CN103497119B - 一种制备β-氨基酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及β-氨基酸制备方法，以醛和氨为原料，带压反应合成亚胺，亚胺与丙二酸反应合成目标产物β-氨基酸。本发明以氨为氨化剂，采用带压反应的方法，不仅原料成本比用乙酸铵低，副产物少，而且产品纯度也更高，更容易实现大规模工业化生产。

Description

一种制备β-氨基酸的方法
技术领域
本发明涉及β-氨基酸的制备方法，具体的说是一种以醛和氨作为原料反应合成亚胺，生成的亚胺再与丙二酸反应合成β-氨基酸的方法。
背景技术
β-氨基酸作为天然产物的组成部分、β-内酰胺的前体以及作为生物活性化合物的构建单元，是一类重要的化合物。β-氨基酸在医药开发、天然产物合成和具有独特结构性质多肽的合成中具有重要用途。现有资料公开报道的β-氨基酸的合成方法主要有以下几种。
1、Rodionov法：Rodionov法是合成β-氨基酸的经典方法，主要是采用醛或酮与丙二酸和乙酸铵一锅反应合成β-氨基酸，合成路线如下：
该方法虽然只有一步反应，但乙酸铵消耗量比较大，产品提纯困难，产率也较低。
2、Michael加成法：从结构上看，最简单的合成β-氨基酸的方法就是往丙烯酸衍生物上加氨。一般用丙烯腈或丙烯酸酯与氨水反应，然后在酸性条件下水解得到相应的氨基酸，合成路线如下：
该方法工艺较为简单，但反应很难进行，反应速度很慢，难于工业化。
3、苄胺法：中国专利CN101525299A报道了孙绍光等人改进了Rodionov法，用醛、丙二酸和苄胺在一锅条件下，通过控制反应条件，获得N-苄基-β-氨基酸，N-苄基-β-氨基酸在钯碳催化下转化为β-氨基酸，合成路线如下：
该方法操作较复杂，反应条件要求较高，后处理困难。
4、氰基还原法：中国专利CN1511826A报道了沈涛等人用酮与氰基乙酸乙酯发生缩合反应生成烯酯，然后以钯碳为催化剂加氢还原双键和氰基，水解生成β-氨基酸，合成路线如下：
此法工艺操作繁杂，需要高压，条件苛刻，并且氰基有毒，对操作人员的身体有害，对环境有一定污染。
5、Arndt-Eistert法：Arndt-Eistert法是由α-氨基酸合成β-氨基酸的一种方法，首先将α-氨基酸活化，然后与重氮甲烷反应，可将N-保护的氨基酸转为相应的重氮甲酮，重氮甲酮在氧化银催化下经wolff重排，生成烯酮，烯酮与水反应得到比原料α-氨基酸多一个碳原子的β-氨基酸，合成路线如下（Y=苄氧羰基（Cbz-）或叔丁氧羰基（Boc-））：
此法所用试剂CH2N2剧毒而且不稳定，易爆炸，操作不方便；且合成步骤较多，产物分离和纯化较困难，所以不适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述已有技术的不足，提供一种工艺简洁、副产物少，产品纯度高，收率高的β-氨基酸的制备方法。
本发明目的的实现，主要是采用以醛和氨为原料，反应合成亚胺，亚胺与丙二酸反应合成目标产物β-氨基酸，合成路线如下：
一种制备β-氨基酸的方法，该方法包括如下制备步骤：
（1）在耐压反应釜中，醛和氨反应合成中间体亚胺；反应温度为20～220℃，反应釜内压力为2～20大气压；
（2）中间体亚胺与丙二酸反应合成β-氨基酸；亚胺与丙二酸摩尔当量比1:0.8～1:5.0，反应温度为25～180℃。
步骤（1）中的醛为芳香醛，或者C1-C6的脂肪醛，醛在耐压釜中与氨反应生成中间体亚胺，即希夫碱。步骤（1）中所述的氨是指其在与醛反应时是氨，原料可以是氨水、氨气、液氨，或它们的混合物，中间体亚胺经过分离提纯或不经过分离提纯均可直接进行下一步反应。
为了提高氨在步骤（1）中利用率并且使得步骤（1）的反应更加彻底，步骤（1）中的反应温度优选为40～150℃，反应釜内压力优选为2～10大气压。
为使反应具有较高的选择性和收率，使反应物得到充分利用，步骤（1）中的反应温度进一步优选为60～120℃。
步骤（2）中，中间体亚胺和丙二酸的摩尔当量比优选为1:1～1:1.2，反应温度优选为40～160℃。
步骤（2）中反应温度进一步优选为70～100℃。
上述制备β-氨基酸的方法中，步骤（1）和步骤（2）可在溶剂中进行，溶剂可以为烷烃、环烷烃、芳烃、醇、醚、卤代物、酯、酰胺，或它们的混合物，优选为甲醇或乙醇。
有益效果：本方法适合用于合成各种β-氨基酸，本发明具有工艺简便，副产物少，产品容易提纯，收率高，容易实现工业化生产的特点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本申请进行示例性说明和进一步理解，但实施例仅作为例子给出，不视为本发明的全部技术方案，不是对本发明总的技术方案的限定。凡具有相同或相似技术特征简单改变或替换，均属本发明保护范围。
实施例1
在容积为500mL的耐压釜中加入28.1g(0.2mol)4-氯苯甲醛和120mL乙醇，拧紧耐压釜，检查气密性。用氮气置换耐压釜内空气，通入氨气，当压力升至0.66MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度95℃，反应15h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当耐压釜的压力不变时，降温至室温，泄压，打开耐压釜，将上面得到的反应液和23g(0.22mol)丙二酸一起加入到250mL的三口烧瓶中，机械搅拌下继续在95℃下加热反应10h。停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤，用50mL蒸馏水彻底洗涤固体，干燥后得白色粉末状产品，收率为79.4%。
实施例2
在容积为500mL的耐压釜中加入42.2g(0.3mol)4-氯苯甲醛和150mL乙醇，拧紧耐压釜，检查气密性。用氮气置换耐压釜内空气，通入氨气，当压力升至0.70MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度95℃，反应15h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当耐压釜的压力不变时，降温至室温，泄压，打开高压釜，将上面得到的反应液和34.3g(0.33mol)丙二酸一起加入到250mL的三口烧瓶中，机械搅拌下，在70℃下加热反应10h。停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤，用80mL蒸馏水彻底洗涤固体，干燥后得白色粉末状产品，收率为78.7%。
实施例3
在容积为500mL的耐压釜中加入21.2g(0.2mol)苯甲醛和120mL乙醇，拧紧耐压釜，检查气密性。用氮气置换耐压釜内空气，通入氨气。当压力升至0.72MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度85℃，反应12h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当耐压釜的压力不变时，降温至室温，泄压，打开耐压釜，将上面得到的反应液和23g(0.22mol)丙二酸一起加入到250mL的三口烧瓶中，机械搅拌下继续在85℃下加热反应10h。停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤，用50mL蒸馏水彻底洗涤固体，干燥后得白色粉末状产品，收率为83.1%。
实施例4
在容积为500mL的耐压釜中加入31.8g(0.3mol)苯甲醛和150mL乙醇，拧紧耐压釜，检查气密性。用氮气置换耐压釜内空气，通入氨气。当压力升至0.76MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度95℃，反应12h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当耐压釜的压力不变时，降温至室温，泄压，打开耐压釜。将上面得到的反应液和34.3g(0.33mol)丙二酸一起加入到250mL的三口烧瓶中，机械搅拌下，在70℃下加热反应10h。停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤，用80mL蒸馏水彻底洗涤固体，干燥后得白色粉末状产品，收率为82.8%。
实施例5
在容积为500mL的耐压釜中加入24.4g(0.2mol)4-羟基苯甲醛和120mL乙醇，拧紧耐压釜，检查气密性。用氮气置换耐压釜内空气，通入氨气。当压力升至0.78MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度85℃，反应12h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当耐压釜的压力不变时，降温至室温，泄压，打开耐压釜，将上面得到的反应液和23g(0.22mol)丙二酸一起加入到250mL的三口烧瓶中，机械搅拌下，继续在70℃下加热反应12h。停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤，用50mL乙醇彻底洗涤固体，干燥后得淡黄色粉末状产品，收率为74.3%。
实施例6
在容积为500mL的耐压釜中加入36.6g(0.3mol)4-羟基苯甲醛和150mL乙醇，拧紧耐压釜，检查气密性。用氮气置换耐压釜内空气，通入氨气，当压力升至0.80MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度95℃，反应12h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当耐压釜的压力不变时，降温至室温，泄压，打开耐压釜将上面得到的反应液和34.3g(0.33mol)丙二酸一起加入到250mL的三口烧瓶中，机械搅拌下，在70℃下加热反应12h。停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤，用80mL乙醇彻底洗涤固体，干燥后得淡黄色粉末状产品，收率为73.8%。
实施例7
在容积为500mL的耐压釜中加入27.2g(0.2mol)4-甲氧基苯甲醛和120mL乙醇，拧紧耐压釜，检查气密性。用氮气置换耐压釜内空气，通入氨气。当压力升至0.72MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度95℃，反应18h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当耐压釜的压力不变时，降温至室温，泄压。打开耐压釜，将上面得到的反应液和23g(0.22mol)丙二酸一起加入到250mL的三口烧瓶中，机械搅拌下，继续在95℃下加热反应15h。停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤，用50mL蒸馏水彻底洗涤固体，干燥后得白色粉末状产品，收率为66.5%。
实施例8
在容积为500mL的耐压釜中加入40.8g(0.3mol)4-甲氧基苯甲醛和150mL乙醇，拧紧耐压釜，检查气密性。用氮气置换耐压釜内空气，通入氨气。当压力升至0.80MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度95℃，反应18h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当耐压釜的压力不变时，降温至室温，泄压。打开耐压釜，将上面得到的反应液和34.3g(0.33mol)丙二酸一起加入到250mL的三口烧瓶中，机械搅拌下，在70℃下加热反应15h。停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤，用80mL蒸馏水彻底洗涤固体，干燥后得白色粉末状产品，收率为67.1%。

Claims (8)

1.一种制备β-氨基酸的方法，其特征是：该方法包括如下制备步骤：
(1)在耐压反应釜中，醛和氨反应合成中间体亚胺；反应温度为20～220℃，反应釜内压力为2～20大气压；
(2)中间体亚胺与丙二酸反应合成β-氨基酸；亚胺与丙二酸摩尔当量比1:0.8～1:5.0，反应温度为25～180℃；
所述的氨是指其在与醛反应时是氨，原料可以是氨水、氨气、液氨，或它们的混合物；所述制备步骤(1)和步骤(2)在溶剂中进行，溶剂可以为烷烃、环烷烃、芳烃、醇、醚、卤代物、酯、酰胺或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种制备β-氨基酸的方法，其特征是：所述步骤(1)中的醛为芳香醛。
3.根据权利要求1所述的一种制备β-氨基酸的方法，其特征是：所述步骤(1)中的醛为C1-C6的脂肪醛。
4.根据权利要求1所述的一种制备β-氨基酸的方法，其特征是：所述步骤(1)中的反应温度优选为40～150℃，反应釜内压力优选为2～10大气压。
5.根据权利要求4所述的一种制备β-氨基酸的方法，其特征是：所述步骤(1)中的反应温度进一步优选为60～120℃。
6.根据权利要求1所述的一种制备β-氨基酸的方法，其特征是：所述步骤(2)中，中间体亚胺和丙二酸的摩尔当量比优选为1:1～1:1.2，反应温度优选为40～160℃。
7.根据权利要求6所述的一种制备β-氨基酸的方法，其特征是：所述步骤(2)中反应温度进一步优选为70～100℃。
8.根据权利要求1所述的一种制备β-氨基酸的方法，其特征是：所述溶剂优选为甲醇或乙醇。
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