CN103261155B - 通过二硫化物的氢化制备芳香族硫醇衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及通过以下方式制备苯硫酚类：使相应的二硫化物与氢在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。如果反应在酰化剂如羧酸酐或酰卤的存在下进行，则获得酰化的苯硫酚。通过所述方法，制备药物活性的化合物2‑甲基硫代丙酸S‑[2‑[1‑(2‑乙基丁基)‑环己基羰基氨基]‑苯基]酯。

Description

通过二硫化物的氢化制备芳香族硫醇衍生物的方法
本发明涉及一种用于制备作为有用药物活性化合物的2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的方法。
已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在人(de Grooth等，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai等，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；以及Okamoto等，Nature，406(13)，203-207(2000))中是CETP活性的抑制剂。已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在人(de Grooth等，上述)和兔(Shinkai等，上述；Kobayashi等，上述；Okamoto等，上述)中提高血浆HDL胆固醇。此外，已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在人(de Grooth等，上述)和兔(Okamoto等，上述)中降低LDL胆固醇。此外，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在兔(Okamoto等，上述)中抑制动脉粥样硬化的进展。
在第一实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”)的化合物的方法：
其中X1、X2、X3和X4各自独立地是氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-O-C(＝O)Rb、-NHRc、-NH-C(＝O)Rd或-NRe 2；或
两个相邻的取代基(即X1和X2或X2和X3或X3和X4)与它们连接的碳原子一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元环烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地选自(C1-C8)烷基或芳基的取代基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基；
每个Re独立地是氢、(C1-C8)烷基或芳基；
所述方法包括：使式(II”)的化合物：
其中X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地是氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-O-C(＝O)Rb、-NHRc、-NH-C(＝O)Rd或-NRe 2；或
两个相邻的取代基(即X1’和X2’或X2’和X3’或X3’和X4’)与它们连接的碳原子一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元环烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地选自(C1-C8)烷基或芳基的取代基取代；且
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X1、X2、X3和X4是如上所定义的，
与H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。
常见的还原二硫化物过程尤其导致类似的缺点。它们使用化学计量量的还原剂，导致安全问题、大量的废物和/或繁重的后处理。尽管这些缺点在实验室规模可能不被看作非常重要，但当在大的生产规模进行时，由于它们的阶乘效应(factorial impact)，它们被仔细地考虑。
S-S二硫键(和在氢化过程中形成的S-H键)被认作催化剂毒物，原因在于含硫分子在金属表面上的强化学吸附作用(Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie，第IV/1c卷，1980年出版，第486页；或F.Zymalkowski，Katalytische Hydrierungen im Organisch-ChemischenLaboratorium，F.Enke Verlag Stuttgart，1965年出版，第37页)。因此，出人意料地发现，根据本发明的二硫键的还原是选择性的，具有高产量(throughput)。
本发明不需要催化剂的预处理，尤其是，无需催化剂的硫化物预处理。
除非另外指出，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面给出的含义：
术语“卤代”或“卤”表示氟、氯、溴或碘，尤其是氯或溴。
“(C1-C8)烷基”是指一至八个碳原子的支链或直链烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙基-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
“(C1-C8)烷氧基”表示式-ORab的部分，其中Rab是如本文中定义的(C1-C8)烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“(C3-C8)”是指三至八个环碳的单一饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以任选被一个以上取代基、优选一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自由以下各项组成的组：(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、卤素、氨基、单-和二(C1-C8)烷基氨基、杂(C1-C8)烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“芳基”表示一价单环或双环芳香族烃部分，其任选被一个以上、优选一个、两个或三个取代基取代，所述取代基的每个优选选自由以下各项组成的组：(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、单-和二(C1-C8)烷基氨基、羧基、(C1-C8)烷基磺酰基、-SO2-芳基、-SO3H、-SO3-(C1-C8)烷基或-SO2-NRac 2、其中每个Rac独立地是氢或(C1-C8)烷基。更特别地，术语芳基包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基等，它们中的每个可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”表示5至12个环原子的一价单环或双环部分，具有至少一个含有一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)中的环杂原子的芳香族环，其余的环原子为C，条件是杂芳基部分的附着点将在芳香族环上。杂芳基环任选独立地被一个以上取代基、优选一个、两个或三个取代基取代，所述取代基的每个独立地选自(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、卤素、硝基和氰基。更特别地，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和它们的衍生物。
“非均相过渡金属氢化催化剂”是指以与底物不同的相起作用的过渡金属氢化催化剂。特别是，过渡金属氢化催化剂处于固相。尤其是，在过渡金属氢化催化剂处于固态的同时，反应物处于液相。过渡金属氢化催化剂含有形成一种以上稳定离子的过渡金属，其具有不完全填充的d轨道(即Pd、Pt、Rh、Au、Ni、Co、Ru、Ir)，尤其是贵金属如Pd、Pt、Rh或Au。在这些催化剂中，过渡金属尤其是“被负载的”，这表示催化剂分散在增强有效性的第二物质上。“载体”可以仅仅是一个在其上铺展金属以增加表面积的表面。载体是具有高表面积的多孔性材料，最常见的是氧化铝或各种碳。载体的其他实例包括但不限于，二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡、硅藻土和粘土。如果不存在其他载体，金属自身也可以作为载体起作用。更特别地，术语“非均相过渡金属氢化催化剂”包括但不限于拉尼(Raney)催化剂(例如Ra-Ni、Ra-Co、)Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3或Pt/C。在一个特别的实施方案中，不用硫化物对“非均相过渡金属氢化催化剂”预处理。
对于物质A，“面积％”是指(物质A的面积)/(所有峰的总面积之和)x100，面积是由HPLC或GC分析获得的。
特别是，在上文给出了其定义的化学基团是在实例中具体举例说明的那些。
除非另外指出，所有百分数均按式(I)的化合物的总重量的重量百分数给出。
在第二实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”’)的化合物的方法：
其中X1、X2、X3和X4各自独立地是氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-O-C(＝O)Rb、-NHRc、-NH-C(＝O)Rd或-NRe 2；或
两个相邻的取代基(即X1和X2或X2和X3或X3和X4)与它们连接的碳原子一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元环烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地选自(C1-C8)烷基或芳基的取代基取代；
R1是(C1-C8)烷基或芳基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基；
每个Re独立地是氢、(C1-C8)烷基或芳基；
所述方法包括：使式(II”)的化合物：
其中X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地是氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-O-C(＝O)Rb、-NHRc、-NH-C(＝O)Rd或-NRe 2；或
两个相邻的取代基(即X1’和X2’或X2’和X3’或X3’和X4’)与它们连接的碳原子一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元环烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地选自(C1-C8)烷基或芳基的取代基取代；且
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X1、X2、X3和X4是如上所定义的，
与H2在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂如酸酐衍生物[((C1-C8)烷基)C(＝O)]2O或[芳基(C＝O)]2O或卤化衍生物((C1-C8)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”)的化合物的方法：
其中
X1是-NH-C(＝O)Rd，其中Rd是被(C1-C8)烷基取代的(C3-C8)环烷基，尤其Rd是(2-乙基-丁基)-环己基；
X2、X3和X4各自独立地是氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-O-C(＝O)Rb、-NHRc、-NH-C(＝O)Rd或-NRe 2，尤其X2、X3和X4各自独立地是氢或(C1-C8)烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基；
每个Re独立地是氢、(C1-C8)烷基或芳基；
所述方法包括：使式(II”)的化合物：
其中X1’是-NH-C(＝O)Rd或-NRe’ 2；
Rd是被(C1-C8)烷基取代的(C3-C8)环烷基，尤其Rd是(2-乙基-丁基)-环己基；
Re’是氢；
X2’、X3’和X4’各自独立地是氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-O-C(＝O)Rb、-NHRc、-NH-C(＝O)Rd或-NRe 2，尤其X2’、X3’和X4’各自独立地是氢或(C1-C8)烷基；且
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X1、X2、X3和X4是如上所定义的，与H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”’)的化合物的方法：
其中
X1是-NH-C(＝O)Rd，其中Rd是被(C1-C8)烷基取代的(C3-C8)环烷基，尤其Rd是(2-乙基-丁基)-环己基；
X2、X3和X4各自独立地是氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-O-C(＝O)Rb、-NHRc、-NH-C(＝O)Rd或-NRe 2，尤其X2、X3和X4各自独立地是氢或(C1-C8)烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基；
每个Re独立地是氢、(C1-C8)烷基或芳基；
R1是(C1-C8)烷基或芳基；
所述方法包括：使式(II”)的化合物：
其中X1’是-NH-C(＝O)Rd或-NRe’ 2；
Rd是被(C1-C8)烷基取代的(C3-C8)环烷基，尤其Rd是(2-乙基-丁基)-环己基；
Re’是氢；
X2’、X3’和X4’各自独立地是氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-O-C(＝O)Rb、-NHRc、-NH-C(＝O)Rd或-NRe 2，尤其X2’、X3’和X4’各自独立地是氢或(C1-C8)烷基；且
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X1、X2、X3和X4是如上所定义的，与H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。
在再一个的实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I’)的化合物的方法：
所述方法包括：使式(II’)的化合物：
其中R是H或
与H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。
在再一个的实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I’)和式(X)的化合物的方法：
所述方法包括：使式(II’)的化合物：
其中R是H或
与H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I’)和式(X)的化合物的方法：
所述方法包括：使式(II)的化合物：
与H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I’)的化合物的方法：
所述方法包括：使式(II)的化合物：
与H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(Ia)的化合物的方法：
其中R1是(C1-C8)烷基或芳基，尤其R1是异丙基，所述方法包括：使式(II’)的化合物：
其中R是H或
与H2在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂如酸酐衍生物[((C1-C8)烷基)C(＝O)]2O或[芳基(C＝O)]2O或卤化衍生物((C1-C8)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。尤其是，当R1是异丙基时，酰化剂是异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(Ia)和式(X)的化合物的方法：
其中R1是(C1-C8)烷基或芳基，尤其是R1是异丙基，所述方法包括：使式(II’)的化合物：
其中R是H或
与H2在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂如酸酐衍生物[((C1-C8)烷基)C(＝O)]2O或[芳基(C＝O)]2O或卤化衍生物((C1-C8)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。尤其是，当R1是异丙基时，酰化剂是异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括：使式(II’)的化合物：
其中R是H或
与H2在酰化剂的存在下反应，所述酰化剂如异丁酸酐或异丁酰卤，更特别地，酰化剂是异丁酸酐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I)和式(X)的化合物的方法：
所述方法包括：使式(II’)的化合物：
其中R是H或
与H2在酰化剂的存在下反应，所述酰化剂如异丁酸酐或异丁酰卤，更特别地所述酰化剂是异丁酸酐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(Ia)的化合物的方法：
其中R1是(C1-C8)烷基或芳基，尤其R1是异丙基，所述方法包括：使式(II)的化合物：
与H2在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂如酸酐衍生物[((C1-C8)烷基)C(＝O)]2O或[芳基(C＝O)]2O或卤化衍生物((C1-C8)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。尤其是，当R1是异丙基时，所述酰化剂是异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(Ia)和式(X)的化合物的方法：
其中R1是(C1-C8)烷基或芳基，尤其R1是异丙基，所述方法包括：使式(II)的化合物：
与H2在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂如酸酐衍生物[((C1-C8)烷基)C(＝O)]2O或[芳基(C＝O)]2O或卤化衍生物((C1-C8)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。尤其是，当R1是异丙基时，所述酰化剂是异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括：使式(II)的化合物：
与H2在酰化剂的存在下反应，所述酰化剂如异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I)和式(X)的化合物的方法：
所述方法包括：使式(II)的化合物：
与H2在酰化剂的存在下反应，所述酰化剂如异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。
在特别的实施方案中，本发明提供一种用于制备2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯的方法，所述方法包括式(I’)的化合物的形成：
所述形成包括：使式(II)的化合物：
与H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。
如上所述的本发明可以在溶剂或两种以上溶剂的混合物的存在下进行。尤其是，溶剂是有机溶剂，如醚类溶剂(例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚或二丁基醚)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯)、脂族烃溶剂(例如己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环族烃溶剂(例如环己烷或环戊烷)或芳香族溶剂(例如甲苯、邻-、间-或对-二甲苯或叔丁基-苯)或它们的混合物。尤其是，根据本发明的氢化步骤在选自醚类溶剂、酯类溶剂、脂族烃溶剂、饱和脂环族烃溶剂或芳香族溶剂或它们的混合物的溶剂的存在下进行，当不存在酰化剂时，更特别地，溶剂是脂族烃溶剂、饱和脂环族烃溶剂或芳香族溶剂。
在另一个实施方案中，酸酐衍生物可以作为溶剂或共溶剂起作用，例如，摩尔比2至20、尤其是2至5的酸酐/酰胺二硫化物。
在一个特别的实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中所述酰化剂是异丁酸酐。尤其是，使用相比于式(II)的二硫化物为2.0至4.0当量的异丁酸酐。更特别地，使用2.5至3.5当量。
在一个特别的实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中反应在150℃以下，尤其是在25℃至150℃之间，更特别地在60℃至90℃之间，最特别地在80℃的温度进行。
在一个特别的实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中在至少0.1巴的压力下，特别是在0.1至100巴之间的压力下，更特别地在0.2巴至30巴之间的压力下，最特别地在5至25巴之间的压力下，添加H2。
在一个特别的实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中非均相过渡金属氢化催化剂是拉尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)2/C、在聚脲基质中被微囊包封的纳米微粒钯(0)(NP Pd(0)EncatTM30)、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3或Pt/C、或它们的混合物，特别地，非均相过渡金属氢化催化剂是拉尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3或Pt/C、或它们的混合物，更特别地，非均相过渡金属氢化催化剂是Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ra-Ni或Pt/C，最特别地，非均相过渡金属氢化催化剂是Pd/C或Ra-Ni。氢化可以在对于二硫化物摩尔过量的钯的存在下进行。更便利地，以催化剂量使用钯，例如相比于二硫化物0.001至0.1当量，优选0.01至0.1当量。催化剂可以被再用若干次，使得转化的二硫化物和使用的钯的摩尔之间的比率相应提高。
在另一个实施方案中，本发明提供式(X)的化合物：
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
所述化合物包含式(X)的化合物
并且具有按重量计少于0.1％的式(X)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
所述化合物包含式(X)的化合物
并且具有1ppb(按重量计十亿分率)至100ppm(按重量计百万分率)之间的式(X)的化合物，尤其是具有1ppb至1ppm之间的式(X)的化合物。
式(I’)和(X)的化合物可以根据方案1制备，其中工艺条件在上文已描述：
方案1：
式(I)和(X)的化合物可以根据方案2制备，其中工艺条件在上文已描述：
方案2：
式(II)和(II’)的化合物可以根据方案3制备：
方案3：
其中X是I、Br、Cl或F。尤其是，此方法包括：使式(IV)的环己烷羧酸衍生物与卤化剂如PX3、PX5、SOX2或NCX、COX2反应，以获得式(III)的酰卤。优选在三(C1-C5)烷基胺的存在下，进行卤化步骤。此外，此方法包括，在碱(例如N-甲基吗啉、二-N-甲基哌嗪、吡啶)的存在下，使酰卤与双(2-氨基苯基)二硫化物反应，以将双(2-氨基苯基)二硫化物的氨基酰化。
其合成路线没有在本文中明确公开的原料、试剂和催化剂，通常可获自商业来源或者容易地使用本领域技术人员周知的方法制备。例如，式(II)和(IV)的化合物可以根据在Shinkai等，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)、WO2007/051714或WO2008/074677中所述的程序制备。
式(IV)的化合物的制备包括：式(VI)的环己烷甲腈衍生物的制备，随后是如下文和在以下方案4中所述的水解步骤。
方案4：
可以制备式(VI)的化合物：通过使式(VII)的化合物
与烷基化剂和格利雅(Grignard)试剂反应，所述烷基化剂如1-卤代-2-乙基丁烷、或2-乙基-1-丁醇，所述格利雅试剂如(C1-C6)烷基-镁-卤、苯基-镁-卤、杂芳基-镁-卤或(C3-C6)环烷基-镁-卤。尤其是，在仲胺的存在下进行上述偶联反应。尤其是，向环己烷甲腈添加格利雅试剂，更特别地是在仲胺的存在下添加，随后添加如上定义的烷基化剂。尤其是，在上述偶联反应之后是无机酸猝灭，如氢氟酸、盐酸、硼酸、乙酸、甲酸、硝酸、磷酸或硫酸，最特别地是通过盐酸。
可以通过以下步骤制备式(IV)的化合物：
a)式(VI)的环己烷甲腈衍生物：
用H2O在强酸的存在下或用含水的碱水解，以获得式(V)的环己烷羧酸酰胺衍生物；
b)使所述环己烷羧酸酰胺衍生物与亚硝基化剂反应，以获得式(IV)的化合物。亚硝基化剂可以通过例如将H2SO4和亚硝酸(HNO2)或H2SO3/HNO3或N2O3/H2SO4或HNO3/SO2混合而获得浓硝浓硫混酸(NOHSO4)而原位生成。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
所述化合物包含式(V)的化合物
并且具有按重量计少于0.1％的式(V)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
所述化合物包含式(V)的化合物
并且具有1ppb(按重量计十亿分率)至100ppm(按重量计百万分率)之间，尤其是具有1ppb至1ppm之间的式(V)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
所述化合物包含式(X)的化合物
和式(V)的化合物
具有按重量计少于0.1％的式(X)的化合物和少于0.1％的式(V)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
所述化合物包含式(X)的化合物
和式(V)的化合物
具有1ppb(按重量计十亿分率)至100ppm(按重量计百万分率)之间的式(X)的化合物和具有1ppb(按重量计十亿分率)至100ppm(按重量计百万分率)之间的式(V)的化合物，尤其是具有1ppb至1ppm之间的式(X)的化合物和1ppb至1ppm之间的式(V)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物和式(X)的化合物的药物组合物，式(I)的化合物也称为硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯、2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯或达塞曲匹(dalcetrapib)。尤其是，该组合物包含式(I)的化合物和在1ppb至100ppm之间的式(X)的化合物，更特别地在1ppb至1ppm之间。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物和式(V)的化合物的药物组合物。尤其是，该组合物包含式(I)的化合物和在1ppb至100ppm之间的式(V)的化合物，更特别地在1ppb至1ppm之间。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物、式(X)的化合物和式(V)的化合物的药物组合物。尤其是，该组合物包含式(I)的化合物、在1ppb至100ppm之间的式(X)的化合物和在1ppb至100ppm之间的式(V)的化合物。
通常，本申请中使用的命名基于AUTONOMTM2000，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。本文所示的化学结构是使用MDL ISISTM第2.5SP2版准备的。在本文中的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放价态表示氢原子的存在。
提供下列实施例用于进一步举例说明的目的并且不意在限制所要求保护的发明的范围。
使用下列缩写和定义：Ar(氩)；酰氯(1-(2-乙基-丁基)-环己烷碳酰氯)；酰氨基二硫化物(N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-(2-乙基丁基)-环己烷甲酰胺])；酰氨基苯硫酚(1-(2-乙基丁基)-N-(2-巯基苯基)-环己烷甲酰胺)；硫代酸酯(2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯)；DTDA(2，2`-二硫代双苯胺)；d.i.(去离子的)；eq.(当量)；EtOH(乙醇)；g(克)；HPLC(高效液相色谱)；GC(气相色谱)；h(小时)；M(摩尔浓度[摩尔/L])；MeOH(甲醇)；ml(毫升)；RT(室温)。
在实验中所示的压力是表压，即相对于当地大气压的压力。
实施例1：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
将8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)在16.9g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的溶液与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至185mL不锈钢高压釜中，将该高压釜密封且用5巴H2加压并释放至大气压3次。将高压釜在程序控制下加压至80℃，随后充入5巴H2。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，进行氢化18小时。在此时间后，将高压釜冷却至RT，释放压力并且过滤反应混合物。将滤液在50℃/15毫巴下蒸发，并溶解在78g EtOH中。在RT，在Ar下添加22g d.i.H2O，得到9.67g硫代酸酯沉淀(收率96.3％)，其为白色晶体，熔点为64.2-64.4℃。观测到的1-(2-乙基丁基)-N-(2-巯基苯基)-环己烷甲酰胺的量少于0.5％。
实施例2：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
以与实施例1类似的方式进行本实施例，但使用12.8g甲苯。在后处理和结晶之后，分离出9.63g作为白色晶体的硫代酸酯(收率96％)，其具有100％HPLC面积％纯度。
实施例3：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
以与实施例1类似的方式进行本实施例，但使用26.7g甲苯。在后处理和结晶之后，分离出9.73g作为白色晶体的硫代酸酯(收率97％)，其具有100％HPLC面积％纯度。
实施例4：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
将在16.8g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在90℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将其氢化3小时。根据实施例1的后处理提供了9.63g作为白色晶体的硫代酸酯(收率95.9％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。
实施例5：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
以与实施例1类似的方式进行本实施例，但使用552mg20％Pd(OH)2/C催化剂(519μmol Pd，湿的，约50重量％H2O)，在将其转移进高压釜之前，首先用THF洗涤3次接着用甲苯洗涤3次。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将混合物氢化5小时。在根据实施例1的后处理之后，回收9.76g作为白色晶体的硫代酸酯(收率97.2％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。
实施例6：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
以与实施例1类似的方式进行本实施例，但使用1.15g4.78％nPdnAl2O3/Al2O3催化剂(519μmol Pd，SDC materials)。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将混合物氢化5小时。根据实施例1的后处理提供了9.86g作为白色晶体的硫代酸酯(收率98.2％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。
实施例7：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
将在16.8g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和0.2巴(0.02MPa)，在猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。根据实施例1的后处理提供了9.39g作为白色晶体的硫代酸酯(收率93.5％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。
实施例8：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
将在16.8g乙酸乙酯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将混合物氢化18小时。HPLC分析显示完全转化。根据实施例1的后处理提供了8.54g作为白色晶体的硫代酸酯(收率85.1％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。
实施例9：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
以与实施例8类似的方式进行本实施例，但使用叔丁基甲基醚。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。HPLC分析显示完全转化。根据实施例1的后处理提供了8.89g作为白色晶体的硫代酸酯(收率88.5％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。
实施例10：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
将在16.8g甲苯和4.2g(38.7mmol)异丁酰氯中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将混合物氢化18小时。然后，用HPLC分析反应混合物，显示70.6％酰胺二硫化物的转化率和52％的硫代酸酯HPLC面积％。此外，形成了2.9面积％的1-(2-乙基丁基)-N-(2-巯基苯基)-环己烷甲酰胺和14.5面积％的2-[1-(2-乙基-丁基)-环己基]-苯并噻唑。
实施例11：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
以与实施例10类似的方式进行本实施例，但使用2.0eq.异丁酸酐(4.1g，25.8mmol，)作为试剂。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将混合物氢化18小时。HPLC分析显示完全转化。根据实施例1的后处理提供了7.05g作为白色晶体的硫代酸酯(收率68.5％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。
实施例12：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
将在22.9g异丁酸酐(145mmol)中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将混合物氢化18小时。HPLC分析显示完全转化。根据实施例1的后处理提供了9.57g作为白色晶体的硫代酸酯(收率95.3％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。
实施例131-(2-乙基丁基)-N-(2-巯基苯基)-环己烷甲酰胺
将在22.9g甲苯中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与552mgPd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和10巴(1.0MPa)，在猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。然后，用HPLC分析反应混合物，显示100％酰胺二硫化物的转化率和99.2％酰胺硫代苯酚HPLC面积％。
实施例14：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
将在16.8g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与327mg拉尼-Ni(2.59mmol Ni，EVONIK B113Z46.5％)一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在100℃的温度和1巴(0.1MPa)，在猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。然后，用HPLC分析反应混合物，显示100％酰胺二硫化物的转化率和100％硫代酸酯。
实施例15：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
将在16.8g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与1.35g在聚脲基质中被微囊包封的纳米微粒钯(0)(NPPd(0)EncatTM30，由Sigma-销售)(540μmol Pd，0.4mmol Pd/g)一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在90℃的温度和30巴(3MPa)，在猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。然后，用HPLC分析反应混合物，显示酰胺二硫化物的完全转化和100％想得到的产物。在相同条件下，将此催化剂使用另外10次，它们全部显示相同的结果，即完全的转化和100％想得到的产物。
实施例16：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯的合成
在下文的表中，以与实施例1类似的方式进行反应，其中反应条件为：在410mg甲苯中的0.314mmol酰胺二硫化物、3eq.异丁酸酐、0.0403eq.金属催化剂(在下表中具体地提到)、80℃、5巴、反应时间18小时。然后，用HPLC分析反应混合物。

Claims (14)

1.一种用于制备式(Ia)的化合物的方法：
其中R1是异丙基，所述方法包括：使式(II’)的化合物：
其中R是H或
与H2在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，其中所述酰化剂为异丁酸酐或异丁酰卤，所述非均相过渡金属氢化催化剂是拉尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)2/C、在聚脲基质中被微囊包封的纳米微粒钯(O)、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、Pt/C、或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R是
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述酰化剂是异丁酸酐。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，使用相比于式(II)的二硫化物为2.0至4.0当量的异丁酸酐。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，所述方法在溶剂或两种以上溶剂的混合物的存在下进行。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述溶剂是有机溶剂。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述溶剂是醚类溶剂、脂族烃溶剂、饱和脂环族烃溶剂或芳香族溶剂或它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂是脂族烃溶剂、饱和脂环族烃溶剂或芳香族溶剂。
9.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述酸酐衍生物可以作为溶剂或共溶剂起作用，具有摩尔比2至20的酸酐/酰胺二硫化物。
10.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中在5至25巴之间的压力下，添加H2。
11.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述反应在150℃以下的温度进行。
12.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述非均相过渡金属氢化催化剂是拉尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、Pt/C、或它们的混合物。
13.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述非均相过渡金属氢化催化剂是Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ra-Ni或Pt/C。
14.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述非均相过渡金属氢化催化剂是Pd/C或Ra-Ni。
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