CN103111323B - 手性n，n-二烷基-1，2-环己二胺催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂(I)，本发明还公开了该催化剂的制备方法，本发明还公开了该催化剂在不对称羟醛缩合反应中的催化应用，属于催化剂技术领域。
Description
技术领域
本发明属于催化剂技术领域，具体涉及一类新型手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂及其制备方法和在不对称羟醛缩合反应中的催化应用。
背景技术
羟醛缩合反应(aldol反应)，即具有α-H的醛或酮，在碱催化下生成碳负离子，然后碳负离子作为亲核试剂对醛或酮进行亲核加成，生成β-羟基酮的缩合反应。此反应也可在弱酸的催化下进行，是构建不对称C-C键的最简单的，同时又能满足不对称方法学最严格要求的一类化学转化。其反应产物中具有β-羟基的基本单元，在天然产物及生物活性化合物的合成中占有非常重要的地位。
羟醛缩合反应在常规酸、碱催化下通常不具备立体选择性，所得产物一般为消旋体，难以获得光学纯品。近年来不对称羟醛缩合反应催化剂发展迅速，而其中有机小分子催化以其反应条件温和、不含金属、低毒、原子经济和类似酶催化等特点备受关注。List和Barbas等(J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395-2396;J.Am.Chem.Soc.2001,123,5260-5267)发现天然脯氨酸能有效地催化分子间直接不对称反应。此后，关于没有金属离子参与的有机小分子催化剂的研究成果不断见诸报道，新的催化剂不断被发现或合成出来。这些新催化剂大多数是脯氨酸的衍生物，它们多数是基于反应设计继而扩展应用到其它反应体系。
反式-1,2-环己二胺具有原料易得、稳定、易修饰等优点，在不对称催化中有着广泛的应用。2007年，Yamamoto小组首次报道了用手性二胺衍生物催化环己酮与对硝基苯甲醛之间的羟醛缩合反应，取得了很好的效果，产率高达99%，ee值达97%(Tetrahedron,2002,58,8167-8177)。随后，有文献报道通过简单修饰的手性环己二胺可催化一系列支链酮及环状酮与对硝基苯甲醛之间的直接不对称羟醛缩合反应，也取得了很好的效果，这说明一级胺催化不但能够催化大位阻酮参与的羟醛缩合反应，同样能够催化链状酮参与的羟醛缩合反应(J.Am.Chem.Soc.2007,129,3074-3075)。上述手性环己二胺催化剂虽然取得了较好的效果，但也遇到了一些问题，如催化剂的用量、反应时间和产物光学活性等方面，离实际生产的需求还有一定的距离。
发明内容
发明目的：本发明目的在于提供一种一类新型手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂；本发明的另一目的是提供上述催化剂的制备方法，通过对手性1,2-环己二胺的一个胺基氮原子上引入两个不同的烷基取代基，设计并合成一系列基于手性1,2-环己二胺的新型催化剂；本发明还有一个目的是提供上述催化剂在不同构型β-羟基酮类化合物的制备中的应用。
技术方案：为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂，结构通式如式(I)：
式(I)中，R和R'均为C1-6的烷基，且R与R'不同时为同一基团；式(I)中(a)的两个手性碳原子的构型都为R构型，式(I)中(b)的两个手性碳原子的构型都为S构型。
手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂，具体产物包括如下：
其中1a~1i中手性碳原子的构型都为R构型，1j的手性碳原子的构型为S构型。
一种制备手性N,N-烷基-1,2-环己二胺催化剂的方法，包括以下步骤：
1)：将1当量原料、5当量烷基醛或烷基酮、0.2当量的无水硫酸钠加入到甲醇中，于0~60℃反应2~5小时，得到反应液；
2)：冰浴冷却所述反应液，然后于冰浴条件下将3当量的NaBH4分批加入，继续反应0.5~2小时，然后加热至25~60℃反应0.5~3小时，产物无需分离；
3)：向步骤2)产物中加入2当量的NaBH3(CN)，2当量烷基醛或烷基酮，于0~30℃反应5~24小时，然后减压除去溶剂，加入1mol/LNaOH水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩；
4)：将步骤3)产物加入到4mol/LHCl水溶液中，室温搅拌0.5~10小时后，用1mol/L NaOH水溶液调节pH至11，然后用乙酸乙酯溶液萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得式(I)所示产物；
5)：将步骤4)所得产物溶于乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯有机溶剂中，加入相应的1.5～3当量氯化氢的乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯饱和溶液，反应制得易保存的盐酸盐；
其中，所述步骤1)中使用的烷基醛或烷基酮的烷基和步骤3)中使用的烷基醛或烷基酮的烷基不相同；所述步骤1)中原料为单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺或单叔丁氧羰基保护的(1S,2S)-1,2-环己二胺。
手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂在不同构型β-羟基酮类化合物的制备中的应用。
本发明两个手性碳原子的构型都为R构型的手性N,N-烷基-1,2-环己二胺催化剂的制备方法如反应式(Ⅱ)所示：
其中包括以下步骤：
A：将1当量单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、5当量烷基醛或烷基酮、0.2当量的无水硫酸钠加入到甲醇中，于0~60℃反应2~5小时，得到反应液；
B：冰浴冷却所述反应液，然后于冰浴条件下将3当量的NaBH4分批加入，继续反应0.5~2小时，然后加热至25~60℃反应0.5~3小时，产物无需分离，即得到中间体3；
C：向步骤2产物中加入2当量的NaBH3(CN)，2当量烷基醛或烷基酮，于0~30℃反应5~24小时，然后减压除去溶剂，加入1mol/LNaOH水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得中间体4；
D：将所得中间体4加入到4mol/L HCl水溶液中，室温搅拌30分钟后，用1mol/L NaOH水溶液调节pH至11，然后用乙酸乙酯溶液萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得式(Ⅱ)所示产物1；
E：将产物1溶于乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯有机溶剂中，加入相应的1.5～3当量氯化氢的乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯饱和溶液，反应制得易保存的盐酸盐；
其中，步骤A中使用的烷基醛或烷基酮的烷基和步骤C中使用的烷基醛或烷基酮的烷基不相同。
上述步骤中，采用以单叔丁氧羰基保护的(1S,2S)-1,2-环己二胺替代单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺，通过上述步骤A~E得到两个手性碳原子的构型都为S构型的手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂及其盐。
上述步骤中，单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺或(1S,2S)-1,2-环己二胺参照文献方法制备(D.W. Lee,H.-J.Ha,W. K.Lee,Synthetic Communications,2007,37,737-742)。
本发明手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂的应用是作为一类高效、高立体选择性的不对称羟醛缩合反应催化剂，可广泛应用于不同构型β-羟基酮类化合物的制备。
有益效果：与现有技术相比，本发明的手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺作为催化剂可用于催化不对称羟醛缩合反应，在催化剂1i的催化下得到(2S,1’R)构型为主的产物，且最高收率达95%以上，反式(即S,R和R,S构型)/顺式(即R,R和S,S构型)产物比可高达99:1，其中反式S,R构型的ee值可达99%以上；在催化剂1j(催化剂1i的光学对映体)催化下得到(2R,l’S)构型为主的产物，且最高收率达95%，反式/顺式产物比达99:1，反式R,S构型的ee值最高可达99%。此外，通过改变反应溶剂、温度和辅酸的量，催化剂1i和1j催化的芳香醛与环己酮的羟醛缩合反应还可以得到相应的顺式构型(2R,1’R)和(2S,1’S)为主的产物。这种采用相同的催化剂实现产物构型翻转的特点迄今未见文献报导。以上结果显示该类手性N,N-烷基-1,2-环己二胺是一类高效、高立体选择性的不对称羟醛缩合反应催化剂，可广泛应用于不同构型β-羟基酮类化合物的制备。
具体实施方式
本发明由下述实施例得到进一步说明，但这些说明并不限制本发明的实施。
实施例1.(1R,2R)-N1-丁基-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1a·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-丁基-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1a·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
将10mmol单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、50mmol正丁醛加入到50mL甲醇中，于0~20℃反应4~5小时。冰浴冷却反应液，然后于冰浴条件下将30mmol NaBH4分批加入，继续反应0.5小时，然后加热至25℃反应3小时，得中间体3a(产物无需分离)。向反应液中加入20mmolNaBH3(CN)、2.4mL质量百分浓度为37%的甲醛溶液，于30℃反应5小时。减压除去溶剂，加入40mL1mol/L NaOH水溶液，50mL乙酸乙酯溶液分3次萃取，有机相用30mL饱和NaCl溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体4a。将4a加入到20mL4mol/LHCl溶液中，室温搅拌30分钟后，用1mol/LNaOH水溶液调节pH至11,然后用50mL乙酸乙酯溶液萃取，有机相用40mL饱和NaCl溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得产物1a。将产物1a溶于50mL乙醚(或二氯甲烷、乙酸乙酯)中，加入2~5mL HCl/Et2O(或HCl/CH2Cl2、或HCl/EtOAc)的饱和溶液，室温搅拌立刻有固体析出，抽滤得白色粉末状固体1a·2HCl，产率87%。
对白色粉末状固体1a.2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=-29.4(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3431,2960,2871,1617,1523,1467,1025cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ0.91-0.94(t,3H),1.34-2.24(m,12H),2.86-2.89(d,3H),3.16-3.65(m,4H)ppm；13C NMR(D2O,75MHz)δ12.83,19.87,22.09,22.69,22.89,26.13,30.24,34.87,49.23,56.15,65.08ppm；高分辨率质谱：C11H25N2[M+H]+，理论值：185.2012，实际值：185.2013。
实施例2.(1R,2R)-N1-异丁基-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1b·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-异丁基-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1b·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
将10mmol单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、50mmol异丁醛加入到50mL甲醇溶液中，于20~40℃反应3~4小时。冰浴冷却反应液，然后于冰浴条件下将30mmol NaBH4分批加入，继续反应1.5小时，然后加热至40℃反应2小时，得中间体3b(产物无需分离)。向反应液中加入20mmolNaBH3(CN)、2.4mL质量百分浓度为37%的甲醛溶液，于25℃反应8小时。减压除去溶剂，加入40mL1mol/L NaOH水溶液，50mL乙酸乙酯溶液分3次萃取，有机相用30mL饱和NaCl溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体4b。将4b加入到20mL4mol/LHCl溶液中，室温搅拌1小时后，用1mol/LNaOH水溶液调节pH至11,然后用50mL乙酸乙酯溶液萃取，有机相用40mL饱和NaCl溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得产物1b。将产物1b溶于50mL乙醚(或二氯甲烷、乙酸乙酯)中，加入2~5mL HCl/Et2O(或HCl/CH2Cl2、或HCl/EtOAc)的饱和溶液，室温搅拌立刻有固体析出，抽滤得白色粉末状固体1b·2HCl，产率74%。
对白色粉末状固体1b·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=-43.6(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3430,2944,2869,1615,1523,1468,1027cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ0.98-1.02(t,6H),1.35-2.27(m,9H),2.87-2.91(d,3H),3.12-3.77(m,4H)ppm；13C NMR(D2O,75MHz)δ19.53,22.86,26.07,30.36,36.02,49.16,52.31,59.08,62.91,64.86ppm；高分辨率质谱：C11H25N2[M+H]+，理论值：185.2012,实际值：185.2013。
实施例3.(1R,2R)-N1-(2-戊基)-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1c·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-(2-戊基)-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1c·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
将10mmol单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、50mmol的2-戊酮加入到50mL甲醇溶液中，于40~60℃反应2~3小时。冰浴冷却反应液，然后于冰浴条件下将30mmol NaBH4分批加入，继续反应2小时，然后加热至60℃反应0.5小时，得中间体3c(产物无需分离)。向反应液中加入20mmolNaBH3(CN)、2.4mL质量百分浓度为37%的甲醛溶液，于20℃反应12小时。减压除去溶剂，加入40mL1mol/L NaOH水溶液，50mL乙酸乙酯溶液分3次萃取，有机相用30mL饱和NaCl溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体4c。将4c加入到20mL4mol/LHCl溶液中，室温搅拌2小时后，用1mol/LNaOH水溶液调节pH至11,然后用50mL乙酸乙酯溶液萃取，有机相用40mL饱和NaCl溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得产物1c。将产物1c溶于50mL乙醚(或二氯甲烷、乙酸乙酯)中，加入2~5mL HCl/Et2O(或HCl/CH2Cl2、或HCl/EtOAc)的饱和溶液，室温搅拌立刻有固体析出，抽滤得白色粉末状固体1c·2HCl，产率77%。
对白色粉末状固体1c·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=-29.7(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3430,2959,2871,1615,1525,1455,1028cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ0.91-0.95(t,3H),1.30-2.29(m,16H),2.81-2.87(t,2H),3.45-3.73(m,3H)ppm;13C NMR(D2O,75MHz)δ13.09,14.48,19.00,22.42,26.17,30.24,33.07,35.54,49.36,52.54,55.55,62.87ppm；高分辨率质谱：C12H27N2[M+H]+，理论值：199.2169，实际值：199.2140。
实施例4.(1R,2R)-N1-环己基-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1d·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-环己基-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1d·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
将10mmol单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、50mmol的环己酮加入到50mL甲醇溶液中，于20~40℃反应3~4小时。冰浴冷却反应液，然后于冰浴条件下将30mmol NaBH4分批加入，继续反应0.5小时，然后加热至25℃反应3小时，得中间体3d(产物无需分离)。向反应液中加入20mmolNaBH3(CN)、2.4mL质量百分浓度为37%的甲醛溶液，于30℃反应5小时。减压除去溶剂，加入40mL1mol/L NaOH水溶液，50mL乙酸乙酯溶液分3次萃取，有机相用30mL饱和NaCl溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体4d。将4d加入到20mL4mol/LHCl溶液中，室温搅拌5小时后，用1mol/LNaOH水溶液调节pH至11,然后用50mL乙酸乙酯溶液萃取，有机相用40mL饱和NaCl溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得产物1d。将产物1d溶于50mL乙醚(或二氯甲烷、乙酸乙酯)中，加入2~5mL HCl/Et2O(或HCl/CH2Cl2、或HCl/EtOAc)的饱和溶液，室温搅拌立刻有固体析出，抽滤得白色粉末状固体1d·2HCl，产率82%。
对白色粉末状固体1d·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=-29.0(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3433,2940,2861,1614,1524,1452,1015cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ1.12-2.21(m,18H),2.80-2.83(d,3H),3.55-3.67(m,3H)ppm；13C NMR(D2O,75MHz)δ22.54,22.74,24.14,24.43,24.50,28.02,30.21,32.75,49.11,62.21,65.04ppm；高分辨率质谱：C13H27N2[M+H]+，理论值：211.2169，实际值：211.2126。
实施例5.(1R,2R)-N1-环戊基-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1e·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-环戊基-N1-甲基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1e·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
采用单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、环戊酮和质量百分比37%的甲醛溶液为反应物，制备方法同实施例1，得白色粉末状固体1e·2HCl，产率74%。
对白色粉末状固体1e·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=-32.3(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3414,2971,2861,1610,1515,1449,1003cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ1.34-2.22(m,16H),2.89-2.93(d,3H),3.58-3.89(m,3H)ppm；13C NMR(D2O,75MHz)δ21.96,22.72,23.00,28.46,28.64,30.28,34.53,49.19,64.21,66.71ppm；高分辨率质谱：C12H25N2[M+H]+，理论值：197.2012，实际值：197.1972。
实施例6.(1R,2R)-N1-环戊基-N1-乙基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1f·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-环戊基-N1-乙基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1f·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
采用单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、环戊酮和乙醛为反应物，制备方法同实施例1，得白色粉末状固体1f·2HCl，产率84%。
对白色粉末状固体1f·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=-29.7(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3435,2945,2871,1598,1534,1453,1025cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ1.36-2.27(m,19H),3.37-3.94(m,5H)ppm；13CNMR(D2O,75MHz)δ11.79,22.48,22.78,22.99,23.03,28.93,30.50,46.34,49.46,64.97,66.05ppm；高分辨率质谱：C13H27N2[M+H]+，理论值：211.2169，实际值：211.2164。
实施例7.(1R,2R)-N1-环戊基-N1-丙基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1g·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-环戊基-N1-丙基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1g·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
采用单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、环戊酮和丙醛为反应物，制备方法同实施例1，得白色粉末状固体1g·2HCl，产率86%。
对白色粉末状固体1g·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25＝-34.0(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3433,2946,2872,1611,1528,1453,1027cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ0.95-0.98(t,3H),1.15-2.28(m,18H),3.40-3.47(m,5H)ppm；13C NMR(D2O,75MHz)δ10.36,18.12,20.25,22.48,22.98,28.63,30.61,49.50,52.44,63.60,64.99,66.64ppm；高分辨率质谱：C14H29N2[M+H]+，理论值：225.2325，实际值：225.2301。
实施例8.(1R,2R)-N1-环戊基-N1-丁基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1h·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-环戊基-N1-丁基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1h·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
采用单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、环戊酮和正丁醛为反应物，制备方法同实施例1，得白色粉末状固体1h·2HCl，产率83%。
对白色粉末状固体1h·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=-31.9(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3417,2946,2871,1613,1525,1455,1027cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ0.92-0.95(t,3H),1.35-2.26(m,20H),3.21-3.90(m,5H)ppm；13C NMR(D2O,75MHz)δ12.87,22.46,22.55,22.84,22.94,27.15,28.55,28.93,30.49,49.51,51.14,64.87,66.71ppm；高分辨率质谱：C15H31N2[M+H]+，理论值：239.2482，实际值：239.2468。
实施例9.(1R,2R)-N1-环戊基-N1-戊基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1i·2HCl)的制备。
(1R,2R)-N1-环戊基-N1-戊基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1i·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
采用单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺、环戊酮和正戊醛为反应物，制备方法同实施例1，得白色粉末状固体1i·2HCl，产率85%。
对白色粉末状固体1i·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=-36.9(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3434,2955,2871,1607,1529,1455,1027cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ0.87-0.90(t,3H),1.34-2.28(m,22H),3.22-3.96(m,5H)ppm；13C NMR(D2O,75MHz)δ13.19,24.42,22.45,22.52,22.80,22.92,26.20,28.38,28.55,30.48,49.48,51.28,64.87,66.68ppm；高分辨率质谱：C16H33N2[M+H]+，理论值：253.2638，实际值：253.2647。
实施例10.(1S,2S)-N1-环戊基-N1-戊基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1j·2HCl)的制备。
(1S,2S)-N1-环戊基-N1-戊基-1,2-环己二胺二盐酸盐(1j·2HCl)的结构式，如下：
具体制备步骤如下：
采用单叔丁氧羰基保护的(1S,2S)-1,2-环己二胺、环戊酮和正戊醛为反应物，制备方法同实施例1，得白色粉末状固体1j·2HCl，产率61%。
对白色粉末状固体1j·2HCl进行表征，具体结果如下：
[α]D 25=+22.4(c=1.0,H2O)；IR(KBr)ν3429,2956,2876,1635,1558,1456,1027cm-1；1H NMR(D2O,300MHz)δ0.88-0.97(t,3H),1.14-2.26(m,22H),3.09-3.96(m,5H)ppm；13C NMR(D2O,75MHz)δ12.99,21.32,22.38,22.64,22.84,23.18,26.06,28.25,28.47,30.41,49.35,51.07,64.86,66.49ppm；高分辨率质谱：C16H33N2[M+H]+，理论值：253.2638，实际值：253.2609。
实施例11.催化剂的筛选
实验过程反应式如下：
实验步骤如下：
2mL乙醇中加入一定量的催化剂(1-20mol%)1a~1i，搅拌下加入76mg对硝基苯甲醛、123mg环己酮及2倍量的三氟乙酸(TFA)，反应一定时间(12-24小时)，停止反应。加入6mL饱和氯化胺溶液停止反应，乙酸乙酯萃取3次后，所得到的有机相减压除去溶剂，快速柱层析分离产品。
实验结果的测定：
产品的对映体过量和非对映体过量值由高效液相色谱测定(手性柱AD-H，异丙醇：正己烷=1：9，254nm，25℃，0.8mL/min)。
所有的催化剂都能催化反应的进行，并表现出一定的催化活性，得到的结果见表1。
表1.催化剂在乙醇中催化aldol反应的结果
实施例12.反应溶剂的筛选。
实验过程反应式如下：
实验步骤如下：
2mL各种不同溶剂中分别加入76mg对硝基苯甲醛、123mg环己酮、催化剂1i(10mol%)及2倍量的三氟乙酸(TFA)，室温反应12小时后，停止反应。加入6mL饱和氯化胺溶液停止反应，乙酸乙酯萃取3次后，所得到的有机相减压除去溶剂，快速柱层析分离产品。
实验结果的测定：
产品的对映体过量和非对映体过量值由高效液相色谱测定(手性柱AD-H，异丙醇：正己烷=1：9，254nm，25℃，0.8mL/min)，得到的结果见表2。
表2.催化剂1i在不同溶剂中催化aldol反应的结果
实施例13.催化剂1i催化环己酮与不同芳香醛的羟醛缩合反应。
实验过程反应式如下：
实验步骤如下：
2mL乙醇中加入0.5mmol不同的芳香醛、123mg环己酮、催化剂1i(10mol%)及2倍量的三氟乙酸(TFA)，室温反应12-72小时后，停止反应。加入6mL饱和氯化胺溶液停止反应，乙酸乙酯萃取3次后，所得到的有机相减压除去溶剂，快速柱层析分离产品。
实验结果的测定：
产品的对映体过量和非对映体过量值由高效液相色谱测定(手性柱AD-H和AS-H)，得到的结果见表3。
表3.催化剂1i催化环己酮与不同芳香醛羟醛缩合反应的结果
实施例14.催化剂1j催化环己酮与不同芳香醛的羟醛缩合反应。
实验过程反应式如下：
实验步骤如下：
2mL乙醇中加入0.5mmol不同的芳香醛、123mg环己酮、催化剂1j(10mol%)及2倍量的三氟乙酸(TFA)，室温反应12-72小时后，停止反应。加入6mL饱和氯化胺溶液停止反应，乙酸乙酯萃取3次后，所得到的有机相减压除去溶剂，快速柱层析分离产品。
实验结果的测定：
产品的对映体过量和非对映体过量值由高效液相色谱测定(手性柱AD-H和AS-H)，得到的结果见表4。
表4.催化剂1j催化环己酮与不同芳香醛羟醛缩合反应的结果
实施例15.催化剂1i催化环己酮与对三氟甲基苯甲醛生成顺式产物为主的羟醛缩合反应。
实验过程反应式如下：
实验步骤如下：
2mL溶剂中加入85mg对三氟甲基苯甲醛、123mg环己酮、催化剂1i(10mol%)及不同的量的三氟乙酸(TFA)，在不同的温度下反应48小时后，停止反应。加入6mL饱和氯化胺溶液停止反应，乙酸乙酯萃取3次后，所得到的有机相减压除去溶剂，快速柱层析分离产品。
实验结果的测定如下：
产品的对映体过量和非对映体过量值由高效液相色谱测定(手性柱AD-H)，得到的结果见表5。
表5.催化剂1i催化环己酮与对三氟甲基苯甲醛羟醛缩合反应生成顺式产物的结
果(改变反应溶剂、温度和辅酸的量)
实施例16.催化剂1i和1j分别催化环己酮与不同芳香醛生成顺式产物为主的羟醛缩合反应。
实验过程的反应式如下：
实验步骤如下：
2mL水中，加入0.5mmol不同的芳香醛、123mg环己酮、催化剂1i或1j(10mol%)及3.5倍量的三氟乙酸(TFA)，0°C反应48小时后，停止反应。加入6mL饱和氯化胺溶液停止反应，乙酸乙酯萃取3次后，所得到的有机相减压除去溶剂，快速柱层析分离产品。
实验结果的确认如下：
产品的对映体过量和非对映体过量值由高效液相色谱测定(手性柱AD-H和AS-H)，得到的结果见表6。
表6.催化剂1i和1j分别催化环己酮与不同芳香醛羟醛缩合反应生成顺式产物的结果
实施例11-16中，在催化剂1i的催化下得到(2S,1’R)构型为主的产物，且最高收率达95%以上，反式(即S,R和R,S构型)/顺式(即R,R和S,S构型)产物比可高达99:1，其中反式S,R构型的ee值可达99%以上；在催化剂1j(催化剂1i的光学对映体)催化下得到(2R，1’S)构型为主的产物，且最高收率达95%，反式/顺式产物比达99:1，反式R,S构型的ee值最高可达99%。此外，通过改变反应溶剂、温度和辅酸的量，催化剂1i和1j催化的芳香醛与环己酮的羟醛缩合反应还可以得到相应的顺式构型(2R,1’R)和(2S,1’S)为主的产物。这种采用相同的催化剂实现产物构型翻转的特点迄今未见文献报导。
以上结果显示该类手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺是一类高效、高立体选择性的不对称羟醛缩合反应催化剂，可广泛应用于不同构型β-羟基酮类化合物的制备。
Claims (2)
1.手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)：将1当量原料、5当量烷基醛或烷基酮、0.2当量的无水硫酸钠加入到甲醇中，于0～60℃反应2～5小时，得到反应液；
2)：冰浴冷却所述反应液，然后于冰浴条件下将3当量的NaBH4分批加入，继续反应0.5～2小时，然后加热至25～60℃反应0.5～3小时，产物无需分离；
3)：向步骤2)产物中加入2当量的NaBH3(CN)，2当量烷基醛或烷基酮，于0～30℃反应5～24小时，然后减压除去溶剂，加入1mol/L NaOH水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩；
4)：将步骤3)产物加入到4mol/L HCl水溶液中，室温搅拌0.5～10小时后，用1mol/L NaOH水溶液调节pH至11，然后用乙酸乙酯溶液萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得式(I)所示产物；
5)：将步骤4)所得产物溶于乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯有机溶剂中，加入相应的1.5～3当量氯化氢的乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯饱和溶液，反应制得易保存的盐酸盐；
其中,所述的手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂，结构通式如式(I)：
式(I)中，R和R'均为C1-6的烷基，且R与R'不同时为同一基团；式(I)中(a)的两个手性碳原子的构型都为R构型，式(I)中(b)的两个手性碳原子的构型都为S构型；其中，所述步骤1)中使用的烷基醛或烷基酮的烷基和步骤3)中使用的烷基醛或烷基酮的烷基不相同；所述步骤1)中原料为单叔丁氧羰基保护的(1R,2R)-1,2-环己二胺或单叔丁氧羰基保护的(1S,2S)-1,2-环己二胺。
2.权利要求1中所述的手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂的制备方法制得的手性N,N-二烷基-1,2-环己二胺催化剂在不同构型β-羟基酮类化合物的制备中的应用。
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