KR101130717B1 - ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법 - Google Patents

ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 제조에 있어서 핵심 중간체인 광학활성을 갖는 t-부틸 (2,2-디메틸-6-히드록시메틸-[1,3]디옥산-4-일)아세테이트를 상업적으로 대량생산할 수 있는 방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 광학활성을 갖는 t-부틸 (2,2-디메틸-6-히드록시메틸-[1,3]디옥산-4-일)아세테이트를 경제적이며 효과적으로 제조할 수 있다.
HMG-CoA 환원 저해제, 키랄 중간체, 제조방법

Description

ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 {Process for the Preparation of a Chiral Intermediate for the Preparation of HMG-CoA Reductase Inhibitors}
본 발명은 HMG-CoA 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체인 광학활성을 갖는 t-부틸 (2,2-디메틸-6-히드록시메틸-[1,3]디옥산-4-일)아세테이트를 상업적으로 대량생산할 수 있는 방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것이다.
광학활성을 갖는 t-부틸 (2,2-디메틸-6-히드록시메틸-[1,3]디옥산-4-일)아세테이트는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 키랄 화합물로서, HMG-CoA 환원 제해제인 로수바스타틴, 프루바스타틴 및 피타바스타틴 등의 제조에 있어서 매우 유용한 핵심 중간체이다.
[화학식 1]
Figure 112008034082278-pat00001
상기 화학식 1의 핵심 중간체의 제조방법에 대하여 다양한 기술들이 개발되어 왔으며, 구체적인 방법은 하기와 같다.
유럽 특허공개 제0319847호 및 참고문헌[Tetrahedron Lett ., 1990, 31, 2545]에는, 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 L-말릭산 디메틸에스터를 출발물질로 하여 5번 위치의 부재탄소에 키랄성을 도입한 후, 클라이젠 축합반응(Claisen condensation) 및 입체 선택적 환원반응을 수행하여 말단 히드록시기가 보호화된 하기 화학식 5의 화합물을 수득한 다음, 상기 화합물로부터 일반적인 아세토나이드 보호화 반응 및 말단기의 탈보호화 반응을 통하여 목적하는 하기 화학식 1의 키랄 중간체를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112008034082278-pat00002
그러나, 상기 제조방법은 복잡하고 많은 제조 공정으로 인해 상업적 대량생산시 경제성이 떨어질 뿐 아니라, 상기 화학식 3의 화합물의 제조 과정중 위치 선 택적 환원반응을 수행해야 하며, 이 과정에서 불순물이 생성된다는 단점이 있다.
한편, 국제공개 WO 01/94337호에는 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이, 키랄 3-히드록시부티로락톤으로부터 클라이젠 축합반응과 말단 히드록시기의 선택적 보호화 반응을 통해 5번 탄소 위치에 키랄 히드록시기를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물을 수득한 다음, 상기 화합물로부터 상기 반응식 1에 제시된 바와 같은 제조 경로를 통해 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 2]
Figure 112008034082278-pat00003
그러나, 상기 제조방법은 출발물질로 사용하는 키랄 히드록시부티로락톤의 낮은 순도 및 불안정성으로 인해 수율이 낮을 뿐 아니라 고순도로 목적물을 제조하기가 어렵다는 단점이 있다.
또 다른 한편으로, 유럽 특허공개 제1077212호에는 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이, 말단 히드록시기가 보호화된 케토에스터 화합물에 키랄 유기금속 촉매를 사용한 비대칭 수소화 반응을 수행하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 이를 클라이젠 축합반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득한 다음, 이로부터 상기 반응식 1에 제시된 방법에 따라 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개 시되어 있다.
[반응식 3]
Figure 112008034082278-pat00004
그러나, 상기 제조방법은 키랄성을 도입하기 위해 사용되는 키랄 유기금속 촉매가 매우 고가이며 대량생산시에 재연성의 확보에 어려움이 있다는 단점이 있다.
이와 유사한 제조방법으로, 미국 특허 제5278313호에는 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이, 유기 금속촉매를 사용한 비대칭 수소화 반응을 대신하여 생촉매를 사용한 입체 선택적 환원반응을 수행하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법 역시 대량생산의 적용에 어려움이 있다.
[반응식 4]
Figure 112008034082278-pat00005
따라서, HMG-CoA 환원 제해제 중 스타틴 계열 약물의 제조시 핵심 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 상업적으로 대량생산할 수 있는 경제적이며 효과적인 제조방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명자들은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 상업적으로 대량생산하는데 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 신규한 특정 중간체를 이용하여 상기 화학식 1의 화합물을 경제적이며 효과적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 한 목적은 상기 화학식 1의 화합물을 상업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체인 하기 화학식 1의 화합물을 상업적 규모로 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법은
(i) 하기 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 고리화 반응시켜 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112008034082278-pat00006
(ii) 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수화반응시켜 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
Figure 112008034082278-pat00007
(iii) 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물로부터 말단 히드록시기를 위치 선택적으로 보호화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112008034082278-pat00008
(iv) 하기 화학식 10의 화합물에 입체 선택적 환원반응을 수행하여 하기 화학식 11의 디올 화합물을 수득하는 단계; 및
Figure 112008034082278-pat00009
(v) 하기 화학식 11의 디올 화합물의 디올기를 보호화 반응시킨 다음, 말단 히드록시기를 탈보호화 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure 112008034082278-pat00010
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 I, Br 또는 Cl을 나타내고,
P는 히드록시 보호기, 바람직하게는 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 또는 아실기, 보다 바람직하게는 피발로일기, t-부틸디메틸실릴기, 트리틸기 또는 1-나프토일기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C5의 알킬기는 탄소수 1 내지 5개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 단순 또는 융합 고리형이며, 고리는 5 내지 15각형으로 이루어져 있는 불포화 탄화수소이다. 한편, 상기 헤테로아로메틱기는 산소, 황 및 질소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 환 구성 원자로 가지는 아로메틱기를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피디릴, 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아실기는 화학식 -COR의 기(이때 R은 수소, C1-C5의 알킬기, 또는 아릴기이다)를 나타내며, 아세틸기, 벤조일기 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 및 아실기는 한 개 또는 그 이상의 수 소가 다음에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다: C1-C5의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C5의 알콕시기, C1-C5의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노 및 니트로.
이하, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 단계 별로 보다 상세히 설명하고자 한다.
단계 (i): 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물의 제조
하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물은 하기 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 고리화 반응시켜 제조한다.
Figure 112008034082278-pat00011
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 I, Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Cl을 나타낸다.
상기 고리화 반응은 용매하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로는 유기 혹은 무기 염기가 사용가능하다. 무기 염기의 구체적 예로는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 소듐 하이드라드, 칼슘 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드 등을 들 수 있다. 유기 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 알 킬 혹은 아릴 아민, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 염기로서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)를 사용한다. 염기의 사용량은 바람직하게는 1.0~20 당량, 보다 바람직하게는 1.1~2.0 당량이다.
반응용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류 등을 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 용매로서 테트라히드로퓨란을 사용한다.
반응온도는 바람직하게는 20oC~100oC, 보다 바람직하게는 20oC~25oC이다.
제조된 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물은 다음 공정에 정제 없이 사용될 수 있다.
단계 ( ii ): 화학식 9의 화합물과 화학식 9‘의 화합물의 혼합물의 제조
하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물은 상기 단계 (i)에서 수득된 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수화반응(hydration)시켜 제조한다.
Figure 112008034082278-pat00012
상기 수화반응은 산 조건에서 수행하는 것이 바람직하다. 사용가능한 산의 예로는 염산, 황산, 질산, 초산, C1-C10의 알킬 설폰산, R3-기를 포함하는 벤젠 설폰산(여기서, R3는 수소원자, C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기 등을 나타낸다) 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 p-톨루엔 설폰산을 사용한다. 산의 사용량은 바람직하게는 0.1~2.0 당량, 보다 바람직하게는 0.3~0.5 당량이다.
반응용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류, 물 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 테트라히드로퓨란과 물을 혼합하여 사용한다.
상기 수화반응은 첨가제를 부가하여 수행할 수도 있다. 사용가능한 첨가제의 예로는 리튬 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 리튬 클로라이드를 사용한다. 첨가제의 사용량은 바람직하게는 2.0~20 당량, 보다 바람직하게는 7~10 당량이다.
반응온도는 바람직하게는 20oC~100oC, 보다 바람직하게는 20oC~25oC이다.
제조된 화학식 9의 화합물과 화학식 9‘의 화합물의 혼합물은 다음 공정에 정제 없이 사용될 수 있다.
단계 ( iii ): 화학식 10의 화합물의 제조
하기 화학식 10의 화합물은 상기 단계 (ii)에서 수득된 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물로부터 말단 히드록시기를 위치 선택적으로 보호화 반응시켜 제조한다.
Figure 112008034082278-pat00013
상기 식에서, P는 히드록시 보호기, 바람직하게는 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 또는 아실기, 보다 바람직하게는 피발로일기, t-부틸디메틸실릴기, 트리틸기 또는 1-나프토일기를 나타낸다.
상기 보호화 반응에 사용되는 보호화제의 구체적인 예로는 피발로일 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 트리틸 클로라이드, 나프토일 클로라이드 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
보호화제의 사용량은 바람직하게는 0.8~2.0 당량, 보다 바람직하게는 1.0~1.5 당량이다.
상기 보호화 반응은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며, 염기로는 유기 혹은 무기 염기의 사용이 가능하다. 무기 염기의 구체적 예로는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 소듐하이드라드, 칼슘 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드 등을 들 수 있다. 유기 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 알킬 혹은 아릴 아민, 이미다졸, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데 크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 염기로서 피리딘을 사용한다. 염기의 사용량은 바람직하게는 1.0~10 당량, 보다 바람직하게는 7~10 당량이다.
반응용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
단계 ( iv ): 화학식 11의 디올 화합물의 제조
하기 화학식 11의 디올 화합물은 상기 단계(iii)에서 수득된 하기 화학식 10의 화합물에 공지된 방법[Tetrahedron Lett ., 1987 , 28, 155]에 따라 입체 선택적 환원반응을 수행하여 제조한다.
Figure 112008034082278-pat00014
상기 입체 선택적 환원반응은 디에틸메톡시보란(Et2BOMe)과 소듐보로하이드라이드(NaBH4)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 디에틸메톡시보란(Et2BOMe)과 소듐보로하이드라이드(NaBH4)의 사용량은 각각 바람직하게는 0.8~2.0 당량, 보다 바람직하게는 1.0~1.5 당량이다.
반응용매로는 일반적인 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류, 물 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게 는 테트라히드로퓨란과 메탄올을 혼합하여 사용한다.
반응온도는 바람직하게는 0oC~-100oC, 보다 바람직하게는 -50oC~-80oC이다.
단계 (v): 화학식 1의 화합물의 제조
하기 화학식 1의 화합물은 상기 단계 (iv)에서 수득된 하기 화학식 11의 디올 화합물의 디올기를 보호화 반응시킨 다음, 말단 히드록시기를 탈보호화 반응시켜 제조한다.
Figure 112008034082278-pat00015
상기 디올기의 보호화 반응은 상기 화학식 11의 디올 화합물을 2,2-디메톡시프로판과 산 존재하에서 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 이때 2,2-디메톡시프로판의 사용량은 바람직하게는 1~20 당량, 보다 바람직하게는 1.5~3.0 당량이고, 산의 사용량은 바람직하게는 0.001~1.0 당량, 보다 바람직하게는 0.003~0.005 당량이다.
산으로는 p-톨루엔 설폰산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
반응온도는 바람직하게는 0oC~100oC, 보다 바람직하게는 20oC~30oC이다.
한편, 말단 히드록시기의 탈보호화 반응은 공지된 방법중 보호기에 따라 적합한 방법을 선택하여 수행할 수 있다[참고: Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.].
다른 한편으로, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 상업적 제조방법에 사용되는 하기 화학식 8의 신규한 중간체에 관한 것이다.
Figure 112008034082278-pat00016
본 발명의 제조방법에 따르면, HMG-CoA 환원 제해제 중 다양한 스타틴 계열의 화합물의 제조에 있어서 핵심 중간체인 화학식 1의 화합물을 상업적 규모로 경제적이며 효과적으로 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 상업적으로 입수가능한 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트로부터 말단기에 히드록시기를 도입하기 위해, 공지된 기술인 NaI/NaHCO3를 사용하여 디메틸설폭사이드 용매하에서 전환하는 기술[Synth . Commun ., 1986 , 16, 1343], 4-피콜린과 DBU를 사용하여 용매 혹은 이온성 액체하에서 전환하는 기술[Bull ., Chem ., Soc ., Jpn ., 1981 , 54, 2221], 헥사메틸렌테트라아민과 초산을 사용하여 전환하는 기술[Org . Synth ., 1963 , Coll . Vol . 4, 690], N,N-디메틸-4-니트로소아닐린과 피리딘을 사용하여 전환하는 기술[Chem . Ber ., 1975, 108, 887], 2-니트로프로판과 소듐 에톡사이드를 사용하여 전환하는 기술[J. Org . Chem ., 1961, 26, 1687], 트리메틸 N-옥사이드를 사용하여 전환하는 기술[Chem . Ber ., 1961, 94, 1360] 등을 사용할 경우, 수율이 매우 낮거나 상업적 대량생산에 어려움이 있다. 그러나, 본 발명의 제조방법에 따르면 신규한 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 경유하여 온화한 반응조건하에서 용이하게 화학식 1의 화합물의 제조에 필수적인 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다.
아울러, 종래의 화학식 1의 화합물의 제조방법에 따르면, 대부분의 제조 과정에서 수득되는 산물이 액체이므로 상업적 대량생산시 정제에 어려움이 있었지만, 본 발명의 제조방법에 따르면 화학식 10의 화합물이 재결정을 통해 정제가 가능함으로써 고순도의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물의 제조
t-부틸 (5S)-6-클로로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트(1.6 g, 6.8 mmol)를 테트라히드로퓨란 용매(30 ml)에 녹인 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) (1.3 ml, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 20시간 교반한 후, 반응이 종결되면 0.5N 염산 수용액으로 반응 혼합물을 중화시켰다. 유 기층을 분리하고, 수층은 에틸아세테이트(20 mL)를 사용하여 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 합치고 NaHCO3(10 ml) 수용액으로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 추가의 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 1.80(s, 1H), 3.03(ddd, J=18.4 Hz, 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.39(dd, J=18.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.17(dd, J=10.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dt, J=10.0 Hz, 1.2 Hz, 1H) 4.63(m, 1H), 5.34(t, J=0.8 Hz, 1H).
실시예 2: 화학식 9의 화합물과 화학식 9‘의 화합물의 혼합물의 제조
실시예 1에서 수득된 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 물과 테트라히드로퓨란이 9:1 비율로 혼합된 용액(40 mL)에 용해시킨 후, 리튬 클로라이드(1.8 g, 42.6 mmol)와 p-톨루엔 설폰산(81 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 20시간 교반시킨 후, 고체 NaHCO3(71 mg, 0.85 mmol)를 사용하여 반응물을 중화시켰다. 유기층을 분리한 뒤, 수층을 에틸아세테이트(25 ml)를 사용하여 2회 추출하고, 유기층을 모아 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 수득된 유기층을 감암 농축하여 표제 혼합물(1.28 g, 86 %)을 수득하였다.
실시예 3: 화학식 10(a)의 화합물(P= 피발로일기 )의 제조
실시예 2에서 제조된 화학식 9의 화합물과 화학식 9‘의 화합물의 혼합물(10 mmol)을 0℃에서 피리딘(5 ml)에 용해한 후, 피발로일 클로라이드(11 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하고 에틸아세테이트(20 ml)로 희석시켰다. 유기층을 1N 황산 수용액(30 mL)으로 2회 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하고 헥산을 사용하여 재결정하여 표제 화합물(85%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 9H), 1.48(s, 9H), 2.76(d, J=5.55 Hz, 2H), 2.96(d, 1H), 3.42(s, 2H), 4.09-4.24(m, 2H), 4.34(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 21.7, 22.5, 33.3, 40.7, 45.6, 60.2, 61.8, 76.4, 160.9, 172.9, 196.9; Mass(M+NH4+) : 320.
실시예 4: 화학식 10(b)의 화합물(P=t- 부틸디메틸실릴기 )의 제조
피발로일 클로라이드 대신 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(80%)을 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.05(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.47(d, J=5.55 Hz, 2H), 2.73(d, 1H), 2.86(bs, 1H), 3.41(s, 2H), 3.52-3.64(m, 2H), 4.12(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 13.1, 20.6, 22.6, 40.8, 46.1, 61.2, 62.8, 76.8, 161.4, 187.4, 225.9; Mass(M+Na+) : 355.
실시예 5: 화학식 10(c)의 화합물(P= 트리틸기 )의 제조
피발로일 클로라이드 대신 트리틸 클로라이드(11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(90%)을 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 2.66(d, J=6.09 Hz, 2H), 3.08-3.17(m, 3H), 3.30(s, 2H), 4.26(m, 1H), 7.14-7.45(m, 15H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 27.7, 46.3, 50.9, 66.5, 66.7, 81.7, 86.4, 126.8, 127.6, 128.4, 143.5, 166.0, 202.7; Mass(M+Na+) : 483.
실시예 6: 화학식 10(d)의 화합물(P=1- 나프토일기 )의 제조
피발로일 클로라이드 대신 나프토일 클로라이드(11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(85%)을 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 9H), 2.71-2.87(m, 2H), 3.36(s, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 4.49(m, 1H), 7.33-8.90(m, 7H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 22.6, 40.9, 45.8, 60.6, 62.6, 76.9, 119.2, 120.5, 121.0, 121.4, 122.6, 123.3, 125.2, 126.1, 128.3, 128.5, 161.1, 162.0, 197.4; Mass(M+Na+) : 395.
실시예 7: 화학식 11(a)의 디올 화합물(P= 피발로일기 )의 제조
상기 실시예 3에서 수득된 화학식 10(a)의 화합물(9 mmol)을 테트라히드로퓨란과 메탄올을 5:1 비율로 섞은 혼합 용매에 용해시킨 후, Et3BOMe(10 ml, 10 mmol, 1M in THF)를 -78℃ 이하의 온도에서 적가하였다. 30분 교반 후, NaBH4(380 mg, 10 mmol)를 첨가하고 계속해서 -78℃의 온도에서 5시간 더 교반하였다. 반응 종결 후, 아세트산(5 ml)을 투입한 후 감압?농축하였다. 잔유물을 에틸아세테이트(20 ml)를 사용하여 용해시킨 후, NaHCO3 수용액으로 2회 세척하고, 유기층을 모아 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 얻은 잔유물을 추가의 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22(s, 9H), 1.36(s, 9H), 1.63(m, 2H), 2.43(d, J=6.18 Hz, 2H), 3.59(bs, 1H), 3.85(bs, 1H), 4.05-4.14(m, 3H), 4.28(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 21.8, 22.7, 33.4, 33.5, 37.5, 62.6, 62.8, 64.2, 75.9, 166.3, 173.2; Mass[M+H]+ : 305.
실시예 8: 화학식 11(b)의 디올 화합물(P=t- 부틸디메틸실릴기 )의 제조
화학식 10(a)의 화합물 대신에 상기 실시예 4에서 수득된 화학식 10(b)의 화합물(9 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.51-1.65(m, 2H), 2.42-2.45(m, 2H), 3.18(bs, 1H), 3.52-3.56(m, 2H), 3.81(s, 1H), 3.91(m, 1H), 4.26(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 12.9, 20.6, 22.8, 33.6, 37.5, 61.9, 63.1, 66.8, 76.1, 167.1, 226.0; Mass[M+H]+ : 305.
실시예 9. 화학식 12(a)의 화합물(P= 피발로일기 )의 제조
상기 실시예 7에서 수득된 화학식 11(a)의 디올 화합물(1.30 g, 4.3 mmol)을 아세톤(5 ml)에 용해시킨 후, 2,2-디메톡시프로판(667 mg, 6.4 mmol)과 p-톨루엔 설폰산(4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2시간 교반하였다. 출발물질이 사라진 후 반응액에 트리에틸아민을 투입하고 감압 농축하였다. 잔유물을 헥산에 용해시키고 NaHCO3 수용액(10 ml)으로 2회 세척하였다. 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 표제 화합물(1.34 g, 91%)을 얻었다. 수득된 목적물은 추가의 정제과정을 수행하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21(s, 9H), 1.37(s, 3H), 1.45(s, 12H), 1.22-1.61(m, 2H), 2.38(dd, J1=24.7, J2=7.1 Hz), 4.03-4.14(m, 3H), 4.29(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.7, 22.6, 24.5, 27.5, 33.3, 37.2, 60.5, 61.1, 61.8, 74.9, 93.3, 164.4, 172.4; Mass[M+Na]+ : 367.
실시예 10. 화학식 1의 화합물의 제조
상기 실시예 9에서 수득된 화학식 12(a)의 화합물(3.5 mmol)을 에탄올(5 ml)에 용해시킨 후, 소듐 에톡사이드(1.6 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 15시간 교반하여 출발물질이 사라진 후 암모니움클로라이드를 투입하여 반응을 종결 시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔유물에 에틸아세테이트(10 ml)를 투입하여 용해시켰다. 유기층을 물(10 ml)과 소금물(10 ml)로 각각 세척하여 준 후, 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 잔유물에 헥산을 투입하고 30분간 환류 교반하고 냉각한 후, 여과 및 세척을 수행하여 표제 화합물(0.73 g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.26-1.61(m, 2H), 1.49(s, 3H), 2.38(dd, J1=22.9, J2=7.1 Hz), 2.65(bs, 1H), 3.45-3.65(m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.29(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.4, 22.7, 24.6, 26.7, 37.3, 60.4, 64.4, 75.2, 93.5, 164.8; Mass[M+H]+ : 261; Optical rotation [α]D=-3.70, c=2.0, MeOH (in literature [α]D=-3.70, c=14.9, MeOH).
실시예 11. 화학식 1의 화합물의 제조
상기 실시예 8에서 수득된 화학식 11(b)의 디올 화합물(2.4 g, 7.2 mmol)을 아세톤(7 ml)에 용해시킨 후, 2,2-디메톡시프로판(1.1g, 10.7 mmol)과 p-톨루엔 설폰산(6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 상온에서 3시간 교반하였다. 출발물질이 사라진 후 반응액에 트리에틸아민을 투입하고 감압 농축하였다. 잔유물을 헥산에 용해시키고 NaHCO3 수용액(10 ml)으로 2회 세척하였다. 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔유물을 테트라히드로퓨란(10ml)에 용해시킨 후 테트라부틸암모니움 브로마이드(8 mmol)을 투입 후 상온에서 2 시간 교반하였다. 그런 다음, 실시예 10에서 언급된 방법에 따라 표제 화합물(1.37 g, 73%)을 수득하였다.

Claims (17)

  1. (i) 하기 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 고리화 반응시켜 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112011044818775-pat00017
    (ii) 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수화반응시켜 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
    Figure 112011044818775-pat00018
    (iii) 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물로부터 말단 히드록시기를 위치 선택적으로 보호화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112011044818775-pat00019
    (iv) 하기 화학식 10의 화합물에 입체 선택적 환원반응을 수행하여 하기 화학식 11의 디올 화합물을 수득하는 단계; 및
    Figure 112011044818775-pat00020
    (v) 하기 화학식 11의 디올 화합물의 디올기를 보호화 반응시킨 다음, 말단 히드록시기를 탈보호화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    Figure 112011044818775-pat00021
    상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고,
    P는 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 또는 아실기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 I, Br 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, P가 C1-C5의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C5의 알콕시기, C1-C5의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 또는 아실기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, P가 피발로일기, t-부틸디메틸실릴기, 트리틸기 또는 1-나프토일기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 고리화 반응이 염기 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 수화반응이 산 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 산이 p-톨루엔 설폰산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 단계 (ii)에서 수화반응이 리튬 클로라이드, 칼슘 클로라이 드 및 마그네슘 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 첨가제를 부가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 보호화 반응이 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 염기가 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 입체 선택적 환원반응이 디에틸메톡시보란(Et2BOMe)과 소듐보로하이드라이드(NaBH4)의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계 (v)에서 디올기의 보호화 반응이 2,2-디메톡시프로판과 산 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 산이 p-톨루엔 설폰산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 하기 화학식 8의 화합물:
    Figure 112008034082278-pat00022
  17. (i) 하기 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 고리화 반응시켜 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112011044818775-pat00023
    (ii) 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수화반응시켜 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계; 및
    Figure 112011044818775-pat00024
    (iii) 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물로부터 말단 히드록시기를 위치 선택적으로 보호화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 10의 화합물의 제조방법:
    Figure 112011044818775-pat00025
    상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고,
    P는 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 또는 아실기를 나타낸다.
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