piridinilo, imidazo[2,i-b]tiazolilo, y los derivados del mismo.

"agente de nitrosilacion" comprende acido nitrosilsulfurico, nitrito sodico o una mezcla de los mismos. De la forma mas preferente, el agente de nitrosilacion es acido nitrosilsulfurico.

"ester sulfonato" de RiCH2-OH" o (Rca)(Rcb)CH-OH se refiere a un fenil-sulfonato sustituido o sin sustituir, un naftaleno-sulfonato sin sustituir o un derivado de ester de alquilsulfonato (Ci-Ca) de RiCH2-OH o (Rca)(Rcb)CH-OH, respectivamente, en el que el fenilo sustituido y el la cadena de alquilo (Ci-Ca), R1, Rca, Rcb son como se definen en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, acido bencenosulfonico 2-etil-butil ester, 2-etil-butil ester del acido 1-naftalenosulfonico, 2-etil-butil ester del acido 2-naftalenosulfonico, 2-etil-butil ester del acido tolueno-4-sulfonico, 2-etil-butilo ester del acido 4-nitro-bencenosulfonico, 2-etil-butilo ester del acido

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2,4,6-trimetil-bencenosulfonico, 2-etil-butil ester del acido etanosulfonico, 2-etil-butil ester del acido metanosulfonico y 2-etil-butil ester del acido butanosulfonico.

"acido fuerte" se refiere a un acido que se disocia completamente en una solucion acuosa con un pH < 2. Los acidos fuertes incluyen, pero sin limitacion: acido sulfurico (H2SO4), acido hidracido (es decir HX" en el que X" es I, Br, Cl o F), acido nftrico (HNO3), acido fosforico (H3PO4) y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el acido fuerte es H2SO4 o acido hidrohalogenico, en el que X" es Br o Cl. De la forma mas preferente, el acido fuerte es H2SO4. Preferentemente, la concentracion de H2SO4 en agua esta en el intervalo del 75 % al 90 %, mas preferentemente del 78 al 83 %, lo mas preferentemente del 82,5 %.

"base acuosa" se refiere a una solucion que comprende una base y agua. En la tecnica se conocen numerosas bases que se disuelven facilmente en agua, tales como NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, preferentemente NaOH o KOH. Mas preferentemente, la base acuosa tiene un pH de 12 a 14.

Por consiguiente, en otra realizacion la presente invencion proporciona un proceso que comprende las etapas sinteticas representadas en el siguiente esquema 1:

Esquema 1.

imagen3

en la que X es I, Br, Cl o F, R1 es como se ha definido anteriormente y R4 es alquilo (C-i-Cs). En particular, el proceso comprende hidrolizar un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de formula (I) para obtener un derivado de amina del acido ciclohexanocarboxflico de formula (III) con, por ejemplo, H2O en presencia de un acido fuerte, o con una base acuosa. El proceso comprende ademas hacer reaccionar el derivado de amida de acido ciclohexanocarboxflico mencionado con un agente de nitrosilacion, para obtener el compuesto de formula (IV). El proceso comprende hacer reaccionar un derivado de acido ciclohexanocarboxflico de formula (IV) con un agente de halogenacion, tal como PX3, PX5, SOX2 o NCX, para obtener el haluro de acido de formula (V). La etapa de halogenacion se realiza preferentemente en presencia de tri-alquilamina (C1-C5). Ademas, el proceso comprende hacer reaccionar haluro de acilo con disulfuro de bis(2-aminofenilo) para acilar los grupos amino del disulfuro de bis(2-aminofenilo), reducir el producto de disulfuro de amino acilado con un agente reductor tal como trifenilfosfina, cinc o borohidruro sodico para producir el producto de tiol y acilar el grupo tiol en el producto de tiol con R4C(O)X', en la que X' es I, Br, Cl o F.

Las etapas adicionales pueden realizarse, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos en Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000), documento WO 2007/051714 y documento WO2009121788.

Preferentemente, el agente de halogenacion se elige entre cloruro de tionilo, pentacloruro de fosforo, cloruro de oxalilo, tribromuro fosforoso y fluroruro cianurico, lo mas preferentemente cloruro de tionilo. El haluro de acilo de formula (V) en la que X es Cl es el mas preferido.

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En la etapa de acilacion de tiol, preferentemente el agente de acilacion es R4C(O)X', en la que X' es Cl. Lo mas preferentemente R4 es isopropilo.

A menos que se indique otra cosa, el disolvente organico referido en el presente documento comprende un disolvente de tipo eter (por ejemplo tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, diisopropil eter, t-butilmetil eter o dibutil eter, acetato de etilo, acetato de butilo), disolvente de alcohol (por ejemplo metanol o etanol), disolvente de hidrocarburo alifatico (por ejemplo hexano, heptano o pentano), disolvente de hidrocarburo alidclico saturado (por ejemplo ciclohexano o ciclopentano) o disolvente aromatico (por ejemplo tolueno o t-butil-benceno).

En una realizacion mas, la presente invencion proporciona procesos como se han descrito anteriormente en los que el agente de nitrosilacion se genera in situ, por ejemplo mezclando H2SO4 y acido nitroso (HNO2) o H2SO3/HNO3 o N2O3/H2SO4 o HNO3/SO2 para obtener acido nitrosulfurico (NOHSO4).

En otra realizacion, la invencion proporciona un proceso para la preparacion del compuesto de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de formula (I):

imagen4

en la que R1 es alquilo (C1-C8), preferentemente pent-3-ilo, que comprende anadir un reactivo de Grignard, tal como haluro de alquil (Ci-C6)-magnesio, haluro de fenil-magnesio, haluro de heteroaril-magnesio o haluro de cicloalquil (C3-C6)-magnesio a una solucion o mezcla que comprende ciclohexanocarbonitrilo de formula (II), amina secundaria y un agente de alquilacion que es l-halo-C^R1, preferentemente 1-halo-2-etilbutano, o un ester de sulfonato de R1CH2-OH, preferentemente de 2-etil-1-butanol, en la que R1 es como se ha definido anteriormente.

Dentro de los procesos definidos anteriormente, preferentemente el haluro de reactivo de Grignard se elige entre cloruro, bromuro y yoduro, mas preferentemente cloruro o bromuro, y lo mas preferentemente cloruro. El alquilo preferido del reactivo de Grignard es alquilo (C1-C3), mas preferentemente metilo. Este reactivo de Grignard mas preferido es cloruro de metilmagnesio.

El agente de alquilacion preferido es 1-halo-2-etilbutano, de la manera mas preferente 1-bromo-2-etilbutano. La alquilacion se realiza en presencia de una cantidad catalttica de amina secundaria, que es de 0,01 a 0,5 equivalentes de amina secundaria con respecto a ciclohexanocarbonitrilo, de la manera mas preferente 0,05 equiv. El tiempo de dosificacion del reactivo de Grignard es preferentemente de 0,5 a 4 h, de la manera mas preferente 1,5 h. Esta adicion puede realizarse a una temperatura entre 50 y 80 °C, en particular entre 60 y 75 °C. Despues de la adicion del reactivo de Grignard, la mezcla de reaccion puede agitarse a reflujo durante un tiempo, en particular durante una hora.

Un disolvente organico no protico es el disolvente preferido durante la alquilacion, tal como tetrahidrofurano, solo o junto con otro disolvente no protico, por ejemplo del grupo de los disolvente polares hexano, heptano, metilo tetrahidrofurano, tolueno y t-butil-benceno, mas preferentemente hexano, heptano, tolueno y t-butil-benceno. Lo mas preferentemente el disolvente no protico es tetrahidrofurano.

Preferentemente, el agente de hidrolizacion del derivado de ciclohexanocarbonitrilo de formula (I) es un acido fuerte. El acido fuerte mas preferido es acido sulfurico. La etapa de hidrolisis se realiza dosificando el compuesto de formula (I) a un acido sulfurico a una temperatura de 80 °C a 120 °C o tanto el compuesto de formula (I) como el acido sulfurico se calientan como una mezcla a una temperatura de 80 °C a 120 °C. Mas preferentemente, la temperatura en ambos modos de adicion es de 95 a 110 °C, lo mas preferentemente de 105 a 110 °C. Se usan preferentemente de 1,5 a 4 equivalentes de acido sulfurico con respecto al compuesto de formula (I). Se usan mas preferentemente de 1,9 a 3,6 equivalentes. Se usan de la manera mas preferente 2 equivalentes. La hidrolisis se realiza con exceso de agua, preferentemente de 5 a 25 equiv. de agua con respecto al compuesto de formula (I), mas preferentemente de 10 a 20 equiv. De la forma mas preferente, se usan de 14 a 16 equiv. de agua con respecto al compuesto de formula (I).

Para la hidrolisis de la amida de formula (III), se usan preferentemente de 1,1 a 1,4 equivalentes de acido nitrosilsulfurico, de la manera mas preferente de 1,2 a 1,4 equivalentes. Bien se anade en primer lugar acido nitrosilsulfurico y se sigue de agua o bien se anade en primer lugar el agua y se sigue de la adicion de acido. Se prefiere el segundo modo de adicion. Preferentemente, la temperatura de dosificacion es de 20 a 65 °C, lo mas preferentemente de 60 a 65 °C.

De acuerdo con la presente invencion la "solucion acuosa basica" para la etapa de extraccion (c) se elige preferentemente entre bases inorganicas o bases organicas, una mezcla de las mismas, o de soluciones tamponantes comunmente conocidas de pH adecuado. La base inorganica preferida es una base alcalina, tal como carbonato alcalino, bicarbonato alcalino, borato alcalino, fosfato alcalino, hidroxido alcalino. Una solucion acuosa basica mas

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preferida se elige entre una solucion de bicarbonato potasico, bicarbonato sodico, carbonato potasico, carbonato sodico, borato sodico, hidroxido sodico o una mezcla de los mismos. La solucion acuosa basica mas preferida es una solucion de bicarbonato sodico, hidroxido sodico o una mezcla de los mismos.

En una realizacion mas, la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de [2-([[1-(2-etilbutil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenil]2-metilpropanotioato que comprende la formacion de un compuesto de formula (I) obtenido mediante cualquiera de los procesos y condiciones mencionadas previamente.

Los reactivos y materiales de partida, que no tienen sus rutas sinteticas desveladas explfcitamente en el presente documento, generalmente estan disponibles de fuentes comerciales o se preparan facilmente usando metodos conocidos para el experto en la materia. Por ejemplo, el compuesto de formula (II) esta disponible en el mercado o puede prepararse por procedimientos conocidos por el experto.

Los metodos de la presente invencion puede realizarse como procesos semi-continuos o continuos, mas preferentemente como procesos continuos.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para el proposito de ilustracion adicional y no pretenden limitar el alcance de la invencion reivindicada.

Se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: a (ancho); BuLi (butillitio); CDCl3 (cloroformo deuterado); equiv. (equivalente); g (gramo); CG (cromatograffa de gases); h (hora); HCl (acido clorhudrico); H2O (agua); HpLC (Cromatograffa lfquida de alto rendimiento); ISP (Poblacion de giro isotopico); KOH (Hidroxido potasico); LDA (Diisopropilamida de litio); M (Molar); m (multiplete); EM (espectroscopfa de masas); ml (mililitro); NaOH (hidroxido sodico); RMN (resonancia magnetica nuclear); s (singlete); seg (segundo); t (triplete); THF (tetrahidrofurano);

Ejemplo 1: 1-(2-Etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo

En una atmosfera de argon, se anadieron 50,0 g de ciclohexano carbonitrilo (458 mmol), 1,68 g (2,39 ml) de dietilamina (22,9 mmol, 0,05 equiv.), 76,4 g (64,7 ml) de bromuro de 2-etilbutilo (463 mmol, 1,01 equiv.) y 101 g (114 ml) de THF a 25 °C. Despues, a una temperatura de 70 °C usando una bomba de infusion durante 4 horas, se anadieron 173 g de una solucion de cloruro de metilmagnesio (3 M) en THF (22,2 % (m/m), 513 mmol, 1,12 equiv.). La reaccion se agito durante 1 h a la temperatura de reflujo (73 °C). Una muestra de control de conversion muestra <0,1 % (area red.) de ciclohexanocarbonitrilo. Despues de que se completara la reaccion, la temperatura de la mezcla de reaccion se redujo a 66 °C. Se cargaron con agitacion 232 g (232 ml) de agua, 24,8 g (20,6 ml) de HCl al 37 % (251 mmol, 0,55 equiv.) y 62 g (91,2 ml) de heptano a 25 °C. La mezcla de reaccion caliente (55 °C) anterior se transfirio desde el reactor al matraz (25-60) en 15 minutos. El reactor se lavo con 20 g (23 ml) de THF y el disolvente de lavado tambien se transfirio en el matraz Erlenmeyer. La mezcla bifasica se agito durante 10 minutos. Las dos fases se separaron y la fase acuosa inferior se retiro. La fase organica superior que contema el producto se lavo con 154 g de agua y se concentro a 50 °C / <20 mbar. El residuo se desgasifico a 50 °C/ <20 mbar. Se obtuvieron 89,4 g de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo en bruto (Ensayo: 93,8 %, 434 mmol, rendimiento: 94,2 %) en forma de un aceite de color de amarillo a parduzco. El producto se transfirio a un matraz de destilacion. En primer lugar, la temperatura en el matraz de destilacion se redujo a 7 mbar, despues se calento 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo en bruto a 116 °C .Se recogieron 6,56 g en el 1er corte (1,75 g, ensayo: 78,8 %, rendimiento del 2 %) y 2° corte (4,81 g, ensayo: 93,9 %, rendimiento del 5 %) en forma de un lfquido de incoloro a color amarillo claro a 109-116 °C, y despues cortes adicionales a 116-117 °C) para dar 73,6 g de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo destilado (ensayo: 98,5%, rendimiento del 82 %) en forma de un lfquido incoloro. Se descartaron 2,0 g de residuo de destilacion en forma de un lfquido de color pardo.

Ejemplo 2: acido 1-(2-Etil-butil)-ciclohexanocarboxflico

En una atmosfera de argon se calentaron 21,1 g (11,6 ml) de acido sulfurico (96 %) (207 mmol, 2,0 equiv., contiene 0,84 g de agua (47 mmol, 0,46 equiv.)) y 1,96 g de agua (109 mmol, 1,05 equiv.) a 105 °C Ti. Se anadieron en 15 min, 20,0 g de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo (103 mmol, 1,0 equiv.) 15 min a 105 °C Ti y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. Una muestra de control de conversion mostro 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo <0,1 %. La mezcla de reaccion se enfrio a 50 °C Ti. Despues, se anadieron 28,0 g de agua (1,55 mol, 15 equiv.) en 5 minutos a 51 °C Ti (exotermico). La temperatura de la mezcla de reaccion se ajusto a 61 °C Ti y con agitacion vigorosa se anadieron 36,2 g (19 ml) de acido nitrosil sulfurico (40%) en acido sulfurico (114 mmol, 1,1 equiv.) de manera constante en 75 minutos a 60 °C Ti. La mezcla de reaccion se agito durante 45 minutos a 64 °C Ti. Una muestra de control de conversion mostro 0,2 % norm. de amida del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxflico. A la mezcla bifasica a 64 °C se anadieron 20 g de agua y se evaporaron 13 g de HNOx ac. a 131-137 °C y 1000 mbar. Se anadieron 20 g de agua y se evaporaron 20 g de HNOx ac. a 131-137 °C y 1000 mbar. En el residuo se encontraron <50 ppm de nitrito/nitrato. La mezcla de reaccion se enfrio a 20 °C, se anadieron 20,0 g (29,4 ml) de heptano y la mezcla bifasica se agito durante 5 minutos. La fase acuosa inferior se separo y se descarto.

A la fase organica se anadieron 20,0 g de agua y la mezcla bifasica se agito durante 10 minutos. La fase acuosa inferior se separo y se descarto. Se filtro acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxflico en heptano usando un papel de

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filtro y se almaceno. El producto que contema la fase organica se destilo en un aparato Dean-Stark a 112 °C y 1000 mbar hasta que no pudo retirarse mas agua en el separador de agua.

La fase organica se concentro a 112 °C y 1000 mbar a un volumen final de 40 ml (27,2 g) de fase de heptano

transparente. Se anadieron 10 g (14,7 ml) de heptano. Se obtuvieron 36,56 g de acido

1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxflico en heptano (91,3 mmol, ensayo 53,01 %, peso contenido: 19,38 g de acido 1-(2-Etil-butil)-ciclohexanocarboxflico, rendimiento del 88,2 %) en forma de una solucion de color de amarillo a naranja.

Ejemplo 3: 1-(2-Etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo

En un matraz con camisa de 1 litro equipado un agitador, un termometro, un condensador y un embudo de goteo con compensacion de presion y purgado con nitrogeno se anadieron ciclohexanocarbonitrilo (21,8 g, 200 mmol), dietilamina (1,46 g, 20 mmol), bromuro de 2-etilbutilo (33,3 g, 202 mmol) y tetrahidrofurano (44,0 g). La solucion transparente resultante se calento a 45 °C y se agito en una corriente continua de nitrogeno. Se anadio cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (83 g de una solucion al 22 %, 0,246 mmol) durante una hora mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion entre 45,3 y 61,4 °C. Despues la mezcla se sometio a reflujo entre 67,4 y 70,2 °C durante 75 minutos. El analisis de la mezcla de reaccion por GLC mostro 98,1% de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo, 0,9% de bromuro de etilbutilo, 0,0% de ciclohexanocarbonitrilo y 0,2% de acetilciclohexano. La mezcla se enfrio a 48,7 °C despues se transfirio durante 25 minutos a una mezcla en agitacion de

agua desionizada (101 g), acido clorhfdrico (37 %, 10,8 g) y n-heptano (27 g) que se habfa preenfriado a 15 °C. La

temperatura se mantuvo entre 15 y 60 °C durante la adicion. El matraz de reaccion se aclaro con tetrahidrofurano (8,9 g) en la mezcla inactivada que despues se enfrio y se agito a entre 15 y 30 °C durante 20 minutos. Despues de sedimentacion durante 10 minutos, la fase acuosa inferior se retiro por division. La fase organica restante se lavo con agua desionizada (68 g) antes de concentrarse a presion reducida en el evaporador rotatorio a hasta 60 °C, hasta que dejo de destilarse mas disolvente. El producto se desgasifico adicionalmente a alto vado a 80 °C para dejar 38,3 g de un aceite de color amarillo palido. El ensayo de p/p del producto segun se determino por GLC de patron interno fue 95,8 %, dando un rendimiento de contenido de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo de 36,7 g o 95,0 % del teorico. El ensayo de area normalizada por GLC mostro 99,1 % de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo, 0,2 % de bromuro de etilbutilo, 0,2 % de acetilciclohexano y 0,5 % de los demas.

Ejemplo 4: 1-(2-Etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo

En un matraz con camisa de 1 litro equipado un agitador, un termometro, un condensador y un embudo de goteo con compensacion de presion y purgado con nitrogeno se anadieron ciclohexanocarbonitrilo (21,8 g, 200 mmol), dietilamina (0,37 g, 20 mmol), bromuro de 2-etilbutilo (33,3 g, 202 mmol) y tetrahidrofurano (44,0 g). La solucion transparente resultante se calento a entre 45 y 50 °C y se agito en una corriente continua de nitrogeno. Se anadio cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (83 g de una solucion al 22 %, 0,246 mmol) durante 65 minutos mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion entre 46,0 y 55,2 °C. Despues, la mezcla se sometio a reflujo entre 67,5 y 70,2 °C durante 100 minutos. El analisis de la mezcla de reaccion mediante cromatograffa ffquida de gases (GLC) mostro 96,6 % de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo, 2,0 % de bromuro de etilbutilo, 0,0 % de ciclohexanocarbonitrilo y 0,9 % de acetilciclohexano. La mezcla se enfrio a aproximadamente 50 °C y despues se transfirio durante 15 minutos a una mezcla en agitacion de agua desionizada (101 g), acido clorhfdrico (37 %, 10,8 g) y n-heptano (27 g) que se habfa preenfriado a 15 °C. La temperatura se mantuvo entre 15 y 60 °C durante la adicion. El matraz de reaccion se aclaro con tetrahidrofurano (8,9 g) en la mezcla bifasica que despues se enfrio y se agito a entre 15 y 30 °C durante 20 minutos. Despues de sedimentacion durante 10 minutos, la fase acuosa inferior se retiro por division. La fase organica restante se lavo con agua desionizada (68 g) antes de concentrarse a presion reducida en el evaporacion rotatorio a hasta 50 °C, hasta que dejo de destilarse mas disolvente. El producto se desgasifico adicionalmente a alto vacfo a 80 °C para dejar 37,7 g de un aceite de color amarillo palido. El ensayo de p/p del producto segun se determino por cromatograffa ffquida de gases (GLC) de patron interno fue 96,9%, dando un rendimiento de contenido de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo de 36,5 g o 94,6 % del teorico. El ensayo de area normalizada por GLC mostro 97,9 % de 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarbonitrilo, 0,8 % de bromuro etilbutilo, 1,1 % de acetilciclohexano y 0,2 % de los demas.

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparacion del compuesto de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de formula (I):

imagen1

en la que R1 es alquilo (C-i-Cs), que comprende anadir un reactivo de Grignard a ciclohexanocarbonitrilo de formula (II)

imagen2

en presencia de un agente de alquilacion, en el que el agente de alquilacion es 1-halo-CH2R1 o un ester de sulfonato de R1 CH2-OH,

en el que la reaccion de acoplamiento se realiza en presencia de una amina secundaria

en el que se usan de 0,01 a 0,5 equivalentes de la amina secundaria con respecto a ciclohexanocarbonitrilo.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, para la preparacion del compuesto de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de formula (I):

imagen3

en la que R1 es alquilo (C1-C8),

que comprende anadir un reactivo de Grignard a una solucion o mezcla que comprende ciclohexanocarbonitrilo de formula (II) de acuerdo con la reivindicacion 1, amina secundaria y un agente de alquilacion.
3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que comprende ademas la preparacion de un derivado de acido ciclohexanocarboxilico de formula (IV):

imagen4

en la que R1 es como se ha definido en la reivindicacion 1, que comprende: a) hidrolizar un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de formula (I):

imagen5

para obtener un derivado de amida de acido ciclohexanocarboxilico de formula (III);

imagen6

b) hidrolizar adicionalmente un compuesto de formula (III) para obtener el compuesto de formula (IV).
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 3 que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar un 5 agente de halogenacion en presencia de una tri-alquilamina (C1-C5) con un compuesto de formula (IV) como se ha definido en la reivindicacion 3, para obtener un compuesto de formula (V), en la que X es I, Br, Cl 0 F:

imagen7

(V)
5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, que comprende ademas la etapa de acilar un compuesto de la formula 10 VI'

imagen8

con un compuesto de formula (V) para obtener un compuesto de formula VI:

imagen9

en la que R1 es como se ha definido en la reivindicacion 1.

15
6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 5 que comprende ademas la etapa de reducir el compuesto de formula

imagen10

20 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6 que comprende ademas la etapa de acilar el compuesto de formula VII

con R4C(O)X', en la que X' es I, Br, Cl o F, para obtener un compuesto de formula VIII:

imagen11

en la que R4 es alquilo (C1-C8) y R1 es como se ha definido en la reivindicacion 1.
8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la reaccion de acoplamiento va 5 seguida de una inactivacion con un acido mineral, tal como acido fluorhndrico, acido clorhndrico, acido borico, acido

acetico, acido formico, acido mtrico, acido fosforico o acido sulfurico.
9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 u 8, en el que la reaccion de acoplamiento va seguida de una inactivacion con acido clorhndrico.

10
10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el agente de alquilacion es 1-bromo-2-etilbutano.
11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el reactivo de Grignard es 15 cloruro de metilmagnesio.
12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la amina secundaria es dietilamina.

20 13. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es pent-3-ilo.