CN101952236A - 通过相应的环己烷羧酰胺衍生物制备环己烷羧酸衍生物的新工艺 - Google Patents

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Abstract

一种制备结构式(I)化合物的方法；其在药学活性化合物的制备中用作中间体。

Description

通过相应的环己烷羧酰胺衍生物制备环己烷羧酸衍生物的新工艺
本发明涉及环己烷羧酸衍生物的制备方法，所述环己烷羧酸衍生物在药学活性化合物的制备中用作中间体。
在第一方面，本发明提供了一种制备如结构式(I)所示的环己烷羧酸衍生物的制备方法：
Figure BPA00001233796600011
其中，R1是(C1-C8)烷基，优选戊-3-基；
其包含：
a)将结构式(II)所示的环己烷腈衍生物，在强酸存在下，用水进行水解，或者用水性碱来进行水解：
Figure BPA00001233796600012
来获得结构式(III)所示的环己烷羧酸酰胺衍生物：
Figure BPA00001233796600021
b)将所述环己烷羧酸酰胺衍生物与亚硝酰化试剂进行反应，得到结构式(I)的化合物。
结构式(I)的化合物可以用作有价值药品化合物合成中的中间体。例如，1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸可以用在EP1,020,439所描述的药品的合成中。
由此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种工艺方法，其包括下列图1中所示的合成步骤：
图1
Figure BPA00001233796600022
其中，X是I、Br、Cl或F，R1的定义如上所述，R4是(C1-C8)烷基。特别地，该工艺方法包括，将结构式(I)的环己烷羧酸衍生物与卤化剂，诸如PX3、PX5、SOX2或者NCX，进行反应来获得结构式(V)的酰基卤。卤化步骤优选在三-(C1-C5)烷基胺的存在下进行。而且，该工艺方法包括，将酰基卤与二(2-氨基苯基)二硫化物进行反应，来将二(2-氨基苯基)二硫化物的氨基基团进行酰化，通过还原剂，诸如三苯基膦、硼氢化锌或钠来将氨基-酰化二硫化物产物进行还原，从而得到硫醇产物，并且通过R4C(O)X’来将硫醇产物的硫醇基进行酰化，其中X’是I、Br、Cl或者F。
也可进行另外的步骤，例如，根据Shinkai等人的J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)或者WO2007/051714中所描述的工序。
优选地，卤化剂选自亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化磷和氰尿酰氟、乙二酰氯、Cl-三甲基丙烯基胺，最优选亚硫酰氯。最优选结构式(III)的酰基卤，其中X是Cl。在硫醇酰化步骤中，优选酰化剂是R4C(O)X’，其中X’是Cl。最优选R4是异丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种结构式(II)的环己烷腈衍生物的制备工艺方法：
其中，R1的定义如上所述；
其包括，在仲胺和(C1-C6)烷基锂、(C3-C6)环烷基锂或者苯基锂的存在下，将结构式(IV)的环己烷腈
Figure BPA00001233796600032
与烷基化剂进行反应，诸如1-卤-CH2R1，优选1-卤-2-乙基丁烷，或R1CH2-OH的磺酸酯，优选2-乙基-1-丁醇的磺酸酯。
优选地，将(C1-C6)烷基锂、(C3-C6)环烷基锂或者苯基锂与仲胺一起加入到结构式(IV)的环己烷腈中，接着加入烷基化剂。
优选地，在上述偶联反应之后用无机酸进行淬灭，诸如氢氟酸、盐酸、硼酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸或者硫酸，最优选盐酸。
结构式(III)的化合物，其中R1是戊-3-基，是新颖的化合物。由此，本发明的另一实施方案提供了结构式(III’)的化合物。
Figure BPA00001233796600041
在另一实施方案中，本发明提供了制备结构式(I)的环己烷羧酸衍生物的工艺：
Figure BPA00001233796600042
其中，R1的定义如上所述；
其包含：
a)将结构式(II)所示的环己烷腈衍生物，在强酸存在下，用水进行水解，或者用水性碱来进行水解：
Figure BPA00001233796600043
来获得结构式(III)所示的环己烷羧酸酰胺衍生物：
Figure BPA00001233796600051
b)将所述环己烷羧酸酰胺衍生物与亚硝酰化试剂进行反应，得到结构式(I)的化合物；
c)将结构式(I)的化合物进行溶液萃取，优选从有机溶剂中进行，通过加入碱性水溶液将溶液调节到碱性pH下进行，优选pH为9到14，更优选pH为11到13.5，最优选pH为12.5到13，然后分离各相，丢弃有机相，增加新的有机相，通过酸化溶液，优选通过加入无机酸，诸如氢氟酸、盐酸、硼酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸或硫酸，最优选盐酸，来调节水相到pH为1到10，优选pH为3到8，最优选pH为6到7，由此将结构式(I)的化合物萃取到有机相中。
优选地，在化合物(II)的水解，步骤a)和b)之后，将双相混合物进行分离，将水溶液用有机溶剂反萃取，将水加入到反应混合物的混合有机相中。然后，通过加入本文定义的碱性水溶液，优选在10分钟时间内，将双相溶液的pH调节到10到14，优选pH为11到13.5。丢弃有机相，并将如本文所定义的有机溶剂、更优选甲苯和NaCl的饱和溶液加入到水相中，更优选丢弃有机相，并加入水和有机溶剂到水相中。此后，通过加入如前定义的无机酸，将混合物的pH调节到6到7。丢弃水相，并浓缩有机层。
在进一步的实施方案中，本发明提供了结构式(I)的化合物的制备方法，其包括制备结构式(II)的环己烷腈衍生物，接着进行如上所述的水解步骤，并按照图2进行，其中R1的定义如上所述。
图2：
Figure BPA00001233796600061
除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的术语具有如下含义：
术语“卤”指的是氟、氯、溴或碘，优选氯或者溴。
“碱金属”指的是锂、钠、钾、铷和铯。优选的碱金属是锂或者钠。在这些之中，最优选钠。
“(C1-C8)烷基”指的是具有1到8个碳原子的支化或者直链的烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。优选(C1-C6)烷基。
“(C3-C6)环烷基”指的是饱和碳单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“(C1-C6)烷基锂”指的是，如上所述的(C1-C6)烷基，其取代有锂原子，诸如丁基锂、己基锂、仲丁基锂。
“仲胺”指的是结构式HNR2R3的胺，其中R2和R3相同或不同，并独立地选自(C1-C6)烷基或者(C3-C6)环烷基，或者R2和R3以及它们连接到的氮原子一起形成可选地含有选自O或N的另外杂原子的(C4-C8)杂环烷。代表性例子包括，但不限于，哌啶、4-甲基-哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己基胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺和甲基丙基胺。优选地，仲胺选自二乙胺、二异丙胺、二环己基胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺、甲基丙基胺和吗啉。最优选的仲胺是二乙胺或者二异丙胺，最优选二乙胺。
“(C4-C8)杂环烷”指的是具有4到8个环原子的饱和的非芳香族环状化合物，其中一个或两个环原子是选自N或者O的杂原子，并且杂环烷可任选地被一个或者多个(C1-C3)烷基所取代，优选一个(C1-C3)烷基。
“亚硝酰化试剂”包含亚硝酰硫酸或者亚硝酸钠或者它们的混合物。最优选的，亚硝酰化试剂是亚硝酰硫酸。
“R1CH2-OH的磺酸酯”指的是R1CH2-OH的取代或非取代的苯基磺酸酯、不饱和的萘-磺酸酯或者(C1-C6)烷基磺酸酯衍生物，其中取代的苯基和(C1-C6)烷基链和R1的定义如前所述。代表性的例子包括，但不限于，苯磺酸2-乙基-丁基酯、1-萘磺酸2-乙基-丁基酯、2-萘磺酸2-乙基-丁基酯、甲苯-4-磺酸2-乙基-丁基酯、4-硝基-苯磺酸2-乙基-丁基酯、2，4，6-三甲基-苯磺酸2-乙基-丁基酯、乙磺酸2-乙基-丁基酯、甲磺酸2-乙基-丁基酯和丁烷磺酸2-乙基-丁基酯。
“强酸”指的是在水溶液中完全解离的酸，其pH值≤2。强酸包括，但不限于：硫酸(H2SO4)、氢卤酸(即，HX”，其中X”是I、Br、Cl或F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)以及它们的组合。优选地，强酸是H2SO4或者氢卤酸，其中X”是Br或者Cl。最优选地，强酸是H2SO4。优选地，在水中，H2SO4的浓度范围为75％到90％，更优选78到83％，最优选82.5％。
“水性碱”指的是一种含有碱和水的溶液。本领域中已知各种易溶于水的碱，诸如NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2，优选NaOH或KOH。更优选地，水性碱具有12到14的pH值。
除非另有说明，在此提及的有机溶剂包含类醚溶剂(例如四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚或者二丁醚)、脂族烃溶剂(例如己烷、庚烷或者戊烷)、饱和的脂环烃溶剂(例如环己烷或者环戊烷)或者芳香族溶剂(例如甲苯或者叔丁基苯)。在烷基化中，优选非质子有机溶剂，诸如四氢呋喃，单独使用或与另一非质子溶剂一起使用，例如选自非极性溶剂己烷、庚烷和叔丁基苯组成的组。最优选非质子溶剂是四氢呋喃。
优选的锂试剂是(C1-C6)烷基锂，最优选丁基锂。
优选的烷基化剂是1-卤-2-乙基丁烷，最优选l-溴-2-乙基丁烷。
烷基化优选在惰性气体氛下进行，即在氩气或者氮气下。
在进一步的实施方案中，本发明提供了一种如上所述的工艺方法，其中亚硝酰化试剂是原位生成的，例如将H2SO4和亚硝酸(NHO2)进行混合。
优选地，结构式(II)的环己烷腈衍生物的水解试剂是强酸。步骤a)的最优选的强酸是H2SO4。水解步骤或者是在80℃到120℃下通过将结构式(II)的化合物加入到H2SO4中来进行，或者是通过将结构式(II)的化合物和H2SO4的混合物加热到80℃到120℃的温度下来进行。更优选地，两种加入方式的温度为95到110℃，最优选地为105到110℃。相对于结构式(II)的化合物，优选使用1.5到4当量的H2SO4。更优选地，使用1.9到3.6当量。最优选使用2当量。水解在过量水存在下进行，相对于结构式(II)的化合物，优选5到25当量的水，更优选10到20当量。最优选地，相对于结构式(II)的化合物，使用14到16当量的水。
对于结构式(III)的酰胺的水解，优选使用1.1-1.4当量的亚硝酰硫酸，最优选使用1.2到1.4当量。或者可首先加入亚硝酰硫酸，接着加入水，或者首先加入水，然后加入亚硝酰硫酸。优选第二种加入方式。优选加料温度为20到65℃，最优选60到65℃。
根据本发明，萃取步骤(c)的“碱性水溶液”优选选自无机碱或者有机碱，它们的混合物，或者选自具有合适pH的公知的缓冲溶液。优选的无机碱是碱金属碱，诸如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属-硼酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属-氢氧化物。更优选的“碱性水溶液”选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、硼酸钠、氢氧化钠、或者它们的混合物的水溶液。最优选的“碱性水溶液”是碳酸氢钠、氢氧化钠或者它们混合物的水溶液。
在进一步的实施方案中，本发明提供了制备S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基丙烷硫代硫酸酯的方法，其包括通过任意上述提及的工艺方法和条件来形成结构式(II)的化合物。
本发明的方法可以半连续或者连续工艺方法来进行，更优选通过连续方法进行。特别地，制备结构式(II)的环己烷腈衍生物的工艺方法以半连续法或者连续法进行。
在连续进行结构式(II)的环己烷腈衍生物的制备方法的情况下，向反应容器中连续加入仲胺和(C1-C6)烷基锂、(C3-C6)环烷基锂或者苯基锂(最优选二异丙基酰胺锂)的溶液(S1)、和环己烷腈的溶液(S2)，同时优选进行混合。然后，将脱质子化的混合物和烷基化剂(最优选2-乙基丁基溴化物)的溶液(S3)连续加入第二反应容器中，同时优选进行混合。优选地，接着将反应混合物用HCl进行处理，用水洗涤收集到的有机相，并减压浓缩，得到结构式(II)的环己烷腈衍生物。在连续工艺方法中，优选的反应容器是由混合和反应室组成的微型反应器。
优选，溶液(S1)和溶液(S2)的加入速度分别为1.2-2.1mmol/min(最优选1.64mmol/min)和0.8和1.7mmol/min(最优选1.17mmol/min)。优选溶液(S1)和溶液(S2)的接触时间少于60秒(更优选小于30秒，最优选11秒)。优选地，溶液S3的加入速度是1.29mmol/min(范围0.9-1.7mmol/min)，并优选接触时间低于20min，最优选6min。
本文中未明确公开合成路径的起始物和试剂，通常可从商业来源获得或者使用本领域技术人员公知的方法容易制备得到。例如，结构式(IV)的化合物可以从市场上获得，或者可通过本领域技术人员已知的流程来制备。下列实施例提供来进一步解释说明，而不应被认为是对本发明的请求保护的范围的限制。
使用了如下的缩写和定义：br(宽)；BuLi(丁基锂)；CDCl3(氘氯仿)；eq.(当量)；g(克)；GC(气相色谱法)；h(小时)；HCl(盐酸)；H2O(水)；HPLC(高性能液相色谱)；ISP(Isotopic Spin Population，同位旋总数)；KOH(氢氧化钾)；LDA(锂二异丙基酰胺)；M(摩尔(浓度))；m(multiplet，多重峰)；MS(质谱)；mL(毫升)；NaOH(氢氧化钠)；NMR(核磁共振)；RT(室温)；s(单峰)；t(三重峰)；THF(四氢呋喃)；
实施例1：1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸
1.11-(2-乙基-丁基)-环己基腈：
用24.0ml无水THF将26.25g(259.4mmol)二异丙胺进行稀释，并冷却到-15℃的内部温度。以将内部温度保持在低于-2℃的速率(25分钟的投料时间)，加入在己烷中的73.02g(263.8mmol)丁基锂(2.5mol/l)。加料完全结束后，将溶液冷却到-5℃。用48.0ml THF来溶解24.0g(219.8mmol)环己烷腈，并冷却到2℃。将制备的LDA溶液(-5℃)在20分钟内，以将内部温度保持在低于8.0℃的速率加入。管路(lines)用6.0ml THF进行漂洗。将混合物冷却到3.0℃，并用溶解在30.0ml THF的38.1g(230.8mmol)2-乙基丁基溴化物在15分钟内进行处理，使得内部温度达到26℃。用6.0ml THF来漂洗管路，并且在室温下搅拌黄色溶液。加入120ml水，通过加入35.0ml浓HCl来调节pH值为l。用己烷(总共264ml)萃取三次双相混合物，将收集到的己烷相用水进行洗涤。通过硫酸钠来干燥有机相，并减压在53℃下浓缩，来得到清澈发黄的轻微油状残余1-(2-乙基-丁基)-环己烷腈(HPLC分析，95.3面积％，103.0％产率，未修正)。
H1NMR(400MHZ，CDCl3，ppm)。0.87(t，6H)，1.18-1.25(m，3H)，1.38-1.44(m，7H)，1.62-1.72(m，5H)，1.97(d，2H)。
MS(ISP)：194([M+H+]4)，164(57)，138(100)，109(47)。
1.21-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸：
将10.0g(51.7mmol)1-(2-乙基-丁基)-环己基腈在21.8g(183.7mmol)的H2SO4(82.5％水溶液)中在100℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温，并加入23.0g(72.4mmol)亚硝酰硫酸。向反应混合物中，在1小时内加入25.0ml H2O，使得内部温度达到40℃(冷却，放热反应)。在完成加料后，另外加入25.0ml H2O。加入30.0g己烷后，分离各相，用己烷(总共80.0g)萃取水相两次。用24.0ml H2O来洗涤收集到有机相，并通过硫酸钠来进行干燥。减压蒸发有机相，得到10.12g的1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸，其为轻微粘稠的发黄的油，在加入晶种后发生结晶(HPLC分析，95.2％m/m，88％产率)。
H1NMR(400MHZ，CDCl3，ppm).0.81(t，6H)，1.20-1.38(m，10H)，1.47(d，2H)，1.58-1.61(m，3H)，2.085(d，2H)，11.4(s，-COOH)
MS(ISP)：211[M-H]
实施例2：1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸酰胺
将21.3g(110.2mmol)1-(2-乙基-丁基)-环己基腈和46.5g(391.2mmol)H2SO4(82.5％水溶液)进行混合，加热到100℃，并在100℃下搅拌3小时。之后，将反应混合物冷却到20℃，用50.0ml的水进行淬灭，并加入86.0mL的NaOH 28％来将pH值调节到pH＝7-8。加入50ml二氯甲烷，在相分离之后，用50.0mL二氯甲烷再次进行萃取。合并有机相，在真空中浓缩。从正己烷中结晶残余物。得到16.5g的1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸酰胺，其为无色结晶，HPLC分析为100.0％m/m(产率70.8％)。
IR；3426，2923，2855，1632，1459，1379，511cm-1
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：5.63(br.s.，2H)，1.93(m，2H)，1.64-1.53(m，3H)，1.49-1.38(m，4H)，1.36-1.22(m，8H)，0.81(t，6H)
MS(ISP)：212(M+I)+
分析按C13H25NO计算：C 73.88，H 11.92，N 6.63
得到：C 73.77，H 11.66，N 6.61
实施例3：1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸
将10.0g(51.7mmol)1-(2-乙基-丁基)-环己基腈和20g(153mmol)H2SO4(75.0％水溶液)进行混合，加热到105℃，并在105℃下搅拌10小时。GC分析，未发现起始物剩余。之后，将反应混合物冷却到15℃。逐步加入4.28g(62.0mmol)亚硝酸钠，引发剧烈反应来导致大量的气体生成。加入另一份亚硝酸钠，使得总量为5.34g(77.4mmol)。向反应混合物中加入水(20ml)和甲苯(30ml)，分离出两个清澈层。下部的水性层用甲苯(15ml)进行洗涤，并且合并甲苯层。用水性碳酸氢钠(15ml)洗涤合并的甲苯层，然后用另外的水性碳酸氢钠洗液(10ml每次)缓冲到pH为9。在真空中浓缩合并的甲苯层，得到1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸(I)，8.45g，GC分析为93％m/m(产率77％)。
实施例4：1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸
将23.8g(200mmol)的H2SO4(82.5％水溶液)的连续搅拌溶液加热到105℃-110℃，在60分钟内，在氩气氛下，向其中逐滴加入20.4g(100mmol)的1-(2-乙基-丁基)环己基腈。然后，在105-110℃下另外搅拌反应混合物2小时。GC分析发现起始物没有剩余(在混合物中低于0.5％的起始腈剩余)。一旦反应混合物冷却到65℃，加入100ml己烷。然后，在5到10分钟内，加入26.5g(1.47mol)的水。在剧烈搅拌(800rpm)下，在60-65℃，60分钟内，通过输液泵(infusion pump)向双相混合物中加入44.5g(140mmol)的亚硝酰硫酸(40％在硫酸中)。在60-65℃下另外搅拌反应混合物30分钟。让反应混合物冷却并稳定到室温。丢弃水相。然后，向有机相中加入100.0ml水。通过在20-30℃，在10分钟的时间内，使用滴液漏斗，边搅拌边加入大约38g的氢氧化钠(28％水溶液)，来将溶液pH调节到12.5-13。两相都被允许分离5分钟。丢弃有机相，并向水相中加入24g(20ml)NaCl饱和溶液和240ml的甲苯。在10分钟内，通过滴液漏斗，边搅拌边用大约26gHCl(37％水溶液)来将pH值调节到6-7。两相被允许进行分离5分钟。减压浓缩有机相，得到1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸，20.6g，GC分析为98.1％m/m(产率95％)。
实施例5：1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸
将23.8g(200mmol)的H2SO4(82.5％水溶液)的连续搅拌溶液加热到105℃-110℃，在60分钟内，在氩气氛下，向其中逐滴加入20.9g(100mmol)的1-(2-乙基-丁基)环己基腈。然后，在105-110℃下另外搅拌反应混合物2小时。GC分析发现起始物没有剩余(在混合物中剩余低于0.5％的起始腈)。一旦反应混合物冷却到65℃，加入100ml庚烷。然后，在5到10分钟内，加入26.5g(1.47mol)的水。在剧烈搅拌(800rpm)下，在60-65℃，60分钟内，通过输液泵向双相混合物中加入47.7g(140mmol)的亚硝酰硫酸(40％在硫酸中)。在60-65℃下另外搅拌反应混合物30分钟。让反应混合物冷却并稳定到室温。丢弃水相。然后，向有机相中加入100.0ml水。通过在20-30℃，10分钟内，使用滴液漏斗，边搅拌边加入大约17g的氢氧化钠(28％水溶液)，来将溶液pH调节到12.5-13。两相被允许进行分离5分钟。丢弃有机相，向水相中加入240ml的甲苯。在10分钟内，通过滴液漏斗，边搅拌边用大约12g HCl(37％水溶液)来将pH值调节到6-7。两相被允许进行分离5分钟。减压浓缩有机相，得到在甲苯中的1-(2-乙基-丁基)-环己烷羧酸，37.0g，GC分析为52.1％m/m(产率90.7％)。
实施例6：1-(2-乙基-丁基)-环己基腈
在下列实施例中使用了EHRFELD的微型反应器单元。
溶液的制备：
-用55ml THF稀释111ml(200mmol)在THF中的锂二异丙基酰胺(LDA)溶液
-将15.4g(141mmol)环己基腈溶解在200ml溶剂混合物(33％THF，50％庚烷，17.4％乙苯)中
-将25.8g(156mmol)2-乙基丁基溴化物溶解在200ml的溶剂混合物(33％THF，50％庚烷，17.4％乙苯)中
-微反应的调节--带有小流量THF的体系
反应：
按1.36ml/min(1.64mmol/min)的流量将上述LDA-溶液加入到混合设备中。1.8ml/min(1.17mmol/min)的环己烷腈第二料流在25℃下加入同一混合器中。
停留时间11秒后，在第二混合器中，让1.83ml/min(1.29mmol/min)的乙基丁基溴化物流与第一混合器的料流汇合。直到进入加热的微型反应器的停留时间是6秒，25℃。
在微型反应器中的停留时间是约360秒。反应器出口的流体温度是58℃。冷却反应混合物，并加入具有70ml HCl 1N(140mmol)的容器。搅拌混合物30分钟，用正庚烷来进行萃取。
在50℃，150mbar下，首先蒸发有机相，然后在80℃，15mbar下进行。获得31.4g(162mmol，分析：78.7％，产率：91％)1-(2-乙基-丁基)-环己基腈。

Claims (16)

1.制备如结构式(I)所示的环己烷羧酸衍生物的方法：
Figure FPA00001233796500011
其中，R1是(C1-C8)烷基，优选戊-3-基；
其包含如下步骤：
a)在强酸、优选硫酸或氢卤酸存在下用水或者用水性碱、优选NaOH或KOH水解将结构式(II)所示的环己烷腈衍生物：
来获得结构式(III)所示的环己烷羧酸酰胺衍生物：
b)将所述环己烷羧酸酰胺衍生物与亚硝酰化试剂进行反应，得到结构式(I)的化合物。
2.制备结构式(II)的环己烷腈衍生物的方法：
Figure FPA00001233796500021
其中，R1的定义如权利要求1中所述；
其包括，在仲胺、优选二异丙基胺和(C1-C6)烷基锂、(C3-C6)环烷基锂或者苯基锂的存在下，将结构式(IV)的环己烷腈
Figure FPA00001233796500022
与烷基化剂、如1-卤-CH2R1，或R1CH2-OH的磺酸酯进行反应。
3.权利要求1的方法，其进一步包括如权利要求2所定义的结构式(II)化合物的制备，其中在仲胺与(C1-C6)烷基锂、(C3-C6)环烷基锂或者苯基锂的存在下，将结构式(IV)的环己烷腈
Figure FPA00001233796500023
其中R1定义如权利要求1中所述，与烷基化剂如1-卤-CH2R1或R1CH2-OH的磺酸酯进行反应。
4.权利要求2或3的方法，其中仲胺为二异丙基胺。
5.权利要求2到3中任一项的方法，其中(C1-C6)烷基锂是丁基锂。
6.权利要求1或3到5中任一项的方法，其进一步包括将结构式(I)的化合物通过将溶液调节到碱性pH下，然后通过加入无机酸、优选HCl来调节水相到pH为1到10进行溶液萃取。
7.权利要求1到6中任一项的方法，其另外包括如下步骤，即在三-(C1-C5)烷基胺的存在下，将权利要求1定义的结构式(I)的化合物与卤化剂进行反应来获得结构式(V)的化合物，其中X是I、Br、Cl或F：
Figure FPA00001233796500031
8.权利要求7的方法，其进一步包含如下步骤，即用结构式(I)的化合物来酰化结构式VI’的化合物
Figure FPA00001233796500032
来得到结构式VI的化合物
Figure FPA00001233796500033
其中，R1的定义如权利要求1中所述。
9.权利要求8的方法，其进一步包括如下步骤，即用还原剂来还原结构式VI的化合物，来得到结构式VII的化合物，其中，R1的定义如权利要求1中所述：
Figure FPA00001233796500041
10.权利要求9的方法，其进一步包括如下步骤，即用R4C(O)X’来酰化结构式VII的化合物，其中X’是I、Br、Cl或F，来得到结构式VIII的化合物：
其中，R4是(C1-C8)烷基，R1的定义如权利要求1中所述。
11.权利要求2到10中任一项的方法，其中烷基化剂是1-溴-2-乙基丁烷。
12.权利要求1到11中任一项的方法，其中“亚硝酰化剂”是原位生成的。
13.结构式(III’)的化合物
Figure FPA00001233796500051
14.制备S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基丙烷硫代硫酸酯的方法，其包括
形成结构式(II)化合物：
Figure FPA00001233796500052
其中R1的定义如权利要求1中所述；
其包括在仲胺和(C1-C6)烷基锂、(C3-C6)环烷基锂或者苯基锂的存在下，将结构式(IV)的环己烷腈
Figure FPA00001233796500053
与烷基化剂如1-卤-CH2R1或R1CH2-OH的磺酸酯进行反应。
15.权利要求l到12或14中任一项的方法，其中工艺方法以半连续或者连续的形式进行，优选连续形式。
16.如前所述的本发明。
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