KR20130100124A - 신규 방법 - Google Patents

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KR20130100124A
KR20130100124A KR1020137006178A KR20137006178A KR20130100124A KR 20130100124 A KR20130100124 A KR 20130100124A KR 1020137006178 A KR1020137006178 A KR 1020137006178A KR 20137006178 A KR20137006178 A KR 20137006178A KR 20130100124 A KR20130100124 A KR 20130100124A
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alkyl
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제라드 존 하네트
존 하예스
라인하드 린츠
데니스 에이 스미스
앤드류 월쉬
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

약학적으로 활성인 화합물의 제조에 있어 중간체로서 유용한 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
화학식 Ⅰ

Description

신규 방법{NEW PROCESS}
본 발명은 약학적으로 활성인 화합물을 제조하는 데 있어 중간체로서 유용한 시클로헥산카복시산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 가치 있는 약학적 화합물의 합성에 있어 중간체로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 1-(2-에틸부틸)시클로헥산카보니트릴은 국제특허출원공개 제2009/121788호에 개시된 중간 과정에 기초한 유럽특허 제1,020,439호에 기재된 가치 있는 약학적 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
첫 번째 실시양태에서, 본 발명은 알킬화제, 예컨대 1-할로-CH2R1(여기서 R1은 하기 정의된 바와 같다), 바람직하게는 1-할로-2-에틸부탄, 또는 R1-CH2-OH(여기서 R1은 하기 정의된 바와 같다), 바람직하게는 2-에틸-1-부탄올의 설포네이트 에스테르의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅱ의 시클로헥산카보니트릴에 그리냐르 시약(예컨대, (C1-C6)알킬-마그네슘-할라이드, 페닐-마그네슘-할라이드, 헤테로아릴-마그네슘-할라이드 또는 (C3-C6)시클로알킬-마그네슘-할라이드)을 첨가함을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 시클로헥산카보니트릴 유도체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬, 바람직하게는 펜트-3-일이다.
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00002
특히, 상기 언급된 커플링 반응은 2급 아민의 존재 하에서 수행된다.
특히, 상기 언급된 커플링 반응 후 불화수소산, 염산, 붕산, 아세트산, 포름산, 질산, 인산 또는 황산, 가장 바람직하게는 염산과 같은 무기산 켄칭을 수행한다.
예상과 대조적으로, 놀랍게도, 알킬화제와 커플링하기 전에 그리냐르 시약과 시클로헥산카보니트릴을 먼저 결합하는 것 대신에, 시클로헥산카보니트릴과 알킬화제의 혼합물에 그리냐르 시약을 첨가하면 수율이 향상되고 부산물 형성이 감소된다는 것이 발견되었다. 그리냐르 시약과 알킬화제 간의 반응에 의하여 상기 반응이 복잡하게 되지 않는다는 것이 가장 놀랍다.
별도로 명시되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위에 사용된 하기 용어는 아래의 의미를 가진다:
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 의미한다.
"알칼리 금속" 또는 "알칼리"는 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘을 의미한다. 바람직한 알칼리 금속은 리튬 또는 나트륨을 나타낸다. 이 중에서 나트륨이 가장 바람직하다.
"(C1-C8)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸과 같은 1 내지 8 개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄형 탄화수소 쇄를 나타낸다. (C1-C6)알킬이 바람직하다.
"(C1-C6)알콕시"는 화학식 -ORab 부분을 의미하며, 이때 Rab는 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 부분이다. 알콕시 부분의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"(C1-C6)알킬렌"은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄형 포화된 2가 탄화수소 부분 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지형 포화된 2가 탄화수소 부분을 의미하며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.
"할로-(C1-C8)알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 더 바람직한 할로-(C1-C8)알킬은 클로로- 및 플루오로-(C1-C8)알킬이다.
"할로-(C1-C8)알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 나타낸다. 더 바람직한 할로-(C1-C8)알콕시는 클로로- 및 플루오로-(C1-C8)알콕시이다.
"(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6 개의 고리 탄소의 단일 포화된 카보시클릭 고리를 나타내며, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 시클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬 치환기는 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, 모노- 및 다이(C1-C6)알킬아미노, 헤테로(C1-C6)알킬, 아실, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
"2급 아민"은 화학식 HNR2R3의 아민을 나타내며, 이때 R2 및 R3은 같거나 다를 수 있으며 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬에서 선택되거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 O 또는 N에서 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 (C4-C8)헤테로시클로알칸을 형성한다. 대표적인 예는 피페리딘, 4-메틸-피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이시클로헥실아민, 에틸메틸아민, 에틸프로필아민 및 메틸프로필아민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 2급 아민은 다이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이시클로헥실아민, 에틸메틸아민, 에틸프로필아민, 메틸프로필아민 및 모르폴린에서 선택된다. 더 바람직한 2급 아민은 다이에틸아민 또는 다이아이소프로필아민이고, 가장 바람직한 것은 다이에틸아민이다.
"(C4-C8)헤테로시클로알칸"은 4 내지 8 개의 고리 원자의 포화된 비방향족 고리형 화합물이되, 1 또는 2 개의 고리 원자는 N 또는 O에서 선택된 헤테로원자인 것을 나타내고, 상기 헤테로시클로알칸은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C3)알킬, 바람직하게는 하나의 (C1-C3)알킬로 치환될 수 있다.
"아실"은 화학식 -C(O)-Rag, -C(O)-ORag, -C(O)-OC(O)Rag 또는 -C(O)-NRagRah의 기를 의미하며, 이때 Rag는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로알킬 또는 본원에 정의된 바와 같은 아미노이며, Rah는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬이다.
"아미노"는 -NRbaRbb기를 의미하며, 이때 Rba 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
"아릴"은 선택적으로 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기(이들의 각각은 바람직하게는 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 다이(C1-C6)알킬아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 아실, 헤테로(C1-C6)알킬, 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로 구성된 군으로부터 선택됨)로 치환된 1가 일환 또는 이환 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 특히 바람직한 아릴 치환기는 할라이드이다. 더 특별하게 용어 아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아랄킬"은 화학식 -Rbc-Rbd의 부분을 나타내며, 여기서 본원에 정의된 바와 같이 Rbd는 아릴이고, Rbc는 (C1-C6)알킬렌이다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S(바람직하게는 N 또는 O)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고 남은 고리 원자는 C인, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 1가 일환 또는 이환 부분을 의미하며, 헤테로아릴 부분의 부착점은 방향족 고리 상에 존재할 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이들 치환기 각각은 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다. 더 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이들의 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"니트로실화제"는 니트로실 황산, 아질산 나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 니트로실화제는 니트로실 황산이다.
R1CH2-OH 또는(Rca)(Rcb)CH-OH의 "설포네이트 에스테르"는 각각 R1CH2-OH 또는 (Rca)(Rcb)CH-OH의 치환된 또는 비치환된 페닐-설포네이트, 비치환된 나프탈렌-설포네이트 또는 (C1-C6)알킬설포네이트 에스테르 유도체를 나타내며, 이때 치환된 페닐 및 (C1-C6)알킬 쇄, R1, Rca, Rcb는 본원에 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 벤젠설폰산 2-에틸-부틸 에스테르, 1-나프탈렌설폰산 2-에틸-부틸 에스테르, 2-나프탈렌설폰산 2-에틸-부틸 에스테르, 톨루엔-4-설폰산 2-에틸-부틸 에스테르, 4-니트로-벤젠설폰산 2-에틸-부틸 에스테르, 2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰산 2-에틸-부틸 에스테르, 에탄설폰산 2-에틸-부틸 에스테르, 메탄설폰산 2-에틸-부틸 에스테르 및 부탄설폰산 2-에틸-부틸 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"강산"은 수용액에서 pH 2 이하로 완전히 해리하는 산을 나타낸다. 강산은 황산(H2SO4), 할로겐화수소산(예컨대, HX", 이때 X"는 I, Br, Cl 또는 F임), 질산(HN03), 인산(H3PO4) 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 강산은 H2SO4, 또는 할로겐화수소산(이때 X"는 Br 또는 Cl임)이다. 가장 바람직하게는, 강산은 H2SO4이다. 바람직하게는, H2SO4 수용액의 농도는 75% 내지 90%의 범위, 더 바람직하게는 78% 내지 83%의 범위, 가장 바람직하게는 82.5%이다.
"수성 염기"는 염기 및 물을 포함하는 용액을 나타낸다. NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH와 같이 물에 쉽게 용해되는 많은 염기들이 당업계에 공지되어 있다. 더 바람직하게는 수성 염기는 12 내지 14의 pH를 갖는다.
따라서, 또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 합성 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 I, Br, Cl 또는 F이고,
R1은 상기 정의된 것과 같고,
R4는 (C1-C8)알킬이다.
특히, 상기 방법은, 예를 들어, 수성 염기로 또는 강산의 존재 하에 물로 화학식 Ⅰ의 시클로헥산카보니트릴 유도체를 가수분해하여 화학식 Ⅲ의 시클로헥산카복시산 아미드 유도체를 얻는 것을 포함한다. 상기 방법은 언급된 시클로헥산카복시산 아미드 유도체를 니트로실화제와 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물을 얻는 것을 더 포함한다. 상기 방법은 화학식 Ⅳ의 시클로헥산카복시산 유도체를 PX3, PX5, SOX2 또는 NCX와 같은 할로겐화제와 반응시켜 화학식 Ⅴ의 아실 할라이드를 얻는 것을 포함한다. 할로겐화 단계는 바람직하게는 트라이-(C1-C5)알킬아민의 존재 하에서 수행된다. 게다가, 상기 방법은 아실 할라이드를 비스(2-아미노페닐)다이설파이드와 반응시켜 비스(2-아미노페닐)다이설파이드의 아미노 기를 아실화하는 것, 아미노-아실화된 다이설파이드 생성물을 트라이페닐포스핀, 아연 또는 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제로 환원하여 티올 생성물을 얻는 것, 및 티올 생성물의 티올 기를 하기 화학식 a의 화합물로 아실화하는 것을 포함한다:
[화학식 a]
R4C(0)X'
상기 식에서,
X'는 I, Br, Cl 또는 F이다.
추가적인 단계는, 예를 들어, 문헌[Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)], 국제특허출원공개 제2007/051714호, 국제특허출원공개 제2009/121788호에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다.
바람직하게는, 상기 할로겐화제는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트라이브로마이드 및 시아누릭 플루오라이드로부터 선택되며, 가장 바람직한 것은 티오닐 클로라이드이다. X가 Cl인 화학식 Ⅴ의 아실 할라이드가 가장 선호된다.
티올 아실화 단계에서, 아실화제는 바람직하게는 X'가 Cl인 화학식 a(즉, R4C(0)X')의 화합물이다. 가장 바람직하게는 R4는 아이소프로필이다.
별도로 명시되지 않는 한, 본원에 언급된 유기 용매는 에테르성 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 다이아이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르 또는 다이부틸에테르, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 알코올 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올), 지방족 탄화수소 용매(예컨대, 헥산, 헵탄 또는 펜탄), 포화된 지환식 탄화수소 용매(예컨대, 시클로헥산 또는 시클로펜탄), 또는 방향족 용매(예컨대, 톨루엔 또는 t-부틸-벤젠)를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 니트로실화제가 한 용기 내에 생성되는, 상기에 기재된 대로의 방법, 예컨대, H2SO4와 아질산(HNO2) 또는 H2S03/HN03 또는 N2O3/H2SO4 또는 HNO3/SO2를 혼합하여 니트로황산(NOHSO4)을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그리냐르 시약(예컨대, (C1-C6)알킬-마그네슘-할라이드. 페닐-마그네슘-할라이드, 헤테로아릴-마그네슘-할라이드 또는 (C3-C6)시클로알킬-마그네슘-할라이드)을 화학식 Ⅱ의 시클로헥산카보니트릴, 2급 아민 및 알킬화제(예컨대, l-할로-CH2R1, 바람직하게는 1-할로-2-에틸부탄 또는 R1CH2-OH, 바람직하게는 2-에틸-l-부탄올의 설포네이트 에스테르(이때 R1은 상기 정의된 바와 같다))를 포함하는 용액 또는 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 시클로헥산카보니트릴 유도체의 제조 방법을 제공한다:
화학식 Ⅰ
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬, 바람직하게는 펜트-3-일이다.
상기 정의된 방법 내에서, 그리냐르 시약의 할라이드는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드에서 선택되고, 더 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드에서 선택되고, 가장 바람직하게는 클로라이드이다.
상기 그리냐르 시약의 알킬은 바람직하게는 (C1-C3)알킬, 더 바람직하게는 메틸이다. 가장 바람직한 그리냐르 시약은 메틸-마그네슘-클로라이드이다.
알킬화제는 바람직하게는 1-할로-2-에틸부탄, 가장 바람직하게는 1-브로모-2-에틸부탄이다.
상기 알킬화는 시클로헥산카보니트릴에 대하여 바람직하게는 촉매량, 예컨대 0.01 내지 0.5 당량, 가장 바람직하게는 0.05 당량의 2급 아민의 존재 하에서 수행된다. 그리냐르 시약의 투여 시간은 바람직하게는 0.5 내지 4 시간이며, 가장 바람직하게는 0.5 시간이다. 이 첨가는 50 내지 80 ℃, 특히 50 내지 75 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 그리냐르 시약의 첨가 후에, 반응 혼합물은 잠시동안, 특히 1 시간 동안 환류 교반될 수 있다.
테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매는, 단독으로 또는 다른 비양성자성 용매(예컨대, 비극성 용매인 헥산, 헵탄, 메틸 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 t-부틸-벤젠, 더 바람직하게는 헥산, 헵탄, 톨루엔 및 t-부틸-벤젠으로 구성된 군으로부터 선택된 비양성자성 용매)와 조합하여, 알킬화 동안 선호되는 용매이다. 가장 바람직하게는 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란이다.
바람직하게는 화학식 Ⅰ의 시클로헥산카보니트릴 유도체의 가수분해제는 강산이다. 가장 바람직한 강산은 황산이다. 가수분해 단계는 80 내지 120 ℃의 온도에서 황산에의 화학식 Ⅰ의 화합물 투여에 의하여 수행될 수 있거나, 또는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 황산 모두가 혼합물로서 80 내지 120 ℃의 온도로 가열됨으로써 수행될 수 있다. 더 바람직하게는 첨가의 두 방식에서의 상기 온도는 95 내지 110 ℃이며, 가장 바람직하게는 105 내지 110 ℃이다. 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 황산 1.5 내지 4 당량이 바람직하게 사용된다. 더 바람직하게는 1.9 내지 3.6 당량이 사용된다. 가장 바람직하게는 2 당량이 사용된다. 가수분해는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 과량, 바람직하게는 5 내지 25 당량, 더 바람직하게는 10 내지 20 당량의 물로 수행된다. 가장 바람직하게는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 물 14 내지 16 당량이 사용된다.
화학식 Ⅲ의 아미드의 가수분해를 위하여, 바람직하게는 니트로실 황산 1.1 내지 1.4 당량, 가장 바람직하게는 1.2 내지 1.4 당량이 사용된다. 먼저 니트로실 황산을 첨가한 후 물을 첨가하거나, 먼저 물을 첨가한 후 니트로실 황산을 첨가한다. 두번째 첨가 방식이 선호된다. 바람직하게는 투여 온도는 20 내지 65 ℃, 가장 바람직하게는 60 내지 65 ℃이다.
본 발명에 따르면, 추출 단계 (c)에서 사용되는 "염기 수용액"은 바람직하게는 무기 염기 또는 유기 염기, 이들의 혼합물 또는 통상적으로 알려진 적합한 pH의 완충용액에서 선택된다. 선호되는 무기 염기는 알칼리 카보네이트, 알칼리 바이카보네이트, 알칼리 보레이트, 알칼리 포스페이트, 알칼리 히드록사이드와 같은 알칼리 염기이다. 더 선호되는 염기 수용액은 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 붕산 나트륨, 수산화 나트륨 또는 이들의 혼합물의 용액에서 선택된다. 가장 바람직한 염기 수용액은 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨 또는 이들의 혼합물의 용액이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 임의의 이전에 언급한 방법과 조건에 의하여 얻어진 화학식 Ⅰ의 화합물의 형성을 포함하는 [2-([[l-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 제조 방법을 제공한다.
본원에서 명쾌하게 개시된 합성 경로를 가지고 있지 않은 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급원에 의해 구할 수 있거나, 당업자에게 잘 공지되어있는 방법을 이용하여 쉽게 제조된다. 예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물은 상업적으로 구할 수 있거나 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 반연속식 또는 연속식 공정으로, 더 바람직하게는 연속식 공정으로 수행될 수 있다.
하기 실시예는 추가적 설명의 목적으로 제공되며, 청구된 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기 약어 및 정의가 이용된다: br (넓은); BuLi (부틸리튬); CDC13 (중수소화 클로로포름); eq. (당량); g (그램); GC (가스 크로마토그래피); h (시간); HC1 (염산); H20 (물); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); ISP (Isotopic Spin Population); KOH (수산화 칼륨); LDA (리튬 다이아이소프로필아미드); M (몰농도); m (다중선); MS (질량 분석); mL (밀리리터); NaOH (수산화 나트륨); NMR (핵자기공명); s (단일선); sec (두번째); t (삼중선); THF (테트라히드로푸란).
실시예 1 : 1-(2-에틸-부틸)- 시클로헥산카보니트릴
아르곤 하에서, 시클로헥산카보니트릴(50.0 g, 458 mmol), 다이에틸아민(1.68 g, 2.39 mL, 22.9 mmol, 0.05 eq.), 2-에틸부틸 브로마이드(76.4 g, 64.7 mL, 463 mmol, 1.01 eq.) 및 THF(101 g, 114 mL)를 25 ℃에서 첨가하였다. 그 다음에 70 ℃의 온도에서 주입 펌프를 이용하여 4 시간 내에, THF 중의 메틸-마그네슘-클로라이드 용액(173 g, 3 M, 22.2% (m/m), 513 mmol, 1.12 eq.)을 첨가하였다. 반응 생성물을 환류 온도(73 ℃)에서 1 시간 동안 교반하였다. 변환 제어 표본은 0.1% 미만(red. 면적)의 시클로헥산카보니트릴을 보여주었다. 반응 종결 후, 반응 혼합물의 온도는 66 ℃까지 감소되었다. 물(232 g, 232 mL), HC1(37%, 24.8 g, 20.6 mL, 251 mmol, 0.55 eq.) 및 헵탄(62 g, 91.2 mL)을 25 ℃에서 교반 하에 충전하였다. 상기 뜨거운 반응 혼합물(55 ℃)을 15 분 이내에 반응기로부터 플라스크(25-60)로 옮겼다. 상기 반응기를 THF(20 g, 23 mL)으로 세척하고, 세척 용매를 또한 삼각 플라스크로 옮겼다. 2상(二狀) 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 두 명백한 상들을 분리하고, 하부 수상을 제거하였다. 산물을 포함하고 있는 상부 유기상을 물(154 g)로 세척하고, 50 ℃/<20 mbar에서 농축하였다. 잔여물은 50 ℃/<20 mbar에서 가스가 제거되었다. 황색 내지는 밝은 갈색 오일로서 조질의 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴(89.4 g, 분석: 93.8%, 434 mmol, 수율: 94.2%)을 얻었다. 상기 산물을 증류 플라스크로 옮겼다. 먼저, 증류 플라스크의 압력은 7 mbar로 감소시킨 다음, 조질의 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴을 116 ℃까지 서서히 가열했다. 수집된 것은 첫번째 컷 6.56 g(1.75 g, 분석: 78.8%, 수율: 2%) 및 109 내지 116 ℃에서 무색 내지 밝은 황색 액체인 두번째 컷 4.81 g(분석: 93.9%, 수율: 5%) 및 116 내지 117 ℃에서 무색 액체인 그 다음 컷은 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴 증류산물 73.6 g(분석: 98.5%, 수율: 82%)이었다. 폐기된 것은 갈색 액체인 증류 잔여물 2.0 g이었다.
실시예 2 : l-(2-에틸-부틸)- 시클로헥산카복시산
아르곤 하에서, 황산(96%, 21.1 g, 11.6 ml, 207 mmol, 2.0 eq., 물 0.84 g(47 mmol, 0.46 eq.)을 포함한다) 및 물(1.96 g, 109 mmol, 1.05 eq.)을 105 ℃ Ti로 가열하였다. l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴(20.0 g, 103 mmol, 1.0 eq.)을 105 ℃ Ti에서 15 분 내에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 변환 제어 표본은 0.1% 미만의 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃ Ti로 냉각하였다. 그 다음 물(28.0 g, 1.55 mol, 15 eq.)을 51 ℃ Ti에서 5 분 내에 첨가하였다(발열). 반응 혼합물 온도를 61 ℃ Ti로 조정하고, 격렬한 교반으로 황산 중의 니트로실 황산(40%, 36.2 g, 19 mL, 114 mmol, 1.1 eq.)을 75 분 이내에 60 ℃ Ti에서 끊임없이 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45 분 동안 64 ℃ Ti에서 교반하였다. 변환 제어 표본은 0.2 norm% l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카복시산 아미드를 보여주었다. 64 ℃에서 2상 혼합물에 물 20 g을 첨가하고, 131 내지 137 ℃ 및 1000 mbar에서 수성 HNOx(13 g)를 증발시켰다. 물 20 g을 첨가하고, 131 내지 137 ℃ 및 1000 mbar에서 수성 HNOx 20 g을 증발시켰다. 잔여물에서 50 ppm 미만의 니트라이트/니트레이트가 발견되었다. 상기 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 헵탄(20.0 g, 29.4 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 하부 수상을 분리하여 폐기하였다. 유기상에 물(20.0 g)을 첨가하고, 2상 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 하부 수상을 분리하여 폐기하였다. 헵탄 중의 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카복시산을 종이 필터를 이용하여 여과하고 저장하였다. 유기상을 포함하는 산물을 112 ℃ 및 1000 mbar에서 딘-스타크-장치(Dean-Stark-apparatus)로 물 분리기에서 물이 제거될 수 없을 때까지 증류하였다. 유기상을 112 ℃ 및 1000 mbar에서 맑은 헵탄 상(40 mL, 27.2 g)의 최종 부피로 농축하였다. 헵탄(10 g, 14.7 mL)을 첨가하였다. 밝은 황색 내지 주황색 용액으로서 헵탄 중의 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카복시산(36.56 g, 91.3 mmol, 분석: 53.01%, 함량: 1-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카복시산 19.38 g, 수율: 88.2%)을 얻었다.
실시예 3 : l-(2-에틸-부틸)- 시클로헥산카보니트릴
교반기, 온도계, 응축기 및 압력-균등화 강하 깔때기가 구비되고, 질소로 퍼지된 1-리터 자켓 플라스크에, 시클로헥산카보니트릴(21.8 g, 200 mmol), 다이에틸아민(1.46 g, 20 mmol), 2-에틸부틸 브로마이드(33.3 g, 202 mmol) 및 테트라히드로푸란(44.0 g)을 첨가하였다. 최종 맑은 용액을 45 ℃로 가열하고, 질소의 연속 흐름 하에서 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 45.3 내지 61.4 ℃로 유지하면서, 테트라히드로푸란 중의 메틸-마그네슘-클로라이드(22% 용액, 83 g, 0.246 mmol)를 한 시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음 상기 혼합물을 67.4 내지 70.2 ℃에서 75 분 동안 환류하였다. GLC에 의한 반응 혼합물의 분석은 98.1% l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴, 0.9% 에틸부틸 브로마이드, 0.0% 시클로헥산카보니트릴 및 0.2% 아세틸시클로헥산을 보여주었다. 혼합물을 48.7 ℃까지 냉각한 후, 15 ℃로 미리 냉각된 탈이온수(101 g), 염산(37%, 10.8 g) 및 n-헵탄(27 g)의 교반된 혼합물로 25 분 간에 걸쳐 옮겼다. 첨가하는 동안, 온도를 15 내지 60 ℃로 유지하였다. 반응 플라스크를 테트라히드로푸란(8.9 g)으로 헹구어 혼합물을 켄칭시킨 후 이를 냉각하고, 15 내지 30 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 10 분 동안 안정시킨 후에, 하부 수층을 분리하였다. 남아있는 유기층을 60 ℃까지의 회전식 증발기에서 감압 하에서 농축하기 전에, 더 이상 용매가 증류되어 나오지 않을 때까지 탈이온수(68 g)로 세척하였다. 산물을 80 ℃의 높은 진공 하에서 추가로 가스 제거하여, 담황색 오일(38.3 g)이 남았다. 내부 표준 GLC로 결정되는 산물의 질량/질량 분석은 95.8%였고, 36.7 g 또는 이론치의 95.0%의 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴의 함유 수율을 제공했다. GLC에 의한 표준화된 분석은 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴 99.1%, 에틸부틸 브로마이드 0.2%, 아세틸시클로헥산 0.2% 및 기타 0.5%를 보여주었다.
실시예 4 : l-(2-에틸-부틸)- 시클로헥산카보니트릴
교반기, 온도계, 응축기 및 압력-균등화 강하 깔때기가 구비되고, 질소로 퍼지된 1-리터 자켓 플라스크에, 시클로헥산카보니트릴(21.8 g, 200 mmol), 다이에틸아민(0.37 g, 20 mmol), 2-에틸부틸 브로마이드(33.3 g, 202 mmol) 및 테트라히드로푸란(44.0 g)을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 45 내지 50 ℃로 가열하고, 질소의 연속 흐름 하에서 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 46.0 내지 55.2 ℃로 유지하면서, 테트라히드로푸란 중의 메틸-마그네슘-클로라이드(22% 용액, 83 g, 0.246 mmol)를 65 분 간에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음 상기 혼합물을 67.5 내지 70.2 ℃에서 100 분 동안 환류하였다. GLC에 의한 반응 혼합물의 분석은 96.6% l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴, 2.0% 에틸부틸 브로마이드, 0.0% 시클로헥산카보니트릴 및 0.9% 아세틸시클로헥산을 보여주었다. 혼합물을 대략 50.0 ℃까지 냉각한 후, 15 ℃로 미리 냉각된 탈이온수(101 g), 염산(37%, 10.8 g) 및 n-헵탄(27 g)의 교반된 혼합물로 15 분 간에 걸쳐 옮겼다. 첨가하는 동안, 온도를 15 내지 60 ℃로 유지하였다. 반응 플라스크를 테트라히드로푸란(8.9 g)으로 헹구어 2상 혼합물을 수득한 후 이를 냉각하고 15 내지 30 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 10 분 동안 안정시킨 후에, 하부 수층을 분리하였다. 남아있는 유기층을 50 ℃까지의 회전식 증발기에서 감압 하에서 농축하기 전에, 더 이상 용매가 증류되어 나오지 않을 때까지 탈이온수(68 g)로 세척하였다. 산물을 80 ℃의 높은 진공 하에서 추가로 가스 제거하여, 담황색 오일(37.7 g)이 남았다. 내부 표준 GLC로 결정되는 산물의 질량/질량 분석은 96.9%였고, 36.5 g 또는 이론치의 94.6%의 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴의 함유 수율을 제공했다. GLC에 의한 지역 표준화된 분석은 l-(2-에틸-부틸)-시클로헥산카보니트릴 97.9%, 에틸부틸 브로마이드 0.8%, 아세틸시클로헥산 1.1% 및 기타 0.2%를 보여주었다.

Claims (25)

  1. 알킬화제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅱ의 시클로헥산카보니트릴에 그리냐르 시약을 첨가함을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 시클로헥산카보니트릴 유도체의 제조 방법:
    화학식 Ⅰ
    Figure pct00005

    [상기 식에서,
    R1은 (C1-C8)알킬, 바람직하게는 펜트-3-일이다]
    화학식 Ⅱ
    Figure pct00006
  2. 제1항에 있어서,
    커플링 반응이 2급 아민의 존재 하에서 수행되는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    제1항에 정의된 화학식 Ⅱ의 시클로헥산카보니트릴, 2급 아민 및 알킬화제를 포함하는 용액 또는 혼합물에 그리냐르 시약을 첨가함을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 시클로헥산카보니트릴 유도체를 제조하는 방법:
    화학식 Ⅰ
    Figure pct00007

    [상기 식에서,
    R1은 (C1-C8)알킬이다].
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 Ⅰ의 시클로헥산카보니트릴 유도체를 가수분해하여 하기 화학식 Ⅲ의 시클로헥산카복시산 아미드 유도체를 얻는 단계; 및
    (b) 화학식 Ⅲ의 화합물을 더 가수분해하여 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는, 화학식 Ⅳ의 시클로헥산카복시산 유도체의 제조를 더 포함하는 방법:
    화학식 Ⅰ
    Figure pct00008

    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00009

    [화학식 Ⅳ]
    Figure pct00010

    [상기 식에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같다].
  5. 제4항에 있어서,
    트라이-(C1-C5)알킬아민의 존재 하에서 할로겐화제를 제3항에 정의된 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 Ⅴ]
    Figure pct00011

    [상기 식에서,
    X는 I, Br, Cl 또는 F이다].
  6. 제5항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅵ'의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물로 아실화하여 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 Ⅵ']
    Figure pct00012

    [화학식 Ⅵ]
    Figure pct00013

    [상기 식에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같다].
  7. 제6항에 있어서,
    화학식 Ⅵ의 화합물을 환원제로 환원하여 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 Ⅶ]
    Figure pct00014
  8. 제7항에 있어서,
    화학식 Ⅶ의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물로 아실화하여 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 방법:
    화학식 a
    R4C(O)X'
    [화학식 Ⅷ]
    Figure pct00015

    [상기 식에서,
    X'는 I, Br, Cl 또는 F이고;
    R4는 (C1-C8)알킬이고;
    R1은 제1항에 정의된 바와 같다].
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    커플링 반응 후 불화수소산, 염산, 붕산, 아세트산, 포름산, 질산, 인산 또는 황산과 같은 무기산 켄칭을 수행하는 방법.
  10. 제1항, 제2항, 제3항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    커플링 반응 후 염산 켄칭을 수행하는 방법.
  11. 제1항, 제2항, 제3항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    비양성자성 용매가 존재하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    비양성자성 용매는 테트라히드로푸란인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    알킬화제는 1-할로-CH2R1 또는 R1CH2-OH의 설포네이트 에스테르이고,
    이때 R1은 제1항에 정의된 바와 같은 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    알킬화제는 1-할로-2-에틸부탄인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    알킬화제는 2-에틸-1-부탄올인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    알킬화제는 1-브로모-2-에틸부탄인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    그리냐르 시약은 (C1-C6)알킬-마그네슘-할라이드, 페닐-마그네슘-할라이드, 헤테로-마그네슘-할라이드 또는 (C3-C6)시클로알킬-마그네슘-할라이드인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    그리냐르 시약은 메틸-마그네슘-클로라이드인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    2급 아민은 다이에틸아민 또는 다이아이소프로필아민인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    2급 아민은 다이에틸아민인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    2급 아민은 촉매량으로 존재하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    시클로헥산카보니트릴에 대하여 2급 아민이 0.01 내지 0.5 당량으로 사용된 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    반연속식 또는 연속식, 특히 연속식인 방법.
  24. 화학식 Ⅱ의 시클로헥산카보니트릴, 2급 아민 또는 알킬화제를 포함하는 혼합물 또는 용액에 그리냐르 시약을 첨가하여 하기 화학식 Ⅰ'의 화합물을 형성함을 포함하는 S-[2-([[l-(2-에틸부틸)-시클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 제조 방법:
    [화학식 Ⅰ']
    Figure pct00016
  25. 앞에 기재된 대로의 발명.
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