SK280940B6 - Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu - Google Patents

Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu Download PDF

Info

Publication number
SK280940B6
SK280940B6 SK503-98A SK50398A SK280940B6 SK 280940 B6 SK280940 B6 SK 280940B6 SK 50398 A SK50398 A SK 50398A SK 280940 B6 SK280940 B6 SK 280940B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acetate
dioxane
cis
dimethylethyl
Prior art date
Application number
SK503-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Millar
Donald Eugene Butler
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK280940B6 publication Critical patent/SK280940B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimetyletyl-6- -kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu vzorca (I) tak, že sa v prvom stupni na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu, pôsobí alkalickým jodidom v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny vzorca (III) a potom sa v druhom stupni na zlúčeninu vzorca (III) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca M-CN, kde M predstavuje alkalický kov, striebro alebo jednomocnú meď, v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do 100 °C za vzniku zlúčeniny vzorca (I). Opisujú sa tiež 6-jódmetylové a 6-arylsulfonyloxymetylové medziprodukty na výrobu zlúčeniny vzorca (I).ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu syntézy (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu a medziproduktov na túto syntézu.
Doterajší stav techniky (4R-c i s)-1,1 -Dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimety 1-l,3-dioxán-4-acetát je kľúčový medziprodukt pri výrobe (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl]-1-[2-(tetrahvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-pvrán-2-vl)etvl1-1H-pyrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,ó-dihydroxy-5 -(1 -mety lety l)-3 -fenyl-4- [(fény laminojkarbony 1]- 1H-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktónovému kruhu uvedenej zlúčeniny, ktorá je opísaná v US patentoch č. 4 647 576 a 4 681 893. Táto zlúčenina je užitočná ako inhibítor enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) a je preto užitočná ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
(4R-cis)-1, l-Dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát sa potom samotný môže pripraviť z (4R-cis)-1,1 -dimetyl-6-kyanometyl-2,2-dimety 1-1,3 -dioxán-4-acetátu.
Syntetický postup na prípravu (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu je zverejnený v doposiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA poradové číslo 303 733. Uvedený postup zahŕňa lineárnu syntetickú dráhu s desiatimi stupňami, ktorej súčasťou je nízkoteplotná (-85 až -95 °C) reakcia, ktorá sa vykonáva za prísne regulovaných podmienok. Touto reakciou je redukcia hydroxyketónu nátriumbórhydridom a trialkylboránom. Touto reakciou sa cieľová zlúčenina síce získa vo vysokom enantiomerickom nadbytku, uskutočňuje sa však obťažne vo veľkom meradle a používajú sa pri nej nákladné reakčné činidlá, s ktorými je obťažná manipulácia.
Vytesňovanie sulfonátov a halogenidov kyanidmi je dobre známa reakcia. V komplexných systémoch, najmä v systémoch obsahujúcich 1,3-dioxánový kruh však reakcie tohto typu neboli úspešné. Tak napríklad Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tctrahydron Letters, 27, str. 5335 až 5338 (1986) uvádzajú, že vytesňovanie v systému obsahujúcom 1,3-dioxánový kruh nebolo možné uskutočniť.
Podstata vynálezu
V súvislosti s vynálezom bolo teda prekvapivo a neočakávane zistené, že nitril podľa vynálezu, (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3 -dioxán-4-acetát, j e možné získať postupom, pri ktorom sa pomocou kyanidu kovu vykonáva vytesňovanie aktivovaných sulfonátových skupín v 1,3-dioxánových derivátoch. Spôsob podľa vynálezu predstavuje ekonomický spôsob výroby (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-ďimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu, pretože sa vyhýba použitiu nákladnej nízkoteplotncj reakcie, ktorá je charakteristickým znakom spôsobu podľa doterajšieho stavu techniky a je možné ho ľahko realizovať vo veľkom meradle.
Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby (4R-cis)-1,1 dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu vzorca (I)
(I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa v prvom stupni na zlúčeninu vzorca (II)
(II), kde Ar predstavuje ťenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu, pôsobí alkalickým jodidom v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny vzorca (III)
CH3
I ch2—co2—C-CH3 ch3 (III), a potom sa v druhom stupni na zlúčeninu vzorca (III) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
M-CN (VI), kde M predstavuje alkalický kov, striebro alebo jednomocnú meď, v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do 100 °C za vzniku zlúčeniny vzorca (I).
Predmetom vynálezu sú ďalej nové medziprodukty' všeobecného vzorca (A)
(A), kde L predstavuje jód alebo skupinu všeobecného vzorca O
II
Ar-S-OII o
kde Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu.
Tieto medziprodukty sú užitočné pri príprave zlúčeniny vzorca (I).
Pod pojmom „halogén“ sa rozumie jód, bróm, chlór a fluór. Pod pojmom „alkalický kov“ sa rozumie kov zo sku2
SK 280940 Β6 piny IA periodickej tabuľky, ktorým je napríklad lítium, sodík, draslík a pod.
Spôsob podľa tohto vynálezu prestavuje zlepšený, ekonomický a priemyselne realizovateľný spôsob výroby (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu. Je možné ho znázorniť nasledujúcou reakčnou schémou.
Reakčná schéma 1
CHj
ZZ
0^*0 CHj
CHj-CO»—C-Cfh
Cll>
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde Ar predstavuje fenylskupinu, substituovanú jedným alebo dvoma substitucntmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu, sa pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
O
II
Ar-S-X (V), kde X predstavuje halogén, ako napríklad chlór, bróm, jód, fluór a pod., a Ar má uvedený význam, v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, 4-dimetylaminopyridín a pod., a rozpúšťadla, ako je napríklad pyridín, toluén, meltylénchlorid a pod., pri teplote od asi O °C do asi 40 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Reakcia sa prednostne vykonáva v prítomnosti trietylamínu v metylénchloride pri teplote od asi 0 QC do asi 25 °C.
Zlúčenina vzorca (III) sa pripravuje pôsobením jodidu alkalického kovu, ako je napríklad jodid sodný alebo jodid draselný a pod., na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, 2-butanón a pod., pri teplote asi 0 °C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, za vzniku zlúčeniny vzorca (III). Táto reakcia sa prednostne vykonáva pri použití jodidu sodného v 2-butanóne pri teplote asi 55 °C.
Zlúčenina vzorca (I) sa pripravuje tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
M-CN (VI), kde M predstavuje alkalický kov, ako napríklad lítium, sodík, draslík a pod., striebro alebo jednomocnú meď, prípadne v prítomnosti kvartémej amóniovej soli, ako je napríklad tetrabutylamóniumbromid, tetrabutylamóniumjodid, benzyltrietylamóniumchlorid a pod., v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, dimetylsulfloxid, dimetylformamid, dimetylpropylénmočovina, dimetyletylénmočovina, tetrametylmočovina, N-metylpyrolidinón, tetrahydrofurán, toluén, metylénchlorid a pod., alebo ich zmesi, ako tiež v akomkoľvek z uvedených rozpúšťadiel, nemiešateľných s vodou, v kombinácii s vodou, t. j. pri použití postupu s fázovým prenosom, v prítomnosti kvartémych amóniových solí, ako sú opísané soli, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Táto reakcia, ktorou sa pripravuje zlúčenina vzorca (I), sa prednostne vykonáva v dimetylsulfoxide pri teplote od asi 20 do asi 50 °C.
Zlúčenina vzorca (IV) je opísaná v európskej patentovej prihláške č. 0 319 847. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a (VI) sú buď známe, alebo je možné ich pripraviť spôsobmi, ktoré sú v tomto odbore známe.
V doposiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA č. 303 733 je opísané použitie (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu pri príprave (4R-cis)-1,1 -dimetylety l-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, ktorý sa ďalej používa na prípravu (2R-trans)-5-(4-fluórfeny 1)-2-( I -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -f2-(tetrahvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-Dvrán-2-vľ)-etvl1-lH-pyrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2 : 1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,8-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktónovému kruhu v uvedenej zlúčenine, opísanej v patentoch USA č. 4 647 576 a 4 681 893, ako užitočné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Nasledujúce príklady ilustratívne ukazujú spôsob podľa vynálezu, prípravu východiskových látok a použitie (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl- 1,3-dioxán-4-acetátu získaného spôsobom podľa vynálezu na prípravu kľúčového medziproduktu, (4R-cis)-l,l-dimetyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, pri syntéze (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyrán-2-yl)etylJ-1 H-Dvrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vár penatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,S-dihydr roxy-5-( 1 -mety lety l)-3 -fényl-4-[(fenylaminojkarbony 1] -1 Hr, . -pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému,· laktónovému kruhu v uvedenej zlúčenine, užitočné ako hyt· polipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(4-brómbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) obsahujúcom trietylamín (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá 4-brómbcnzénsulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V miešaní pri teplote 20 až 25 °C sa pokračuje počas 20 hodín, potom sa roztok naleje do 250 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-brómbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa vysuší síranom horečnatým a za vákua skoncentruje.
Získa sa 26,3 g produktu vo forme svetlooranžovej pevnej látky.
Príprava (4R-c i s)-1,1 -dimetylety l-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride
SK 280940 Β6 (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri 0 až 5 °C pridá 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V miešaní sa 2,5-hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a vzniknutý' roztok sa v priebehu 2 hodín pomaly zahreje na 20 až 25 °C. Roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-chlórbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 21,5 g produktu vo forme svetložltej pevnej látky.
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(2,5-dichlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K. roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri 0 až 5 °C pridá 2,5-dichlórbenzénsulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V miešaní sa 3,5-hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a vzniknutý roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 2,5-dichlórbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 24,6 g produktu vo forme žltooranžového oleja.
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(2-nitrobenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (7 ml, 50 mmol) sa za miešania pri 20 až 25 °C pridá 2-nitrobenzénsulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V miešaní sa 24 hodín pokračuje pri 20 až 25 °C a potom sa pridá ďalšia dávka 2-nitrobenzénsulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok sa ďalšie 4 hodiny mieša. Vzniknutý· roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 2-nitrobenzénsulfonylchloridu a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 20,8 g produktu vo forme zeleného oleja.
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-nitrobenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (7 ml, 50 mmol) sa za miešania pri 20 až 25 °C pridá 4-nitrobenzénsulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V miešaní sa 22 hodín pokračuje pri 20 až 25 °C a potom sa roztok naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-nitrobenzénsulfonylchloridu a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného.
Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 18,7 g produktu vo forme hnedého oleja, ktorý ihneď stuhne.
(4R-cis)-l,l-Dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri 0 až 5 °C pridá 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V miešaní sa 2,5-hodiny pokračuje pri 0 až 5 “C a potom sa roztok v priebehu dvoch hodín pomaly zahreje na 20 až 25 °C. Roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-chlórbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 21,5 g produktu vo forme svetložltej pevnej látky.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K suspenzii (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu (21,5 g, 38 mmol) v 2-butanónc (100 ml) s obsahom uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) sa za miešania pri 55 až 60 °C pridá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V miešaní sa pokračuje 30 minút pri 55 °C. Potom sa zmes zahrieva k miernemu spätnému toku počas 18 hodín, pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 14 g produktu vo forme oleja.
Stupeň C: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3 -dioxán-4-acetátu
K roztoku surového jodidu (14 g, 38 mmol) v dimetylsulfoxide (150 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Zmes sa 5 dni mieša pri teplote 20 až 25 °C, naleje sa do 300 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a za vákua skoncentrujú. Získa sa 10 g produktu, vo forme svetložltého oleja, ktorý v priebehu státia stuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podľa VPC).
Príklad 2 (4R-cis)-1,1 -Dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát
Na roztok (4R-cis)-1.1 -dimetvletvl-6-kvanometvl-2.2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (príklad 1) (5,63 g,
0,048 mol) v 100 ml metanolu, nasýteného plynným amoniakom, sa pôsobí 0,5 g Raney-niklu č. 30 a plynným vodíkom v trepacom autokláve za tlaku 343,5 kPa a pri teplote 40 °C. Po 16 hodinách ukazuje chromatografia na tenkej vrstve, že už nie je prítomný žiadny východiskový nitril. Suspenzia sa ochladí, prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok a skoncentruje na olej. Surový olej sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etyl
SK 280940 Β6 acetát: metanol : hydroxid amónny (30 : 20 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 4,93 g (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (98,2 % plochy) vo forme číreho oleja.
200 MHz 'H-NMR (CDC1}) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, IH). 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79,42,61,66,08,67,18, 80,21,98,35, 169,82. GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (v substancii) 951,6, 1159,9; 1201,1; 1260,3; 1314,3; 1368,3; 1381,2; 1731,0; 2870,3; 2939,8; 2980,9;
3382,2 cm'.
Príklad 3 (±) 4-Fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-p-difenylbenzénbutánamidová zmes [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)j, [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)j izomérov
Stupeň A: Príprava 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmetylénjpentánamidu
K suspenzii 100 kg 4-metyl-3-oxo-N-fenylpentánamidu (príklad A) v 660 kg hexánovej zmesi sa za miešania pod dusíkom pridá 8 kg β-alanínu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ľadovej kyseliny octovej. Výsledná suspenzia sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 20 hodín, pričom sa odstraňuje voda. Pridá sa ďalších 396 kg hexánovej zmesi a 3 kg ľadovej kyseliny octovej a v refluxovaní s odstraňovaním vody sa pokračuje počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C a produkt sa odfiltruje. Produkt sa prečistí suspendovaním v hexánovej zmesi pri 50 až 60 °C, pričom suspenzia sa ochladí a prefiltruje. Odfiltrovaný produkt sa 2x suspenduje vo vode pri 20 až 25 °C, odfiltruje a za vákua vysuší. Získa sa 110 kg 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmetylén)pentánamidu s teplotou topenia 143,7 až 154,4 °C.
Chromatografia v parnej fáze (VPC): Tridsaťmetrová kapilárna kolóna DB-5, teplota 50 až 270 °C, rýchlosť zahrievania 15 °C/ min., čas 19,33 min., 99,7 % (plocha). Plynová chromatografia/hmotnostná spektrometria (GC/MC): M/Z 293 [M]+.
Nukleárna magnetická rezonancia ('H-NMR): (CDC13) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).
Stupeň B: Príprava (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropylJ-gama-oxo-N-p-difcnylbcnzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)]> [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)j izomérov
Roztok 17,5 kg 3-etyl-5-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-tiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého etanolu sa skoncentruje oddestilovaním 275 1 etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá pod argónovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmetylén)pentamidu, 47,5 1 (340 mol) trietylamínu a 40 1 (375 mol) 4-fluórbenzaldehydu. Výsledný roztok sa 23 hodín mieša a zahrieva na 75 až 80 °C. Produkt sa začne tvoriť ako pevná látka približne po 1,5-hodiny, ale na úplnú konverziu je potrebných približne 24 hodín. Suspenzia sa rozpustí v 600 1 izopropylalkoholu pri 80 °C. Výsledný roztok sa pomaly ochladí a filtráciou sa izoluje (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-Ν-β-difenylbenzénbutánamidová zmes [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)j, [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)j izomérov. Zrazenina sa premyje izopropylalkoholom a za vákua vysuší. Získa sa 99 kg (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-(L -difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)j izomérov s teplotou topenia 206 až 207,6 °C.
('H-NMR); (CDCIj) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs.) Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC); elučné činidlo - acetonitril: tetrahydrofurán : voda (40 : 25 : 55), Econosil Clg5/U 25 cm, 1,0 ml/min., 254 nm, 16,77 min., 99,2% (plocha).
Príklad 4 (2R-trans)-5-(4-Fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-ítetrahvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-Dvrán-2-vl)etvl-1H-pyrol-3-karboxamid
Metóda A
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenyíamino)karbonyl] -1 H-pyrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
Roztok (4R-cis)-l, 1 -dimetyletyl-6-(2-aminoctyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, (príklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-β-difenylbenzénbutánamidovej zmesi (R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)J izomérov, (príklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml zmesi heptán : toluén (9 : 1) sa 24 hodín varí pod spätným chladičom. Roztok sa mierne ochladí a pridá sa 15 ml 2-propanolu. Zmes sa nechá schladnúť na 25 °C a prefiltruje sa. Získa sa 1,86 g (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-(l-metyl- í*’ etyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu vo forme žltej pevnej látky.
'H-NMR: (CDC13, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz), 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H), 6,8 až 7,3 (m, 14H).
13C-NMR (CDC13i 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80, 59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64,169,96.
Stupeň B: Príprava (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metylety l)-N,4-difenyl-1 - f2-tetrahvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-DVrán-2-y l)ety 1] -lH-pyrol-3 -karboxamidu (4R-cisl-1,1 -Dimetyletyl-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-(l -metylety l)-3-feny 1-4- [fény laminojkarbony 1] -1 H-pyrol-1 -yl]etyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát, (4,37 g, 6,68 mmol) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa vzniknutý roztok 15 hodín mieša. K tomuto roztoku sa pridá hydroxid sodný (3, 6 g) a zmes sa 30 hodín mieša. Reakcia sa zastaví prídavkom 150 ml vody, pridá sa 90 ml hexánu a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa okyslí zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 3 hodín a extrahuje sa 150 ml etylacetátu. K etylacetátovému roztoku sa pridá kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stáť. Potom sa tento roztok za vákua skoncentruje a koncentrát sa opäť rozpustí v 50 ml etylacetátu. K roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa tento roztok 2 hodiny mieša a za vákua skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 3,0 ml toluénu. (2R-trans)-5-(4-fluórfenvl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamid (3,01 g) sa izoluje v dvoch frakciách.
Metóda B
Roztok (4R-cis)-1,1 -dimetylety l-6-(2-aminoety 1)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (príklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-β-difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)1, [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J izomérov (príklad 3) (3,00 g, 7,20 mmol), v 60 ml zmesi heptán : toluén (9:1) sa zahrieva pod refluxom 24 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí a naleje do 300 ml tetrahydroíuránu a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa pridá k 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa výsledný roztok 15 hodín mieša. K tomuto roztoku sa pridá hydroxid sodný (3,6 g) a zmes sa 30 hodín mieša. Reakcia sa zastaví prídavkom 150 ml vody, pridá sa 90 ml hexánu a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa okyslí zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša počas 3 hodín a extrahuje 150 ml etylacetátu. K vzniknutému etylacetátovému roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stáť. Potom sa roztok za vákua skoncentruje, koncentrát sa opäť rozpustí v 50 ml etylacetátu a k vzniknutému roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa 2 hodiny mieša, za vákua skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v 3,0 ml toluénu. Izoluje sa (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl-lH-pyrol-3-karboxamidu (2,92 g) v dvoch frakciách.
Príklad 5
Príprava 4-metyl-3-oxo-N-fenylpentánamidu
Do trojhrdlej 12-litrovej banky s guľatým dnom, opatrenej mechanickým miešadlom, teplomerom a zostavou na destiláciu, sa predloží 2,6 1 toluénu, 1,73 kg (12 mol) metyl-4-metyl-3-oxopentanoátu a 72 g (1,18 mol) etyléndiamínu. Zmes sa zahreje na 80 °C a pridá sa k nej 0,49 kg anilínu. Potom sa zmes privedie k varu pod spätným chladičom a začne sa destilácia. Po 40 minútach sa pridá ďalších 0,245 kg anilínu a potom v 40-minútových intervaloch ešte ďalšie dve dávky anilínu (0,245 a 0,25 kg). V destilácii sa pokračuje ďalších 1 až 5 hodín tak dlho, kým sa neoddelí celkom 985 ml rozpúšťadla. Vzniknutý roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a vákuovou destiláciou sa oddelí ďalších 550 ml rozpúšťadla (za tlaku približne 11,33 kPa). Zmes sa ochladí, pridajú sa 2 1 vody a pritom sa vylúči olej. Zmes sa zahreje na 40 °C a pridá sa ďalší 1,0 1 vody. Vákuovou destiláciou (za tlaku 2,7 kPa) sa oddelí 700 ml zmesi toluénu a vody. Pridajú sa 2 1 vody a zmes sa nechá 10 dní stáť. Produkt sa odfiltruje a premyje tromi dávkami hexánu. Vákuovým vysušením sa získa 1,7 kg 4-metyl-3-oxo-N-fenylpentánamidu, vo forme hydrátu s teplotou topenia 46,5 až 58,8 °C.
HPLC: 98,8 %, retenčný čas 3,56 min., zmes acetonitril/voda (65 : 35), vztiahnuté na sušinu.
VPC: 87,6 %, retenčný čas 12,43 min., tiež 10,8 % anilínu (rozklad).

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimctyl-l,3-dioxán-4-acetátu vzorca (I)
    CH3
    I CB2~ CO2—C-CH3
    CHa (I), vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni na zlúčeninu vzorca (II) h3c. ,ch3 o o o
    n Ar-S-0 —H2C ii
    O
    CHa I
    CHS —CO2—C-CH3
    CHa (u) kde Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu, pôsobí alkalickým jodidom v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny vzorca (III) (III) a potom sa v druhom stupni na zlúčeninu vzorca (III) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
    M-CN (VI), kde M predstavuje alkalický kov, striebro alebo jednomocnú meď, v rozpúšťadle, pri teplote od 0 °C do 100 °C, za vzniku zlúčeniny vzorca (I).
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa v prvom stupni rozpúšťadlo volí zo súboru zahŕňajúceho acetón a 2-butanón.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije 2-butanón.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa v prvom stupni alkalický jodid volí zo súboru zahŕňajúceho jodid sodný a jodid draselný.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako alkalický jodid použije jodid sodný.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že sa v druhom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (VI) volí zo súboru zahŕňajúceho kyanid litny, kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid strieborný a kyanid meďný.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako zlúčenina všeobecného vzorca (VI) použije kyanid sodný.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa v druhom stupni rozpúšťadlo volí zo súboru zahŕňajúceho etanol, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylpropylénmočovinu, dimetyletylénmočovinu, tetrametylmočovinu, N-metylpyrolidinón, tetrahydrofurán, me6 tylénchlorid, zmes metylénchloridu a vody s prísadou kvartémej amóniovej soli, toluén a zmes toluénu a vody s prísadou kvartémej amóniovej soli.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije dimetylsulfoxid.
  10. 10. Medziprodukty pre spôsob podľa nároku 1 všeobecného vzorca (A) (A), kde L predstavuje jód alebo skupinu všeobecného vzorca
    O
    II
    Ar-S-OII o kde Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu.
  11. 11. Medziprodukty podľa nároku 10, spadajúce do súboru zahŕňajúceho (4R-cis)-1, l-dimetyletyl-6-(4-brómbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2,5-dichlórbenzén)sulfony loxymety 1-2,2-dimety 1-1,3 -dioxán-4-acetát;
    (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(2-nitrobenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-cis)-1,1 -dimetylety l-6-(4-nitrobenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimelyl-1,3-dioxán-4-acetát a (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát.
SK503-98A 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu SK280940B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/599,521 US5103024A (en) 1990-10-17 1990-10-17 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK280940B6 true SK280940B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=24399962

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK504-98A SK280941B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy
SK502-98A SK280939B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK503-98A SK280940B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK505-98A SK280942B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu
SK339-93A SK280938B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK504-98A SK280941B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy
SK502-98A SK280939B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK505-98A SK280942B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu
SK339-93A SK280938B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5103024A (sk)
EP (1) EP0553213B1 (sk)
JP (1) JP3105923B2 (sk)
KR (1) KR0166385B1 (sk)
AT (1) ATE118772T1 (sk)
AU (1) AU646311B2 (sk)
CA (1) CA2092997C (sk)
CZ (5) CZ282922B6 (sk)
DE (1) DE69107622T2 (sk)
DK (1) DK0553213T3 (sk)
ES (1) ES2070519T3 (sk)
FI (1) FI108539B (sk)
HK (1) HK1005026A1 (sk)
HU (2) HU219237B (sk)
IE (1) IE62940B1 (sk)
NO (1) NO301588B1 (sk)
PT (1) PT99244B (sk)
RU (1) RU2067580C1 (sk)
SK (5) SK280941B6 (sk)
WO (1) WO1992006968A1 (sk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
EP1077212B1 (en) * 1998-04-30 2003-08-20 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (sk) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
ES2258030T3 (es) * 1999-12-17 2006-08-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina.
JP2003517038A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
EP1734034A3 (en) 2001-01-09 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
KR100609371B1 (ko) 2001-06-29 2006-08-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
PL368647A1 (en) 2001-07-30 2005-04-04 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
CA2456095C (en) * 2001-08-31 2010-05-11 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003251523A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
DE60315308T2 (de) * 2002-08-06 2007-12-20 Warner-Lambert Company Llc Verfahren zum herstell von 5-(4-fluorphenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
BRPI0409333A (pt) * 2003-04-14 2006-04-25 Warner Lambert Co processo para a preparação de fenilamida do ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2r,4r)-4-hidróxi-6-oxo-tetrahid ro-piran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carb oxìlico
EP1626713A2 (en) * 2003-05-16 2006-02-22 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
BRPI0412786A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Avecia Pharmaceuticals Ltd processo para a preparação de um composto, e, composto
CA2539158A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of ['r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
PT1727795E (pt) 2004-03-17 2012-04-11 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa
US20070225353A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-27 Pfizer, Inc. Process for Forming Amorphous Atorvastatin
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
HUE029911T2 (en) * 2004-07-16 2017-04-28 Lek Pharmaceuticals Products of atorvastatin calcium oxidative degradation
CA2573771C (en) 2004-07-20 2011-05-10 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
KR20070067175A (ko) 2004-10-28 2007-06-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 무정형 아토르바스타틴 형성 방법
US20090208539A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
EP1819319A1 (en) * 2004-12-02 2007-08-22 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
US20090221839A1 (en) * 2005-09-09 2009-09-03 Pfizer Inc. Preparation of an Atorvastatin Intermediate
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) * 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
WO2008106662A2 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2012032035A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
WO2013004591A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2016056031A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid
CN106008251A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 河南豫辰药业股份有限公司 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
EP0553213A1 (en) 1993-08-04
ES2070519T3 (es) 1995-06-01
CZ283003B6 (cs) 1997-12-17
KR0166385B1 (en) 1999-01-15
AU8848091A (en) 1992-05-20
CZ282993B6 (cs) 1997-12-17
HU9701183D0 (en) 1997-09-29
CA2092997A1 (en) 1992-04-18
WO1992006968A1 (en) 1992-04-30
DE69107622T2 (de) 1995-07-06
CZ124697A3 (en) 1997-12-17
HK1005026A1 (en) 1998-12-18
CZ282922B6 (cs) 1997-11-12
CZ124597A3 (en) 1997-12-17
RU2067580C1 (ru) 1996-10-10
FI931680A (fi) 1993-04-14
SK33993A3 (en) 1993-10-06
JPH06502162A (ja) 1994-03-10
SK280938B6 (sk) 2000-09-12
CZ61493A3 (en) 1994-02-16
FI931680A0 (fi) 1993-04-14
DE69107622D1 (de) 1995-03-30
NO301588B1 (no) 1997-11-17
NO931421L (no) 1993-06-16
HUT64049A (en) 1993-11-29
CZ209495A3 (en) 1997-12-17
CA2092997C (en) 2002-05-14
JP3105923B2 (ja) 2000-11-06
CZ124797A3 (en) 1997-12-17
PT99244A (pt) 1992-09-30
KR930702328A (ko) 1993-09-08
AU646311B2 (en) 1994-02-17
NO931421D0 (no) 1993-04-16
HU9301122D0 (en) 1993-08-30
EP0553213B1 (en) 1995-02-22
HU213731B (en) 1997-09-29
SK280942B6 (sk) 2000-09-12
CZ282994B6 (cs) 1997-12-17
SK280939B6 (sk) 2000-09-12
IE62940B1 (en) 1995-03-08
HU219237B (en) 2001-03-28
IE913629A1 (en) 1992-04-22
ATE118772T1 (de) 1995-03-15
PT99244B (pt) 1999-04-30
FI108539B (fi) 2002-02-15
DK0553213T3 (da) 1995-07-17
US5103024A (en) 1992-04-07
SK280941B6 (sk) 2000-09-12
CZ282992B6 (cs) 1997-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280940B6 (sk) Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
US5248793A (en) Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
EP0330172B1 (en) Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
US7812179B2 (en) Process for the preparation of atorvastatin and intermediates
EP2614057B1 (en) Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
WO2008103016A1 (en) Atorvastatin intermediates and method for producing the same
KR20090070233A (ko) 피롤릴헵탄산 화합물의 합성 중간체 및 신규 중간체를이용한 제조방법
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
WO2013069481A1 (ja) トリアゾール化合物の製造方法、及びトリアゾール化合物の中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090911