JP5526120B2 - 対応するシクロヘキサンカルボキシアミド誘導体を経るシクロヘキサンカルボン酸誘導体の新規な製造方法 - Google Patents
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Description
a)式(II):
b)前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を、ニトロシル化剤と反応させて、式(I)で示される化合物を得ること、
を含む方法を提供する。
式(IV):
a)式(II):
b)前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体(III)を、ニトロシル化剤と反応させて、式(I)で示される化合物を得て;
c)塩基性水溶液を添加することにより、溶液を塩基性pH、好ましくは9〜14のpH、より好ましくは11〜13.5のpH、最も好ましくは12.5〜13のpHに調整し、その後、相分離して有機相を廃棄し、新しい有機相を添加して、好ましくは鉱酸(例えば、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、リン酸、酢酸、ギ酸又は硫酸、最も好ましくは塩酸)を添加して溶液を酸性することにより、水相を1〜10のpHに、好ましくは3〜8のpHに、最も好ましくは6〜7のpHに調整し、それにより式(I)で示される化合物を有機相に抽出することにより、好ましくは有機溶媒から、式(I)で示される化合物を溶液抽出すること、を含む方法を提供する。
1.1 1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル
ジイソプロピルアミン26.25g(259.4mmol)を、無水THF24.0mlで希釈して、内部温度を−15.0℃に冷却した。ヘキサン中(2.5mol/l)のブチルリチウム73.02g(263.8mmol)を、内部温度が−2℃未満に保持される速度で添加した(投入時間 25分間)。投入が完了した後、溶液を−5℃に冷却した。シクロヘキシルカルボニトリル24.0g(219.8mmol)を、THF48.0mlに溶解して、2℃に冷却した。調製したLDA溶液(−5℃)を、内部温度が8.0℃未満に保持される速度で20分以内で添加した。ラインを、THF6.0mlですすいだ。混合物を3.0℃に冷却して、THF30.0mlに溶解した臭化2−エチルブチル38.1g(230.8mmol)で15分以内で処理し、放置して内部温度を26℃にした。ラインをTHF6.0mlですすいで、その黄色溶液を室温で撹拌した。水120mlを添加して、濃HCl 35.0mlを添加することにより、pH値を1に調整した。二相性混合物をヘキサンで三回抽出し(合計264ml)、回収されたヘキサン相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、53℃で減圧濃縮して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル43.75gを透明で黄色がかったわずかに油性の残渣として得た(HPLCアッセイ95.3面積%、103.0%収率、較正なし)。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル10.0g(51.7mmol)を、H2SO4(水中の82.5%溶液)21.8g(183.7mmol)中、100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ニトロシル硫酸23.0g(72.4mmol)を投入した。反応混合物に、H2O 25.0mlを1時間以内で添加し、放置して内部温度を40℃にした(冷却、発熱反応)。投入が完了した後、H2O 25.0mlを更に添加した。ヘキサン30.0gを添加した後、相を分離して、水相をヘキサンで2回(合計80.0g)抽出した。回収した有機相をH2O 24.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で有機相を蒸発させて、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸10.12gをわずかに粘性の黄色がかった油状物として得て、それを種結晶を添加した後に結晶化させた(HPLCアッセイ95.2%m/m、収率88%)。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル21.3g(110.2mmol)及びH2SO4(水中の82.5%溶液)46.5g(391.2mmol)を、混合して100℃に加熱し、100℃で3時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を20℃に冷却し、水50.0mLで反応停止させて、28%NaOH 86.0mLを添加することによりpHを7〜8に調整した。塩化メチレン50mLを添加し、水相を分離した後、水相を塩化メチレン50.0mlで再度抽出した。有機相を集めて、真空濃縮した。残渣をn−ヘキサンで結晶化させた。1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド16.5gを、HPLCアッセイで100%m/mとなった無色結晶として得た(収率70.8%)。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル10.0g(51.7mmol)及びH2SO4(水中の75%溶液)20g(153mmol)を混合し、105℃に加熱して、105℃で10時間撹拌した。GC分析では、出発原料は残存しなかった。その時間の後、反応混合物を15℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム4.28g(62.0mmol)を少しずつ添加して、かなりの量の気体が発生する活発な反応を引き起こした。亜硝酸ナトリウムを、合計5.34g(77.4mmol)になるまで更に添加した。水(20ml)及びトルエン(30ml)を反応混合物に添加して、透明な二相に分離させた。下相の水相をトルエン(15ml)で洗浄し、トルエン相を集めた。集めたトルエン相を、pH9に緩衝させた水性炭酸水素ナトリウム(15ml)で洗浄し、続いて更なる水性重炭酸ナトリウムで2回(各10ml)洗浄した。集めたトルエン相を真空濃縮して、GCアッセイで93%m/mとなった1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸(I)8.45gを得た(収率77%)。
105℃〜110℃に加熱したH2SO4(水中の82.5%溶液)23.8g(200mmol)の連続撹拌溶液に、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル20.4g(100mmol)をアルゴン下で60分間かけて滴下した。その後、反応混合物を105℃〜110℃で更に2時間撹拌した。GC分析では、出発原料は残存しなかった(混合物中に残存する原料のニトリルが0.5%未満)。反応混合物が65℃に冷却されたら、ヘキサン100mlを添加した。その後、H2O 26.5g(1.47mol)を5〜10分間かけて添加した。注入ポンプの補助により、激しく撹拌させ(800rpm)、60〜65℃で、二相反応混合物にニトロシル硫酸(硫酸中の40%)44.5g(140mmol)を60分間かけて添加した。反応混合物を60〜65℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を放冷して、室温まで下降させた。水相を廃棄した。その後、有機相にH2O 100.0mlを添加した。撹拌しながら、滴下漏斗の補助により、水酸化ナトリウム(水中の28%溶液)約38gを10分間かけて、20〜30℃で添加して、溶液のpHを12.5〜13に調整した。両方の相を、5分間で分離させた。有機相を廃棄して、NaCl飽和溶液24g(20ml)及びトルエン240mlを水相に添加した。撹拌しながら、滴下漏斗の補助により、HCl(水中の37%溶液)約26gで10分間かけてpHを6〜7に調整した。両方の相を、5分間で分離させた。有機相を減圧濃縮して、GCアッセイで98.1%m/mとなった1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸 20.6gを得た(収率95%)。
105℃〜110℃に加熱したH2SO4(水中の82.5%溶液)の23.8g(200mmol)の連続撹拌溶液に、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル20.9g(100mmol)を、アルゴン下で60分間かけて滴下した。その後、反応混合物を105℃〜110℃で更に2時間撹拌した。GC分析では、出発原料は残存しなかった(混合物中に残存する原料のニトリルが0.5%未満)。反応混合物が65℃に冷却されたら、ヘプタン100mlを添加した。その後、H2O 26.5g(1.47mol)を5〜10分間かけて添加した。注入ポンプの補助により、激しく撹拌させ(800rpm)、60〜65℃で、二相反応混合物にニトロシル硫酸(硫酸中の40%)47.7g(140mmol)を60分間かけて添加した。反応混合物を60〜65℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を放冷して、室温まで下降させた。水相を廃棄した。その後、有機相にH2O 100.0mlを添加した。撹拌しながら、滴下漏斗の補助により、20〜30℃で水酸化ナトリウム(水中の28%溶液)約17gを10分間かけて添加して、溶液のpHを12.5〜13に調整した。両方の相を、5分間で分離させた。有機相を廃棄して、トルエン240mlを水相に添加した。撹拌しながら、滴下漏斗の補助により、HCl(水中の37%溶液)約12gで10分間かけてpHを6〜7に調整した。両方の相を、5分間で分離させた。有機相を減圧濃縮して、GCアッセイで52.1%m/mとなった、トルエン中の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸 37.0gを得た(収率90.7%)。
EHRFELDのマイクロリアクタ装置を、以下の実施例で用いた。
溶液の調製:
− THF中のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)溶液111ml(200mmol)を、THF55mlで希釈した
− シクロヘキシルカルボニトリル15.4g(141mmol)を、溶媒混合物(33%THF、50%ヘプタン、17.4%エチルベンゼン)200mlに溶解した
− 臭化2−エチルブチル25.8g(156mmol)を、溶媒混合物(33%THF、50%ヘプタン、17.4%エチルベンゼン)200mlに溶解した
− マイクロリアクションのコンディショニング − 低流動性THF(small flux THF)を伴うシステム
反応:
上記LDA溶液を、1.36ml/分(1.64mmol/分)の流れで混合装置に投入した。1.8ml/分(1.17mmol/分)のシクロヘキシルカルボニトリルの第二の流れを、25℃の同じ混合装置に投入した。11秒の滞留時間の後、1.83ml/分(1.29mmol/分)の臭化エチルブチル流を、第二の混合装置内で、最初の混合装置からの流れと合流させた。加熱されたマイクロリアクタに流入するまでの滞留時間は、25℃で6秒であった。マイクロリアクタ内の滞留時間は、約360秒であった。リアクタの出口での流動温度は、58℃であった。反応混合物を冷却して、1N HCl(140mmol)70mlを含む容器に投入した。この混合物を30分間撹拌して、n−ヘプタンで抽出した。有機相を、最初、50℃、150ミリバールで蒸発させ、その後、80℃、15ミリバールで蒸発させた。1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル31.4g(162mmol、アッセイ:78.7%、収率:91%)を得た。
Claims (15)
- 式(I):
(式中、R1は、ペンタ−3−イルである)で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法であって、以下の工程:
式(IV):
で示されるシクロヘキサンカルボニトリルを、第二級アミン及び(C1−C6)アルキルリチウム、(C3−C6)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で、1−ハロ−CH2R1、又はR1CH2−OHのスルホン酸エステル(ここで、R1は請求項1に定義されたとおりである)から選択されるアルキル化剤と反応させることによる、
式(II):
(式中、R1は、ペンタ−3−イルである)で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の製造工程;
a)式(II)で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下のH2Oで、又は水性塩基で加水分解して、式(III):
で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得る工程;及び
b)前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を、ニトロシル化剤(ここでニトロシル化剤は、ニトロシル硫酸である)と反応させて、式(I)で示される化合物を得る工程、を含む方法。 - 第二級アミンが、ジイソプロピルアミンである、請求項2記載の方法。
- (C1−C6)アルキルリチウムが、ブチルリチウムである、請求項2記載の方法。
- 溶液を塩基性pHに調整し、その後、鉱酸の添加により水相を1〜10のpHに調整することによる、式(I)で示される化合物の溶液抽出を更に含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 鉱酸が、HClである請求項5記載の方法。
- アルキル化剤が、1−ブロモ−2−エチルブタンである、請求項2〜10のいずれか記載の方法。
- H2SO4及び亜硝酸(HNO2)を混合することにより、「ニトロシル化剤」が、インシトゥで発生する、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
- 方法が、半連続的又は連続的である、請求項1〜12のいずれか1項記載の方法。
- 強酸が、硫酸又はハロゲン化水素酸である、請求項1記載の方法。
- 水性塩基が、NaOH又はKOHである、請求項1記載の方法。
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