JP2017529343A - パロキセチンを合成するための中間体およびその製造方法と用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、パロキセチンの中間体およびその製造方法と用途に関する。前記方法は、具体的には、下記の式Iの化合物と式IIの化合物とを、キラルなアミンオキシドLと希土類金属化合物Ln(OTf)3とからなる錯体の触媒作用で、かつ、有機塩基の存在で反応して下記の式IIIの化合物を製造する方法である。
(R1は、アルキル、フェニルまたはベンジルであり、R2、R3、R4は、それぞれ独立してC1−C6のアルキルまたはC6−C10のアリールである。前記のキラルなアミンオキシドLは、上記の構造を有し、ここで、n=1、2;R=Ph−、2,6−Me2C6H3−、2,6−Et2C6H3−、2,6−iPr2C6H3−、Ph2CH−。)
(R1は、アルキル、フェニルまたはベンジルであり、R2、R3、R4は、それぞれ独立してC1−C6のアルキルまたはC6−C10のアリールである。前記のキラルなアミンオキシドLは、上記の構造を有し、ここで、n=1、2;R=Ph−、2,6−Me2C6H3−、2,6−Et2C6H3−、2,6−iPr2C6H3−、Ph2CH−。)
Description
本発明は、パロキセチンの技術分野に関し、具体的にはパロキセチンの中間体およびその製造方法と用途に関する。
パロキセチンは、適応症として、不安を伴ううつ病と反応性うつ病を含む各種のうつ病を治療する。その化学名称は、トランス−(−)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−オキシ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジンであり、下記の構造を有する。
一方、下記の式IIIの構造を有する化合物は、パロキセチンを合成するためのよく用いられる中間体である。
式IIIの化合物から製造したパロキセチンは、WO2009005647A2に記載の方法に従い製造できる。WO2009005647A2には、下記の反応式が記載されている。
従来文献に開示されている式IIIの化合物の製造方法として、通常下記の2種類がある。例えば、
中国の刊行物である「精細化工中間体」(Fine Chemical Intermediates)、2007、37(3)、41−44には、ラセミ化した式IIIの化合物を製造する方法が開示されている。当該方法は、4−フルオロ桂皮酸エチルと3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピオン酸エチルとを反応してラセミ化した式IIIの化合物を得る方法である。光学的に純粋な式IIIの化合物を得るために当該化合物を光学分割する必要があり、原料のロスがひどくなり、コストの増加につながる。
中国の刊行物である「精細化工中間体」(Fine Chemical Intermediates)、2007、37(3)、41−44には、ラセミ化した式IIIの化合物を製造する方法が開示されている。当該方法は、4−フルオロ桂皮酸エチルと3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピオン酸エチルとを反応してラセミ化した式IIIの化合物を得る方法である。光学的に純粋な式IIIの化合物を得るために当該化合物を光学分割する必要があり、原料のロスがひどくなり、コストの増加につながる。
Tetrahedron:Asymmetry 22 (2011) 1−3には、下記の方法が開示されている。
当該方法は、キラル補助剤としての(R)−4−フェニル−2−オキサゾリジノンとp−フルオロ桂皮酸とを反応させてキラルなアミドとしての(R)−3−(3−(4−フルオロフェニル)アクリロイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを得、さらに3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピオン酸エチルとを水素化ナトリウムの存在で共役付加反応し、環化して式IIIの化合物を得る。水素化ナトリウムは、引火性および爆発性を有するため、反応条件に厳しく要求され、工業的な大規模な生産に不利になり、かつ、技術者が実施例の方法に従い反応プロセスを繰り返して得られた生成物が光学的な純度が不良で、収率が低い。
したがって、工業的な大規模な生産のニーズを満足するように、式IIIの化合物を合成するための新たな合成プロセスの開発が要求されている。
したがって、工業的な大規模な生産のニーズを満足するように、式IIIの化合物を合成するための新たな合成プロセスの開発が要求されている。
「精細化工中間体」(Fine Chemical Intermediates)、2007、37(3)、41−44
Tetrahedron:Asymmetry 22 (2011) 1−3
本発明は、従来のプロセスで製造した式IIIの化合物が光学的な純度が低く、収率が低いなどの欠点を解決することを目的とし、下記の技術案を提供する。
下記の式Iの構造を有する化合物。
下記の式Iの構造を有する化合物。
ここで、R2、R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−C6のアルキルまたはC6−C10のアリールである。
好ましくは、R2、R3、R4がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニルである。
好ましくは、前記の式Iの化合物が下記の構造から選ばれる。
また、本発明は、下記の式IIIの化合物の製造方法を提供する。
式Iの化合物と式IIの化合物とを、キラルなアミンオキシドLと希土類金属化合物Ln(OTf)3とからなる錯体の触媒作用で、かつ、有機塩基の存在で反応して製造して得る。
ここで、R1は、アルキル、フェニルまたはベンジルであり、好ましくはC1−C6のアルキル、フェニル、または、ベンジルである。
R2、R3、R4は、それぞれ独立してC1−C6のアルキルまたはC6−C10のアリールである。
前記のキラルなアミンオキシドLは、下記の構造を有する。
ここで、n=1、2;R=Ph−、2,6−Me2C6H3−、2,6−Et2C6H3−、2,6−iPr2C6H3−、Ph2CH−。
好ましくは、前記のキラルなアミンオキシドLはL−PiMe2であり、下記の構造を有する。
ここで、Rは2,6−Me2C6H3である。
前記の希土類金属化合物Ln(OTf)3におけるLnはランタノイド金属を示し、具体的にはLa、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Luであってもよい。
好ましくは、前記の希土類金属化合物Ln(OTf)3がトリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム[Gd(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム[Ho(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム[Yb(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム[Er(OTf)3]である。
前記の有機塩基は、好ましくはアミン類であり、具体的にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルベンジルアミン,ジエチルベンジルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)であってもよい。
前記の反応溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのアルカン類、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、メチル−t−ブチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類から選ばれる。
前記の反応の温度は、好ましくは30−35℃である。
前記の式Iの化合物とLとのモルでの使用量比率は、好ましくが1:(0.005〜0.04)であり、より好ましくは1:(0.01〜0.03)である。
前記の式Iの化合物とLn(OTf)3とのモルでの使用量比率は、好ましくが1:(0.005〜0.04)であり、より好ましくは1:(0.01〜0.03)である。
前記の式Iの化合物と前記の有機塩基とのモルでの使用量比率は、好ましくが1:(1〜4)であり、より好ましくは1:(1〜2)である。
さらに、本発明は、式Iの化合物の製造方法を提供する。
下記の式IVの化合物とp−フルオロ桂皮酸とを、脱水剤と有機塩基との存在で縮合して得る。
ここで、R2、R3、R4の定義は、前記の定義と同じである。
前記の脱水剤は、好ましくが1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボニルジイミン塩酸塩(EDCI)、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム(PyBOP)などである。
前記の有機塩基は、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルベンジルアミン,ジエチルベンジルアミン、または、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどである。
前記の反応溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのアルカン類、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、メチル−t−ブチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類から選ばれる。
前記の反応は、反応温度が20℃から還流温度までであり、好ましくは20−30℃である。
前記の式Iの化合物と脱水剤とのモルでの使用量比率は、好ましくが1:(1〜3)であり、より好ましくが1:(1〜2)である。
前記の式Iの化合物の製造工程において、化合物Iと使用される有機塩基とのモルでの使用量比率は1:(1〜3)であり、より好ましくは1:(1〜2)である。
本発明は、下記の方案で式Iの化合物を製造するのは好ましい。
下記の式IVの化合物とp−フルオロ桂皮酸とを、脱水剤と有機塩基の存在で縮合反応させて、得られた縮合生成物を濃縮して有機溶媒で精製し、前記の式Iの化合物を得る。
ここで、精製工程に使用される溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、メチル−t−ブチルエーテル(MTBE)、酢酸エチルからの1種または複数種の混合物である。好ましくは、精製に使用される溶媒が石油エーテル/酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン/酢酸エチル、または、ヘプタン/酢酸エチル、トルエン、または、MTBEである。
本発明が提供した技術案で式IIIの化合物を製造すると、反応原料の転化率が高く、再結晶操作のみで収率が高くかつ光学的な純度が高い生成物が得られる。したがって、高い工業的応用価値を有している。
本発明の内容をより良く理解するために,具体的な実施例を参照してさらに説明するが、本発明の内容は具体的な実施形態に限定されたものではない。
前記の式Iの化合物は、下記の実施例で製造して得られる。
汎用方法:式Iの化合物の製造
250ml丸底フラスコにピラゾールIV化合物(30mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロビル)カルボニルジイミン塩酸塩(EDCI)(30〜45mmol)、N−メチルモルホリン(30〜45mmol)を順に量り入れ、ジクロロメタン100−200mLを添加して溶解させた後、p−フルオロ桂皮酸(30mmol)を徐々に添加して、一晩反応させ、水で洗浄し、完全に濃縮させ、石油エーテル/酢酸エチル(あるいは、ヘプタン、ヘキサン/酢酸エチル、ヘプタン/酢酸エチル、トルエン、MTBEなど)で結晶してp−フルオロシンナモイルピラゾール化合物IIIの純品21−29mmolを得、収率が70−97%である。
250ml丸底フラスコにピラゾールIV化合物(30mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロビル)カルボニルジイミン塩酸塩(EDCI)(30〜45mmol)、N−メチルモルホリン(30〜45mmol)を順に量り入れ、ジクロロメタン100−200mLを添加して溶解させた後、p−フルオロ桂皮酸(30mmol)を徐々に添加して、一晩反応させ、水で洗浄し、完全に濃縮させ、石油エーテル/酢酸エチル(あるいは、ヘプタン、ヘキサン/酢酸エチル、ヘプタン/酢酸エチル、トルエン、MTBEなど)で結晶してp−フルオロシンナモイルピラゾール化合物IIIの純品21−29mmolを得、収率が70−97%である。
前記の式IIIの化合物は、下記の方法で製造して得られる。
汎用方法:式IIIの化合物の製造
乾燥な反応瓶に金属触媒Ln(OTf)3(0.01−0.03mol)、キラル配位子L(0.02mol)、p−フルオロシンナモイルピラゾールIII(0.2mol)を順に量り入れ、窒素ガスで3回置換し、ジクロロメタン300mLを添加して35℃で10〜30min活性化させた後、順にモノアミドII(0.2mol)とEt3N(0.2−0.4mol)を添加し、30−50℃で40−100時間反応し、反応液を希塩酸で洗浄して、完全に濃縮させ、石油エーテル/酢酸エチルで結晶して触媒生成物0.016−0.0174molを得、収率が80−87%である。
乾燥な反応瓶に金属触媒Ln(OTf)3(0.01−0.03mol)、キラル配位子L(0.02mol)、p−フルオロシンナモイルピラゾールIII(0.2mol)を順に量り入れ、窒素ガスで3回置換し、ジクロロメタン300mLを添加して35℃で10〜30min活性化させた後、順にモノアミドII(0.2mol)とEt3N(0.2−0.4mol)を添加し、30−50℃で40−100時間反応し、反応液を希塩酸で洗浄して、完全に濃縮させ、石油エーテル/酢酸エチルで結晶して触媒生成物0.016−0.0174molを得、収率が80−87%である。
好ましい実施形態:
実施例1:式Iaの化合物の製造
実施例1:式Iaの化合物の製造
250ml丸底フラスコにピラゾール(30mmol)と1−エチル−(3−ジメチルアミノプロビル)カルボニルジイミン塩酸塩(EDCI)(30mmol)、N−メチルモルホリン(30mmol)を順に量り入れ、ジクロロメタン100mLを添加して溶解させた後、p−フルオロ桂皮酸(30mmol)を徐々に添加し、一晩反応させて、水で洗浄し、完全に濃縮させ、石油エーテル/酢酸エチルで結晶してp−フルオロシンナモイル3,5−ジメチルピラゾールの純品7.2gを得、収率が97%である。
1H−NMR(400MHz,CDCl3), δ=7.858−7.861(m,2H), δ=7.646−7.681(m,2H,), δ=7.074−7.117(m,2H), δ=6.011(s,H), δ=2.618(s,3H), δ=2.287(s,3H)。
ESI−MS (m/z)=244.9[M+H]:
融点:92.5−94.5℃。
ESI−MS (m/z)=244.9[M+H]:
融点:92.5−94.5℃。
実施例2:式Iの化合物の製造
乾燥な反応瓶に金属触媒Yb(OTf)3(0.02mol)、キラルな配位子L−PiMe2(0.02mol)、p−フルオロシンナモイル3,5−ジメチルピラゾール(0.2mol)を順に量り入れ、窒素ガスで3回置換し、ジクロロメタン300mLを添加して35℃で20min活性化させた後、順にモノアミド(0.2mol)とEt3N(0.2mol)を添加し、30−50℃で60−80時間反応し、反応液を希塩酸で洗浄して、完全に濃縮させ、石油エーテル/酢酸エチルで結晶して触媒生成物51gを得、収率が87%であり、HPLC純度が94.65%、eeが99.12%であり、生成物のHPLCスペクトルは、図2に示す。
実施例3−10は、実施例1と同じ方法で操作して得られた試験データである。
実施例11−18は、実施例2と同じ方法で操作して得られた試験データである。
実施例19−27は、実施例2と同じ方法で操作し、異なる触媒Lを使用して得られた試験データである。
Claims (10)
- 下記の式Iの構造を有する化合物。
- 下記の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの化合物と式IIの化合物とを、キラルなアミンオキシドLと希土類金属化合物Ln(OTf)3とからなる錯体の触媒作用で、かつ、有機塩基の存在で反応して製造して得る、下記の式IIIの化合物の製造方法であって、
(R2、R3、R4は、それぞれ独立してC1−C6のアルキルまたはC6−C10のアリールである。)
前記のキラルなアミンオキシドLは、下記の構造を有し、
前記の希土類金属化合物Ln(OTf)3におけるLnはランタノイド金属を示し、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Luから選ばれる、
式IIIの化合物の製造方法。 - 前記の有機塩基はアミン類である請求項3に記載の製造方法。
- 前記のLn(OTf)3は、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム[Gd(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム[Ho(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム[Yb(OTf)3]、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム[Er(OTf)3]である、請求項3に記載の製造方法。
- 前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルベンジルアミン,ジエチルベンジルアミン、または、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、請求項3に記載の製造方法。
- 反応は、溶媒であるペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、エチルベンゼン、クメン、テトラヒドロフラン、メチル−t−ブチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルに行われる、請求項3に記載の製造方法。
- 下記の式IVの化合物とp−フルオロ桂皮酸とを、脱水剤と有機塩基との存在で縮合して得る、式Iの化合物の製造方法。
- 前記の脱水剤は、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、または、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムである、請求項8に記載の製造方法。
- 前記の有機塩基は、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルベンジルアミン,ジエチルベンジルアミン、または、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、請求項8に記載の製造方法。
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