CN101891668A

CN101891668A - L-脯氨酰胺衍生物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101891668A
Application number: CN2010102035473A
Authority: CN
Inventors: 官智; 何延红; 杨阳
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2010-06-18
Filing date: 2010-06-18
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2030-06-18
Also published as: CN101891668B

Abstract

本发明涉及化学领域，特别涉及具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物及其制备方法和应用，将N-Boc-L-Pro与具有通式II的单端基保护的(R，R)-1，2-环己二胺偶联制得具有通式III的中间体，再将所得中间体用三氟乙酸处理脱去Boc保护基或者用水合肼和乙醇处理脱去单端基保护基，即得具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物；该L-脯氨酰胺衍生物可以作为分子间不对称直接Aldol反应的催化剂应用，具有高效、高选择性、容易操作、能够回收再利用等优点，且适合工业化大规模应用；本发明还公开了利用该L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法。

Description

L-脯氨酰胺衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化学领域，特别涉及L-脯氨酰胺衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

不对称合成是当今化学发展最为活跃的领域之一，在手性药物、材料及香料等化学品的开发上起着十分重要的作用。传统的不对称合成主要采用生物催化剂和金属催化剂。近几年来，不含金属的有机小分子催化剂越来越受到关注，其主要具有如下优点：(1)不需金属来引发，可避免有毒金属对环境的污染；(2)价格低廉，容易修饰和制备；(3)容易操作，可以在湿溶剂或空气中催化反应，无需苛刻的无水无氧条件；(4)容易从产物中分离和回收。

羟醛缩合反应(Aldol反应)是有机合成中合成C-C键最重要的方法之一。传统的不对称Aldol反应多将底物酮衍生为烯醇的形式来反应，一方面可以活化底物酮，另一方面可以有效地抑制同种分子间发生反应。但从操作简便性和原子经济性考虑，这类反应不如酮醛之间的直接Aldol反应。因此，寻求能够高效、高选择性地催化分子间不对称直接Aldol反应的催化剂成为有机化学的一项新课题。

有机小分子催化剂已逐渐应用于分子间不对称直接Aldol反应。2000年，List等人第一次报道了使用L-脯氨酸催化分子间不对称直接Aldol反应。此后，Barbas、Hayashi、Gong、Xiao等人陆续报道了使用L-脯氨酸及其衍生物催化醛与酮、醛与醛之间的不对称直接Aldol反应。然而，这些反应都需要高剂量的催化剂来完成，从而使得工业应用的成本增加。为了解决此问题，目前一部分研究者致力于降低催化剂的用量，但少有人取得显著成功；另一部分研究者致力于设计能够回收再利用的催化剂，或者使用离子液体、固相固载以及氟两相技术等使催化剂可回收再利用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种L-脯氨酰胺衍生物；目的之二在于提供所述L-脯氨酰胺衍生物的制备方法；目的之三在于提供所述L-脯氨酰胺衍生物作为分子间不对称直接Aldol反应催化剂的应用；目的之四在于提供利用所述L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物：

2、所述L-脯氨酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：将N-Boc-L-Pro与具有通式II的单端基保护的(R，R)-1，2-环己二胺偶联制得具有通式III的中间体，再将所得中间体用三氟乙酸处理脱去Boc保护基或者用水合肼和乙醇处理脱去单端基保护基，即得具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物。

3、所述L-脯氨酰胺衍生物作为分子间不对称直接Aldol反应催化剂的应用。

4、利用所述L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法，是以L-脯氨酰胺衍生物为催化剂，将醛和酮在有机溶剂中反应，反应温度为-40℃～25℃，酮的摩尔用量是醛的摩尔用量的1～40倍，催化剂的摩尔用量是醛的摩尔用量的2％～25％。

进一步，所述有机溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二氧六环、四氢呋喃或乙腈；所述反应温度为-40℃～0℃；所述酮的摩尔用量是醛的摩尔用量的4～40倍；所述催化剂的摩尔用量是醛的摩尔用量的5％～25％；

进一步，所述有机溶剂为乙腈；所述反应温度为-20℃；所述酮的摩尔用量是醛的摩尔用量的4倍；所述催化剂的摩尔用量是醛的摩尔用量的5％；

进一步，反应中还加入助催化剂，所述助催化剂为苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸或4-氯苯甲酸，所述助催化剂与催化剂的摩尔比为0.5～5∶1；

进一步，所述助催化剂为3-甲基苯甲酸或4-甲氧基苯甲酸，所述助催化剂与催化剂的摩尔比为1～5∶1；

进一步，所述助催化剂为3-甲基苯甲酸，所述助催化剂与催化剂的摩尔比为1∶1。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种L-脯氨酰胺衍生物，其可以作为分子间不对称直接Aldol反应的催化剂应用，具有高效、高选择性、容易操作、能够回收再利用等优点，且适合工业化大规模应用。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

优选实施例中使用的L-脯氨酰胺衍生物a～e的结构式如下：

其中，a和e按照文献方法制得(Luo SZ，et al.Tetrahedron，2007，63，11307-11314；Xiong Y，et al.Adv.Synth.Catal.，2006，348(4+5)，538-544.)；b和c由N-Boc-L-Pro(Giuseppe B，et al.J.Org.Chem.，2002，67，9111-9114.)与单端基保护的(R，R)-1，2-环己二胺(Kaik M，et al.Tetrahedron：Asymmetry，2003，14，1559-1563.)偶联再经三氟乙酸处理脱去Boc保护基而制得；d由N-Boc-L-Pro与单端基保护的(R，R)-1，2-环己二胺偶联再经水合肼/乙醇处理脱去单端基保护基而制得。

优选实施例中采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程；快速柱色谱法采用100～200目硅胶加压柱；采用Bruker AV-300型核磁共振仪测定核磁共振氢谱(¹HNMR)和碳谱(¹³CNMR)；采用Varian 7.0T型傅立叶转换离子回旋共振质谱仪(FTICR-MS)-电喷雾离子源(ESI)测定高分辨质谱(HRMS)；采用高效液相色谱手性固定相法测定产物的非对映异构体比例(dr)和主产物的对映体过量值(ee)，手性固定相采用AD-H、OD-H、AS-H或OJ-H手性柱。

实施例1、L-脯氨酰胺衍生物b的制备

A.中间体g的制备：在氩气保护、温度0℃条件下，向N-Boc-L-pro(4.7g，22mmol)和三乙胺(2.3g，22mmol)的无水二氯甲烷溶液(80mL)中缓慢滴加氯甲酸乙酯(2.6g，24mmol)，加毕于0℃搅拌30分钟，再缓慢滴加化合物f(4.9g，20mmol)的无水二氯甲烷溶液(15mL)，加毕室温反应4小时；反应完毕后，将反应混合物依次用浓度为1mol/L的硫酸氢钾溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物用快速柱色谱法纯化，即得目标中间体g(白色固体)8.6g，收率98％。mp 198-199℃；[α]²⁰ _D＝-67.49(c＝1.8，CH₂Cl₂)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)(ppm)＝1.13-1.26(m，4H)，1.47(s，9H)，1.59-1.67(m，3H)，2.20(s，1H)，3.03(s，1H)，3.48-3.65(m，3H)，4.08-4.24(m，1H)，5.44(d，1H)，6.68(d，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)(ppm)＝24.6，25.3，28.4，30.8，33.0，46.9，49.2，54.9，59.9，61.2，80.5，123.0，131.8，133.8，154.1，154.8，168.4，172.1；HRMS(ESI)：(C₂₄H₃₁O₅N₃Na)⁺的计算值为464.2156，实测值为464.2159。

B.L-脯氨酰胺衍生物b的制备：将中间体g(4.4g，10mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(7.5mL)，0℃搅拌反应2.5小时；反应完毕后，将反应液减压蒸馏除去溶剂，用浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至12，用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物重结晶，即得目标产物b(白色固体)3.1g，收率90％。mp 222-224℃；[α]²⁰ _D＝-34.19(c＝0.34，CH₂Cl₂)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)(ppm)＝1.26-1.52(m，5H)，1.70-1.90(m，7H)，2.05(d，1H)，2.69-2.77(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，3.48-3.53(dd，J＝9.4，4.9Hz，1H)，3.89-3.98(td，J＝12.3，3.7Hz，1H)，4.39-4.51(qd，J＝11.2，4.3Hz，1H)，7.50(d，1H)，7.66-7.69(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)(ppm)＝24.7，25.5，25.8，28.6，30.5，33.0，47.1，48.7，55.0，60.2，123.0，131.9，133.8，168.5，174.8；HRMS(ESI)：(C₁₉H₂₄O₃N₃)⁺的计算值为342.1812，实测值为342.1817。

实施例2、L-脯氨酰胺衍生物c的制备

A.中间体i的制备：按照实施例1所述方法制备，只是将“化合物f(4.9g，20mmol)的无水二氯甲烷溶液(15mL)”替换为“化合物h(2.9g，10mmol)的无水二氯甲烷溶液(15mL)”，即得目标中间体i(白色固体)4.7g，收率95％。mp 209-210℃；[α]²⁰ _D＝-21.50(c＝0.1，CH₂Cl₂)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)(ppm)＝1.63(s，9H)，1.76(s，2H)，1.87-2.07(m，4H)，3.38(s，3H)，3.69-3.73(m，2H)，4.16(s，2H)，4.38-4.45(m，1H)，5.12-5.35(d，1H)，6.38-6.74(d，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.75-7.78(d，2H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)(ppm)＝24.7，25.7，28.3，30.7，33.5，46.7，48.5，80.6，122.2，123.4，126.6，127.2，128.1，131.1，131.2，131.3，133.4，133.8，164.1，165.5，172.0；HRMS(ESI)：(C₂₈H₃₃O₅N₃Na)⁺的计算值为514.2312，实测值为514.2319。

B.L-脯氨酰胺衍生物c的制备：将中间体i(2.5g，5mmol)按照实施例1所述方法处理，即得目标产物c(白色固体)1.7g，收率90％。mp 163-165℃；[α]²⁰ _D＝18.69(c＝0.42，CH₂Cl₂)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)(ppm)＝0.83-0.90(m，2H)，1.10-1.1(m，1H)，1.30-1.53(m，4H)1.79-1.87(m，4H)，2.05-2.09(d，1H)，2.54-2.56(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，2.706-2.82(m，2H)，3.38-3.41(m，1H)，4.82-4.94(m，1H)，7.51-7.54(d，1H)，7.68(m，2H)，8.13(m，2H)，8.52-8.56(m，2H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)(ppm)＝24.7，25.5，25.8，28.2，30.5，33.4，46.9，47.4，57.0，59.9，122.3，123.3，126.5，127.1，127.9，130.9，131.1，131.2，133.2，133.7，164.1，165.47，174.6；HRMS(ESI)：(C₂₃H₂₆O₃N₃)⁺的计算值为392.1969，实测值为392.1967。

实施例3、L-脯氨酰胺衍生物d的制备

A.中间体g的制备：按照实施例1所述方法制备。

B.L-脯氨酰胺衍生物d的制备：将中间体g(440mg，1mmol)与水合肼(0.12mL)在乙醇(5mL)中回流反应2小时；反应完毕后，冷却至室温，加入乙醚(40mL)稀释使邻苯二甲酰肼沉淀，滤过，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物用稀盐酸(2mL)使溶解，滤过，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用二氯甲烷萃取3次(每次20mL)，合并二氯甲烷萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂，即得目标产物d(白色固体)0.265g，收率85％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)(ppm)＝1.10-1.31(m，4H)，1.60(s，9H)，1.70-1.73(m，4H)，1.94-2.04(m，4H)，3.47(s，3H)，4.20(s，1H)，5.94(s，1H)，6.60(s，1H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)(ppm)＝24.19，24.58，27.84，30.89，31.61，34.01，46.55，55.12，55.80，60.77，79.56，154.84，171.96；HRMS(ESI)：(C₂₄H₃₂O₅N₃)⁺的计算值为312.2282，实测值为312.2279。

实施例4～41、L-脯氨酰胺衍生物催化4-硝基苯甲醛与环己酮在不同条件下的不对称直接Aldol反应

在圆底烧瓶中加入溶剂(2mL)、环己酮、催化剂和助催化剂，恒温搅拌30分钟，再加入4-硝基苯甲醛(0.5mmol)，恒温搅拌反应，反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取3次(每次10mL)，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物用快速柱色谱法纯化，即得Aldol产物。反应条件及结果见表1。

表1 L-脯氨酰胺衍生物催化4-硝基苯甲醛与环己酮在不同条件下的不对称直接Aldol反应

由表1可知，L-脯氨酸和L-脯氨酰胺衍生物a～e都可以催化4-硝基苯甲醛与环己酮的不对称直接Aldol反应，得到较高收率(80％～92％)和不同ee值(63％～90％)的Aldol产物，其中L-脯氨酰胺衍生物b和c的催化活性较好，产物收率高(87％～90％)且ee值高(85％～90％)，而具有较小空间位阻的b的活性又优于c(实施例4～9)。以L-脯氨酰胺衍生物b为催化剂，4-硝基苯甲醛与环己酮在不同条件下均可以顺利发生不对称直接Aldol反应(实施例10～41)：反应溶剂可以是有机溶剂或水，优选有机溶剂如二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈等，更优选四氢呋喃或乙腈，最优选乙腈(实施例10～16、20)；反应温度可以是-40℃～25℃，优选-40℃～0℃，更优选-20℃(实施例6、16～22)；环己酮的摩尔用量可以是4-硝基苯甲醛的摩尔用量的1～40倍，优选4～40倍，更优选4倍(实施例34～37)；催化剂的摩尔用量可以是4-硝基苯甲醛的摩尔用量的2％～25％，优选5％～25％，更优选5％(实施例38～41)；反应中可以加入或不加入助催化剂，助催化剂优选布朗斯特酸(

acid)如苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、4-氯苯甲酸等，更优选3-甲基苯甲酸或4-甲氧基苯甲酸，最优选3-甲基苯甲酸(实施例23～30)；助催化剂的摩尔用量可以是4-硝基苯甲醛的摩尔用量的0.5％～5％，即助催化剂与催化剂的摩尔比为0.5～5∶1，优选1～5∶1，更优选1∶1(实施例25、31～33)。

实施例42～57、L-脯氨酰胺衍生物b催化醛与酮的不对称直接Aldol反应

在圆底烧瓶中加入乙腈(2mL)、酮(2mmol，4equiv)、L-脯氨酰胺衍生物b(9mg，0.025mmol，5mol％)和3-甲基苯甲酸(3.5mg，0.025mmol，5mol％)，-20℃搅拌30分钟，再加入醛(0.5mmol)，-20℃搅拌反应，反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取3次(每次10mL)，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物用快速柱色谱法纯化，即得相应的Aldol产物。反应条件及结果见表2。

表2L-脯氨酰胺衍生物b催化醛与酮的不对称直接Aldol反应

由表2可知，在L-脯氨酰胺衍生物b的催化下，芳香醛和杂芳香醛都可以与环己酮顺利地发生不对称直接Aldol反应。其中，具有吸电子取代基的芳香醛与环己酮的反应在32小时内完成并得到较高产率(89％～97％)的Aldol产物(实施例42～49)；具有供电子取代基的芳香醛与环己酮的反应需要40小时且产物收率稍低(80％～88％)(实施例50～52)；杂芳香醛如2-糠醛、2-噻吩甲醛与环己酮的反应也在40小时内完成并得到较高产率(90％)的Aldol产物(实施例54～55)。芳香醛或杂芳香醛与环己酮的反应均获得较高的dr值(85∶15～99∶1)和ee值(89％～98％)，其中具有较大空间位阻的2，6-二氯苯甲醛的反应获得最高dr值(99∶1)和最高ee值(98％)(实施例45)，而具有较小空间位阻的苯甲醛获得较低dr值(90∶10)和最低ee值(89％)(实施例53)。除环己酮之外，4-硝基苯甲醛与其它环酮如环戊酮或脂肪酮如丙酮也可以顺利地发生不对称直接Aldol反应(实施例56～57)，说明L-脯氨酰胺衍生物b催化的分子间不对称直接Aldol反应具有底物普遍适用性，底物醛可以是芳香醛或杂芳香醛等；底物酮可以是脂环酮或脂肪酮等。

实施例58、L-脯氨酰胺衍生物b的回收再利用

在圆底烧瓶中加入乙腈(8mL)、环己酮(0.8mL，8mmol，4equiv)、L-脯氨酰胺衍生物b(36mg，0.1mmol，5mol％)和3-甲基苯甲酸(14mg，0.1mmol，5mol％)，-20℃搅拌30分钟，再加入4-硝基苯甲醛(302mg，2mmol)，-20℃搅拌反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯(30mL)和浓度为6mol/L的盐酸溶液(3mL)，-20℃搅拌10分钟，用饱和氯化钠溶液洗涤3次(每次15mL)，分别收集水相和有机相，有机相减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物用快速柱色谱法纯化，即得Aldol产物；水相用饱和氢氧化钠溶液调节pH为10，用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂，残余物直接作为催化剂用于下一轮反应。循环次数及结果见表3。

表3L-脯氨酰胺衍生物b的回收与再利用

由表3可知，经过5轮循环后，L-脯氨酰胺衍生物b仍然保持较好的催化活性，产物收率、dr值和ee值仅有些许减少，说明L-脯氨酰胺衍生物b可以回收再利用。

实施例59～62、L-脯氨酰胺衍生物b催化大规模的醛与酮不对称直接Aldol反应

在圆底烧瓶中加入乙腈(100mL)、酮(80mmol，4equiv)、L-脯氨酰胺衍生物b(340mg，1mmol，5mol％)和3-甲基苯甲酸(140mg，1mmol，5mol％)，-20℃搅拌30分钟，再加入醛(20mmol)，-20℃搅拌反应，反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取3次(每次50mL)，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物用快速柱色谱法纯化，即得相应的Aldol产物。反应条件及结果见表4。

表4L-脯氨酰胺衍生物b催化大规模的醛与酮不对称直接Aldol反应

由表4可知，L-脯氨酰胺衍生物b催化的醛与酮的不对称直接Aldol反应，大量反应与小量反应的对映选择性基本保持在同一水平，说明L-脯氨酰胺衍生物b作为分子间不对称直接Aldol反应的催化剂适用于工业化大规模应用。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物：

2.权利要求1所述L-脯氨酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将N-Boc-L-Pro与具有通式II的单端基保护的(R，R)-1，2-环己二胺偶联制得具有通式III的中间体，再将所得中间体用三氟乙酸处理脱去Boc保护基或者用水合肼和乙醇处理脱去单端基保护基，即得具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物。

3.权利要求1所述L-脯氨酰胺衍生物作为分子间不对称直接Aldol反应催化剂的应用。

4.利用权利要求1所述L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法，其特征在于：以L-脯氨酰胺衍生物为催化剂，将醛和酮在有机溶剂中反应，反应温度为-40℃～25℃，酮的摩尔用量是醛的摩尔用量的1～40倍，催化剂的摩尔用量是醛的摩尔用量的2％～25％。

5.根据权利要求4所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二氧六环、四氢呋喃或乙腈；所述反应温度为-40℃～0℃；所述酮的摩尔用量是醛的摩尔用量的4～40倍；所述催化剂的摩尔用量是醛的摩尔用量的5％～25％。

6.根据权利要求5所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈；所述反应温度为-20℃；所述酮的摩尔用量是醛的摩尔用量的4倍；所述催化剂的摩尔用量是醛的摩尔用量的5％。

7.根据权利要求4或5或6所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法，其特征在于：反应中还加入助催化剂，所述助催化剂为苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸或4-氯苯甲酸，所述助催化剂与催化剂的摩尔比为0.5～5∶1。

8.根据权利要求7所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法，其特征在于：所述助催化剂为3-甲基苯甲酸或4-甲氧基苯甲酸，所述助催化剂与催化剂的摩尔比为1～5∶1。

9.根据权利要求8所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子间不对称直接Aldol反应的方法，其特征在于：所述助催化剂为3-甲基苯甲酸，所述助催化剂与催化剂的摩尔比为1∶1。