HU219237B - (4r-cis)-[(1,1-dimethyl-ethyl)]-6-[substituted]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate intermediates and process for producing them - Google Patents

(4r-cis)-[(1,1-dimethyl-ethyl)]-6-[substituted]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate intermediates and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU219237B
HU219237B HU9701183A HU9701183A HU219237B HU 219237 B HU219237 B HU 219237B HU 9701183 A HU9701183 A HU 9701183A HU 9701183 A HU9701183 A HU 9701183A HU 219237 B HU219237 B HU 219237B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethyl
dioxane
cis
acetate
compound
Prior art date
Application number
HU9701183A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9701183D0 (en
Inventor
Millar Alan
Donald Eugene Butler
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HU9701183D0 publication Critical patent/HU9701183D0/hu
Publication of HU219237B publication Critical patent/HU219237B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

A találmány egy (A) általános képletű vegyület, (A) ahol a képletben L jelentése halogénatom vagy Ar–SO2–O– O ||Ar–S–O– || O általános képletű csoport, amelyben Ar jelentésefenilcsoport, mely halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen, vagynitrocsoporttal van helyettesítve. A találmány a fenti vegyületekelőállítási eljárására is kiterjed. ŕ

Description

A találmány a (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-(cianometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát előállításához intermedierként alkalmazható új (4R-cisz)-[(l,l-dimetiletil)]-6-[helyettesített]-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát intermedierekre és ezek előállítására vonatkozik. 5
A 4,647,576 és a 4,681,893 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint a (2R-transz)-5-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)N,4-difenil]-l-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2Hpirán-2-il)-etil]-IH-pirrol-3-karboxamidnak vagy en- 10 nek hidroxisav sójának, az [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-p,8-dihidroxi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lH-pirrol-l-heptánsav kalciumsó (2:1)
- amely a vegyület nyitott laktongyűrűs szerkezetének felel meg - előállításában a (4R-cisz)-[l,l-dimetil- 15 etil]-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetát kulcsszerepet tölt be. Az eljárás terméke a 3-hidroxi-3metil-glutaril-koenzim A reduktáz (HMG-CoA reduktáz) enzim inhibitoraként használható fel, s így jól alkalmazható hipolipidémiás és hipokoleszterolémiás ágens- 20 ként.
Ugyanakkor pedig a (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6(2-amino-etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát a (4Rcisz)-1,1 -dimetil-etil-6-(ciano-metil)-2,2-dimetil-1,3dioxán-4-acetátból állítható elő. 25
A 303,733 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli függő szabadalmi bejelentés szintetikus eljárást ismertet a (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-(ciano-metil)2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát előállítására. Az említett eljárás egy tízlépéses reakcióutat foglal magában, 30 amelynek során alacsony hőmérsékletű (-85 °C és -95 °C közötti), rendkívül gondosan kontrollált körülmények közötti reakciót is végeznek. A reakció magában foglalja egy hidroxi-keton nátrium-bór-hidriddel és trialkil-boránnal végzett redukcióját. Jóllehet ez a reak- 35 ció igen magas arányban eredményezi a célvegyület megfelelő enantiomerét, azonban a nagyobb mennyiségben történő előállítás és az egyébként is drága, nehezen kezelhető reagensek alkalmazása bonyolulttá teszi az eljárást. 40
A szulfonátok és a halogenidek cianiddal történő helyettesítése jól ismert a szakterületen. Ugyanakkor komplex rendszerekben, különösen 1,3-dioxángyűrűt tartalmazó rendszerekben az ilyen helyettesítést korábban még nem sikerült végrehajtani. Tényszerű beszámo- 45 lót is olvashatunk az ilyen jellegű helyettesítés sikertelenségéről egy 1,3-dioxángyűrűt tartalmazó rendszer esetében [Sunay, U. and Fraser-Reid, B., Tetrahedron Letters, 27, 5335-5338 (1986)].
Meglepő és nem várt módon azt találtuk, hogy kü- 50 lönféle aktivált szulfonátoknak és halogenideknek fémcianiddal végzett helyettesítési eljárásával elő lehet állítani a (4R-cisz)-[l,ldimetil-etil]-6-(ciano-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetátot.
Ez az új eljárás rövid, hatékony és gazdaságos; elke- 55 rüli a technika állásából ismert költséges, alacsony hőmérsékleten végzett reakciót, és lehetővé teszi a nagy mennyiségben történő előállítást.
Az eljárás megvalósításához az alábbi (I) képletű vegyületre van szükség. 60
V ) ( if CH —HoC ' Xhi—COo—C—
CH3 —Cl·
H3
NC—H2C
CH2—CO2—C—CH3 (i)
Az (I) képletű vegyületek előállítása során
a) (IV) képletű vegyületet
CH3 oh^-h2c ch2—CO2—C—CH3 ch3 (IV) egy (V) általános képletű vegyülettel O
Ar-S-X
O (V)
- a képletben Árjelentése arilcsoport és X jelentése halogénatom - bázis és oldószer jelenlétében reagáltatva egy (II) általános képletű vegyületet nyerünk;
o
I
Ar—S—O—H?C «
O h3c^^ch3 (3 0 x CHo—COo—C—'
CH2—CO2— C—ch3 ch3 (II) vagy alternatív módon
b) egy (II) általános képletű vegyületet alkálifémhalogeniddel oldószerben, 0 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten reagáltatva (III) képletű vegyületet nyerünk; és
X ) c
TF ch3 —HoC. 'CH-i-COn—C—C.
• ch2—co2—c—ch3
I—H2C ch3 (III)
HU 219 237 Β
c) egy (II) általános képletű vegyületet vagy a (III) képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel
M-CN (VI)
- a képletben M jelentése alkálifémion, ezüstion vagy réz(I)ion - oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva az (I) képletű vegyületet nyerjük.
A jelen találmány az alábbi, (A) általános képletű új intermedierekre
L-H2C' V CH2-CO2-C-CH3
CH3 (A)
- a képletben L jelentése halogénatom vagy
O
II
Ar-S-OII o
általános képletű csoport, amelyben Ar jelentése fenilcsoport -, irányul.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott „fenilcsoport” jelentése halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen, vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport.
A „halogénatom” magában foglalja a jódatomot, a brómatomot, a klóratomot és a fluoratomot.
Az „alkálifém” a periódusos rendszer IA csoportjának féméit jelenti, s magában foglalja például a lítumot, a nátriumot, a káliumot stb.
A találmány szerinti eljárás új, gazdaságos és ipari méretekben is könnyen megvalósítható módszer a (4Rcisz)- [1,1 -dimetil-etil]-6-(ciano-metil)-2,2-dimetil-1,3dioxán-4-acetát előállítására. A találmány szerinti intermedierek és belőlük az (I) általános képletű vegyület előállítását az 1. reakcióvázlat mutatja be.
A (II) általános képletű vegyületek - a képletben Ar jelentése fenilcsoport - előállítására a (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel
O
II
Ar-S-XII o
(V)
- a képletben X jelentése halogénatom, amilyen például a klóratom, a brómatom, a jódatom vagy a fluoratom, és Ar jelentése a fenti - bázis, például trietilamin, diizopropil-etil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb. és oldószer, például piridin, toluol, metilén-klorid stb. jelenlétében, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva egy (II) általános képletű vegyületet nyerünk. Előnyösen a reakciót metilén-kloridban, trietilamin jelenlétében 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (III) képletű vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet egy alkálifém-jodiddal például nátrium-jodiddal, kálium-jodiddal stb. oldószerben, például acetonban, 2-butanonban stb. 0 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten reagáltatva a (III) képletű vegyületet nyerjük. Előnyösen a reakciót nátrium-jodiddal, 2-butanonban 55 °C hőmérsékleten végezzük.
Az (I) képletű vegyület előállításához egy (II) általános képletű vegyületet vagy (III) képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel
M-CN (VI)
- a képletben M jelentése alkálifémion, így például lítiumion, nátriumion, káliumion stb., ezüstion vagy réz(I)ion -, adott esetben egy kvatemer ammóniumsó, amilyen például a tetrabutil-ammónium-bromid, tetrabutil-ammónium-jodid, benzil-trietil-ammónium-klorid stb. jelenlétében egy oldószerben, így például etanolban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dimetil-propilén-karbamidban, dimetil-etilén-karbamidban, tetrametil-karbamidban, N-metil-pirrolidinonban, tetrahidrofuránban, toluolban, metilén-kloridban stb., az előbbiek elegyeiben vagy fázistranszfer-reakcióban a fent említett oldószerek közül bármelyik, vízzel nem elegyedő oldószer és víz rendszerében, valamely említett kvatemer ammóniumsó alkalmazása mellett, 0 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten reagáltatunk, s így az (I) képletű vegyületet nyerjük. Előnyösen a reakciót dimetil-szulfoxidban, 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (IV) képletű vegyület leírása megtalálható a 0 319 847 számú európai szabadalmi bejelentésben. Az (V) általános képletű és a (VI) általános képletű vegyületek ismertek, illetve a szakterületen ismert módszerekkel előállíthatok.
A következő példák illusztratív jelleggel bemutatják a találmány szerinti eljárást.
1. példa
A (4R-cisz)-[(l,l-dimetil-etil)]-6-[(4-bróm-fenil)szulfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-l ,3-dioxán-4-acetát előállítási eljárása (4R-cisz)-[l,l-Dimetil-etil]-6-(hidroxi-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxán-4-acetát (10 g, 38 mmol; 0 319 847 számú európai szabadalmi bejelentés) metilén-kloriddal (250 ml) készült, trietil-amint (10 ml, 72 mmol) tartalmazó kevertetett, 20-25 °C hőmérsékletű oldatához 4-bróm-benzolszulfonil-kloridot (15 g, 57,5 mmol) adunk. A kevertetést 20 órán keresztül folytatjuk 20-25 °C hőmérsékleten, majd az oldatot 250 ml vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A felső, vizes réteget 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat - a 4-bróm-benzolszulfonil-klorid teljes eltávolítása érdekében - előbb 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezt követően 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum3
HU 219 237 Β bán bepároljuk. így 26,3 g mennyiségben, világos narancssárga, szilárd anyagként nyerjük a terméket.
2. példa
A (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-[(4-klór-fenil)-szulfonil-oxi-metilJ-2,2-dimetil-l,3-áioxán-4-acetát előállítási eljárása (4R-cisz)-[ 1,1 -Dimetil-etil]-6-(hidroxi-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxán-4-acetát (10 g, 38 mmol; 0 319 847 számú európai szabadalmi bejelentés) metilén-kloriddal (250 ml) készült, trietil-amint (10 ml, 72 mmol) tartalmazó kevertetett, 0-5 °C hőmérsékletű oldatához 4-klórbenzolszulfonil-kloridot (12,7 g, 60 mmol) adunk. A kevertetést 2,5 órán keresztül folytatjuk 0-5 °C hőmérsékleten, majd az oldatot lassan, körülbelül két óra alatt 20-25 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően 200 ml vízre öntjük, és a fázisokat elválasztjuk. A felső, vizes réteget 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat - a 4-klór-benzolszulfonil-klorid teljes eltávolítása érdekében - előbb 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezt követően 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 21,5 g mennyiségben, világossárga, szilárd anyagként nyerjük a terméket.
3. példa
A (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-[(2,5-diklór-fenil)szulfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát előállítási eljárása (4R-cisz)-[l,l-Dimetil-etil]-6-(hidroxi-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxán-4-acetát (10 g, 38 mmol; 0 319 847 számú európai szabadalmi bejelentés) metilén-kloriddal (250 ml) készült, trietil-amint (10 ml, 72 mmol) tartalmazó kevertetett, 0-5 °C hőmérsékletű oldatához 2,5diklór-benzolszulfonil-kloridot (14,7 g, 57,5 mmol) adunk. A kevertetést 3,5 órán keresztül folytatjuk 0-5 °C hőmérsékleten. Ezt követően 200 ml vízre öntjük, és a fázisokat elválasztjuk. A felső, vizes réteget 200 ml metilén-kloriddal extrabáljuk, majd az egyesített szerves fázisokat - a 2,5-diklór-benzolszulfonil-klorid teljes eltávolítása érdekében - előbb 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezt követően 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 24,6 g mennyiségben, világossárga, szilárd olajként nyerjük a terméket.
4. példa
A (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-[(2-nitro-fenil)szuIfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát előállítási eljárása (4R-cisz)-[ 1,1 -Dimetil-etil]-6-(hidroxi-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát (10 g, 0,038 mól; 0 319 847 számú európai szabadalmi bejelentés) metilén-kloriddal (250 ml) készült, trietil-amint (7 ml, 0,05 mól) tartalmazó kevertetett, 20-25 °C hőmérsékletű oldatához 2-nitro-benzolszulfonil-kloridot (9,8 g, 43 mmol) adunk. A kevertetést 24 órán keresztül folytatjuk 20-25 °C hőmérsékleten, majd az oldathoz további 2-nitro-benzolszulfonil-kloridot (2,0 g, 0,009 mól) adunk, és tovább kevertetjük 4 órán keresztül. Ezt követően 200 ml vízre öntjük az oldatot, és a fázisokat elválasztjuk. A felső, vizes réteget 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat - a 2-nitro-benzolszulfonil-klorid teljes eltávolítása érdekében - előbb 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezt követően 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 20,8 g mennyiségben, zöld olajként nyeljük a terméket.
5. példa
A (4R-cisz)-[l, l-dimetil-etil]-6-[(4-nitro-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát előállítási eljárása (4R-cisz)-[ 1,1 -Dimetil-etil]-6-(hidroxi-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát (10 g, 0,038 mól; 0 319 847 számú európai szabadalmi bejelentés) metilén-kloriddal (250 ml) készült, trietil-amint (7 ml, 0,05 mól) tartalmazó kevertetett, 20-25 °C hőmérsékletű oldatához 4nitro-benzolszulfonil-kloridot (10,5 g, 43 mmol) adunk. A kevertetést 22 órán keresztül folytatjuk 20-25 °C hőmérsékleten. Ezt követően 200 ml vízre öntjük az oldatot, és a fázisokat elválasztjuk. A felső, vizes réteget 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat - a 4-nitro-benzolszulfonil-klorid teljes eltávolítása érdekében - előbb 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezt követően 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 18,7 g mennyiségben, barna olajként nyerjük a terméket, amely azonnal megszilárdul.
6. példa
A (4R-cisz)-l,l-dimetil-etil-6-jód-metil-2,2-dimetil1,3-dioxán-4-acetát előállítási eljárása
A (4R-cisz)-1,1 -dimetil-etil-6-(4-klór-fenil)-szulfonil-oxi-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát (21,5 g, 38 mmol) 2-butanonnal (100 ml) készült, kálium-karbonátot (10 g, 77 mmol) tartalmazó, 55-60 °C hőmérsékletű kevertetett szuszpenziójához nátrium-jodidot (11,4 g, 77 mmol) adunk. A kevertetést 55 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül folytatjuk. A keveréket melegítjük, és enyhén refluxáltatjuk 18 órán keresztül, majd a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A terméket 14 g mennyiségben, olaj formájában nyerjük a bepárlást követően.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (A) általános képletű vegyület,
    H3C. zCH3
    X
    L-H2C ' V 'CH2-CO2-C-CH3 (A) CH3
    HU 219 237 Β ahol a képletben L jelentése halogénatom vagy 0
    II
    Ar-S-OII o
    általános képletű csoport, amelyben Ar jelentése fenilcsoport, mely halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen, vagy nitrocsoporttal van helyettesítve.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, mely vegyület a következők közül kerül kiválasztásra:
    (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-[(4-bróm-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-[(4-klór-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-cisz)-[l, 1 -dimetil-etil]-6-(2,5-diklór-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-[(2-nitro-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-[(4-nitro-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-2,2-dimetil-l ,3-dioxán-4-acetát; és (4R-cisz)-[l,l-dimetil-etil]-6-(jód-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetát.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (A) képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) képletű vegyületet
    H3Ci zch3
    0 0
    JF CH3 oh^h2c ' ^ch2—co2—c—ch3 ch3 (IV) egy (V) általános képletű vegyülettel O II
    Ar-S-X
    II o
    (V)
    - a képletben Ar jelentése az 1. igénypontban megadott és X jelentése halogénatom - bázis és oldószer jelenlétében reagáltatunk;
    majd kívánt esetben a kapott H3C\ /“3 (II) általános képletű vegyületet alkálifém-halogeniddel oldószerben, 0 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bázist a trietil-amin, diizopropiletil-amin és a 4-(dimetil-amino)-piridin közül választjuk ki.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis trietil-amin.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott oldószert a piridin, a toluol és a metilén-klorid közül választjuk ki.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer metilén-klorid.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kívánt esetben alkalmazott oldószert az aceton és a 2-butanon közül választjuk ki.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer 2-butanon.
  10. 10. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kívánt esetben alkalmazott alkálifém-halogenidet a nátrium-jodid és a kálium-jodid közül választjuk ki.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-jodid nátrium-jodid.
HU9701183A 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-[(1,1-dimethyl-ethyl)]-6-[substituted]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate intermediates and process for producing them HU219237B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/599,521 US5103024A (en) 1990-10-17 1990-10-17 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
HU9301122A HU213731B (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for producing (4r-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9701183D0 HU9701183D0 (en) 1997-09-29
HU219237B true HU219237B (en) 2001-03-28

Family

ID=24399962

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701183A HU219237B (en) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-[(1,1-dimethyl-ethyl)]-6-[substituted]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate intermediates and process for producing them
HU9301122A HU213731B (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for producing (4r-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301122A HU213731B (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for producing (4r-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5103024A (hu)
EP (1) EP0553213B1 (hu)
JP (1) JP3105923B2 (hu)
KR (1) KR0166385B1 (hu)
AT (1) ATE118772T1 (hu)
AU (1) AU646311B2 (hu)
CA (1) CA2092997C (hu)
CZ (5) CZ282922B6 (hu)
DE (1) DE69107622T2 (hu)
DK (1) DK0553213T3 (hu)
ES (1) ES2070519T3 (hu)
FI (1) FI108539B (hu)
HK (1) HK1005026A1 (hu)
HU (2) HU219237B (hu)
IE (1) IE62940B1 (hu)
NO (1) NO301588B1 (hu)
PT (1) PT99244B (hu)
RU (1) RU2067580C1 (hu)
SK (5) SK280940B6 (hu)
WO (1) WO1992006968A1 (hu)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
EP1077212B1 (en) * 1998-04-30 2003-08-20 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (hu) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
JP2003517039A (ja) * 1999-12-17 2003-05-20 ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド 結晶質アトルバスタチンカルシウムの製造方法
ES2252088T3 (es) 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
MXPA03010266A (es) 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
JP2005500351A (ja) 2001-07-30 2005-01-06 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
AU2001284385A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-10 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003251523A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
ES2287549T3 (es) * 2002-08-06 2007-12-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico.
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
AU2004228463A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2004110357A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
EP2522656A3 (en) 2003-07-25 2013-03-20 Redx Pharma Limited Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Atorvastatin
KR100781420B1 (ko) * 2003-09-17 2007-12-03 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
SI1727795T1 (sl) 2004-03-17 2012-05-31 Ranbaxy Lab Ltd Postopek za pripravo atorvastatin kalcija v amorfni obliki
JP2007532622A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質アトルバスタチン・カルシウムの形成方法
BRPI0510713A (pt) 2004-05-05 2007-11-20 Pfizer Prod Inc formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico
EP1771455B1 (en) * 2004-07-16 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
WO2006011041A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
EP1784389A4 (en) * 2004-08-27 2009-03-25 Biocon Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM
CN101048141A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 沃尼尔·朗伯有限责任公司 形成非晶形的阿托伐他汀的方法
CA2588216A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
ATE432276T1 (de) * 2005-09-09 2009-06-15 Pfizer Science & Tech Ltd Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ES2304335T3 (es) * 2005-11-21 2010-05-19 Warner-Lambert Company Llc Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio.
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
WO2008106662A2 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2012032035A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
MX2013015272A (es) 2011-07-01 2014-04-14 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Cristales micronizados.
WO2016056031A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid
CN106008251A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 河南豫辰药业股份有限公司 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
SK280938B6 (sk) 2000-09-12
CZ124797A3 (en) 1997-12-17
EP0553213A1 (en) 1993-08-04
NO931421D0 (no) 1993-04-16
SK280941B6 (sk) 2000-09-12
SK280939B6 (sk) 2000-09-12
RU2067580C1 (ru) 1996-10-10
IE62940B1 (en) 1995-03-08
FI931680A0 (fi) 1993-04-14
FI108539B (fi) 2002-02-15
SK280942B6 (sk) 2000-09-12
HUT64049A (en) 1993-11-29
SK280940B6 (sk) 2000-09-12
FI931680A (fi) 1993-04-14
AU8848091A (en) 1992-05-20
CZ282922B6 (cs) 1997-11-12
CZ282994B6 (cs) 1997-12-17
CZ124697A3 (en) 1997-12-17
IE913629A1 (en) 1992-04-22
CZ209495A3 (en) 1997-12-17
HK1005026A1 (en) 1998-12-18
CA2092997A1 (en) 1992-04-18
EP0553213B1 (en) 1995-02-22
KR0166385B1 (en) 1999-01-15
DK0553213T3 (da) 1995-07-17
DE69107622D1 (de) 1995-03-30
JPH06502162A (ja) 1994-03-10
CZ61493A3 (en) 1994-02-16
US5103024A (en) 1992-04-07
DE69107622T2 (de) 1995-07-06
CZ282993B6 (cs) 1997-12-17
CA2092997C (en) 2002-05-14
SK33993A3 (en) 1993-10-06
HU9301122D0 (en) 1993-08-30
PT99244B (pt) 1999-04-30
PT99244A (pt) 1992-09-30
CZ282992B6 (cs) 1997-12-17
KR930702328A (ko) 1993-09-08
AU646311B2 (en) 1994-02-17
HU9701183D0 (en) 1997-09-29
ES2070519T3 (es) 1995-06-01
JP3105923B2 (ja) 2000-11-06
WO1992006968A1 (en) 1992-04-30
HU213731B (en) 1997-09-29
NO931421L (no) 1993-06-16
NO301588B1 (no) 1997-11-17
CZ283003B6 (cs) 1997-12-17
ATE118772T1 (de) 1995-03-15
CZ124597A3 (en) 1997-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219237B (en) (4r-cis)-[(1,1-dimethyl-ethyl)]-6-[substituted]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate intermediates and process for producing them
US5248793A (en) Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
JP3009139B2 (ja) ６−〔２−（置換ピロール−１−イル）アルキル〕ピラン−２−オンの製造法およびその中間体
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
US7812179B2 (en) Process for the preparation of atorvastatin and intermediates
HU180358B (en) Process for producing substituted cyclopropane derivatives
JP4892472B2 (ja) ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法
Arce et al. A horner-wadsworth-emmons approach to [(S) R]-4-substituted 1-p-tolylsulfinyl-1, 3-dienes
HU213631B (en) Processes for producing benzo[b]thiophene-5-yl derivatives
JPH06211833A (ja) １，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の製造方法
JPS63196569A (ja) 光学活性２−ヒドロキシエチル−アゾール誘導体の製造方法
JP3201998B2 (ja) （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製造方法及び（ｒ）−ベンゾオキサジン誘導体のラセミ化方法
JPH04225990A (ja) １−アルコキシヘキサトリエン−２−カルボン酸エステルの製造法
US4981991A (en) Antihypercholesterolemic nitrile compounds
JPH04321682A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees