CN105344375A - 一种l-脯氨酸类有机小分子催化剂及其制备和应用 - Google Patents

一种l-脯氨酸类有机小分子催化剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种L-脯氨酸类有机小分子催化剂及其制备和应用；该催化剂可在溶剂中尤其是水相中高效高立体选择性的催化多种醛酮的不对称aldol反应；由于该催化剂有一定的水溶性，因此用有机溶剂萃取的方式，可方便地分离产物，分离的水相可继续用于下次反应，达到经济又环保的双方目的；其结构式为：

Description

一种L-脯氨酸类有机小分子催化剂及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一种可方便回收的对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂的合成及其在不对称aldol催化反应中的应用。
背景技术
很多复杂化合物尤其是药物都是立体异构体，其中一种构型是有用的，另一种构型是没用的，甚至是有毒有害的。因此手性物质的制取成为了一个重要的课题。其中一种方法是手性拆分，另一种方法是利用手性源，手性助剂，手性试剂和不对称催化合成某一对映体。不对称催化在药物合成和新材料等方向具有深远影响。不对称合成催化剂主要分为三类：过渡金属(配合物)类，酶类及有机小分子催化剂。与过渡金属和酶催化相比，有机小分子催化剂具有容易制备，价格低廉，反应条件温和，性质稳定，环境友好等特点。L-脯氨酸及其衍生物是一类小分子催化剂，广泛应用于C-C键生成的化学反应。2000年List用L-脯氨酸实现了分子间的不对称Aldol反应。由于反应物的疏水性，此类反应局限于有机溶剂中(eg.DMSO，THF，CHCl3等)。研究表明，反应体系中加入少量水，在反应机理中引入氢键作用，可以提高反应的立体选择性和产率。但是大量的水将导致反应无法进行，是因为L-脯氨酸溶解在水中无法接触到疏水的底物。从绿色化学的角度出发，人们希望反应能够在水介质中进行。因此引入疏水基团衍生L-脯氨酸制备不溶于水的催化剂。对叔丁基苯基团可以起到疏水作用，同时可以增强催化剂的立体选择性。用此基团衍生的L-脯氨酸催化剂可以在水中进行催化反应。有机小分子催化剂用量大，不易回收。目前的研究多引入负载材料，将有机小分子催化剂负载到如磁性纳米粒子，聚合物，硅质材料等材料的表面。反应后通过离心过滤或磁性分离，将催化剂与基质分离。但是负载型催化剂合成复杂，应用于大规模生产中仍面临诸多问题。首次合成的对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂，既有疏水基团又有一定的溶解性，可以在水相中进行高效率高立体选择性的催化反应，反应后通过乙酸乙酯萃取，产物被萃取，催化剂留在水相中可循环使用。在药物中间体的合成过程中经济环保实用。
发明内容
本发明目的是提供一种可方便回收的对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂及其制备方法及在不对称aldol催化反应中的应用。
对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂，其结构式为：
(1)对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺的制备：
①将Boc-L-脯氨酸与对叔丁基苯磺酰胺1-1.5的比例加入10-20ml二氯甲烷(CH2Cl2)中，再加入等物质的量(相对于对叔丁基苯磺酰胺)的缩合剂1-羟基苯并三唑(HoBt)，等物质的量(相对于对叔丁基苯磺酰胺)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，以及1.5-3倍物质的量(相对于对叔丁基苯磺酰胺)的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。在冰浴下搅拌1-2h，再常温下搅拌反应24-48h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入乙酸乙酯100-200ml，再用100ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用18％的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得到白色固体混合物。
②将上述得到的白色固体加入到三氟乙酸/二氯甲烷体积比为1-5的混合溶剂10-20ml中，常温搅拌反应1-5h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9-11。最后用柱层析分离得到催化剂终产物(对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺)。反应式：
(2)对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂在催化不对称aldol反应中的应用：环己酮与对硝基苯甲醛按照10-30的摩尔比加入到2-5ml水中，加入10-30mol％催化剂，磁力搅拌反应。测定反应产率随时间的变化率，及产物的ee值。环己酮与对硝基苯甲醛按照10-30的摩尔比加入到2-5ml二甲基亚砜(DMSO)中，加入10-30mol％催化剂，磁力搅拌反应。测定反应产率随时间的变化率及产物的ee值。在2-5ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，10-30mol％催化剂，磁力搅拌反应。测定反应产率随时间的变化率及产物的ee值。在水中反应速率比在DMSO中反应速率快，比在环己酮中反应速率慢，但是在水中产物ee值比较高。该结果表明对叔丁基苯基L-脯氨酰胺催化剂能够在水中高效高立体选择性的催化不对称aldol反应。在水中反应后，加入EtOAc，萃取出产物及未反应的底物。分出的水相中含有催化剂，在水相中重新按照摩尔比10:30加入环己酮与对硝基苯甲醛，搅拌反应。催化剂重复使用5次。
本发明合成的催化剂可以在水中高效高选择性地催化不对称aldol反应，用萃取的方式可以方便地回收并重复使用。达到经济又环保的双方目的。
具体实施方式
实施例1：
(1)将Boc-L-脯氨酸与对叔丁基苯磺酰胺分别1g，摩尔量比为1:1加入10mlCl2H2中，HoBt，0.7g(1eq)，EDCI，0.99g(1eq)，DIEA，1.2ml(1.5eq)。在冰浴下磁力搅拌1h，常温下搅拌反应24h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入100ml乙酸乙酯，再用100ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用100ml18％的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
(2)将上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为5:1的10ml混合溶剂中，常温搅拌反应5h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9。最后用柱层析分离得到催化剂终产物(对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺)，硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油醚：乙酸乙酯＝1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
应用上述催化剂在2ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol环己酮，加入10mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在2mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol环己酮，加入10mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，10mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol丙酮，加入10mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在2mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol丙酮，加入10mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml丙酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，10mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol环己酮，加入10mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水相中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol环己酮，磁力搅拌反应30h，测定产率和ee值，重复使用5次，对比结果表明回收的催化剂可重复使用。
实施例2：
(1)将Boc-L-脯氨酸1.1g与对叔丁基苯磺酰胺1g，摩尔量比为1.1:1加入10mlCl2H2中，HoBt，0.7g(1eq)，EDCI，0.9892g(1eq)，DIEA，1.2ml(1.5eq)。在冰浴下磁力搅拌1h。后于常温下搅拌反应24h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入100ml乙酸乙酯，再用100ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用100ml18％的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
(2)将上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为5:1的10ml混合溶剂中，常温搅拌反应1h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9。最后用柱层析分离得到催化剂终产物(对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺)，硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油醚：乙酸乙酯＝1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
应用上述催化剂在3ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在3mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在3ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在3ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol丙酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在3mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol丙酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在3ml丙酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在3ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水相中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，磁力搅拌反应30h，测定产率和ee值，重复使用5次，对比结果表明回收的催化剂可重复使用。
实施例3：
(1)将Boc-L-脯氨酸1.2g与对叔丁基苯磺酰胺1g，摩尔量比为1.2:1加入10mlCl2H2中，HoBt，0.7g(1eq)，EDCI，0.9892g(1eq)，DIEA，1.63ml(2eq)。在冰浴下磁力搅拌1h。后于常温下搅拌反应24h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入100ml乙酸乙酯，再用100ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用100ml18％的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
(2)将上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为4:1的10ml混合溶剂中，常温搅拌反应1h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9。最后用柱层析分离得到催化剂终产物(对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺)，硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油醚：乙酸乙酯＝1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
应用上述催化剂在4ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol丙酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol丙酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4ml丙酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入20mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水相中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，磁力搅拌反应30h，测定产率和ee值，重复使用5次，对比结果表明回收的催化剂可重复使用。
实施例4：
(1)将Boc-L-脯氨酸3g与对叔丁基苯磺酰胺2g，摩尔量比为1.5:1加入20mlCl2H2中，HoBt，1.4g(1eq)，EDCI，1.98g(1eq)，DIEA，4.9ml(3eq)。在冰浴下磁力搅拌2h。后于常温下搅拌反应36h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入200ml乙酸乙酯，再用100ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用100ml18％的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
(2)将上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为1:1的10ml混合溶剂中，常温搅拌反应1h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9。最后用柱层析分离得到催化剂终产物(对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺)，硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油醚：乙酸乙酯＝1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
应用上述催化剂在4ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol丙酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol丙酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4ml丙酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在4ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水相中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，磁力搅拌反应30h，测定产率和ee值，重复使用5次，对比结果表明回收的催化剂可重复使用。
实施例5：
(1)将Boc-L-脯氨酸3g与对叔丁基苯磺酰胺2g，摩尔量比为1.5:1加入20mlCl2H2中，HoBt，1.4g(1eq)，EDCI，1.98g(1eq)，DIEA，4.9ml(3eq)。在冰浴下磁力搅拌2h。后于常温下搅拌反应48h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入200ml乙酸乙酯，再用100ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用100ml18％的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
(2)将上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为1:1的10ml混合溶剂中，常温搅拌反应2h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到10。最后用柱层析分离得到催化剂终产物(对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺)，硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油醚：乙酸乙酯＝1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
应用上述催化剂在5ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol丙酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol丙酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5ml丙酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水相中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol环己酮，磁力搅拌反应30h，测定产率和ee值，重复使用5次，对比结果表明回收的催化剂可重复使用。
实施例6：
(1)将Boc-L-脯氨酸3g与对叔丁基苯磺酰胺2g，摩尔量比为1.5:1加入20mlCl2H2中，HoBt，1.4g(1eq)，EDCI，1.98g(1eq)，DIEA，4.9ml(3eq)。在冰浴下磁力搅拌2h。后于常温下搅拌反应48h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入200ml乙酸乙酯，再用100ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用100ml18％的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
(2)将上述得到的白色沉淀1g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为1:1的20ml混合溶剂中，常温搅拌反应5h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到11。最后用柱层析分离得到催化剂终产物(对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺)，硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油醚：乙酸乙酯＝1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
应用上述催化剂在5ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol丙酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5mlDMSO中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol丙酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5ml丙酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。在5ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol环己酮，加入30mol％催化剂，磁力搅拌反应30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水相中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和6mmol环己酮，磁力搅拌反应30h，测定产率和ee值，重复使用5次，对比结果表明回收的催化剂可重复使用。

Claims (3)

1.一种对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂，其特征在于：其结构式为：
2.一种权利要求1所述的对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂的制备方法，其特征在于：
①将Boc-L-脯氨酸与对叔丁基苯磺酰胺1-1.5的比例加入10-20ml二氯甲烷中，再加入相对于对叔丁基苯磺酰胺等物质的量的缩合剂1-羟基苯并三唑，相对于对叔丁基苯磺酰胺等物质的量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，相对于对叔丁基苯磺酰胺1.5-3倍物质的量的N,N-二异丙基乙胺，在冰浴下搅拌1-2h，再常温下搅拌反应24-48h，反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入乙酸乙酯100-200ml，再用100ml1M的盐酸水溶液洗涤三次，再用18％的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层，乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得到白色固体混合物；
②将上述得到的白色固体加入到三氟乙酸/二氯甲烷体积比为1-5的混合溶剂10-20ml中，常温搅拌反应1-5h，旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9-11；最后用柱层析分离得到催化剂终产物对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺。
3.一种权利要求1所述的对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂的应用，其特征在于：对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂在催化不对称aldol反应中的应用：环己酮与对硝基苯甲醛按照10-30的摩尔比加入到2-5ml水中，加入10-30mol％催化剂，磁力搅拌反应，在水中反应后，加入EtOAc，萃取出产物及未反应的底物；分出的水相中含有催化剂，在水相中重新按照摩尔比10:30加入环己酮与对硝基苯甲醛，搅拌反应；催化剂重复使用5次；
或环己酮与对硝基苯甲醛按照10-30的摩尔比加入到2-5ml二甲基亚砜(DMSO)中，加入10-30mol％催化剂，磁力搅拌反应；
或在2-5ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲醛，10-30mol％催化剂，磁力搅拌反应。
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