CN101691338A - 一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物 - Google Patents
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Abstract
一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物β-氨基酸衍生物，它通过在市场上商业化的原料
(反式，E构型)为初始原料，经过条件温和的化学反应过程得到手性中间体
，最终得到
。该方法采取新型手性催化剂方法，采用文献中的方法合成了大量新型手性催化剂配体，进行烯烃的环氧化并将其应用于β-氨基酸的衍生物合成中，提高了原料利用率，从源头上对工艺进行了优化。本发明通过新型手性配体对不饱和酰胺进行环氧化，然后直接开环脱保护得到产物。氧化反应得到的产物ee值80～99％，收率80～95％，化学纯度90～99％，可用于大规模生产，具有很好的工业价值。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物β-氨基酸衍生物，它通过在市场上商业化的原料
(反式，E构型)为初始原料，经过条件温和的化学反应过程得到手性中间体
最终得到
(二)技术背景：
β-氨基酸的衍生物可被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性；另外还可作为抗肿瘤药物，利用氨基酸衍生物作为酶抑制剂来治疗肿瘤，或者将癌细胞转化为氨基酸衍生物，从而达到治疗肿瘤的目的。
现阶段，制备此类化合物的方法主要有以下三类：
一、以α-氨基酸为原料，经过酰化，还原成醛，NaCN加成，水解可得。(1.V.P.Kukhar，H.R.Hudson，Eds.，Aminophosphonic andAminophosphinic Acids：Chemistry and Biological Activity，Wiley，NewYork，2000.2.J.M.Villanueva，N.Collignon，A.Guy，Ph.Savignac，Tetrahedron，39，1299-1305(1983).)
二、天然手性化合物衍生化(Guichard，G.；Abele，S.；Seebach，D.HeIv.Chim Acta S，81，187 Hong，Yy.；Ilao，B.R.；Liu，B.；Xiang，F.Chin.Org.Chern.2000，20.367)
三、以β-丁内酰胺为原料，进行衍生，开环(1.M.I.，Ed.TheChemistry of b-Lactams，Blackie，London，1992；2.Niccolai，D.；Tarsi，L.；Thomas，R.J.Chem.Commun.，1997，2333-2342.)
已有专利申请(CN200610129431)是传统的旋光拆分方法，即用一个手性的化合物和需要拆分的化合物形成某种化学结合，即形成一对非对映异构体，然后用重结晶等方法进行分离。这种方法虽然实用性较强，但是路线上多了一步，拆分耗费大量人力物力，大大浪费了资源。
β-氨基酸的衍生物可通过不对称环氧化得到。这类反应在20世纪末有很大发展，其中最著名的是20世纪80年代初Sharpless发展的不对称环氧化，只需要催化剂量的光学纯酒石酸二乙酯就可以实现高度对映选择性的环氧化。20世纪90年代初，Jacobsen开发了一类含C 2对称轴的手性配体，这些配体与M n(III)形成的络合物可以高度对映选择性地催化非烯丙醇类烯烃双键的环氧化，迅速得到了广泛应用。但是这两种方法不适合不饱和酰胺的环氧化。
最近，Shibasaki小组发现一种不饱和酰胺和酮的环氧化方法(1.Masakatsu Shibasaki，J.AM.CHEM.SOC.2001，9474；2.MasakatsuShibasaki，J.AM.CHEM.SOC.2002，124，14544-14545)，但是其中用到了有毒化合物Ph3As＝O，污染了环境，对于其作为片段引用到原料药中存在一定的安全隐患。
以上前三类合成方法因为原料价格太高、反应条件较高、或使用剧毒品，不适合规模化生产。“专利申请(CN200610129431)”的方法路线较长，拆分收率不高。基于“不对称环氧化”方法的启发，为解决现有技术中存在的难题，科研工作者在寻找一种新的手性环氧化合物的合成方法。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物β-氨基酸衍生物，它通过在市场上商业化的原料
(反式，E构型)为初始原料，经过条件温和的化学反应过程得到手性中间体
最终得到
该方法采取新型手性催化剂方法，采用文献中的方法合成了大量新型手性催化剂配体(1.Toshiro Harada，Org.Lett.，Vol.2，No.9，2000；2.Shigeki Matsunaga，Tetrahedron 62(2006)6630-6639)，进行烯烃的环氧化并将其应用于β-氨基酸的衍生物合成中，提高了原料利用率，从源头上对工艺进行了优化。本发明通过新型手性配体对不饱和酰胺进行环氧化，然后直接开环脱保护得到产物。氧化反应得到的产物ee值80～99％，收率80～95％，化学纯度90～99％，可用于大规模生产，具有很好的工业价值。
本发明的技术方案：一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于包括以下具体制备步骤：
(1)在卤代烷溶剂和酰化剂存在下，原料
(反式，E构型)被活化后，在胺类试剂存在下，生成
其中R，R1烷基官能团包含C1-8烷基，粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂进行重结晶；
(2)在非质子溶剂和氧化剂及手性配体的存在下，步骤(1)中的中间产物
被氧化，生成
其中R，R1烷基官能团包含C1-8烷基，氧化反应温度为35±10℃，优化反应温度为35±8℃，最优反应温度为35±5℃；
(3)在胺类和醇类溶剂存在下，步骤(2)中生成的
开环得到
其中R，R1烷基官能团包含C1-8烷基，开环温度为40±10℃，优化开环温度为40±8℃，最优开环温度为40±5℃；与上述胺类开环剂试剂的摩尔比为1∶0.5～10，优化开环用量为1∶1.0～5，最优用量为1∶1.5；
与醇类溶剂用量比为1g∶8mL～20mL，优化开环用量为1g∶8mL～15mL，最优用量为1g∶12mL；反应结束，将体系浓缩干后加入纯净水及甲苯进行萃取；
(4)在钯碳和醇类溶剂存在下，通过催化氢化
脱保护基，得到
其中R，R1烷基官能团包含C1-8烷基，所得
经浓缩后成固体再经甲醇淋洗，甲醇与粗品的用量比为10～25mL∶1g，优化用量为15～20mL∶1g，最优用量为18mL∶1g。
上述所说的步骤(1)中的烷基官能团中的烷基可以是直链的或是支链的，也可以是C1-6的环烷基；烷基包括但不限于如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，2-乙基己基，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷。
上述所说的步骤(1)中所说的卤代烷试剂种类为二氯甲烷或二氯乙烷，原料
与卤代烷溶剂用量比为1g∶10mL～20mL，优化用量为1∶12～18，最优用量比为1∶15；所说的酰化剂包括N，N-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二氯亚砜；所说的原料
与酰化剂的摩尔比为1∶1～5，优化用量为1∶1～3，最优用量为1∶1.5；所说的原料
与胺类试剂的摩尔比为1∶1～5，优化用量为1∶1.5～3，最优用量为1∶2.5；活化反应温度为50±10℃，优化温度为50±7℃，最优反应温度为50±5℃；肽键生成反应温度为10±8℃，优化温度为10±4℃，最优反应温度为10±2℃；所说的步骤(1)中的粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂进行的重结晶，混合溶剂与粗品用量比为10～25mL∶1g，优化用量为12～20mL∶1g，最优用量为15mL∶1g；其中乙酸乙酯和环己烷体积比为6～15mL∶1mL，优化用量为6～10mL∶1mL，最优用量为8mL∶1mL。
上述所说的步骤(2)中的烷基官能团中的烷基可以是直链的或是支链的，也可以是C1-6的环烷基；烷基包括但不限于如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，2-乙基己基，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷。
上述所说的步骤(2)中所用的联苯酚类手性配体包括(R)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-2，2’-联苯二酚，(R)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-3，3’-二溴-2，2’-联苯二酚，(αR，S)-6-甲基-6，7-二氢二苯并[e，g][1，4]二氧辛烷-1，12-二醇，(R)-6，6’-二甲基-2，2’-联苯二酚，6，6’-[[(1R)-1-甲基-乙基]-二氧-(aS)-1，1’-联苯基-2，2’-二酚，(R)-6，6’-二丁基联苯基-2，2’-二酚，(S)-6，6’-二丁基联苯基-2，2’-二酚，(R)-6，6’-二苯基联苯基-2，2’-二酚，(S)-6，6’-二苯基联苯基-2，2’-二酚，(R)-6，6’-二(4-氟苯基)联苯基-2，2’-二酚，(S)-6，6’-二(4-氟苯基)联苯基-2，2’-二酚；其中，所说的手性配体为(aR，S)-6-甲基-6，7-二氢二苯并[e，g][1，4]二氧辛烷-1，12-二醇，结构式为
上述所说的步骤(2)中所用非质子溶剂包括腈类、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、乙醚或四氯化碳等；氧化剂包括乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢，过氧化氢基异丙苯，最优氧化温度为35±5℃；所说的步骤(2)中出现的步骤(1)中的中间产物
与氧化剂的摩尔比为1∶2～20，优化用量为1∶1～5，最优用量为1∶1.5；
与非质子溶剂的用量比为1g∶6mL～50mL，优化用量为1g∶6mL～28mL，最优用量为1g∶20mL；
与联苯酚类的手性配体的摩尔比为1∶0.1～2，优化用量为1∶0.1～1.5，最优用量为1∶0.4；
与金属催化剂Ln(O-iPA)3摩尔比为1∶0.1～4，优化用量为1∶0.1～1.5，最优用量为1∶0.4；
与三苯氧磷摩尔比为1∶0.2～1，优化用量为1∶0.2～0.8，最优用量为1∶0.5；
与叔丁基过氧化氢摩尔比为1∶0.5～4，优化用量为1∶0.8～3.0，最优用量为1∶1.5；
与分子筛活化粉的用量比为1g∶1mL～10mL，优化用量：1g∶1mL～5mL，最佳用量1g∶3mL。
上述所说的步骤(3)中烷基官能团中的烷基可以是直链的或是支链的，也可以是C1-6的环烷基；烷基包括但不限于如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，2-乙基己基，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷；R2为芳环化合物；开环温度为40±10℃，优化开环温度为40±8℃，最优开环温度为40±5℃；所说的步骤(3)中醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；开环试剂胺类为苄胺或苄胺的衍生物R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基或者是C4～C8的芳环或者芳杂环；
与上述胺类开环剂试剂的摩尔比为1∶0.5～10，优化开环用量为1∶1.0～5，最优用量为1∶1.5；
与醇类溶剂用量比为1g∶8mL～20mL，优化开环用量为1g∶8mL～15mL，最优用量为1g∶12mL。
上述所说的步骤(3)中的将体系浓缩干后的萃取过程为由步骤(2)中的生成物
与纯净水的摩尔比为1∶8～20，优化用量为1∶10～16，最优用量为1∶12；
与甲苯的摩尔比为1∶10～40，优化用量为1∶15～28，最优用量为1∶20；萃取液浓缩后得到产品，直接进行下一步反应；
上述所说的步骤(4)中烷基官能团中的烷基可以是直链的或是支链的，也可以是C1-6的环烷基，烷基包括但不限于如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，2-乙基己基，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷；其中，催化剂种类为钯碳，
与钯碳的质量比为1∶0.02～0.5，优化用量为1∶0.1～0.3，最优质量比为1∶0.1；所说的步骤(4)中脱保护温度为50+10℃，优化温度为50+8℃，最优温度为50+5℃，醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；
与醇类溶剂的用量比为1g∶8mL～30mL，优化用量为1g∶10mL～20mL，最优用量为1g∶15mL。
上述所说的一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物β-氨基酸衍生物，其特征在于所说的
步骤(1)中：
中间产物是(E)-N-环丙基-2-己烯酰胺，即化合物
R为环丙基，R1为正丙基，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.501(环丙基CH2，m)，δ0.772(CH3，m)，δ0.916(CH2，m)，δ1.460(CH2，s)，δ2.132(环丙基CH，m)，δ6.160(乙烯基H，m)，δ6.819(乙烯基H，m)，δ7.294(NH，m)；
步骤(2)中：
中间产物(2S，3R)-N-环丙基-2，3-环氧-己酰胺，即化合物
R为环丙基，R1为正丙基；该产物的熔点为83～85℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.574(环丙基CH2，m)，δ0.780(CH3，m)，δ0.972(CH2，m)，δ1.494(CH2，m)，δ1.647(CH2，m)，δ2.703(环丙基CH，m)，δ2.911(环氧基CH，m)，δ3.197(环氧基H，d)，δ7.318(NH，m)；
步骤(3)中：
R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R2芳环化合物，化合物为
其中中间产物为(2S，3S)-N-环丙基-3-苄胺基-2-羟基己酰胺，即化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.85(环丙基CH2，m)，δ0.96(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ1.44(CH2，m)，δ2.92(CH，m)，δ2.0(苄胺NH，m)，δ3.81(苄胺CH2，m)，7.35(C6H5)，δ3.56(环氧基CH，m)，δ8.3(NH，m)；
步骤(4)中：
最终产物为化合物
其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基。
本发明的优越性：1、本专利采用了手性环氧化反应，比传统的旋光拆分方法提高了效率；本专利采用的原料均易得到，且价格便宜；所用原料均为商业化的原料，可以满足规模化生产的需要；2、本专利使用了联苯酚类手性配体，其独特的立体结构决定了分子具有刚性和柔性，具有很高的立体控制能力；3、本专利所采用的化学反应条件温和，整个工艺过程中的反应，均无高温反应，且该工艺技术上已成熟，具备规模化生产的能力；4、整个生产过程中，溶剂均可进行回收利用，回收利用率可达80-85％以上，并且产生较少的废料，且废料处理方法简单，因此该工艺是可行的、污染较低的合成工艺。
(四)附图说明
图1：合成
的化学反应过程。
表1：不同手性配体用于不饱和酰胺环氧化对比表。
(五)具体实施方式：
实施例1：
(1)制备N-环丙基-反-2-己烯酰胺向5L反应容器中加入2.3kg二氯甲烷(15ml/g)，114g反-2-己烯酸(1eq.)，向体系滴加243gN’N-羰基二咪唑(1.5eq.)，滴加完毕，体系回流4.5h；降温至10℃，滴加142g环丙胺(2.5eq.)。在10±2℃保温12h。有机相用等体积1.5kg饱和食盐水洗涤，干燥后，抽滤，滤液旋干得粗品。粗品用1.7kg乙酸乙酯和216g环己烷的混合溶剂进行重结晶，混合溶剂与粗品用量比为15mL∶1g；其中乙酸乙酯和环己烷体积比为8mL∶1mL，得固体，收率76.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.501(环丙基CH2，m)，δ0.772(CH3，m)，δ0.916(CH2，m)，δ1.460(CH2，m)，δ2.132(环丙基CH，m)，δ6.160(乙烯基H，m)，δ6.819(乙烯基H，m)，δ7.294(NH，m)。
(2)制备(2S，3R)-N-环丙基-2，3-环氧-己酰胺
a.向2L反应容器中加入2.7kg四氢呋喃(20ml/g)，开动搅拌，加入103g(aR，S)-6-甲基-6，7-二氢二苯并[e，g][1，4]二氧辛烷-1，12-二醇(0.4eq)，压入131g三钐异丙酯(0.4eq)的四氢呋喃溶液1.5kg，氮气保护下依次加入139g三苯氧磷(0.5eq)，310g4A分子筛活化粉(3g/g)，135g叔丁基过氧化氢(1.5eq)的甲苯溶液1kg及153g N-环丙基-反-2-己烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
b.向10L反应容器中加入3.4kg乙腈(28ml/g)，开动搅拌，加入58.8g(R)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-2，2’-联苯二酚(0.2eq)和1.6kg4A分子筛活化粉(10g/g)，压入163g三钐异丙酯(0.5eq)的四氢呋喃溶液1.2kg，氮气保护下依次加入270g叔丁基过氧化氢(3eq)的甲苯溶液1.2kg，222g三苯氧磷(0.8eq)及153gN-环丙基-反-2-己烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
c.向5L反应容器中加入0.82kg2-甲基四氢呋喃(6ml/g)，开动搅拌，加入55.6g三苯氧磷(0.2eq)，压入491g三钐异丙酯(1.5eq)的四氢呋喃溶液0.8kg及169g4A分子筛活化粉(1g/g)，氮气保护下依次加入226g(R)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-3，3’-二溴-2，2’-联苯二酚(0.5eq)，121.7g过氧化氢基异丙苯(0.8eq)及153gN-环丙基-反-2-己烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用0.8kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
(3)制备(2S，3S)-N-环丙基-3-苄胺基-2-羟基己酰胺
向5L反应容器中加入1.8kg乙醇(12mL/g)，依次加入169g(2S，3R)-N-环丙基-2，3-环氧-己酰胺(1eq)，160.5g苄胺(1.5eq)，加热至40±5℃反应，反应结束，将体系浓缩干后加入纯净水及甲苯进行萃取，216g纯净水(12eq)，1.8kg甲苯(20eq)，萃取液浓缩后得到产品，直接进行下一步反应；
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.85(环丙基CH2，m)，δ0.96(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ1.44(CH2，m)，δ2.92(CH，m)，δ2.0(苄胺NH，m)，δ3.81(苄胺CH2，m)，7.35(C6H5)，δ3.06(CH，m)，δ8.3(NH，m)。
(4)制备(2S，3S)-N-环丙基-3-氨基-2-羟基己酰胺盐酸盐
向5L反应容器中加入3.3kg甲醇(15ml/g)，2.7g10％规格钯碳(0.1g/g)，再加入276g(2S，3S)-N-环丙基-3-苄胺基-2-羟基己酰胺(1eq)，氮气置换10次，氢气置换10次，通氢至10atm，50±5℃反应，反应结束，过滤，加入27g试剂盐酸(1eq)，浓缩后固体经甲醇淋洗，2kg甲醇(18mL/g)，得纯品，总收率53％，ee：99.8％，化学纯度99.8％。
产品熔点为89℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.544(环丙基CH2，m)，δ0.808(CH3，m)，δ0.946(CH2，m)，δ1.404(CH2，m)，δ1.647(CH2，m)，δ2.743(环丙基CH，m)，δ4.249(与羟基相连的CH，s)，δ7.275(NH2，m)。
实施例2：
(1)制备N-环丁基-反-2-庚烯酰胺
向10L反应容器中加入3kg二氯甲烷(18ml/g)，128g反-2-庚烯酸(1eq.)，向体系滴加356g二氯亚砜(3eq.)，滴加完毕，体系回流6h；降温至10℃，滴加213g环丁胺(3eq.)。在10±4℃保温12h。有机相用等体积2kg饱和食盐水洗涤，干燥后，抽滤，滤液旋干得粗品。粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂(20mL/g)进行重结晶，其中使用2.5kg乙酸乙酯和277g环己烷，得固体，收率74.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ1.95(环丁基CH2，m)，δ2.42(环丁基CH2，m)，δ4.06(环丁基CH，m)，δ0.94(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ1.86(CH2，m)，δ6.08(乙烯基H，m)，δ6.32(乙烯基H，m)，δ8.34(NH，m)。
(2)制备(2S，3R)-N-环丁基-2，3-环氧-庚酰胺
a.向5L反应容器中加入3.2kg四氢呋喃(20ml/g)，开动搅拌，加入107g(R)-6，6’-二甲基-2，2’-联苯二酚(0.5eq)，压入131g三钐异丙酯(0.4eq)的四氢呋喃溶液0.5kg，氮气保护下依次加入139g三苯氧磷(0.5eq)，543g4A分子筛活化粉(3g/g)，135g叔丁基过氧化氢(1.5eq)的甲苯溶液0.8kg及181gN-环丁基-反-2-庚烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
b.向10L反应容器中加入4kg乙腈(28mL/g)，开动搅拌，加入64g6，6’-[[(1R)-1-甲基-乙基]-二氧-(aS)-1，1’-联苯基-2，2’-二酚(0.2eq)和1.8kg4A分子筛活化粉(10g/g)，压入163g三钐异丙酯(0.5eq)的四氢呋喃溶液1kg，氮气保护下依次加入270g叔丁基过氧化氢(3eq)的甲苯溶液1.5kg，222g三苯氧磷(0.8eq)及181gN-环丁基-反-2-庚烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
c.向5L反应容器中加入967g2-甲基四氢呋喃(6mL/g)，开动搅拌，加入55.6g三苯氧磷(0.2eq)，压入491g三钐异丙酯(1.5eq)的四氢呋喃溶液及181g4A分子筛活化粉(1g/g)，氮气保护下依次加入44g(R)-6，6’-二丁基联苯基-2，2’-二酚(0.15eq)，121g过氧化氢基异丙苯(0.8eq)及181gN-环丁基-反-2-庚烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ1.95(环丁基CH2，m)，δ2.42(环丁基CH2，m)，δ4.06(环丁基CH，m)，δ0.94(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ1.52(CH2，m)，δ2.45(环氧基CH，m)，δ3.29(环氧基CH，m)，δ8.3(NH，m)。
(3)制备(2S，3S)-N-环丁基-3-苄胺基-2-羟基庚酰胺
向5L反应容器中加入2.6kg乙醇(15mL/g)，依次加入197g(2S，3R)-N-环丁基-2，3-环氧-庚酰胺(1eq)，107g苄胺(1eq)，加热至40±5℃反应，反应结束，将体系浓缩干后加入纯净水及甲苯进行萃取，288g纯净水(16eq)，1.3kg甲苯(15eq)，萃取液浓缩后得到产品，直接进行下一步反应；
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ1.95(环丁基CH2，m)，δ2.42(环丁基CH2，m)，δ4.06(环丁基CH，m)，δ0.94(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ2.81(CH，m)，δ2.0(苄胺NH，m)，δ3.87(苄胺CH2，m)，7.35(C6H5)。
(4)制备(2S，3S)-N-环丁基-3-氨基-2-羟基己酰胺盐酸盐
向5L反应容器中，加入2.7kg甲醇(10ml/g)，91g10％规格钯碳(0.3g/g)，再加入304g(2S，3S)-N-环丁基-3-苄胺基-2-羟基庚酰胺(1eq)，氮气置换10次，氢气置换10次，通氢至10atm，50±3℃反应，反应结束，过滤，加入36.5g试剂盐酸(1eq)，浓缩后固体经1.9kg甲醇(15mL/g)淋洗，得纯品，总收率55％，ee：99.8％，化学纯度99.8％；
产品熔点为96℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ1.95(环丁基CH2，m)，δ2.42(环丁基CH2，m)，δ4.06(环丁基CH，m)，δ0.94(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ2.81(CH，m)，δ4.04(与羟基相连的CH，s)，4.31(OH)，δ1.92(NH2，m).
实施例3：
(1)制备N-环己基-反-2-辛烯酰胺
向5L反应容器中加入2.2kg二氯乙烷(12ml/g)，142g反-2-辛烯酸(1eq.)，向体系滴加191g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1eq.)，滴加完毕，体系回流6h；降温至10℃，滴加149g环己胺(1.5eq.)。在10±2℃保温12h。粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂进行重结晶(12mL/g)，其中1.7kg乙酸乙酯和292g环己烷体积，得固体，收率72.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ1.52(环己基CH2，m)，δ1.39(环己基CH2，m)，δ1.68(环己基CH2，m)，δ3.28(环己基CH，m)，δ0.94(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ1.86(CH2，m)，δ6.52(乙烯基H，m)，δ6.26(乙烯基H，m)，δ8.18(NH，m)。
(2)制备(2S，3R)-N-环己基-2，3-环氧-辛酰胺
a.向5L反应容器中加入3.9kg四氢呋喃(20ml/g)，开动搅拌，加入134g(S)-6，6’-二丁基联苯基-2，2’-二酚(0.45eq)，压入131g三钐异丙酯(0.4eq)的四氢呋喃溶液，氮气保护下依次加入139g三苯氧磷(0.5eq)，670g4A分子筛活化粉(3g/g)，135g叔丁基过氧化氢(1.5eq)的甲苯溶液0.8kg及223gN-环己基-反-2-辛烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
b.向10L反应容器中加入5kg乙腈(28mL/g)，开动搅拌，加入
203g(R)-6，6’-二苯基联苯基-2，2’-二酚(0.6eq)和2.2kg4A分子筛活化粉(10g/g)，压入163g三钐异丙酯(0.5eq)的四氢呋喃溶液0.6kg，氮气保护下依次加入270g叔丁基过氧化氢(3eq)的甲苯溶液1kg，222g三苯氧磷(0.8eq)及223gN-环己基-反-2-辛烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
c.向5L反应容器中加入812g2-甲基四氢呋喃(6mL/g)，开动搅拌，加入55.6g三苯氧磷(0.2eq)，压入491g三钐异丙酯(1.5eq)的四氢呋喃溶液及4A分子筛活化粉(1g/g)，氮气保护下依次加入50.76g(S)-6，6’-二苯基联苯基-2，2’-二酚(0.5eq)，121g过氧化氢基异丙苯(0.8eq)及152gN-环己基-反-2-辛烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ1.52(环己基CH2，m)，δ1.39(环己基CH2，m)，δ1.68(环己基CH2，m)，δ3.28(环己基CH，m)，δ0.94(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ1.86(CH2，m)，δ2.68(环氧基CH，m)，δ3.56(环氧基CH，m)，δ8.16(NH，m)。
(3)制备(2S，3S)-N-环己基-3-苄胺基-2-羟基辛酰胺
向5L反应容器中加入1.5kg叔丁醇(8mL/g)，依次加入239g(2S，3R)-N-环己基-2，3-环氧-辛酰胺(1eq)，535g苄胺(5eq)，加热至40±5℃反应，反应结束，将体系浓缩干后加入纯净水及甲苯进行萃取，180g纯净水(10eq)，2.5kg甲苯(28eq)，萃取液浓缩后得到产品，直接进行下一步反应；
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ1.52(环己基CH2，m)，δ1.39(环己基CH2，m)，δ1.68(环己基CH2，m)，δ3.28(环己基CH，m)，δ0.94(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ2.86(CH2，m)，δ2.0(苄胺NH，m)，δ3.87(苄胺CH2，m)，7.35(C6H5)。
(4)制备(2S，3S)-N-环己基-3-氨基-2-羟基辛酰胺盐酸盐
向5L反应容器中，加入2.7kg乙醇(20ml/g)，34g10％规格钯碳(0.1g/g)，再加入346g(2S，3S)-N-环己基-3-苄胺基-2-羟基辛酰胺(1eq)，氮气置换10次，氢气置换10次，通氢至10atm，50±4℃反应，反应结束，过滤，加入36.5g试剂盐酸(1eq)，浓缩后固体经2.4kg甲醇(20mL/1g)淋洗，得纯品，总收率50.2％，ee：99.8％，化学纯度：99.8％；
产品熔点为104℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ1.52(环己基CH2，m)，δ1.39(环己基CH2，m)，δ1.68(环己基CH2，m)，δ3.28(环己基CH，m)，δ0.94(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ2.86(CH2，m)，δ4.04(与羟基相连的CH，s)，4.31(OH)，δ2.13(NH2，m)。
实施例4：制备(2S，3R)-N-丙基-2，3-环氧-己酰胺
向5L反应容器中加入2.4kg甲基叔丁基醚(18ml/g)，开动搅拌，加入75g(R)-6，6’-二(4-氟苯基)联苯基-2，2’-二酚(0.2eq)，压入196g三钐异丙酯(0.8eq)的四氢呋喃溶液1kg，氮气保护下依次加入139g三苯氧磷(0.6eq)，620g4A分子筛活化粉(4g/g)，225g叔丁基过氧化氢(2.5eq)的甲苯溶液0.8kg及155gN-丙基-反-2-己烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
实施例5：制备(2S，3R)-N-异丙基-2，3-环氧-己酰胺
向10L反应容器中加入3.8kg二氯甲烷(28mL/g)，开动搅拌，加入131g(S)-6，6’-二(4-氟苯基)联苯基-2，2’-二酚(0.35eq)，压入三钐异丙酯(1.2eq)的四氢呋喃溶液1kg，氮气保护下依次加入167g三苯氧磷(0.6eq)，776g4A分子筛活化粉(5g/g)，162g叔丁基过氧化氢(1.8eq)的甲苯溶液0.6kg及155gN-丙基-反-2-己烯酰胺(1eq)，反应温度35±5℃，反应结束，过滤，滤液用1kg饱和亚硫酸氢钠洗涤，收干，浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
表1：不同手性配体用于不饱和酰胺环氧化对比表
a.底物为N-环丙基-反-2-己烯酰胺，辅料和其它反应条件请参照实施案例1。
b.底物为N-环丁基-反-2-庚烯酰胺，辅料和其它反应条件请参照实施案例2。
c.底物为N-环己基-反-2-辛烯酰胺，辅料和其它反应条件请参照实施案例3。
d.底物为N-丙基-反-2-己烯酰胺，辅料和其它反应条件请参照实施案例4。
e.底物为N-异丙基-反-2-己烯酰胺，辅料和其它反应条件请参照实施案例5。
Claims (10)
1.一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于包括以下具体制备步骤：
(1)在卤代烷溶剂和酰化剂存在下，原料
(反式，E构型)被活化后，在胺类试剂存在下，生成
其中R，R1烷基官能团包含C1-8烷基，粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂进行重结晶；
(2)在非质子溶剂和氧化剂及手性配体的存在下，步骤(1)中的中间产物被氧化，生成
其中R，R1烷基官能团包含C1-8烷基，氧化反应温度为35+10℃，优化反应温度为35±8℃，最优反应温度为35+5℃；
(3)在胺类和醇类溶剂存在下，步骤(2)中生成的
开环得到
其中R，R1烷基官能团包含C1-8烷基，开环温度为40±10℃，优化开环温度为40+8℃，最优开环温度为40+5℃；与上述胺类开环剂试剂的摩尔比为1∶0.5～10，优化开环用量为1∶1.0～5，最优用量为1∶1.5；
与醇类溶剂用量比为1g∶8mL～20mL，优化开环用量为1g∶8mL～15mL，最优用量为1g∶12mL；反应结束，将体系浓缩干后加入纯净水及甲苯进行萃取；
(4)在钯碳和醇类溶剂存在下，通过催化氢化
脱保护基，得到其中R，R1烷基官能团包含C1-8烷基，所得
经浓缩后成固体再经甲醇淋洗，甲醇与粗品的用量比为10～25mL∶1g，优化用量为15～20mL∶1g，最优用量为18mL∶1g。
2.根据权利要求1所说的一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(1)中的烷基官能团中的烷基可以是直链的或是支链的，也可以是C1-6的环烷基；烷基包括但不限于如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，2-乙基己基，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷。
3.根据权利要求1所说的一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(1)中所说的卤代烷试剂种类为二氯甲烷或二氯乙烷，原料与卤代烷溶剂用量比为1g∶10mL～20mL，优化用量为1∶12～18，最优用量比为1∶15；所说的酰化剂包括N，N-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二氯亚砜；所说的原料
与酰化剂的摩尔比为1∶1～5，优化用量为1∶1～3，最优用量为1∶1.5；所说的原料
与胺类试剂的摩尔比为1∶1～5，优化用量为1∶1.5～3，最优用量为1∶2.5；活化反应温度为50+10℃，优化温度为50±7℃，最优反应温度为50+5℃；肽键生成反应温度为10+8℃，优化温度为10±4℃，最优反应温度为10+2℃；所说的步骤(1)中的粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂进行的重结晶，混合溶剂与粗品用量比为10～25mL∶1g，优化用量为12～20mL∶1g，最优用量为15mL∶1g；其中乙酸乙酯和环己烷体积比为6～15mL∶1mL，优化用量为6～10mL∶1mL，最优用量为8mL∶1mL。
4.根据权利要求1所说的一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(2)中的烷基官能团中的烷基可以是直链的或是支链的，也可以是C1-6的环烷基；烷基包括但不限于如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，2-乙基己基，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷。
5.根据权利要求1所说的一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(2)中所用的联苯酚类手性配体包括(R)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-2，2’-联苯二酚，(R)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-3，3’-二溴-2，2’-联苯二酚，(αR，S)-6-甲基-6，7-二氢二苯并[e，g][1，4]二氧辛烷-1，12-二醇，(R)-6，6’-二甲基-2，2’-联苯二酚，6，6’-[[(1R)-1-甲基-乙基]-二氧-(aS)-1，1’-联苯基-2，2’-二酚，(R)-6，6’-二丁基联苯基-2，2’-二酚，(S)-6，6’-二丁基联苯基-2，2’-二酚，(R)-6，6’-二苯基联苯基-2，2’-二酚，(S)-6，6’-二苯基联苯基-2，2’-二酚，(R)-6，6’-二(4-氟苯基)联苯基-2，2’-二酚，(S)-6，6’-二(4-氟苯基)联苯基-2，2’-二酚；其中，所说的手性配体为(aR，S)-6-甲基-6，7-二氢二苯并[e，g][1，4]二氧辛烷-1，12-二醇，结构式为
6.根据权利要求1所说的一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(2)中所用非质子溶剂包括腈类、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、乙醚或四氯化碳等；氧化剂包括乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢，过氧化氢基异丙苯，最优氧化温度为35+5℃；所说的步骤(2)中出现的步骤(1)中的中间产物
与氧化剂的摩尔比为1∶2～20，优化用量为1∶1～5，最优用量为1∶1.5；与非质子溶剂的用量比为1g∶6mL～50mL，优化用量为1g∶6mL～28mL，最优用量为1g∶20mL；
与联苯酚类的手性配体的摩尔比为1∶0.1～2，优化用量为1∶0.1～1.5，最优用量为1∶0.4；
与金属催化剂Ln(O-iPA)3摩尔比为1∶0.1～4，优化用量为1∶0.1～1.5，最优用量为1∶0.4；
与三苯氧磷摩尔比为1∶0.2～1，优化用量为1∶0.2～0.8，最优用量为1∶0.5；与叔丁基过氧化氢摩尔比为1∶0.5～4，优化用量为1∶0.8～3.0，最优用量为1∶1.5；
与分子筛活化粉的用量比为1g∶1mL～10mL，优化用量：1g∶1mL～5mL，最佳用量1g∶3mL。
7.根据权利要求1所说的一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(3)中烷基官能团中的烷基可以是直链的或是支链的，也可以是C1-6的环烷基；烷基包括但不限于如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，2-乙基己基，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷；R2为芳环化合物；开环温度为40+10℃，优化开环温度为40+8℃，最优开环温度为40+5℃；所说的步骤(3)中醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；开环试剂胺类为苄胺或苄胺的衍生物
R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基或者是C4～C8的芳环或者芳杂环；
与上述胺类开环剂试剂的摩尔比为1∶0.5～10，优化开环用量为1∶1.0～5，最优用量为1∶1.5；与醇类溶剂用量比为1g∶8mL～20mL，优化开环用量为1g∶8mL～15mL，最优用量为1g∶12mL。
8.根据权利要求1所说的一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(3)中的将体系浓缩干后的萃取过程为由步骤(2)中的生成物与纯净水的摩尔比为1∶8～20，优化用量为1∶10～16，最优用量为1∶12；与甲苯的摩尔比为1∶10～40，优化用量为1∶15～28，最优用量为1∶20；萃取液浓缩后得到产品，直接进行下一步反应。
9.根据权利要求1所说的一种手性环氧化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(4)中烷基官能团中的烷基可以是直链的或是支链的，也可以是C1-6的环烷基，烷基包括但不限于如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，2-乙基己基，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷；其中，催化剂种类为钯碳，
与钯碳的质量比为1∶0.02～0.5，优化用量为1∶0.1～0.3，最优质量比为1∶0.1；所说的步骤(4)中脱保护温度为50+10℃，优化温度为50+8℃，最优温度为50+5℃，醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；
与醇类溶剂的用量比为1g∶8mL～30mL，优化用量为1g∶10mL～20mL，最优用量为1g∶15mL。
10.一种上述所说的手性环氧化合物的合成方法的中间产物与最终产物β-氨基酸衍生物，其特征在于所说的
步骤(1)中：
中间产物是(E)-N-环丙基-2-己烯酰胺，即化合物R为环丙基，R1为正丙基，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.501(环丙基CH2，m)，δ0.772(CH3，m)，δ0.916(CH2，m)，δ1.460(CH2，s)，δ2.132(环丙基CH，m)，δ6.160(乙烯基H，m)，δ6.819(乙烯基H，m)，δ7.294(NH，m)；
步骤(2)中：
中间产物(2S，3R)-N-环丙基-2，3-环氧-己酰胺，即化合物
R为环丙基，R1为正丙基；该产物的熔点为83～85℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.574(环丙基CH2，m)，δ0.780(CH3，m)，δ0.972(CH2，m)，δ1.494(CH2，m)，δ1.647(CH2，m)，δ2.703(环丙基CH，m)，δ2.911(环氧基CH，m)，δ3.197(环氧基H，d)，δ7.318(NH，m)；
步骤(3)中：
R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R2芳环化合物，化合物为
其中中间产物为(2S，3S)-N-环丙基-3-苄胺基-2-羟基己酰胺，即化合物
1HNMR(300MHz，CDC13)，δ0.85(环丙基CH2，m)，δ0.96(CH3，m)，δ1.33(CH2，m)，δ1.44(CH2，m)，δ2.92(CH，m)，δ2.0(苄胺NH，m)，δ3.81(苄胺CH2，m)，7.35(C6H5)，δ3.56(环氧基CH，m)，δ8.3(NH，m)；
步骤(4)中：
最终产物为化合物
R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基。
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