FI108539B

FI108539B - Parannettu menetelmä (4R-cis)-1,1-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin syntetisoimiseksi

Info

Publication number: FI108539B
Application number: FI931680A
Authority: FI
Inventors: Donald Eugene Butler; Alan Millar
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1990-10-17
Filing date: 1993-04-14
Publication date: 2002-02-15
Also published as: EP0553213A1; ES2070519T3; CZ283003B6; KR0166385B1; AU8848091A; CZ282993B6; HU9701183D0; CA2092997A1; WO1992006968A1; DE69107622T2; CZ124697A3; HK1005026A1; CZ282922B6; CZ124597A3; RU2067580C1; FI931680A; SK33993A3; JPH06502162A; SK280938B6; SK280940B6

Description

! '8339

Parannettu menetelmä (4R-cis)-1,l-diroetyylietyyli-6-sya-nometyyli-2,2-dimetyyli-l, 3-dioksaani-4-asetaatin syn-tetisoimiseksi 5 Förbättrad förfarande för syntertisering av (4R-cis)-1,1-dimetyletyl-6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetat (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dime-10 tyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatti on avainvälituote (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli]-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidin tai hydroksihapon suo-! Ian, [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorifenyyli)—β,5-dihydroksi-5-(1- 15 metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihappokalsiumsuolan (2:1) valmistamiseksi, joka vastaa edellämainitun yhdisteen avattua lak-tonirengasta, joka yhdiste on esitetty US-patenteissa 4,647,576 ja 4,681,893, jotka on liitetty tähän viitejul-20 kaisuina. Edellä mainittua yhdistettä voidaan käyttää entsyymin 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A-reduktaasi (HMG-CoA-reduktaasi) inhibiittorina ja siten sitä voidaan käyttää hypolipideemisenä ja hypokolestero-: : leemisena aineena, ί 25 ; (4R-cis) -1, l-dimetyylietyyli-6- (2-aminoetyyli) -2,2-dime- ____ tyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatti voidaan valmistaa puoles- taan (4R-cis) -1, l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-di-... metyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatista.

30

Eräs synteettinen menetelmä (4R-cis)-l,l-dimetyylietyyli- 6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatin valmistamiseksi on esitetty rinnakkaisessa US-patenttiha-: kemuksessa n:o 303,733. Edellä mainitussa menetelmässä ·/· : 35 käytetään lineaarista synteettistä tapaa, joka käsittää 3. 10 vaihetta ja sisältää alhaisen lämpötilan (-85°C - 3”.'. —95°C) omaavan reaktion, joka suoritetaan huolellisesti valvotuissa olosuhteissa. Reaktiossa pelkistetään hydrok- ί 2 1 8 b 3 9 siketoni natriumboorihydridillä ja trialkyyliboraanilla. Vaikka tämä reaktio saa aikaan kohdeyhdisteen suurena enantiomeerisenä ylimääränä, sitä on vaikea suorittaa suuressa mittakaavassa ja siinä käytetään kalliita rea-5 gensseja, jotka ovat vaikeasti käsiteltäviä.

Sulfonaattien ja halogenidien syrjäyttäminen syanidilla on alalla hyvin tunnettua. Kuitenkaan tällaisia syrjäytyksiä kompleksijärjestelmissä ja etenkään 1,3-diok-10 saanirenkaan sisältävässä järjestelmässä ei ole suoritettu onnistuneesti. Itse asiassa julkaisussa Sunay, U. ja Fraser-Reid, B., Tetrahedron Letters. 27. s. 5335 - 5338 (1986) on esitetty tällaisen syrjäyttämisen epäonnistuminen 1,3-dioksaanirenkaan sisältävässä järjestelmässä. 15

Siten olemme yllättävästi ja odottamattomasti todenneet, että tämän keksinnön mukainen nitriili, (4R-cis)-1,1-di-i metyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani- 4-asetaatti voidaan saada menetelmällä, jossa syrjäyte-20 tään erilaisia aktivoituja sulfonaatti- tai halidi-1,3-dioksaanijohdannaisiä metal1isyanidi1la.

!" Tämän keksinnön kohteena on parannettu, lyhyt, tehokas ja ; taloudellinen menetelmä (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6- 25 syanometyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatin val- ’ ‘ Kiistämiseksi. Siten tämä menetelmä välttää tunnetun mene- : ’.· telmän kalliin, alhaisen lämpötilan omaavan reaktion ja : sitä voidaan käyttää suurimittakaavaisessa synteesissä.

30 Siten tämän keksinnön kohteena on ensinnäkin parannettu

menetelmä kaavan I

: h3C. ,CH3 •'' ’ ·.· : oo ch3 35 NC— H2C^\^vCH2 — co2 — c-ch3 ch3 3 : B b 39 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä (a) kaavan IV 5

h3c. ,ch3 V

ch3 I X 1 HO h2C ^CH2 — CO2 C CH3 ch3

10 IV

mukainen yhdiste käsitellään kaavan V

i o

II

15 Ar-S-X

II

o

V

20 mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa Ar on aryyli ja X on halogeeni, emäksen ja liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan II

:Y: H3C CH3 : ch3 25 ° XX 1

Ar— S-0 — H2C^X^V"CH2 —C02 C-CH3

» I

0 ch3

; : : II

30 mukainen yhdiste, jossa tähteellä Ar on yllä esitetty merkitys, tai vaihtoehtoisesti ‘(b) kaavan II mukainen yhdiste käsitellään alkalijodidil-Y la liuottimessa n. 0°C:n - n. liuottimen palautusjäähdy- , 35 tyslämpötilan välisessä lämpötilassa, jolloin saadaan

kaavan III

: j H h 3 9 4 H3C ,CH3

If CH3 I H2C CH2_Co2-c-CH3 ch3

III

mukainen yhdiste, 10 (c) kaavan II mukainen yhdiste tai kaavan III mukainen

yhdiste käsitellään kaavan VI

M-CN

15 VI

mukaisella yhdisteellä, jossa M on aikaiimetalli, hopea tai kupari-(I), liuottimessa n. 0°C - n. 100°C:ssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.

20

Toiseksi tämän keksinnön kohteena on uusi kaavan H3c. ,ch3 ii Γ3 25 L — H2C'^Sn-^As'CH2 — C02 C — CH3 •1··: , CH3 : : : 0 . , Il mukainen välituote, jossa L on halogeeni tai Ar-S-0-, 30 o jossa Ar on aryyli, ja jota voidaan käyttää kaavan I mu-: kaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Tässä keksinnössä käsite "aryyli" merkitsee aromaattista 35 ryhmää, jona on fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joita ovat halogeeni tai nitro.

5 '' 8 h 3 9 "Halogeeni" on jodi, bromi, kloori tai fluori.

"Alkalimetalli" on jaksollisen järjestelmän ryhmän IA metalli ja se käsittää esimerkiksi litiumin, natriumin, 5 kaliumin ja vastaavat.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä on uusi, parannettu, taloudellinen ja kaupallisesti toteutettava menetelmä (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyy-10 li-1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistamiseksi. Tämän kek sinnön mukainen menetelmä on hahmoteltu seuraavassa kaaviossa. 1 t i a · 6 ; '18 S 3 9 ro ro n: ns 0 o ro . ro ro . ro sd I n: ns « n: o— o— o o— u — o

1 I

CM CM

O O

0 o

1 I

CM CM

a: 2 a: o <-> o o />►( S g o^< X [y " " X ]y υ o1/ dd N ns ' 0 o cg csj as dc

1 I

0 u 1 2

o = M = O

M

< \ \ 2

H \ S

O \ > \

< V

c 1 M? CO Λ ro i,·". κ a: Λ a: • · o o * 1 · CO | n co , co * · a: I a: a: I a: ::: o — o — o o — o — o l l

, . CM CM

, O o ..... o o

I I

. , . <n cg * · ns ns O u , ’ . ro / ro /

S o oK

ji J) a 0X [/ s a: ' a: ' 0 o

CM CM

a: a:

1 I

1 O M

-: · ns

Kaavan II mukainen yhdiste, jossa Ar on aryyli, valmiste

taan käsittelemällä kaavan IV mukainen yhdiste kaavan V

7 ' S b 3 9

O

il

5 Ar-S-X

II

O

V

10 mukaisella yhdisteellä, jossa X on halogeeni, kuten esimerkiksi kloori, bromi, jodi, fluori tai vastaava ja tähteellä Ar on yllä esitetty merkitys, emäksen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin, j 4-dimetyyliaminopyridiinin tai vastaavan ja liuottimen, 15 kuten esimerkiksi pyridiinin, tolueenin, metyleeniklori-din tai vastaavan läsnäollessa n. 0°C - n. 40°C:ssa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan edullisesti trietyyliamiinin läsnäollessa mety-leenikloridissa n. 0°C - n. 25°C:ssa.

20

Kaavan III mukainen yhdiste valmistetaan käsittelemällä ... kaavan II mukainen yhdiste alkalijodidilla, kuten esimer- kiksi natriumjodidilla, kaliumjodidilla tai vastaavalla ’; liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa, 2-butanonissa 25 tai vastaavassa n. 0°C:ssa - n. liuottimen palautusjääh-dytyslämpötilassa, jolloin saadaan kaavan III mukainen : ’.· yhdiste. Reaktio suoritetaan edullisesti natriumjodidilla ·,· · 2-butanonissa n. 55°C:ssa.

30 Kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan käsittelemällä

joko kaavan II mukainen yhdiste tai kaavan III mukainen yhdiste kaavan VI

M-CN

. 35

: ’ / VI

7 j8 5 39 8 mukaisella yhdisteellä, jossa M on alkalimetalli, kuten esimerkiksi litium, natrium, kalium tai vastaava, hopea tai kupari-(I), mahdollisesti kvaternaarisen ammonium-suolan, kuten esimerkiksi tetrabutyyliammoniumbromidin, 5 tetrabutyyliammoniumjodidin, bentsyylitrietyyliammonium-kloridin tai vastaavan läsnäollessa liuottimessa, kuten esimerkiksi etanolissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyy-liformamidissa, dimetyylipropyleeniureassa, dimetyyliety-leeniureassa, tetrametyyliureassa, N-metyylipyrrolidonis-10 sa, tetrahydrofuraanissa, tolueenissa, metyleenikloridis-sa tai vastaavassa, niiden seoksissa samoin kuin jossakin edellä mainitussa veteen sekoittumattomassa liuottimessa yhdessä veden kanssa, s.o. faasinsiirtomenetelmässä käyttämällä kvaternaarisia ammoniumsuoloja, kuten yllä on 15 esitetty, n. 0°C:ssa - n. liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Edullisesti reaktio suoritetaan dimetyylisulfoksidissa n.

1 20°C - n. 50°C:ssa.

20 Kaavan IV mukainen yhdiste on esitetty eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0 319 847. Kaavan V ja kaavan VI .···. mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä.

! · · 25 Rinnakkaisessa US-patenttihakemuksessa n:o 303,733 esitetään (4R-cis)-l,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-di-: V metyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin käyttöä (4R-cis)-1,1- dimetyylietyyli-6-(2-aminoetyyli) -2,2-dimetyyli-l, 3-diok-saani-4-asetaatin valmistamiseksi, jota puolestaan käyte-30 tään (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-py-ran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidin tai hydrok-sihapon suolan, [R- (R* ,R*) ]-2-(4-fluorifenyyli) -β, 5-dihy-’· * droksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliami- .: 35 no)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihappokalsiumsuolan (2:1) valmistamiseksi, joka vastaa edellä mainitun yhdis-teen avattua laktonirengasta, joka yhdiste on esitetty i 1 : J 8 S 3 9 9 US-patenteissa 4,647,576 ja 4,681,893 käyttökelpoisena hypolipideemisenä ja hypokolesteroleemisenä aineena.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä menetelmää, 5 lähtöaineiden valmistusta ja tällä menetelmällä saadun (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyy- li-1,3-dioksaani-4-asetaatin käyttöä avainvälituotteen, (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dime-tyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistamiseksi (2R-10 trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di- fenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidin tai hydroksihapon suolan, [R-(R*,R*) ]-2-(4-fluorifenyyli)-/3,$-dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-15 lH-pyrroli-heptaanihappokalsiumsuolan (2:1) synteesissä, joka vastaa edellä mainitun yhdisteen avattua laktoniren-gasta, jota yhdistettä voidaan käyttää hypolipideemisenä tai hypokolesteroleemisenä aineena.

20 ESIMERKKI 1 (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyy- li-1,3-dioksaani-4-asetaatti

Menetelmä A

25 Vaihe A: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(4-bromibentsee- f » :,v ni)sulfonyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4- i . : : asetaatin valmistus

Sekoitettuun, 20 - 25°C:iseen liuokseen, jossa on (4R-:. 30 cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli- l,3-dioksaani-4-asetaattia (eurooppalainen patenttihakemus 0319,847) (10 g, 38 mmoolia) metyleenikloridissa (250 ml)# joka sisältää trietyyliamiinia (10 ml, 72 mmoolia), ’ lisätään 4-bromibentseenisulfonyylikloridia (15 g, 57,5 35 mmoolia). Sekoittamista jatketaan 20 - 25°C:ssa 20 tunnin ;··: ajan, liuos kaadetaan 250 ml:aan vettä ja kerrokset ero tetaan. Ylempi vesikerros uutetaan 250 ml:11a metyleeni- s ϋ 8 S 3 9 10 kloridia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta 4-bromi-bentseenisulfonyylikloridin täydellisen poistumisen varmistamiseksi ja sitten 200 ml:11a kyllästettyä natrium-5 kloridiliuosta. Liuos kuivatetaan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 26,3 g tuotetta vaaleanoranssina kiintoaineena.

Vaihe B: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2- 10 dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus

Sekoitettuun, 20 - 25°C:eiseen liuokseen, jossa on raakaa 4-bromibentseenisulfonaattia (24,2 g, 36 mmoolia) dime-tyylisulfoksidissa (100 ml), lisätään natriumsyanidia 15 (4,0 g, 81 mmoolia). Seosta sekoitetaan 20 - 25°C:ssa 42 tunnin ajan, sitten lisätään lisää 2 g (40,5 mmoolia) natriumsyanidia ja sekoittamista jatketaan 20 - 25°C:ssa 96 tunnin ajan. Seos kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan 2 x 200 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet 20 pestään kulloinkin 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja kyllästettyä natriumkloridiliuosta, .··· kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan tyh- ,V jössä, jolloin saadaan 11,3 g tuotetta punaisenruskeana • » * öljynä, joka jähmettyy seistessään. Pylväskromatografia 25 pikapiihappogeelillä (flash silica gel) ja eluointi hek- , saani/etyyliasetaatilla (4:1) tuottaa 9,5 g tuotetta vaa- : ·’ leankeltaisina neuloina, sp. 67,2 - 69,7°C. Höyryfaasik- » » ' romatografia (VPC) : 3 0 m:n DB-5 kapillaaripylväs 40 - 280°C nopeudella 15°C/min. 18,63 min., 98,35 % (ala).

30 Ydinmagneettinen resonanssi (‘H-NMR) : (CDC13) δ 1,38 (3H, S), 1,45 (9H, S), 1,75 (1H, m), 2,39 (2H, dq), 2,51 (2H, • V· d), 4,10 - 4,32 (2H, m) .

.·:· Optinen kierto: [a]D = 1,33° (C = 1, CHC13) .

t M · • * t

k I I

11 ’ :Hb39

Menetelmä B

I Vaihe A: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(4-klooribentsee- ni)sulfonyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-5 asetaatin valmistus

Sekoitettuun, 0 - 5°C:eiseen liuokseen, jossa on (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli- 1,3-dioksaani-4-asetaattia (eurooppalainen patenttihake-10 mus 0319,847) (10 g, 38 mmoolia) metyleenikloridissa (250 ml), joka sisältää trietyyliamiinia (10 ml, 72 mmoolia), lisätään 4-klooribentseenisulfonyylikloridia (12,7 g, 60 mmoolia). Sekoittamista jatketaan 0 - 5°C:ssa 2,5 tunnin ajan ja sitten liuos lämmitetään hitaasti 20 - 25°C:seen 15 2 tunnin kuluessa. Liuos kaadetaan 200 ml:aan vettä ja kerrokset erotetaan. Ylempi vesikerros uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaat-tiliuosta 4-klooribentseenisulfonyylikloridin täydellisen 20 poistumisen varmistamiseksi ja sitten 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Liuoksen kuivattaminen magnesiumsulfaatilla ja konsentrointi tyhjössä tuottaa 21,5 g tuotetta vaaleankeltaisena kiintoaineena.

25 Vaihe B: (4R-cis) -1,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-: : dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus ·:··· Sekoitettuun, 20 - 25°C:eiseen liuokseen, jossa on raakaa 4-klooribentseenisulfonaattia (21,5 g, 38 mmoolia) dime-30 tyylisulfoksidissa (100 ml), lisätään natriumsyanidia (4,0 g, 81 mmoolia). Seosta sekoitetaan 20 - 25°C:ssa 40 , . tunnin ajan, sitten lisätään lisää 2 g (40,5 mmoolia) natriumsyanidia ja sekoittamista jatketaan 20 - 25°C:ssa '·’ ‘ 4,5 tunnin ajan ja 48 - 52°C:ssa 24 tunnin ajan. Seos 35 kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan 2 x 250 ml: 11a ·;·; etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestään kulloinkin 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja : U 8 8 3 9 12 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 11,7 g keltaisenoranssia kiintoainetta. Tuote on 90%:isesti puhdas (VPC:n mukaisesti).

5

Menetelmä C

Vaihe A: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(2,5-dikloori-bentseeni)sulfonyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-diok-saani-4-asetaatin valmistus 1°

Sekoitettuun, 0 - 5°Cteiseen liuokseen, jossa on (4R-! cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli- l,3-dioksaani-4-asetaattia (eurooppalainen patenttihakemus 0319,847) (10 g, 38 mmoolia) metyleenikloridissa (250 15 ml), joka sisältää trietyyliamiinia (10 ml, 72 mmoolia), lisätään 2,5-diklooribentseenisulfonyylikloridia (14,7 g, 57,5 mmoolia). Sekoittamista jatketaan 0 - 5°C:ssa 3,5 tunnin ajan, liuos kaadetaan 200 mitään vettä ja kerrokset erotetaan. Ylempi vesikerros uutetaan 200 mltlla me-20 tyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 200 mltlla kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta 2,5-diklooribentseenisulfonyylikloridin täydellisen poistumisen varmistamiseksi ja sitten 200 mltlla kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Liuoksen kuivattaminen magnesium-.25 sulfaatilla ja konsentrointi tyhjössä tuottaa 24,6 g tuo- : ·' tetta keltaisenoranssina öljynä.

·;·· Vaihe Bt (4R-cis)-l,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2- : dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus ’ 8 30

Sekoitettuun, 20 - 25°Cteiseen liuokseen, jossa on raakaa . . 2,5-diklooribentseenisulfonaattia (24,6 g, 38 mmoolia) t » dimetyylisulfoksidissa (100 ml), lisätään natriumsyanidia ’ (4,0 g, 81 mmoolia). Seosta sekoitetaan 20 - 25°Ctssa 44 35 tunnin ajan, sitten lisätään lisää l g (20 mmoolia) nat-· riumsyanidia ja sekoittamista jatketaan 20 - 25°Ctssa 24 •hunnin aian Cone taa/fn*··.·.» r\nr\ — 1-------· 13 :J db 39 2 x 250 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestään kulloinkin 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatti liuosta ja kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan tyh-5 jössä, jolloin saadaan 10,7 g tuotetta ruskeana öljynä, joka jähmettyy seistessään. Materiaali on 85%:isesti puhdas (VPC:n mukaisesti).

Menetelmä D

10 Vaihe A: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(2-nitrobentsee- ni)sulfonyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus

Sekoitettuun, 20 - 25°C:eiseen liuokseen, jossa on (4R-15 cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli- 1,3-dioksaani-4-asetaattia (eurooppalainen patenttihakemus 0319,847) (10 g, 0,038 moolia) metyleenikloridissa (250 ml), joka sisältää trietyyliamiinia (7 ml, 0,05 moolia), lisätään 2-nitrobentseenisulfonyylikloridia (9,8 g, 20 0,043 moolia). Sekoittamista jatketaan 20 - 25°C:ssa 24 tunnin ajan, sitten lisätään lisäannos 2-nitrobent-seenisulfonyylikloridia (2,0 g, 0,009 moolia) ja liuosta sekoitetaan edelleen 4 tunnin ajan. Sitten liuos kaadetaan 200 ml:aan vettä ja kerrokset erotetaan. Ylempi ve-25 sikerros uutetaan 250 ml: 11a metyleenikloridia ja yhdis-: 'tetyt orgaaniset kerrokset pestään 100 ml: 11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta 2-nitrobentseenisulfonyy-•| likloridin täydellisen poistumisen varmistamiseksi ja | sitten 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridia. Liuoksen ! ·. 30 kuivattaminen magnesiumsulfaatilla ja konsentrointi tyh jössä tuottaa 20,8 g tuotetta vihreänä öljynä.

Vaihe B: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus 35 ;·: Sekoitettuun, 20 - 25°C:eiseen liuokseen, jossa on raakaa ", 2-nitrobentseenisulfonaattia (19 g, 35,8 mmoolia) dime- : 8 b 3 9 14 tyylisulfoksidissa (100 ml), lisätään natriumsyanidia (4,0 g, 81 mmoolia). Seosta sekoitetaan 20 - 25°C:ssa 17 tunnin ajan, kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan 2 x 200 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestään 5 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan (magnesium-sulfaatti) ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 10,8 g tuotetta punaisenruskeana öljynä. Pylväskromato-grafia "pikapiihapolla" eluoimalla heksaani/etyyliasetaa-10 tiliä (4:1) tuottaa 8,1 g tuotetta keltaisena öljynä, joka jähmettyy seistessään. Tuote on 97,4%:isesti puhdas (VPC:n mukaisesti).

Menetelmä E

15 Vaihe A: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(4-nitrobentsee- ni)sulfonyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus

Sekoitettuun, 20 - 25°C:eiseen liuokseen, jossa on (4R-20 cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli- 1,3-dioksaani-4-asetaattia (eurooppalainen patenttihakemus 0319,847) (10 g, 0,038 moolia) metyleenikloridissa (250 ml), joka sisältää trietyyliamiinia (7 ml, 0,05 moolia), lisätään 4-nitrobentseenisulfonyylikloridia (10,5 25 g, 43 mmoolia). Sekoittamista jatketaan 20 - 25°C:ssa 22 : tunnin ajan, liuos kaadetaan 200 ml:aan vettä ja kerrok- set erotetaan. Ylempi vesikerros uutetaan 250 ml:11a me-•\ tyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes- , tään 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta 30 4-nitrobentseenisulfonyylikloridin täydellisen poistumi sen varmistamiseksi ja sitten 100 ml:11a kyllästettyä , natriumkloridiliuosta. Liuoksen kuivattaminen magnesium- sulfaatilla ja konsentrointi tyhjössä tuottaa 18,7 g tuotetta ruskeana öljynä, joka jähmettyy välittömästi.

• 35 15 ; Hb 59

Vaihe B; (4R-cis)-l,i-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus 5 Sekoitettuun, 40 - 45°C:eiseen liuokseen, jossa on raakaa 4-nitrobentseenisulfonaattia (12,7 g, 28,5 mmoolia) dime-tyylisulfoksidissa (100 ml), lisätään natriumsyanidia (4,0 g, 81 mmoolia). Seosta sekoitetaan 40 - 45°C:ssa 1 tunnin ajan, kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan 2 x 10 200 ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestään kulloinkin 100 ml:11a kyllästtyä natriumbikarbonaatti-liuosta ja kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 8 g tuotetta punaisenruskeana öljynä.

15 Pylväskromatografia "pikapiihapolla" eluoimalla heksaa-ni/etyyliasetaatilla (4:1) tuottaa 2,8 g tuotetta keltaisena öljynä, joka jähmettyy seistessään. Tuote on 98,0%:isesti puhdas (VPC:n mukaisesti).

20 Menetelmä F

Vaihe A: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(4-klooribentsee-ni)sulfonyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus 25 Sekoitettuun, 0 - 5°C:eiseen liuokseen, jossa on (4R-: cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli- 1,3-dioksaani-4-asetaattia (eurooppalainen patenttihake-; mus 0319,847) (10 g, 38 mmoolia) metyleenikloridissa (250 ml), joka sisältää trietyyliamiinia (10 ml, 72 mmoolia), 30 lisätään 4-klooribentseenisulfonyylikloridia (12,7 g, 60 mmoolia). Sekoittamista jatketaan 0 - 5°C:ssa 2,5 tunnin ajan ja sitten liuos lämmitetään hitaasti 20 - 25°C:seen 2 tunnin kuluessa. Liuos kaadetaan 200 ml:aan vettä ja kerrokset erotetaan. Ylempi vesikerros uutetaan 200 * 35 ml:11a metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset kerrok set pestään 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatti-liuosta 4-klooribentseenisulfonyylikloridin täydellisen 16 β b 39 poistumisen varmistamiseksi ja sitten 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Liuoksen kuivattaminen mag-| nesiumsulfaatilla ja konsentrointi tyhjössä tuottaa 21,5 g tuotetta vaaleankeltaisena kiintoaineena.

5

Vaihe B: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-jodimetyyli-2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus

Sekoitettuun, 55 - 60°C:eiseen suspensioon, jossa on (4R-10 cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(4-klooribentseeni)sulfonyy-lioksi-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia (21,5 g, 38 mmoolia) 2-butanonissa (100 ml), joka sisältää kalium-karbonaattia (10 g, 77 mmoolia), lisätään natriumjodidia (11,4 g, 77 mmoolia). Sekoittamista jatketaan 55°C:ssa 30 15 minuutin ajan. Sitten seosta kuumennetaan kevyesti palautus jäähdyttäen 18 tunnin ajan, kiintoaineet poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan, jolloin saadaan 14 g tuotetta öljynä.

20 Vaihe C: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus ·'.·,· Sekoitettuun, 20 - 25°C:eiseen liuokseen, jossa on raakaa : jodidia (14 g, 38 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa (150 ·:··· 25 ml), lisätään natriumsyanidia (3,8 g, 77 mmoolia). Seosta sekoitetaan 20 - 25°C:ssa 5 päivän ajan, kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan 2 x 250 ml: 11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä natriumbikar-bonaattiliuoksella, sitten kyllästetyllä natriumkloridi-30 liuoksella, kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 10 g tuotetta vaalean-: .* keltaisena öljynä, joka jähmettyy seistessään. Tuote on v ’ 82,4%:isesti puhdas (VPC:n mukaisesti).

;ö 8 b 39 17 ESIMERKKI 2 (4R-cis)-1,1-dimetyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dime-tyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatti 5 Liuos, jossa on 5,63 g (0,048 moolia) (4R-cis)-1,l-dime-tyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia (esimerkki 1) 100 mlrssa metanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella ammoniakilla, käsitellään 0,5 g:11a Raney-nikkeliä #30 ja vetykaasulla ravistimessa 50 10 psi:ssä ja 40°C:ssa. 16 tunnin kuluttua ohutkerroskroma-tografia osoittaa, että lähtönitriiliä ei ole läsnä. Suspensio jäähdytetään, suodatetaan suodatusapuaineen läpi ja konsentroidaan öljyksi. Tämä raaka öljy puhdistetaan pikakromatografiällä piihappogeelillä käyttämällä eluent-15 tina etyyliasetaatin, metanolin ja ammoniumhydroksidin 30:20:l-seosta, jolloin saadaan 4,93 g (4R-cis)-1,1-dime-tyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaa-ni-4-asetaattia (98,2 alue-%) kirkkaana öljynä.

20 200 MHz ^-NMR (CDC13) 1,0 - 1,2 (m, 1H) , 1,22 (s, 3H) , 1,31 (s, 12H), 1,35 - 1,45 (m, 3H) , 2,15 (dd, 1H, J = : 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 :Y: Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, ; 1H) .

25 13C-NMR (CDC13, 50 MHZ) S 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, ,*·;·. 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.

« · i GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 30 99, 97, 72, 57.

* * » »

1 n A L -2Q

18 ESIMERKKI 3 [R-(R*,R*)] —, [R-(R*, S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]~ isomeerien (±)-4-fluori-a-[2~metyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-N,|S-difenyylibentseenibutaaniamidi-seos 5

Vaihe A; 4-xnetyyli-3-okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetylee-ni)pentaaniamidin valmistus

Suspensio, jossa on 100 kg 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipen-10 taaniamidia (esimerkki A) 660 kg:ssa heksaaneja, käsitellään sekoittaen typen atmosfäärissä 8 kg: 11a /3-alaniinia, 47 kg:11a bentsaldehydiä ja 13 kg:11a jääetikkaa. Saatua suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan poistamalla samalla vettä. Lisätään lisää 396 kg 15 heksaaneja ja 3 kg jääetikkaa ja palautusjäähdytystä jatketaan 1 tunnin ajan poistamalla samalla vettä. Reak-tioseos jäähdytetään 20 - 25°C:seen ja tuote eristetään suodattamalla. Tuote puhdistetaan liettämällä heksaanei-hin 50 - 60°C:ssa, jäähdyttämällä ja suodattamalla. Tuote 20 lietetään kahdesti vedellä 20 - 25°C:ssa, suodatetaan ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan 110 kg 4-metyyli-3- * · · okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetyleeni)pentaaniamidia, sp.

:V: 143,7 - 154,4°c.

• t * » * ..... 25 Höyryfaasikromatografia (VPC): 30 m:n DB-5-kapillaaripyl- väs 50 - 270°C:ssa nopeudella 15°C/min. 19,33 min., 99,7 .'", % (ala) .

i * * »

Kaasukromatografia/massaspektrometria (GC/MC): M/Z 293 30 [M]+.

» ♦ i . Ydinmagneettinen resonanssi (’H-NMR) : (CDC13) S 1,16 (6H, V ’ d), 3,30 (1H, kvin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 !'.! (5H, m) , 8,01 (1H, lev. ) .

/ ’· 35 ;'· Vaihe B: [R-(R*,R*) ]-, [R-(R*, S*) ]-, [S-(R*,R*)]~ ja [S- (R*,S*) ]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-oksopro- > I M · • k 19 5 U B S 3 9 pyyli]-7-okso-N,β-difenyylibentseenibutaaniamidi-seoksen valmistus

Liuos, jossa on 17,5 kg 3-etyyli-5-(2-hydroksietyyli)-4-5 metyylitiatsoliumbromidia 300 l:ssa vedetöntä etanolia, konsentroidaan tislaamalla 275 1 etanolia. Lisätään argonin atmosfäärissä 100 kg (340 moolia) 4-metyyli-3-okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetyleeni)pentaaniamidia, 47,5 1 (340 moolia) trietyyliamiinia ja 40 1 (375 moolia) 4-fluori-10 bents-aldehydiä. Saatua liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan 75 - 80°C:ssa 23 tunnin ajan. Tuote alkaa muodostua kiinteäksi n. 1,5 tunnin kuluttua, mutta suunnilleen 24 tuntia vaaditaan olennaisesti täydellistä muuntoa varten. Liete liuotetaan 600 Iraan isopropanolia 80°C:ssa.

15 Saatu liuos jäähdytetään hitaasti ja [R-(R*,R*)]-, [R- (R*,S*)]—, [S—(R*,R*)]— ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-N, jS-difenyyli-bentseenibutaaniamidi-seos eristetään suodattamalla. Sakan peseminen isopropanolilla ja kuivattaminen tyhjössä 20 tuotti 99 kg [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)][S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-okso-•..." propyyli] -7-okso-N, (3-difenyylibentseenibutaaniamidi-seos- ta, sp. 206,8 - 207,6°C.

·:·: 25 ‘H-NMR (CDCIj) S 1,03 (3H, d) , 1,22 (3H, d) , 2,98 (1H, kvin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = li Hz), 6,98 - 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd) , 9,41 (1H, lev.).

Suurpainenestekromatografia (HPLC): (asetonitriilirtetra-30 hydrofuraani:vesi) (40:25:55) Econosil 0η5μ 25 cm 1,0 ml/min. 254 nm 16,77 min. 99,2 % (ala).

• « · I

'! 1) A S λ 9 2 0 ' -1 -7 ESIMERKKI 4 (2R-trans)-5-(4—fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N, 4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi 5

Menetelmä A

Vaihe A: (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-[2[2-(4-fluori- fenyyli)-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliami-no)karbonyyli]-lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]-2,2-dimetyyli-10 1,3-dioksaani-4-asetaatin valmistus

Liuosta, jossa on 1,36 g (4,97 mmoolia) (4R-cis)-1,1-di-metyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-diok-saani-4-asetaattia (esimerkki 2) ja 1,60 g (3,83 mmoolia) 15 [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]- isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-N,jS-difenyylibentseenibutaaniamidi-seosta 50 ml:ssa I heptaani:tolueenia (9:1), kuumennetaan palautusjäähdyt täen 24 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään hitaasti ja sii-20 hen lisätään 15 ml 2-propanolia. Seoksen annetaan jäähtyä 25°C:seen ja se suodatetaan, jolloin saadaan 1,86 g (4R-cis) -1, l-dimetyylietyyli-6-[2 [2-(4-f luorif enyyli) -5-(1-: me tyyli-etyyli) -3-fenyyli-4-[ (fenyyliamino) karbonyyli] - : lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4- • 25 asetaattia keltaisena kiintoaineena.

^-NMR (CDClj, 200 MHz) 5 1 - 1,7 (m, 5H) , 1,30 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 30 15,3 HZ, J = 6,3 Hz), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 6,8 - 7,3 (m, 14H).

: 13C-NMR (CDClj, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, ’···. 35 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, ' U 8 h 39 21 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.

Vaihe B: (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyy-5 li)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidin valmistus 4,37 g (6,68 mmoolia) (4R-cis]-1.l-dimetvvlietyvli-6-(2[2-(4—fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-10 [(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]-2,2- dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaattia liuotetaan 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja sitten lisätään 15 ml 10%:ista kloorivetyhappoliuosta ja liuosta sekoitetaan 15 tunnin ajan. Tähän liuokseen lisätään natriumhydroksidia 15 (3,6 g) ja seosta sekoitetaan 30 tunnin ajan. Reaktio pysäytetään lisäämällä 150 ml vettä ja 90 ml heksaania ja kerrokset erotetaan. Vesikerros tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 150 ml:11a etyyliasetaattia. Etyy-20 liasetaattiliuokseen lisätään tippa väkevää kloorivety-happoa ja liuoksen annetaan seistä 18 tunnin ajan. Liuos : konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uu- :Y: delleen 50 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään yhdellä ; tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 25 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 3,0 ml: aan tolueenia. (2R-trans)-5-(4-f luorif enyyli)-2-(1-metyylietyyli) -N, 4-difenyyli-1-[2 - (tetrahydro-4-hydroksi- 6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi (3,01 g) eristetään kahdessa erässä.

30

Menetelmä B

: Liuosta, jossa on 2,56 g (9,36 mmoolia) (4R-cis)-1,1-di- metyylietyyli-6- (2-aminoetyyli) -2,2-dimetyyli-l, 3-diok-,···. 35 saani-4-asetaattia (esimerkki 2) ja 3,00 g (7,20 mmoolia) [R- (R* ,R*) ] -, [R- (R* , S*) ] - , [ S- (R*, R*) ] - ja [S-(R*,S*)]- .3: isomeerien (±)-4-fluori~a-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-7- 22 '0 8 539 okso-N,/3-difenyylibentseenibutaaniamidi-seosta (esimerkki 3) 60 ml:ssa heptaani:tolueenia (9:1), kuumennetaan palautus jäähdyttäen 24 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 300 ml:aan tetrahydrofuraania ja 150 ml:aan 5 kyllästettyä ammoniumkloridia vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros lisätään 15 ml:aan 10%:ista kloorivetyhappoliuosta ja liuosta sekoitetaan 15 tunnin ajan. Tähän liuokseen lisätään natriumhydroksidia (3,6 g) ja seosta sekoitetaan 30 tunnin ajan. Reaktio pysäytetään 10 lisäämällä 150 ml vettä ja 90 ml heksaania ja kerrokset erotetaan. Vesikerros tehdään happamaksi laimealla kloo-rivetyhapolla, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 150 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa ja liuoksen annetaan 15 seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 50 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään yhdellä tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 3,0 ml:aan tolueenia. (2R-20 trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di- fenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi (2,92 g) eriste-:Y: tään kahdessa erässä.

25 LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS

‘Y ESIMERKKI A

‘ 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidi 30 Kolmikaulaiseen, 12 l:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja • tislauslaitteistolla, laitetaan 2,6 1 tolueenia, 1,73 kg : (12 moolia) metyyli-4-metyyli-3-oksopentanoaattia ja 72 Y kg (1,18 moolia) etyleenidiamiinia. Seos kuumennetaan 35 80°C:seen ja siihen lisätään 0,49 kg aniliinia. Seosta kuumennetaan palautus jäähdytys lämpötilaan ja tislaus YY käynnistetään. 40 minuutin kuluttua lisätään vielä 0,245 ; M8 5 39 23 kg aniliinia ja 40 minuutin välein kaksi lisäannosta ani-| liinia (0,245 ja 0,25 kg). Tislausta jatketaan edelleen 1 - 5 tunnin ajan, kunnes kaikkiaan 985 ml liuotinta on poistettu. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 5 tunnin ajan ja sitten poistetaan edelleen 550 ml liuotinta tyhjötislauksella (käyttämällä n. 85 mm Hg). Seos jäähdytetään ja lisätään 2 1 vettä öljyn aikaansaamiseksi. Seos lämmitetään 40°C:seen ja lisätään lisää 1,0 1 vettä. 700 ml tolueeni-vesi-seosta poistetaan tyhjötis-10 laamalla (n. 20 mm Hg). Lisätään kaksi litraa vettä ja seoksen annetaan seistä 10 päivän ajan. Tuote eristetään suodattamalla ja pestään kolmella annoksella heksaania. Kuivatus tyhjössä tuottaa 1,7 kg 4-metyyli-3-okso-N-fe-nyylipentaaniamidia hydraattina, sp. 46,5 - 58,8°C.

15 HPLC: 98,8 % - retentioaika 3,56 minuuttia. 65/35 ase-tonitriili/vesi kuiva-ainepohjalla.

VPC: 87,6 % - retentioaika 12,43 minuuttia, myös 10,8 % 20 aniliinia (hajaantuminen).

Claims

1. Menetelmä kaavan I H-jC CH3 5 «3^ 0^0 CH3 NC-H2C'^/^CH2-C02 —C-CH3 ch3 10 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään kaavan h3c

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I 18 5 39 i H3C. yCH3 V

0. CH. , 5 ί ϊ I NC — H2C'^V' /Av'CH2 —CO2 C ch3 ch3 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 vaiheessa (a) kaavan IV H3C* ,CH3 0^0 ch3

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu * I siitä, että vaiheen (a) emäksenä käytetään trietyyliamii-30 nia, di-isopropyylietyyliamiinia tai 4-dimetyyliaminopy-' ridiiniä. t * i » ♦ 1 ! ! 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu .! ' siitä, että emäksenä käytetään trietyyliamiinia. ·..·! 35 t t » ; * I : \j 8 b 59

4. Förfarande enligt patentkravet 3, kännetecknat därav, • ' 30 att som bas används trietylamin.

5. Förfarande enligt patentkravet 2, kännetecknat därav, ! : att som lösningsmedel i steget (a) används pyridin, to- , >i; luen eller metylenklorid. , 35

5 NC-H2C^^CH2-C02 —C-CH3 τ ch3 kännetecknat därav, att 10. steget (a) en förening med formeln IV H3C. ,ch3 V O o ch3 HO— H2C'^V ^^CH2 —CO2-C-CH3

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (a) liuottimena käytetään pyridiiniä, tolueenia tai metyleenikloridia.

6. Förfarande enligt patentkravet 5, kännetecknat därav, att som lösningsmedel används metylenklorid. 1 ϋ 8 S ό 9

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään metyleenikloridia.

7. Förfarande enligt patentkravet 2, kännetecknat därav, att som lösningsmedel i steget (b) används aceton eller 2-butanon. 5 8. Förfarande enligt patentkravet 7, kännetecknat därav, att som lösningsmedel används 2-butanon.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (b) liuottimena käytetään asetonia 10 tai 2-butanonia.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään 2-butanonia.

9. Förfarande enligt patentkravet 2, kännetecknat därav, att som alkalijodid i steget (b) används natriumjodid 10 eller kaliumjodid.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (b) alkalijodidina käytetään natrium-jodidia tai kaliumjodidia.

10. Förfarande enligt patentkravet 9, kännetecknat därav, att alkalijodid används natriumjodid. 15 11. Förfarande enligt patentkravet 2, kännetecknat där av, att som föreningen med formeln VI i steget (c) används litiumcyanid, natriumcyanid, kaliumcyanid, silver-cyanid eller koppar-(I)-cyanid. 20 12. Förfarande enligt patentkravet 11, kännetecknat därav, att som föreningen med formeln VI används natriumcyanid.

10 CH3 kännetecknat därav, att man behandlar en förening med formeln 3-5 h3c. ch3 V ch3 I X 1 L — H2C CH2 — C02 c CH3 ch3 20 O II väri L är halogen eller Ar-S-0- II . 25 0 1 väri Ar är en med en eller tvä substituenter, vilka är halogen eller nitro, substituerad fenyl, med en förening med formeln VI : : 30 M-CN VI • : : väri M är en alkalimetall, silver eller koppar-(I), i ett lösningsmedel vid ca 0°C - ca 100°C, varvid man erhäller ‘ . förening med formeln I. 35 , 2. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av föreningen med formeln I ' '.1H b 6 9 H3c. ,CH3 CHi I jl I

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu 20 siitä, että alkalijodidina käytetään natriumjodidia.

11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (c) kaavan VI mukaisena yhdisteenä käytetään litiumsyanidia, natriumsyanidia, kalium- , . 25 syanidia, hopeasyanidia tai kupari-(I)-syanidia.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan VI mukaisena yhdisteenä käytetään i natriumsyanidia. ' 30

13. Förfarande enligt patentkravet 2, kännetecknat där-25 av, att som lösningsmedel i steget (c) används etanol, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylpropylenurea, \ dimetyletylenurea, tetrametylurea, N-metylpyrrolidon, tetrahydrofuran, metylenklorid, metylenklorid-vatten plus ett kvaternärt ammoniumsalt, toluen eller. toluen-vatten ‘ 30 plus ett kvaternärt ammoniumsalt. ; ; 14. Förfarande enligt patentkravet 13, kännetecknat ; , : därav, att som lösningsmedel används dimetylsulfoxid. 35 15. Förening med formeln » 1 : ; Ή b o9 h3c.,CH3 0^0 ch3 0^^X^ch?-co2 — C —ch3 5 L — H2C un2 j CH3 0 II 10 väri L är halogen eller Ar-S-0-, II 0 väri Ar är en med en eller tvä substituenter, vilka är halogen eller nitro, substituerad fenyl. 15

13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu ·,; · siitä, että vaiheen (c) liuottimena käytetään etanolia, : ! : dimetyylisulfoksidia, dimetyyliformamidia, dimetyylipro- , pyleeniureaa, dimetyylietyleeniureaa, tetrametyyliureaa, , 35 N-metyylipyrrolidonia, tetrahydrofuraania, metyleeni kloridia, metyleenikloridi-vettä plus kvaternaarista am- I ; 1 ^ Uj ^ <2 moniumsuolaa, tolueenia tai tolueeni-vettä plus kvater-naarista ammoniumsuolaa.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että liuottimena käytetään dimetyylisulfoksidia.

15 I ch3 IV behandlas med en förening med formeln V O I 20 II Ar-S-X II o ···. V . 25 ’ väri Ar är en med en eller tvä substituenter, vilka är halogen eller nitro, substituerad fenyl och X är halogen, i närvaro av en bas och ett lösningsmedel, varvid man er-häller en förening med formeln II V : 30 H3C. CH3 ·’·· : 00 ch3 O ▼ Jr 1 Ar — S — O — H2CXVv^^N‘CH2 —C02 C-CH3 : “! *' I

35. CH3 II '· H 5 39 väri resten Ar betecknar detsamma som ovan, eller alter-nativt i steget (b) en förening med formeln II behandlas med al-5 kalijodid i ett lösningsmedel vid en temperatur av ca 0°c - ca refluxeringstemperaturen av lösningsmedlet, varvid man erhäller en förening med formeln III h3c. ,ch3 10. i P I—h2c''^^^'ch2 —co2 — c — ch3 ch3 III I 15 i steget (c) föreningen med formeln II eller föreningen ! | med formeln III behandlas med en förening med formeln VI M-CN VI 20 väri M är en alkalimetall, silver eller koppar-(I), i ett lösningsmedel vid ca 0°C - ca 100°C, varvid man erhäller föreningen med formeln I. . 25 3. Förfarande enligt patentkravet 2, kännetecknat därav, att som bas i steget (a) används trietylamin, diisopro-pyletylamin eller 4-dimetylaminopyridin.

15 II mukainen yhdiste, jossa L on halogeeni tai Ar-S-O-, B o jossa Ar on yhdellä tai kahdella substituentilla, joita 20 ovat halogeeni tai nitro, substituoitu fenyyli.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen yhdiste, joka on (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(4-bromibentseeni)sulfo-nyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatti, 25 (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(4-klooribentseeni)sulfo- ,·# nyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatti, (4R-cis)-l,l-dimetyylietyyli-6-(2,5-diklooribentseeni)-sulfonyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-ase-taatti, ’’ 30 (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-(2-nitrobentseeni)sulfo- nyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatti, :,· · (4R-cis)-1, l-dimetyylietyyli-6-(4-nitrobentseeni) sulfo- : : : nyylioksimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatti tai . 35 (4R-cis)-1,l-dimetyylietyyli-6-jodimetyyli-2,2-dimetyyli- 1,3-dioksaani-4-asetaatti. 1 o 8 b i 9 | l. Förfarande för framställning av en förening med for meln I 5 H3c ch3 0^0 ch3 t Λ 1 NC_H CH2-C02 —C-CH3

15. Kaavan H3c. ,ch3 10 0^0 ch3 t X i u-H2C'^NVv^^S'CH2 — C02 C-CH3 ch3 o

15 HO— —C-CH3 ch3 IV mukainen yhdiste käsitellään kaavan V 20 O II Ar-S-X 1 ... “

25 O V mukaisella yhdisteellä, jossa Ar on yhdellä tai kahdella ; ·.*, substituentilla, joita ovat halogeeni tai nitro, substi- ! 30 tuoitu fenyyli ja X on halogeeni, emäksen ja liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan II I H3c* CH3 V : 1 ; o o ch3 0. f I

35 Ar_S_O-H2C^^CH2-C02—C-CH3 ,,: n I o ch3 ·!· 11 > I ; 0 8 5 59 mukainen yhdiste, jossa tähteellä Ar on yllä esitetty merkitys, tai vaihtoehtoisesti vaiheessa (b) kaavan II mukainen yhdiste käsitellään al-5 kalijodidilla liuottimessa n. 0°C:n - n. liuottimen palautus jäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan III h3c. CH3 V er o CH3 I I I I —H2c ^^^^2 — 002-C — CH3 ch3 III 15 mukainen yhdiste, vaiheessa (c) kaavan II mukainen yhdiste tai kaavan III mukainen yhdiste käsitellään kaavan VI

20 M-CN VI mukaisella yhdisteellä, jossa M on alkalimetalli, hopea | ,,· 25 tai kupari-(I), liuottimessa n. 0°C - n. 100°C:ssa, jol- ; : loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.

15 O'^O CH3 I X I L_H2c^S^"CH2-C02 —C-CH3 ch3 20 0 II mukainen yhdiste, jossa L on halogeeni tai Ar-S-0- « O 25 jossa Ar on yhdellä tai kahdella substituent il la, joita : ovat halogeeni tai nitro, substituoitu fenyyli, kaavan VI M-CN

30 VI I * * mukaisella yhdisteellä, jossa M on alkalimetalli, hopea f » t ; ; tai kupari-(I), liuottimessa n. 0°C - n. 100°C:ssa, jol- V · loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. 35

16. Föreningen enligt patentkravet 15, vilken förening är I (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(4-brombensen)sulfonyloxime- 5 tyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetat, (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(4-klorbensen)sulfonyloxime-20 tyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetat, (4R—cis)-1,l-dimetyletyl-6-(2,5-diklorbensen)-sulfonyl-oximetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetat, (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(2-nitrobensen)sulfonyloxime-tyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetat, ·’ . 25 (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(4-nitrobensen)sulfonyloxime- ! tyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetat eller (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-jodmetyl-2,2-dimetyl-l,3-di-oxan-4-acetat.