JP2017530956A - ニトロピラゾールアミド化合物の不斉触媒合成方法 - Google Patents

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Abstract

ニトロアルカン及びα,β-不飽和ピラゾールアミドを原料とし、キラルアミンオキサイド及び希土類金属化合物により形成された錯体を触媒とし、4Å分子篩を添加剤とし、反応させてキラルγ-ニトロピラゾールアミド化合物を得る方法であって、収率が99%と高く、エナンチオマー過剰率が99%eeと高い、γ-ニトロピラゾールアミド化合物の不斉触媒合成方法である。当該触媒系は、操作が簡単であり、反応条件がマイルドであり、酸性・アルカリ性添加剤を必要とせず、生成物の精製が容易であり、収率及びエナンチオ選択性が高く、グリーン原子経済性を満たし、よい産業応用見通しがあるという利点を有するだけでなく、反応で得られたγ-ニトロピラゾールアミド化合物は、簡単な化学的転化だけで生理活性を有する分子を得ることができる。

Description

関連出願
本出願は、2014年9月22日に中国特許局に出願され、出願番号が201410486209.3であり、発明の名称が「γ-ニトロピラゾールアミド化合物の不斉触媒合成方法」である中国特許出願、及び2015年2月12日に中国特許局に出願され、出願番号が201510075076.5であり、発明の名称が「γ-ニトロピラゾールアミド化合物の不斉触媒合成方法」である中国特許出願の優先権を主張し、それらの全ての内容は引用により本出願に取り込まれる。
本発明は、キラルアミンオキサイド-希土類金属錯体によりα,β-不飽和ピラゾールアミドとニトロアルカンの不斉マイケル付加反応を触媒してγ-ニトロピラゾールアミドを合成する方法に関する。
γ-ニトロピラゾールアミド化合物は、有機合成において重要な地位を占めており、塩基の触媒によりメタノールとメチルエステル化反応することができ、操作が簡単であり、合成効率が高いだけでなく、簡単な化学反応によりγ-アミノ酸、2-ピリドン及び2-ピロリドン等の生物活性を有する化合物に転化されることもできる。現在、γ-ニトロピラゾールアミドの不斉触媒合成に関する報告がいくつか提出されている。
Carlos F. Barbas IIIらは、チオ尿素誘導体XIVをキラル触媒とし、クロロホルムを溶剤とし、-20℃で下記のニトロアルケンとピラゾールアミドの不斉マイケル付加反応を実現し、生成物として、収率が34%〜99%、d.r値（d.r値：2つ及び2つ以上のキラル中心を含む化合物の非エナンチオ選択性）が10：1〜＞20：1、ee値が78%〜97%のものが得られた（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5381）。
Long Luらは、チオ尿素誘導体2dをキラル触媒とし、トルエンを溶剤とし、室温で下記のニトロアルカンとトリフルオロメチルで置換されたピラゾールアミドの不斉マイケル付加反応を実現し、生成物として、収率が71%〜91%、d.r値（d.r値：少なくとも2つのキラル中心を含む化合物の非エナンチオ選択性）が4.4：1〜9.9：1、ee値が80%〜93%のものが得られた（ACS Catal. 2013, 3, 502）。
Shuji Kanemasaらは、R,R-DBFOX/Ph*Ni(ClO4)2*3H2O（A）及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（TMP）を組合せ触媒とし、ニトロメタンとテトラヒドロフラン（v/v＝1/1）を混合溶剤とし、-20℃〜室温で下記のニトロメタンの不飽和ピラゾールアミドへの不斉マイケル付加反応を実現し、生成物として、収率が39%〜97%、ee値が77%〜97%のものが得られた（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13394）。
以上をまとめると、Carlos F. Barbas IIIによる触媒反応系において、反応を-20℃で行う必要があり、大量のエネルギーを消費してしまう。Long Luによる触媒反応系において、α,β-不飽和アミドから誘導される基質は、いずれも末端トリフルオロメチル置換のものであり、大きく制限されている。Shuji Kanemasaによる触媒反応系において、反応前に-78℃で活性化させる必要があり、誘導される16個の基質のうち、11個の基質の反応温度が-20℃であり、3つの基質が0℃を必要であり、室温で反応できる基質が2つしかなく、11個の基質の反応時間が96hであり、6つの基質の反応時間が168hであり、かつ、収率も理想的ではなく、反応完成後、カラムクロマトグラフィーの分離精製を行う前に、飽和塩化アンモニウムにより製品を洗浄しなければならず、反応条件が厳しく、操作が複雑であり、ニトロメタンの使用量があまりにも多く（α,β-不飽和ピラゾールアミド化合物0.1mmolに対して、9.1mmolのニトロメタンが必要）、最も重要なのは、得られた反応結果がよくない。したがって、効率がよく、操作が簡単であり、省エネルギーで環境にやさしい方法の開発が要望されている。
Carlos F. Barbas IIIら、Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5381 Long Luら、ACS Catal. 2013, 3, 502 Shuji Kanemasaら、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13394
本発明の目的は、α,β-不飽和ピラゾールアミド化合物とニトロアルカンのマイケル付加反応の不斉触媒を発展させ、効率がよく、操作が簡単であり、省エネルギーで環境にやさしい、γ-ニトロピラゾールアミド化合物の合成方法を提供することである。
本発明の技術手段は、ニトロアルカン及びα,β-不飽和ピラゾールアミドを原料とし、キラルアミンオキサイド及び希土類金属化合物により形成された錯体を触媒とし、4Å分子篩を添加剤とし、キラルγ-ニトロピラゾールアミド化合物を得、
ニトロアルカンの構造がRCH2NO2（R＝H、CH3、Et、Bn）であり、
α,β-不飽和ピラゾールアミド化合物の構造が
であり
（R1＝C6H5、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-BrC6H4、4-MeC6H4、4-MeOC6H4、3-BrC6H4、3-MeC6H4、2-BrC6H4、2-MeOC6H4、3,4-Cl2C6H3、3,4-(MeO)2C6H3、2-フリル、2-チエニル、CH3、Pr、Pent、iBu、EtO、EtOOC、R2＝CH3、Ph、R3＝H、Cl、Br、I）、
γ-ニトロピラゾールアミド化合物が、
の構造を有し
（ただし、R、R1、R2、R3の定義が上記の定義と同じである）、
キラルアミンオキサイドリガンドの構造が
であり
（n＝1、2、R＝Ph-、2,6-Me2C6H3-、2,6-Et2C6H3-、2,6-iPr2C6H3-、Ph2CH-）、
上記反応溶剤は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等のアルカン類、例えば、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン等のアレーン類、例えば、テトラヒドロフラン、メチルt-ブチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類から選択されたものであることを特徴とするγ-ニトロピラゾールアミド化合物の不斉触媒合成方法である。
好ましくは、反応温度は25〜50℃である。
好ましくは、本発明の技術手段は、ニトロアルカン及びα,β-不飽和ピラゾールアミドを原料とし、キラルアミンオキサイド及び希土類金属化合物により形成された錯体を触媒とし、4Å分子篩を添加剤とし、ジクロロメタンを溶剤とし、25〜50℃、常圧で12〜120h反応させて、キラルγ-ニトロピラゾールアミド化合物を得ることを特徴とするγ-ニトロピラゾールアミド化合物の不斉触媒合成方法である。
上記方法は、TLCにより反応の終点を検出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの分離によりキラルγ-ニトロピラゾールアミド化合物を得る。
希土類金属化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム[Gd(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム[Sc(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム[Ho(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム[Yb(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム[Er(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム[Y(OTf)3]である。
ニトロアルカンとα,β-不飽和ピラゾールアミド化合物とのモル比は1.86：1〜55.8：1であり、最も好ましくは9.3：1である。
反応の最も好ましい触媒は、キラルアミンオキサイドL6（n＝2、R＝2,6-iPr2C6H3-）とトリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム[Gd(OTf)3]により形成された錯体であり、キラルアミンオキサイドと希土類金属化合物とのモル比は0.8：1.0〜1.5：1.0であり、最も好ましくは1.2：1.0である。
4Å分子篩を450℃で3時間活性化させ、α,β-不飽和ピラゾールアミド0.1mmolに対して4Å分子篩の量が10〜100mgである。
ジクロロメタンをGaH2により還流乾燥処理し、α,β-不飽和ピラゾールアミド0.1mmolに対して量が6.2mmolである。
反応温度は30℃である。
反応時間は72〜96hである。
さらに、上記方法により製造されたγ-ニトロピラゾールアミド化合物を有機塩基の存在下でメタノールと反応させてエステル化生成物を得る。
上記エステル化生成物は、
の構造を有する
（ただし、R、R1の定義が上記と同じである）。
上記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリn-プロピルアミン、トリn-ブチルアミン、ジメチルフェニルアミン、ジエチルフェニルアミン、ジメチルベンジルアミン、ジエチルベンジルアミン、1,8-ジアザシクロ[5,4,0]ウンデセン-7（DBU）から選択されたものである。
背景技術に比べて、本発明は、以下の突出した優勢を有する。
1.操作が簡便であり、触媒を活性化する必要がなく、生成物を触媒、添加剤、原料から分離しやすい。
2.反応転化率とエナンチオ選択性が高く、反応収率が99%と高く、エナンチオ選択性が99%eeと高い。
3.反応系の洗浄が簡単である、酸性・アルカリ性添加剤を必要としない。
4.反応条件がマイルドであり、常圧、30℃で反応する。
5.ニトロアルカンの使用量が少なく、原料を節約する。
実施例1：キラルアミンオキサイド及び希土類金属錯体を触媒とする、α,β-不飽和ピラゾールアミドとニトロアルカンの不斉マイケル付加反応
反応容器に希土類金属化合物（番号1〜11：0.01mmol、番号12〜16：0.0075mmol）、キラルアミンオキサイドリガンド（番号1〜11：0.012mmol、番号12〜16：0.009mmol）、α,β-不飽和ピラゾールアミド1a（0.1mmol）、4Å分子篩30mg、攪拌子を加え、3回窒素置換した後にジクロロメタン（6.2mmol）、ニトロメタン（番号1〜11：5.6mmol、番号12〜16：0.93mmol）を加え、25〜50℃で12〜120h攪拌した。TLCにより反応をモニタリングした。カラムクロマトグラフィーによって、分離精製を行い、生成物のエナンチオマー過剰率を高速液体クロマトグラフィー（Daicel chiralcel IE、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝90：10、流速1.0mL/min）により測定し、表1に示した。反応式及びキラルアミンオキサイドリガンドの構造は以下のとおりである。
実施例2：キラルアミンオキサイドL6-Gd(OTf)3錯体を触媒とする、α,β-不飽和ピラゾールアミドとニトロアルカンの不斉マイケル付加反応
反応容器にGd(OTf)3（番号1〜16、20〜23、25〜27：0.0075mmol、番号17〜19、24：0.01mmol）、キラルアミンオキサイドL6（番号1〜16、20〜23、25〜27：0.009mmol、番号17〜19、24：0.012mmol）（キラルアミンオキサイドL6とトリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（Gd(OTf)3）とのモル比が1.2：1.0である）、α,β-不飽和アミド（0.1mmol）、4Å分子篩（番号1〜16、20〜27：30mg、番号18：100mg、番号17、19：60mg）、攪拌子を加え、3回窒素置換した後に、ジクロロメタン6.2mmol及びニトロアルカン0.93mmolを加え、30℃で72h攪拌した。カラムクロマトグラフィーによって、分離精製を行い、生成物のエナンチオマー過剰率をキラル高速液体クロマトグラフィーにより測定し、反応式は以下のとおりである。
反応結果を表2に示した（d.r：少なくとも2つのキラル中心を含む化合物の非エナンチオ選択性）。
実施例3：キラルアミンオキサイド及び希土類金属錯体を触媒とする、α,β-不飽和ピラゾールアミドとニトロアルカンの不斉マイケル付加反応
反応容器に希土類金属化合物（番号1〜11：0.01mmol、番号12〜16：0.0075mmol）、キラルアミンオキサイドリガンド（番号1〜11：0.012mmol、番号12〜16：0.009mmol）、α,β-不飽和ピラゾールアミド1a（0.1mmol）、4Å分子篩30mg、攪拌子を加え、3回窒素置換した後に、ジクロロメタン（6.2mmol）、ニトロメタン（番号1〜11：5.6mmol、番号12〜16：0.93mmol）を加え、25〜50℃で12〜120h攪拌した。TLCにより反応をモニタリングした。カラムクロマトグラフィーによって分離精製を行い、生成物のエナンチオマー過剰率を高速液体クロマトグラフィー（Daicel chiralcel IE、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝90：10、流速1.0mL/min）により測定し、表1に示した。反応式及びキラルアミンオキサイドリガンドの構造は以下のとおりである。
実施例4：拡大量実験1
マグネティックスターラー付の丸底フラスコに、アミンオキサイドリガンドL6（0.24mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（0.2mmol）、番号2における不飽和アミド（0.976g、4mmol）、4Å分子篩1.2gを加え、3回窒素置換した後に、ジクロロメタン186mmol、ニトロメタン37.2mmolを加え、30℃で96h攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離を行って、白色の固体であって、1.217g、収率99%の触媒生成物を得た。高速液体クロマトグラフィー（Daicel chiralcel IE、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝90：10、流速1.0mL/min）により測定したところ、生成物のエナンチオ選択性ee値が99%であった。
実施例5：拡大量実験2
マグネティックスターラー付の丸底フラスコに、アミンオキサイドリガンドL6（0.36mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（0.3mmol）、番号3における不飽和アミド（1.04g、4mmol）、4Å分子篩1.2gを加え、3回窒素置換した後に、ジクロロメタン186mmol、ニトロメタン37.2mmolを加え、30℃で72h攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離を行い、白色の固体であって、1.278g、収率99%の触媒生成物を得た。高速液体クロマトグラフィー（Daicel chiralcel IE、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝90：10、流速1.0mL/min）により測定したところ、生成物のエナンチオ選択性ee値が98%であった。
実施例6：拡大量実験3
マグネティックスターラー付の丸底フラスコに、アミンオキサイドリガンドL6（0.72mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（0.6mmol）、番号18における不飽和アミド（1.236g、6mmol）、4Å分子篩6.5gを加え、3回窒素置換した後に、ジクロロメタン325.5mmol、ニトロメタン55.8mmolを加え、30℃で72h攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離を行い、無色液体であって、1.34g、収率83%の触媒生成物を得た。高速液体クロマトグラフィー（Daicel chiralcel IE、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝90：10、流速1.0mL/min）により測定したところ、生成物のエナンチオ選択性ee値が99%であった。
γ-ニトロピラゾールアミド化合物の合成への適用：
実施例7：触媒生成物のエステル化反応
触媒反応完成後（α,β-不飽和ピラゾールアミドの初期量が0.1mmolである）、3bと3a反応液を入れた試験管にそれぞれDBU（0.067mmol）及びメタノール（2.5mmol）を加え、室温で攪拌し一晩置いた。カラムクロマトグラフィーによって分離精製を行い、高速液体クロマトグラフィーにより分析した（3a：Daicel chiralcel IB、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝90：10、流速1.0mL/min）、（3b：Daicel chiralcel IC、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝95：5、流速0.8mL/min）。結果は以下のとおりである。
5aと5bは、文献に報告された方法により薬物分子であるバクロフェン及びパロキセチンを合成することができる（Org. Lett. 2012, 14, 1516）。
触媒反応完成後（α,β-不飽和ピラゾールアミドの初期量が0.1mmolである）、3b反応液を入れた試験管にそれぞれトリエチルアミン（0.067mmol）及びメタノール（2.5mmol）を加え、室温で攪拌し一晩置いた。カラムクロマトグラフィーによって分離精製を行い、高速液体クロマトグラフィーにより分析した（3a：Daicel chiralcel IB、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝90：10、流速1.0mL/min）、（3b：Daicel chiralcel IC、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝95：5、流速0.8mL/min）ところ、（S）-5b、収率94.2%、99%eeであった。
触媒反応完成後（α,β-不飽和ピラゾールアミドの初期量が0.1mmolである）、3a反応液を入れた試験管にそれぞれジメチルフェニルアミン（0.08mmol）及びメタノール（2.5mmol）を加え、室温で攪拌し一晩置いた。カラムクロマトグラフィーによって分離精製を行い、高速液体クロマトグラフィーにより分析した（3a：Daicel chiralcel IB、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝90：10、流速1.0mL/min）、（3b：Daicel chiralcel IC、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝95：5、流速0.8mL/min）ところ、（S）-5a、収率92%、98.6%eeであった。
脂肪類のエステル類化合物は、検出及び分離精製しにくいので、ステップバイステップの方式によりエステル化過程を完成した。反応容器に3t（46.2mg、0.173mmol、98%ee）を加え、そして、ジクロロメタン7.8mmol、DBU（0.1mmol）、メタノール（3.72mmol）を順次加え、室温で5h攪拌した。カラムクロマトグラフィーによって分離精製を行い、高速液体クロマトグラフィーにより分析した（Daicel chiralcel IE、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝95：5、流速1.0mL/min）ところ、生成物は、収率が95%であり、エナンチオ選択性が98%eeであった。結果は以下のとおりである。
実施例8：プレガバリンの合成
中国科学院成都有機化学有限会社は、ラセミ5cをラセミ6cに転化する方法を公開した。ラネーニッケル-H2を水素化試薬として5cを還元し閉環させ、97%の収率で6cを得た。結果がよいが、操作が複雑であり、かつ過程においてラネーニッケル、水素ガスという危ない試薬を用いた（CN 102115449 A. 06, 07, 2011）。
ここで、下記の5cにより6cを合成する方法を提供し、当該方法の反応条件がマイルドであり、操作が簡単であり、反応効率がよい。
マグネティックスターラー付の丸底フラスコに、5c（68.82mg、0.34mmol）、NiCl2・6H2O（80.6mg、0.34mmol）、EtOH（33.9mmol）を加えて、氷浴に5分置いた後、NaBH4（140.9mg、3.74mmol）を徐々に加え、反応溶液を氷浴で2時間攪拌し続けた。その後、エタノールを1mL加えてクエンチング反応を行い、室温に戻し、反応液に6mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を1mL加え、1h攪拌し続けた。1h後、反応液に2mol/Lの塩酸溶液を加え、PHを7よりも小さくなるように調節し、その後、ジクロロメタン（4×6mL）により抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、続いて、吸引濾過し遠心乾燥して収率95%の生成物6cを得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した（Daicel chiralcel AD-H、Vn-ヘキサン：Vイソプロパノ−ル＝96：4、流速1.0mL/min）ところ、生成物のエナンチオ選択性ee値が97%であった。
化合物6cは、文献の報告（Tetrahedron, 2011, 67, 636）によると、6mol/Lの塩酸において、100℃で10時間還流するだけで、95%の収率でプレガバリンの塩酸塩が得られ、ee値が維持されることができる。

Claims (15)

  1. ニトロアルカン及びα,β-不飽和ピラゾールアミドを原料とし、キラルアミンオキサイド及び希土類金属化合物により形成された錯体を触媒とし、4Å分子篩を添加剤とし、反応させてキラルγ-ニトロピラゾールアミド化合物を得、
    ニトロアルカンの構造がRCH2NO2（R＝H、CH3、Et、Bnである）であり、
    α,β-不飽和ピラゾールアミド化合物の構造が
    であり、
    γ-ニトロピラゾールアミド化合物が、
    の構造を有し、
    キラルアミンオキサイドリガンドの構造が
    であり
    （ただし、R1＝C6H5、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-BrC6H4、4-MeC6H4、4-MeOC6H4、3-BrC6H4、3-MeC6H4、2-BrC6H4、2-MeOC6H4、3,4-Cl2C6H3、3,4-(MeO)2C6H3、2-フリル、2-チエニル、CH3、Pr、Pent、iBu、EtO、EtOOC、R2＝CH3、Ph、R3＝H、Cl、Br、I、n＝1、2、R＝Ph-、2,6-Me2C6H3-、2,6-Et2C6H3-、2,6-iPr2C6H3-、Ph2CH-）、
    希土類金属化合物が、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム[Gd(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム[Sc(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム[Ho(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム[Yb(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム[Er(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム[Y(OTf)3]であることを特徴とするγ-ニトロピラゾールアミド化合物の不斉触媒合成方法。
  2. ペンタン、ヘキサン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、テトラヒドロフラン、メチルt-ブチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである溶剤中で反応させる請求項1に記載の製造方法。
  3. 反応温度は25〜50℃である請求項1に記載の製造方法。
  4. ニトロアルカン及びα,β-不飽和ピラゾールアミドを原料とし、キラルアミンオキサイド及び希土類金属化合物により形成された錯体を触媒とし、4Å分子篩を添加剤とし、ジクロロメタンを溶剤とし、25〜50℃、常圧で12〜120h反応させて、キラルγ-ニトロピラゾールアミド化合物を得ることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
  5. ニトロアルカンとα,β-不飽和ピラゾールアミド化合物とのモル比は1.86：1〜55.8：1である請求項1又は4に記載の製造方法。
  6. ニトロアルカンとα,β-不飽和ピラゾールアミド化合物とのモル比は9.3：1である請求項5に記載の製造方法。
  7. 前記キラルアミンオキサイドと希土類金属化合物とのモル比は0.8：1.0〜1.5：1.0である請求項1又は4に記載の製造方法。
  8. 前記キラルアミンオキサイドと希土類金属化合物とのモル比は1.2：1.0である請求項7に記載の製造方法。
  9. 前記4Å分子篩の量として、α,β-不飽和ピラゾールアミド0.1mmolに対して4Å分子篩が10〜100mgである請求項1又は4に記載の製造方法。
  10. 前記希土類金属化合物はトリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム[Gd(OTf)3]である請求項1又は4に記載の製造方法。
  11. 前記キラルアミンオキサイドリガンドにおいて、n＝2、R＝2,6-iPr2C6H3-である請求項1又は4に記載の製造方法。
  12. 前記α,β-不飽和ピラゾールアミド化合物と希土類金属化合物とのモル比は20：1〜10：1である請求項1又は4に記載の製造方法。
  13. α,β-不飽和ピラゾールアミド化合物0.1mmolに対して4Å分子篩が30〜100mgであることを特徴とする請求項1又は4に記載の製造方法。
  14. γ-ニトロピラゾールアミド化合物を有機塩基の存在下でメタノールと反応させてエステル化生成物を得る工程をさらに備え、
    前記エステル化生成物が、
    の構造を有する
    （ただし、R、R1の定義が請求項1と同じである）請求項1から4のいずれか1項に記載の製造方法。
  15. 前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリn-プロピルアミン、トリn-ブチルアミン、ジメチルフェニルアミン、ジエチルフェニルアミン、ジメチルベンジルアミン、ジエチルベンジルアミン又は1,8-ジアザシクロ[5,4,0]ウンデセン-7から選択されたものである請求項10に記載の製造方法。
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