CN104812733A - 一种用于制备3-氨基-n-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法 - Google Patents
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- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
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Abstract
本发明披露了一种用于制备3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法。本发明涉及药物中间体的制备的技术领域。该方法使用反式-2-己烯酸作为起始材料,通过环氧化作用、经腈开环、酰胺化等步骤以获得最终产物3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。该方法使用容易可获得的材料,需要温和的反应条件,以及采用稳定的过程。因此,该方法适用于大规模的工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及制备药物中间体的技术领域,特别地,涉及一种用于制备3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法。
技术背景
本发明中所涉及的化合物是3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺,其是一个中间体用于制备药物产品,诸如抗病毒药物。例如,该化合物可以用来合成特拉匹韦,特拉匹韦是啊一种用于治疗丙型肝炎的药物。
专利申请WO 2005058821 A披露了一种如下的制备方法:
在这个途径中,起始材料L-正缬氨酸是昂贵的。第二步骤采用了氢化铝锂作为还原剂,其是昂贵的并且难以在工业生产下处理。第三步骤采用环丙基异氰化物,其难以获得并且因此不适用于工业生产。
专利申请WO 2007109023 A披露了一种如下的制备方法:
在这个途径中,起始材料反式-2-己烯酸是以低价容易可获得的。但是,这个方法最重要的缺陷是:需要一些昂贵的试剂,诸如HOBT和EDC;以及作为开环试剂的叠氮化钠的使用,叠氮化钠是高度易燃的和易爆的,因此使得这些反应条件严格并且不适用于大规模的工业生产。
专利申请200710092666.4的制备方法使用高度易燃的和易爆的叠氮化钠,致使这些反应条件严格、操作不方便、安全性削弱。因此,它也不适用于工业生产。
由于诸如昂贵的材料、严格的反应条件、或者有毒的试剂的原因,上述的制备方法不适用于大规模生产。
发明概述
关于上述的在现有技术中存在的问题,本发明的目的是提供一种用于制备3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法,其中反应条件应该是温和的,材料应该是容易可获得的并且容易处理的,并且该方法应该适用于工业生产。
本发明提供了一种用于制备3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法。具体地,本发明提供了该发明的以下方面。
1.一种用于制备3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法,该方法包括以下步骤:
(a)将反式-2-己烯酸或其C1-C4烷基酯进行环氧化并且可任选地进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯;
(b)将所述的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯通过腈进行开环并且可任选地进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯;并且
(c)将所述的3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
2.方面1所述的方法,其中,在步骤(a)中,将反式-2-己烯酸进行环氧化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸,随后将其进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯。
3.方面1或2所述的方法,其中,在步骤(b)中,将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯与腈进行反应以形成中间体2-取代-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸或其C1-C4烷基酯,并且随后将该中间体的噁唑环进行打开以形成3-氨基-2-羟基-己酸或其C1-C4烷基酯。
4.前述方面中的任一个所述的方法,其中,在步骤(b)中,将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯与腈进行反应以形成2-取代-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸C1-C4烷基酯,随后将其进行开环以形成3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯。
5.方面4所述的方法,其中将该噁唑环进行打开以形成3-氨基-2-羟基己酸,将其进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸C1-C4烷基酯。
6.前述方面中的任一个所述的方法,其中所述3-氨基-2-羟基-己酸和3-氨基-2-羟基-己酸C1-C4烷基酯是以酸加成盐的形式,优选盐酸盐。
7.前述方面中的任一个所述的方法,其中,在步骤(c)中,将3-氨基-2-羟基-己酸C1-C4烷基酯与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
8.方面7所述的方法,其中,所述3-氨基-2-羟基己酸-C1-C4烷基酯是以酸加成盐的形式,优选盐酸盐。
9.前述的方面中的任一个所述的方法,其中,在步骤(a)中,所述的环氧化作用是在一种或多种催化剂的存在下通过与过氧化氢反应来完成的。
10.方面9所述的方法,其中,所述反式-2-己烯酸或其C1-C4烷基酯、催化剂、过氧化氢的摩尔比是1∶0.1-0.2∶2.0-2.5。
11.方面9或10所述的方法,其中所述一种或多种催化剂选自下组,该组由以下各项组成:钨酸钠、氯化十六烷基吡啶鎓和12-磷钨酸盐。
12.方面9或10所述的方法,其中所述环氧化作用是在一种水溶液中进行的。
13.方面12所述的方法,其中在过氧化氢添加之前将该溶液的pH调节到5-6。
14.前述方面中的任一个所述的方法,其中所述酯化是通过使用一种或多种酯化剂进行的。
15.方面14所述的方法,其中所述酯化剂是硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
16.方面14或15所述的方法,其中所述用硫酸二甲酯的酯化是在水和一种或多种有机溶剂的混合物中进行的。
17.方面16所述的方法,其中所述一种或多种有机溶剂选自下组,该组由以下各项组成:二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、以及甲苯。
18.方面16或17所述的方法,其中,在一种或多种有机溶剂添加之前,将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶解于水中并将该溶液的pH调节到8-9。
19.方面14或15所述的方法,其中,所述一种或多种酯化剂和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的摩尔比是1-1.2∶1。
20.前述方面中的任一个所述的方法,其中形成所述噁唑中间体的反应是通过在一种或多种催化剂存在下与腈进行反应进行的。
21.方面20所述的方法,其特征在于所述一种或多种催化剂选自下组,该组由以下各项组成:浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼醚化物、以及三氟化硼乙腈。
22.方面20或21所述的方法,其中,所述腈、催化剂、和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯的摩尔比是5-10∶1-1.2∶1。
23.前述方面中的任一个所述的方法,其中所述噁唑中间体的开环反应是在一种水溶液中进行的。
24.方面23所述的方法,其中所述开环反应是在浓盐酸存在下进行的。
25.方面24所述的方法,其中,所述2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸或其C1-C4烷基酯、水、浓盐酸的质量比是1∶1.0-3.0∶1.0-3.0。
26.前述方面中的任一个所述的方法,其中3-氨基-2-羟基己酸通过与C1-C4烷基醇反应进行酯化。
27.方面26所述的方法,其中所述酯化反应是在亚硫酰氯的存在下进行的。
28.方面27所述的方法,其中,所述C1-C4烷基醇、亚硫酰氯、3-氨基-2-羟基己酸的摩尔比是8-10∶1-1.5∶1。
29.前述方面中的任一个所述的方法,其中,在步骤(c)中,所述与环丙基胺的反应是在一种醇溶剂中进行的。
30.方面29所述的方法,其中,所述3-氨基-2-羟基己酸C1-C4烷基酯和环丙基胺的摩尔比是1∶2-5。
31.前述方面中的任一个所述的方法,其中所述C1-C4烷基是甲基。
32.前述方面中的任一个所述的方法,其中所述腈是乙腈。
33.前述方面中的任一个所述的方法,该方法包括以下步骤:
(1)将反式-2-己烯酸进行环氧化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸;
(2)将所述3-丙基环氧乙烷-2-甲酸进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯;
(3)将所述3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯与乙腈进行反应以形成2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯;
(4)将所述2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯通过盐酸进行开环以形成3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐;
(5)将所述3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐;并且
(6)将所述3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
通过采用以上技术,本发明与现有技术相比具有以下优点。
1)在本发明中,该操作是不复杂的,这些反应条件是温和的,并且这些反应可以用以低价格容易可获得的并且具有低毒性的材料进行。
2)通过在步骤1的环氧化作用反应中使用水作为溶剂,本发明与现有技术方法相比是更经济的和清洁的,现有技术方法采用诸如乙醇或二氯甲烷的溶剂。
3)本发明使用反式-2-己烯酸作为起始材料,使得最终产物3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的总产率>61%,其纯度可以高达99.4%以上。
4)本发明的方法适用于工业生产,因为:操作是简单的和方便的;材料是容易可获得的;收率是高的;产物的纯度是好的;设备的要求是低的。
发明详细说明
本发明提到的化合物-反式-2-己烯酸、3-丙基-环氧乙烷-2-甲酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯、2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯、3-氨基-2-羟基己酸、3-氨基-2-羟基己酸甲酯、3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺-分别地具有以下化学式(VII)、化学式(II)、化学式(III)、化学式(IV)、化学式(V)、化学式(VI)、化学式(I):
本发明提供了一种用于制备3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法,该方法包括以下步骤:
(a)将反式-2-己烯酸或其C1-C4烷基酯进行环氧化并且可任选地进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯;
(b)将所述的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯通过腈进行开环并且可任选地进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯;并且
(c)将所述的3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
在步骤(a)中,反式-2-己烯酸C1-C4烷基酯可以直接作为起始材料使用,但是优选地,使用反式-2-己烯酸作为起始材料。步骤(a)的产物可以是3-丙基环氧乙烷-2-甲酸、或3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯,优选地为3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯。
在本发明的一个方面中,在步骤(a)中,将反式-2-己烯酸进行环氧化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸,随后将其进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯,优选地为甲酯。在另一个方面中,在步骤(a)中将反式-2-己烯酸C1-C4烷基酯进行环氧化以获得3-丙基-环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯。在步骤(a)中,也可以将反式-2-己烯酸进行酯化以获得反式-2-己烯酸C1-C4烷基酯,随后将其进行环氧化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯。在本发明的又另一个方面中,在步骤(a)中将反式-2-己烯酸进行环氧化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸,然后将其可任选地进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯。
如在此使用,术语“C1-C4烷基”是指直链的或支链的烷基基团,其包括1-4个碳原子,诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基,优选甲基或乙基,并且最优选甲基。
在本发明的一个方面中,步骤(a)的环氧化作用是通过在一种或多种催化剂的存在下与过氧化氢反应来进行的。在本发明的一个方面中,所述一种或多种催化剂是钨酸钠、氯化十六烷基吡啶鎓和12-磷钨酸盐中的至少一个。在本发明的一个方面中,步骤(a)的环氧化作用是在一种水溶液中进行的。在本发明的一个方面中,将反应溶液的pH调节到5-6。使用碱性溶液来调节pH。所述的碱性溶液可以是例如以下各项中的任何一个或多个:氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、或碳酸氢钾溶液。在本发明的一个方面中,所述步骤(a)的方法如下:将反式-2-己烯酸溶解于水中;添加一种或多种催化剂;通过一种或多种碱性溶液将pH调节到5-6;在室温下,在1-2小时之内添加过氧化氢;在添加之后,允许将该反应在50℃-60℃下继续持续5-6小时,其结果是获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸。优选地,在步骤(a)中,所述反式-2-己烯酸或其C1-C4烷基酯、催化剂、过氧化氢的摩尔比是1∶0.1-0.2∶2.0-2.5。
在本发明的一个方面中,所述步骤(a)的酯化是通过具有化学式(II)的酸与一种酯化剂反应进行的。所述酯化剂可以是任何常规的试剂,优选那些可以在温和的条件下将羧酸转化为它的低级烷基酯的试剂,诸如碳酸二甲酯和硫酸二甲酯。在本发明的一个方面中,所述步骤(a)的酯化,尤其当硫酸二甲酯作为酯化剂使用时,是在水和一种或多种有机溶剂的混合物中进行的。例如,将具有化学式(II)的酸溶解于水中,然后添加一种或多种有机溶剂以便溶解即将被添加的酯化剂。所述有机溶剂可以是任何可以适当地溶解酯化剂的常规的有机溶剂,诸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、或甲苯。在本发明的一个方面中,将反应溶液的pH调节到8-9。使用碱性溶液来调节pH。所述的碱性溶液可以是例如以下各项中的任何一个或多个:氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、或碳酸氢钾溶液。在本发明的一个方面中,所述酯化的方法如下:将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶解于水中;将该溶液的pH通过碱性溶液调节到8-9;添加一种或多种有机溶剂;将温度控制在20℃-30℃并且添加硫酸二甲酯;在添加之后,将该反应在搅拌下继续持续6-8小时以产生如通过化学式(III)所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯。优选地,所述酯化剂诸如硫酸二甲酯和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的摩尔比是1-1.2∶1。
用于进行根据本发明的方法的步骤(a)的另一个优选的实施例是使用碳酸二甲酯作为酯化剂。该反应优选地在诸如1-甲基吡咯烷酮和DMSO的溶剂中进行。该溶剂的量可以是起始材料3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的重量的大约2-10倍。优选地,碳酸二甲酯与诸如碳酸钾的碱金属碳酸盐一起使用。例如,起始材料、碳酸二甲酯和碱金属碳酸盐(碳酸钾)之间的摩尔比可以是大约1∶1-3∶1-3。所希望的产物可以用一种溶剂(诸如甲苯、亚甲基氯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯等等)从反应混合物中萃取。从低毒性的观点,优选地使用碳酸二甲酯和类似的试剂作为酯化剂。
在步骤(b)中,将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯通过腈进行开环并且可任选地进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯。
在本发明的一个方面中,将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯与腈进行反应以形成噁唑中间体,2-取代-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸或其C1-C4烷基酯;并且将该中间体的环进行打开以形成3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯。可替代地,如通过化学式(II)所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸在步骤(b)中与腈进行反应以形成2-取代-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸;然后将该环进行打开以形成3-氨基-2-羟基己酸。优选地,使用环氧化物酯。具体地,如通过化学式(III)所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯与腈进行反应以形成2-取代-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸C1-C4烷基酯(优选地为甲酯);然后将该环进行打开以形成3-氨基-2-羟基己酸。
如在此使用,所述“腈”可以是脂肪族腈、芳香族腈、或芳基脂肪族腈(一个具有芳香族取代基的脂肪族腈)。例如,该腈是包括2-5(2、3、4、或5)个碳原子的脂肪族腈、包括7-11个碳原子的芳香族腈、或包括8-10个碳原子的芳基脂肪族腈。有代表性的脂肪族腈是乙腈、丙腈、丁腈、戊腈。有代表性的芳香族腈是苯基氰。有代表性的芳基脂肪族腈是苯基乙腈、苯基丙腈等等。在本发明中,腈优选的是乙腈、丙腈或苯基腈,最优选乙腈。
在本发明的一个方面中,在步骤(b)中噁唑中间体的所述合成是在过量的腈(例如乙腈)的存在下进行的。在本发明的一个方面中,在步骤(b)中噁唑中间体的所述合成是在一种或多种催化剂的存在下进行的。所述一种或多种催化剂可以是例如浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼醚化物和三氟化硼乙腈,优选三氟化硼乙腈。
优选的,形成该噁唑中间体的反应如下:将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯溶解于乙腈中,将该溶液冷却至0℃-5℃,添加催化剂,在添加之后,将该溶液升温至室温(20℃-25℃)并且进行搅拌3-4小时以允许反应发生并生成2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸或2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯。
优选地,所述腈、催化剂和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯的摩尔比是5-10∶1-1.2∶1。
在本发明的一个方面,该噁唑中间体是在一种酸的存在下进行开环的。在本发明的一个方面,该噁唑中间体是一种水溶液中进行开环的。任何适当的酸可以在所述的开环反应中使用。优选地,酸可以是与开环产物3-氨基-2-羟基己酸或3-氨基-2-羟基己酸酯形成稳定的酸加成盐的那些酸之一。优选的,酸是例如盐酸、硫酸或磷酸。
例如,噁唑中间体的开环的方法如下:将2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸或2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯溶解于水中;添加浓盐酸并且将该混合物在回流下进行反应大约8-10小时以产生3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐或3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐。优选地,所述噁唑中间体、水、浓盐酸的摩尔比是1∶1.0-3.0∶1.0-3.0。
优选地,噁唑中间体的开环反应的产物是以一种酸加成盐的形式,其可以用于后续的一种或多种反应中。例如,所述产物是3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐或3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐。
如果噁唑中间体的开环产物在酸的存在下是3-氨基-2-羟基己酸或其酸加成盐,在步骤(c)之前,将该产物优选地进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸C1-C4烷基酯或其酸加成盐。
在本发明的一个方面,所述步骤(b)的酯化可以在如步骤(a)的那些相同的反应条件下进行。然而,步骤(b)的酯化优选地通过与C1-C4低级醇反应进行。所述反应可以在过量的低级醇中进行。所述反应优选地在催化剂的存在下进行。适当的催化剂是例如亚硫酰氯、浓硫酸、氯化氢气体等等。优选地,低级醇、亚硫酰氯和3-氨基-2-羟基己酸或其酸加成盐的摩尔比是8-10∶1-1.5∶1。
优选地,步骤(b)中的酯化产物是以酸加成盐的形式,具有如起始材料中相同的酸部分。
在本发明的一个方面中,在步骤(c)中步骤(c)中将3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环-丙基-2-羟基-己酰胺。在本发明的一个方面中,在步骤(c)中将3-氨基-2-羟基己酸或其酸加成盐进行酰胺化以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。在本发明的一个方面中,在步骤(c)中将3-氨基-2-羟基己酸C1-C4烷基酯或其酸加成盐进行酰胺化以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
在本发明的一个方面中,所述步骤(c)的酰胺化可以在一种醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、或异丙醇)中进行。例如,该反应可以如下进行:将3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶解于醇溶剂中;在室温下,在1-2小时之内添加环丙基胺;在添加之后,允许该反应继续持续5-10小时以产生3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。优选地,所述3-氨基-2-羟基己酸C1-C4烷基酯或其酸加成盐以及环丙基胺的摩尔比是:1∶2-5。
在步骤(c)中,以其酸加成盐形式使用反应物是特别有益的,因为已经发现其显著地预防副反应,并且确保在没有使用保护基团的情况下最终产物3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的高产率。例如,本发明使用3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐以与环丙基胺反应,并且以高达84%的产率产生3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。在形成3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯的酸加成盐中,酸配伍物优选地与在步骤(b)中噁唑中间体的开环反应中所用的酸一致。当然,所述酸加成盐也可以通过一种酸与游离的3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯进行反应来形成。
优选地,本发明提供了一种用于制备3-氨基-N-环-丙基-2-羟基-己酰胺的方法,该方法包括以下步骤:
(1)将反式-2-己烯酸进行环氧化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸;
(2)将所述3-丙基环氧乙烷-2-甲酸进行酯化以获得3-丙基环氧-乙烷-2-甲酸甲酯;
(3)将所述3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯与乙腈进行反应以形成2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯;
(4)将所述2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯通过盐酸进行开环以形成3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐;
(5)将所述3-氨基-2-羟基己酸-盐酸盐进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐;并且
(6)将所述3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
这个特别优选方面的反应方案如下:
在步骤(1)中,将反式-2-己烯酸溶解于水中并且在催化剂存在下与过氧化氢反应。将该反应溶液的pH通过碱性溶液调节到5-6。在室温下,在1-2小时之内添加过氧化氢。在添加之后,允许将该反应在50℃-60℃下继续持续5-6小时。在反应完成后,将该反应混合物适当地进行分离以产生3-丙基环氧乙烷-2-甲酸。该反应混合物可以代之以浓缩的并且不经进一步分离而直接用于随后的反应中。碱性溶液可以是以下各项中任何一个或多个:氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、或碳酸氢钾溶液,优选碳酸钠溶液。在步骤(1)中,所述反式-2-己烯酸、催化剂、过氧化氢的摩尔比是1∶0.1-0.2∶2.0-2.5。在步骤(1)中,所述催化剂可以是钨酸钠、氯化十六烷基吡啶鎓、和12-磷钨酸盐中的至少一个,优选氯化十六烷基吡啶鎓。
在步骤(2)中,酯化如下进行:将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶解于水中;将该溶液的pH通过碱性溶液调节到8-9;添加一种或多种有机溶剂;将温度控制在20℃-30℃并且添加硫酸二甲酯。在添加之后,将该反应混合物进一步在搅拌下反应6-8小时。在反应完成之后,将该反应混合物适当地进行分离以产生如通过化学式(III)所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯。该反应混合物可以代之以浓缩的并且不经进一步分离而直接用于随后的反应中。硫酸二甲酯和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的摩尔比是1-1.2∶1。在本发明的一个方面中,在步骤(2)中的溶剂可以是以下各项中的任一个:乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、以及甲苯。所述溶剂和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的质量比是3.0-10.0∶1,优选3.0-5.0∶1,最优选5.0∶1。该碱性溶液可以是以下各项中的至少一个:氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、或碳酸氢钾溶液,优选碳酸钠溶液。
在步骤(3)中,所述噁唑中间体的合成如下:将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯溶解于乙腈中;将该溶液冷却至0℃-5℃;添加催化剂。在添加之后,将该反应混合物升温至室温并且在搅拌下进行反应3-4小时。在该反应完成之后,将反应混合物进行分离以产生2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯。可替代地,该中间体不需要进行分离,并且该反应混合物可以代之以浓缩的并且直接用于随后的反应中。乙腈、催化剂、以及3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯的摩尔比是5-10∶1-1.2∶1。在本发明的一个方面中,所述步骤(3)中的催化剂是浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼醚化物、以及三氟化硼乙腈中的至少一个。在步骤(3)中,所述分离步骤可以包括:用一种碱性溶液调节该反应混合物的pH到5-6以获得一种有机相和一种水相。将该水相用二氯甲烷萃取。将该二氯甲烷萃取物和有机相进行合并并且在减压下进行浓缩以产生2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯。该碱性溶液可以是以下各项中的至少一个:氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、以及碳酸氢钾溶液,优选碳酸钠溶液。
在步骤(4)中,噁唑中间体的开环的方法是例如如下:将2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯溶解于水中;添加浓盐酸并且将该反应在搅拌下实施8-10小时。在该反应完成之后,将该反应混合物进行分离以产生3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐。该反应溶液可以可替代地被浓缩并且不经进一步纯化而直接使用于随后的反应中。2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯、水、浓盐酸的摩尔比是1∶1.0-3.0∶1.0-3.0。
在步骤(5)中,3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐的酯化是例如如下:将3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐溶解于甲醇中;将该溶液冷却至0℃-5℃并且添加亚硫酰氯。在添加之后,允许该反应在室温下继续持续20-25小时。在分离之后,然后获得3-氨基-2-羟基己酸甲酯-盐酸盐。该反应混合物可以可替代地浓缩并且不经进一步纯化而直接使用于随后的反应中。甲醇、亚硫酰氯、3-氨基-2-羟基己酸-盐酸盐的摩尔比是8-10∶1-1.5∶1。
在步骤(6)中,酰胺化可以如下进行:将3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶解于一种醇溶剂;在室温下,在1-2小时之内添加环丙基胺。在添加之后,允许该反应继续持续5-10小时。将3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺进行分离。所述3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐和环丙基胺的摩尔比是1∶2-5。优选地,所述步骤(6)中的醇溶剂是甲醇、乙醇、或异丙醇中的至少一个。所添加的醇的重量是所添加的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐的重量的2-5倍。
在步骤(6)中分离优选如下:将该溶液在减压下进行浓缩以去除溶剂;将溶液的pH通过碱性溶液调节到11-13;然后将该溶液通过萃取溶剂进行萃取;将所得的萃取相进行浓缩以产生粗产物-游离的如通过化学式(I)所示的3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。将该粗产物进一步再结晶以产生具有高纯度的3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。该萃取溶剂优选地是二氯甲烷、丁醇或异丙醇中的至少一个。所添加的萃取溶剂的重量是3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐的重量的10-50倍。用于再结晶的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、或乙腈中的至少一个。所添加的再结晶溶剂的重量是粗的3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的重量的1-5倍。该碱性溶液可以是以下各项的至少一个:氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、以及碳酸氢钾溶液溶液,优选碳酸钠溶液。
在本发明的一个方面中,在步骤(1)和(2)中所添加的水的重量是反式-2-己烯酸的重量的3-10倍。
具体而言,本发明涉及以下方面。
一种用于制备3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法,该方法包括以下步骤:
1)针对反式-2-己烯酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯、2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐、3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐、3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的化合物的结构显示于化学式(VII)、化学式(II)、化学式(III)、化学式(IV)、化学式(V)、化学式(VI)和化学式(I)中:
2)将如在化学式(VII)中所示的反式-2-己烯酸溶解于水中,添加催化剂,将该反应溶液的pH通过碱性溶液调节到5-6;在室温下,在1-2小时之内逐滴添加过氧化氢;在添加之后,允许将该反应在50℃-60℃下继续持续5-6小时;在该反应完成之后,将该反应混合物的pH通过浓盐酸调节到1-2;将该反应混合物通过二氯甲烷进行萃取并且将有机相进行浓缩至干燥,然后获得如在化学式(II)中所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸;
3)将在步骤1)中获得的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶解于水中;将该溶液的pH通过碱性溶液调节到8-9;添加有机溶剂;将温度控制在20℃-30℃并且逐滴添加硫酸二甲酯;在添加之后,将该反应混合物在搅拌下进一步反应6-8小时;在该反应完成之后,将该反应混合物通过静置进行分层,将有机相在减压下进行浓缩,然后获得具有化学式(III)的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯,其中硫酸二甲酯与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的摩尔比是1-1.2∶1;
4)将在步骤3)中所获得的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯(化学式III)溶解于乙腈中;将该溶液冷却至0℃-5℃;逐滴添加催化剂;在添加之后,将该反应混合物进行升温至室温并且在搅拌下反应3-4小时直至没有原料剩余;将该反应混合物的pH通过碱性溶液调节到5-6并且获得有机相和水层;将该水层通过二氯甲烷进行萃取;将该有机相和通过二氯甲烷萃取的相进行合并,在减压下浓缩之后获得了具有化学式(IV)的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯,其中乙腈、催化剂和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯的摩尔比是5-10∶1-1.2∶1;
5)将在步骤4)中获得的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯溶解于水中;添加浓盐酸并且将该反应在加热和回流下实施8-10小时直至2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯完全消耗;将该反应混合物在减压下进行浓缩至干燥并且获得具有化学式(V)的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐,其中2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯、水和浓盐酸的摩尔比是1∶1.0-3.0∶1.0-3.0;
6)将在步骤5)中所获得的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐溶解于甲醇中;将该溶液冷却至0℃-5℃并且逐滴添加亚硫酰氯;在添加之后,允许将该反应在室温下继续持续20-25小时;将该反应混合物进在减压下行浓缩并且然后获得具有化学式(VI)的3-氨基-2-羟基己酸甲酯-盐酸盐,其中甲醇、亚硫酰氯、3-氨基-2-羟基己酸-盐酸盐的摩尔比是8-10∶1-1.5∶1;
7)将在步骤(6)中获得的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶解于一种溶剂醇中;在室温下,在1-2小时之内逐滴添加环丙基胺;在添加之后,允许该反应继续持续5-10小时直至原料完全消耗;将溶剂通过在减压下浓缩去除,将该混合物的pH通过碱性溶液调节到11-13并且将该混合物通过萃取溶剂进行萃取;将所得的萃取相进行浓缩以产生如化学式(I)中所示的游离的3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的粗产物;将该粗产物进一步重结晶以产生具有高纯度的3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺,其中所述3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙基胺的摩尔比是1∶2-5。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,步骤2)、步骤3)、步骤4)和步骤7)的碱性溶液是选自下组的任一个,该组由以下各项组成:氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液和碳酸氢钾溶液。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,反式-2-己烯酸、催化剂和过氧化氢的摩尔比是1∶0.1-0.2∶2.0-2.5。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,催化剂是选自下组中的一个,该组由以下各项组成:钨酸钠、氯化十六烷基吡啶鎓、和12-磷钨酸盐。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,在步骤2)和步骤3)中所添加的水的质量是反式-2-己烯酸的质量的3-10倍。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,步骤3)的有机溶剂是选自下组的任一个,该组由以下各项组成:乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯;该一种或多种溶剂与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的质量比是3.0-10.0∶1,优选3.0-5.0∶1并且最优选5.0∶1。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,步骤4)的催化剂是选自下组的任一个,该组由以下各项组成:浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼醚化物、以及三氟化硼乙腈。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,步骤7)的溶剂醇是选自下组的任一个,该组由以下各项组成:甲醇、乙醇、和异丙基醇,其中质量是3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐的质量的2-5倍。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,步骤7)的萃取溶剂是选自下组的任一个,该组由以下各项组成:二氯甲烷、正丁醇以及异丁醇,其中质量是3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐的10-50倍。
在以上3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的制备方法中,步骤7)的一种或多种再结晶溶剂是选自下组的任一个,该组由以下各项组成:甲醇、乙醇、异丁醇以及乙腈,其中质量是3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺粗产物的质量的1-5倍。
以下实例详细地描述了本发明。这些实例进一步说明了本发明,而没有强加其任何限制。没有偏离本发明的技术精神,鉴于现有技术中的普通技术知识和常规方法对于本发明所做的任何改变和修改包括在本发明的范围之内。
实例
3-丙基环氧乙烷-2-甲酸(II)的制备
实例1.向一个1L反应烧瓶中添加400g水,然后在搅拌下添加反式-2-己烯酸(45.7g,0.4mol)和氯化十六烷基吡啶鎓(13.6g,0.04mol)。将该溶液的pH用30%氢氧化钠溶液调节到6。在室温下添加30%过氧化氢水溶液(91g,0.8mol)。然后将该反应混合物加热至50℃并且允许反应6小时直至完成。将反应混合物收集到室温并且将pH用浓盐酸调节到2。将该混合物用400g二氯甲烷进行萃取两次。将萃取物进行浓缩直至干燥。以92%的产率获得了48.6g 3-丙基环氧乙烷-2-甲酸。该化合物的分子量通过GC-MS进行确认。
在以上实例中,如果用氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、或碳酸氢钾中的代替氢氧化钠溶液,和/或用钨酸钠或12-磷钨酸盐代替氯化十六烷基吡啶鎓,可以呈现相同的技术效果。
实例2.向一个1L反应烧瓶中添加130g水并且然后在搅拌下添加反式-2-己烯酸(45.7g,0.4mol)和钨酸钠(26.4g,0.08mol)。将该混合物的pH用碳酸钠溶液调节到大约5。在室温下,将30%过氧化氢水溶液(91g,0.8mol)添加到反应混合物中。然后将该反应混合物加热至60℃并且允许进一步反应大约5小时直至反应完成。将反应混合物冷却到室温并且将pH用浓盐酸调节到大约1。将该混合物用400g二氯甲烷进行萃取两次。将萃取物进行浓缩直至干燥。以90%的产率获得了47.5g 3-丙基环氧乙烷-2-甲酸。该化合物的分子量通过GC-MS进行确认。
实例3.向一个1L反应烧瓶中添加400g水并且在搅拌下添加反式-2-己烯酸(45.7g,0.4mol)和氯化十六烷基吡啶鎓(20.4g,0.06mol)。将混合物的pH用30%氢氧化钠溶液调节到大约6并且然后将30%过氧化氢(102.3g,0.9mol)添加到混合物中。然后,将该反应混合物加热至50℃并且允许进一步反应5.5小时直至反应完成。将反应混合物冷却到室温并且将pH用浓盐酸调节到大约2。将该混合物用400g二氯甲烷进行萃取两次。将萃取物进行浓缩直至干燥。以93.5%的产率获得了49.4g产物。
3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯(III)的制备
实例4.向一个1L反应烧瓶中添加530g水并且在搅拌下添加3-丙基环氧-乙烷-2-甲酸(53g,0.4mol)。将该混合物的pH用30%氢氧化钠溶液调节到大约8.5并且将265g二氯甲烷添加到该混合物中。然后在25℃下,逐滴添加Me2SO4(60.5g,0.48mol)。该逐滴添加持续大约1小时。然后,允许该反应继续持续6小时,允许将反应混合物静置直至将它分离为两层。将有机相分离,用MgSO4干燥,并且然后浓缩直至干燥。以88.3%的产率获得了50.3g3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯。该化合物的分子量通过GC-MS进行确认。
在以上实例中,如果用氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、或碳酸氢钾的代替氢氧化钠溶液,和/或用乙酸乙酯、二氯乙烷、和甲苯中的任一个代替二氯甲烷,具有溶剂和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸从3.0∶1至10.0∶1的任何质量比,可以呈现相同的技术效果。
实例5.向一个1L反应烧瓶中添加155g水并且然后在搅拌下添加3-丙基环氧-乙烷-2-甲酸(化学式II)(53g,0.4mol)。将该混合物的pH用10%Na2CO3水溶液调节到大约9。然后将530g甲苯和5.3g苄基三甲基氯化铵添加到该混合物中。在20℃下,逐滴添加Me2SO4(50.0g,0.4mol)持续大约1小、时。然后,允许该反应继续大约8小时直至完成。允许将反应混合物静置直至将它分离为两层。将有机相分离,用MgSO4干燥,并且然后浓缩直至干燥。以85%的产率获得了48.5g3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯。该化合物的分子量通过GC-MS进行确认。
实例6.向一个2L反应烧瓶中添加160g1-甲基-吡咯烷酮、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸(53g,0.4mol)、碳酸二甲酯(108g,1.2mol)和碳酸钾(110.5g,0.8mol)。将反应通过加热在回流下进行大约20小时直至反应完成。然后将反应混合物冷却至5℃-10℃并且在其中添加900g水,随后是通过用600g甲基叔丁基醚萃取该混合物两次。将有机相合并,用50g水洗涤,用无水硫酸镁干燥并且浓缩直至干燥。以54.5%的产率获得了31.4g3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯。该化合物的分子量通过GC-MS进行确认。
实例7.向一个1L反应烧瓶中添加155g水,在搅拌下,然后添加3-丙基环氧-乙烷-2-甲酸(化学式II)(53g,0.4mol)。将pH用10%碳酸钠溶液调节到9。添加370g二氯甲烷并且在20℃下逐滴添加硫酸二甲酯(Me2SO4,55.0g,0.44mol)并且添加时间是大约1小时。然后,允许该反应继续持续7小时直至反应完成。静置并且分层,将有机层用硫酸镁干燥并且浓缩至干燥。以90%的产率获得了51.3g产物。
2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯(化学式IV)的制备
实例8.向一个5L反应烧瓶中添加3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯(288g,2.0mol)和CH3CN(820g,20mol)。当反应混合物在冰浴中冷却至0℃时,逐滴添加三氟化硼乙腈(240g,2.2mol)持续大约1小时。然后,将该反应混合物进行升温至室温。允许该反应继续持续另外的3-4小时直至完成。将该反应混合物的pH用5%碳酸氢钠溶液调节到大约5。允许将混合物静置直至将它分离为两层。将水层分离并且用2500g二氯甲烷进行萃取两次。将萃取物与有机层进行合并并且在减压下进行浓缩。以93%的产率获得了345g2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯。该化合物的分子量通过GC-MS进行确认。
在以上实例中,如果用浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼醚化物中的任一个代替三氟化硼乙腈,和/或用氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、或碳酸氢钾代替碳酸氢钠溶液,可以呈现相同的有益效果。
实例9.向一个5L反应烧瓶中添加3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯(288g,2.0mol)和CH3CN(410g,10mol)。当反应混合物在冰浴中冷却至5℃时,逐滴添加浓硫酸(196g,2.0mol)持续大约1小时。然后,将反应混合物进行升温至室温25℃。允许将该反应继续持续另外的4小时直至完成。将该反应混合物的pH用10%氢氧化钠溶液调节到大约6。允许将混合物静置直至将它分离为两层。将水层分离并且用1500g二氯甲烷进行萃取两次。将萃取物与有机层进行合并并且在减压下进行浓缩。以92%的产率获得了340.1g2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯。该化合物的分子量通过GC-MS进行确认。
实例10.向一个5L反应烧瓶中,添加3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯(288g,2.0mol)和乙腈(410g,10mol)。当反应混合物通过冰浴冷却至5℃时,逐滴添加三氟化硼乙腈(240g,2.2mol)并且添加时间是大约1小时。然后,将温度增加至室温25℃并且允许该反应继续持续4小时直至反应完成。将pH用10%氢氧化钠调节到6。静置和层分离之后,将水层用1500g二氯甲烷萃取两次。将有机层合并并且在减压下浓缩。以94%的产率获得了347.5g产物。
3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐(化学式V)的制备
实例11.向一个2L反应烧瓶中,添加2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯(化学式IV)(370g,2.0mol)、740g水和740g浓盐酸。将该反应混合物加热至回流持续大约10小时。将水层进行浓缩直至干燥。以100%的产率获得了3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐370g(99%纯度)。
实例12.向一个2L反应烧瓶中,添加2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯(化学式IV)(370g,2.0mol)、1110g水和1110g浓盐酸。将该反应混合物加热至回流持续大约8小时。将水层进行浓缩直至干燥。以100%的产率获得了3-氨基-2-羟基己酸-盐酸盐370g(99%纯度)。
3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐(化学式VI)的制备
实例13.向一个2L反应烧瓶中,添加3-氨基-2-羟基己酸-盐酸盐(化学式V)(367g,2.0mol)和甲醇(640g,20mol)。将该反应混合物冷却至0℃-5℃并且逐滴添加亚硫酰氯(248.5g,2.2mol)。在添加之后,允许该反应在室温下继续20-25小时。然后将该反应混合物进行浓缩直至干燥。以95%的产率获得了360g3-氨基-2-羟基己酸甲酯-盐酸盐。
实例14.向一个2L反应烧瓶中,添加甲醇(640g,20mol)并且冷却至0℃-5℃,在将气态氯化氢(176g,4.8mol)引入到甲醇中之后,添加3-氨基-2-羟基己酸-盐酸盐(化学式V)(367g,2.0mol)。允许将该反应在室温下继续20-25小时。然后将该反应混合物进行浓缩直至干燥。以92%的产率获得了345g3-氨基-2-羟基己酸甲酯-盐酸盐。
实例15.向一个2L烧瓶中,添加以上提及的3-氨基-2-羟基-己酸盐酸盐(化学式V)(370g,2.0mol)和甲醇(512g,16mol)。将混合物冷却至5℃并且逐滴添加亚硫酰氯(338.9g,3mol)。然后,允许将该反应在室温下继续持续20小时。然后将该反应混合物进行浓缩至干燥并且以94%的产率获得了296.8g产物。
实例16.向一个2L烧瓶中,添加以上提及的3-氨基-2-羟基-己酸盐酸盐(化学式V)(370g,2.0mol)和甲醇(576g,18mol)。将混合物冷却至5℃并且逐滴添加亚硫酰氯(282.4g,2.5mol)。然后,允许将该反应在室温下继续持续20小时。然后将该反应混合物进行浓缩至干燥并且以96.5%的产率获得了304.7g产物。
3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺(化学式I)的制备
实例17.向一个2000ml烧瓶中,添加840g异丙醇和环丙基胺(245g,4.3mol)。将该反应混合物冷却至20℃并且在搅拌下添加3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐(化学式VI)(280g,1.42mol)。在30min后,大量的固体沉淀。在其之后,将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将沉淀的固体干燥并且获得了3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺-盐酸盐(281.8g,89.1%的粗产率)。
将281.8g该粗产物添加到480g10%氢氧化钠溶液中并且通过搅拌进行溶解。将该溶液用4800g二氯甲烷萃取四次。将有机萃取物合并,用饱和的NaCl溶液洗涤一次,用Na2SO4干燥并且浓缩。获得了220g3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。将该产物用220g iPrOH再结晶以获得179g3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺,具有76.1%的产率和99.7%的纯度。
在以上实例中,如果用甲醇或乙醇作为醇溶剂代替异丙醇同时醇溶剂的重量是所添加的3-氨基-2-羟基己酸甲酯-盐酸盐的重量的2-5倍,和/或用丁醇或异丙醇中的任何一个作为萃取剂代替二氯甲烷同时萃取剂的重量是3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐的重量的10-50倍,和/或用甲醇、乙醇、或乙腈中的的任一个作为再结晶溶剂代替异丙醇,同时再结晶溶剂的重量是粗3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的重量的1-5倍,可以呈现相同的技术效果。
实例18.向一个2000ml四颈烧瓶中添加560g甲醇和环丙基胺(323.8g,5.68mol)。将该反应混合物冷却至10℃-20℃并且在搅拌下添加3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐(化学式VI)(280g,1.42mol)。在30min后,大量的固体沉淀。在其之后,将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物进行过滤并且将沉淀的固体进行干燥以给出3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺-盐酸盐(290g,91.6%的粗产率)。
将290g该粗产物添加到480g10%氢氧化钠溶液中并且通过搅拌进行溶解。将该溶液用3000g丁醇萃取两次。将有机萃取物合并,用饱和的NaCl溶液洗涤一次,用Na2SO4干燥并且浓缩以给出243g3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。将该产物用400g iPrOH再结晶以获得205g最终产物,其具有84.8%的产率和99.4%的纯度。
将所得的产物进行测试并且经验证是3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。所获得的1HNMR数据列举如下:
1H-NMR(d-DMSO,400Hz):δ0.46(环丙基CH2,m),δ0.59(环丙基CH2,m),δ0.82(CH3,t),δ1.11-1.43(CH2,m),δ2.64(环丙基CH,m),δ2.8(氨基-连接的CH,m),δ3.86(羟基-连接的CH,d),δ7.70(NH,d)。
Claims (29)
1.一种用于制备3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法,该方法包括以下步骤:
(a)将反式-2-己烯酸或其C1-C4烷基酯进行环氧化并且可任选地进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯;
(b)将所述3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯通过腈进行开环并且可任选地进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯;并且
(c)将所述3-氨基-2-羟基己酸或其C1-C4烷基酯与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
2.如权利要求1所述的方法,其中,在步骤(a)中,将反式-2-己烯酸进行环氧化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸,随后将其进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯。
3.如权利要求1所述的方法,其中,在步骤(b)中,将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或其C1-C4烷基酯与腈进行反应以形成中间体2-取代-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸或其C1-C4烷基酯,随后将该中间体的噁唑环进行打开以形成3-氨基-2-羟基-己酸或其C1-C4烷基酯。
4.如权利要求1所述的方法,其中,在步骤(b)中,将3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯与腈进行反应以形成2-取代-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸C1-C4烷基酯,随后将其进行开环以形成其3-氨基-2-羟基己酸或C1-C4烷基酯。
5.如权利要求4所述的方法,其中将该噁唑环进行打开以形成3-氨基-2-羟基己酸,将其进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸C1-C4烷基酯。
6.如权利要求3-5中任一项所述的方法,其中所述3-氨基-2-羟基-己酸和3-氨基-2-羟基-己酸C1-C4烷基酯是以酸加成盐的形式,优选盐酸盐。
7.如权利要求1所述的方法,其中,在步骤(c)中,将3-氨基-2-羟基-己酸C1-C4烷基酯与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
8.如权利要求7所述的方法,其中,所述3-氨基-2-羟基己酸-C1-C4烷基酯是以酸加成盐的形式,优选盐酸盐。
9.如权利要求1所述的方法,其中,在步骤(a)中,所述环氧化作用是在一种或多种催化剂的存在下通过与过氧化氢反应来完成。
10.如权利要求9所述的方法,其中,所述反式-2-己烯酸或其C1-C4烷基酯、催化剂、过氧化氢的摩尔比是1∶0.1-0.2∶2.0-2.5。
11.如权利要求9或10所述的方法,其中所述一种或多种催化剂选自下组,该组由以下各项组成:钨酸钠、氯化十六烷基吡啶鎓和12-磷钨酸盐。
12.如权利要求9或10所述的方法,其中所述环氧化作用是在一种水溶液中实施的。
13.如权利要求12所述的方法,其中在过氧化氢添加之前将该溶液的pH调节到5-6。
14.如权利要求2或5所述的方法,其中所述酯化是通过使用一种或多种酯化剂进行的。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述酯化剂是硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
16.如权利要求3或4所述的方法,其中所述形成该噁唑中间体的反应是通过在一种或多种催化剂的存在下与腈进行反应而进行的。
17.如权利要求16所述的方法,其特征在于所述一种或多种催化剂选自下组,该组由以下各项组成:浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼醚化物、以及三氟化硼乙腈。
18.如权利要求16或17所述的方法,其中,所述腈、催化剂、和3-丙基环氧乙烷-2-甲酸或3-丙基环氧乙烷-2-甲酸C1-C4烷基酯的摩尔比是5-10∶1-1.2∶1。
19.如权利要求3或4所述的方法,其中所述噁唑中间体的开环反应是在一种水溶液中进行的。
20.如权利要求19所述的方法,其中所述开环反应是在浓盐酸的存在下进行的。
21.如权利要求20所述的方法,其中,所述2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸或其C1-C4烷基酯、水、浓盐酸的质量比是1∶1.0-3.0∶1.0-3.0。
22.如权利要求5或6所述的方法,其中3-氨基-2-羟基己酸通过与一种C1-C4烷基醇反应进行酯化。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述酯化反应是在亚硫酰氯的存在下进行的。
24.如权利要求23所述的方法,其中,所述C1-C4烷基醇、亚硫酰氯、3-氨基-2-羟基己酸的摩尔比是8-10∶1-1.5∶1。
25.如权利要求1所述的方法,其中,在步骤(c)中,所述与环丙基胺的反应是在一种醇溶剂中进行的。
26.如权利要求25所述的方法,其中,所述3-氨基-2-羟基己酸C1-C4烷基酯和环丙基胺的摩尔比是1∶2-5。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法,其中所述C1-C4烷基是甲基。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法,其中所述腈是乙腈。
29.如权利要求1、27、或28所述的方法,该方法包括以下步骤:
(1)将反式-2-己烯酸进行环氧化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸;
(2)将所述3-丙基环氧乙烷-2-甲酸进行酯化以获得3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯;
(3)将所述3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯与乙腈进行反应以形成2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯;
(4)将所述2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-噁唑-5-甲酸甲酯通过盐酸进行开环以形成3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐;
(5)将所述3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐进行酯化以形成3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐;并且
(6)将所述3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙基胺进行反应以形成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-己酰胺。
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