JP2003517038A - 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法 - Google Patents
結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法は、余剰量のメチルtert-ブチルエーテルを反応混合物中へ添加して、結晶化マトリックスを過飽和にすることを含むものである。種スラリーを調製／送出容器中で調製し、加圧下で反応混合物中に送出する。本方法により、一定の結晶サイズ範囲にある、構造式（I）を有する結晶質アトルバスタチンカルシウムを工場規模で製造することができる。
Description
【０００１】序論
本発明は、化学名[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-
5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール
-1-ヘプタン酸半カルシウム塩で知られている結晶質アトルバスタチンカルシウ
ムの改良された製造方法に関する。
5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール
-1-ヘプタン酸半カルシウム塩で知られている結晶質アトルバスタチンカルシウ
ムの改良された製造方法に関する。
【０００２】
アトルバスタチンは、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA
（HMG-CoA）レダクターゼの選択的また競合的阻害剤として有用である。この酵
素は3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムAをメバロン酸に変換する
反応律速酵素でる。メバロン酸はコレステロールのようなステロールの前駆体で
ある。HMG-CoAのメバロン酸への変換は、コレステロール生合成における初期の
反応律速段階である。
（HMG-CoA）レダクターゼの選択的また競合的阻害剤として有用である。この酵
素は3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムAをメバロン酸に変換する
反応律速酵素でる。メバロン酸はコレステロールのようなステロールの前駆体で
ある。HMG-CoAのメバロン酸への変換は、コレステロール生合成における初期の
反応律速段階である。
【０００３】
アトルバスタチンおよびいくつかのその代謝生成物は、ヒトにおいて薬理学的
に活性であり、それゆえ低脂血薬および低コレステロール血薬として有用である
。肝臓がその主要な作用部位であり、またコレステロール合成の主な部位でもあ
る。臨床研究また病理学的研究により、血漿中の高レベルの全コレステロールお
よび関連するトリグリセリドは、ヒトのアテローム性動脈硬化症を増進し、心血
管性疾患を起こす危険因子となっている。
に活性であり、それゆえ低脂血薬および低コレステロール血薬として有用である
。肝臓がその主要な作用部位であり、またコレステロール合成の主な部位でもあ
る。臨床研究また病理学的研究により、血漿中の高レベルの全コレステロールお
よび関連するトリグリセリドは、ヒトのアテローム性動脈硬化症を増進し、心血
管性疾患を起こす危険因子となっている。
【０００４】
米国特許第4,681,893号は、トランス(±)-5-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチ
ルエチル)-N,4-ジフェニル-1-[(2-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピ
ラン-2-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミドを含む、特定のトランス
-6-[2-(3-または4-カルボキシアミド-置換-ピロール-1-イル)アルキル]-4-ヒド
ロキシ-ピラン-2-オンを開示している（本文献は、参照により本明細書中に組み
入れることとする）。
ルエチル)-N,4-ジフェニル-1-[(2-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピ
ラン-2-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミドを含む、特定のトランス
-6-[2-(3-または4-カルボキシアミド-置換-ピロール-1-イル)アルキル]-4-ヒド
ロキシ-ピラン-2-オンを開示している（本文献は、参照により本明細書中に組み
入れることとする）。
【０００５】
米国特許第5,273,995号は、トランス-5-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチルエ
チル)-N,4-ジフェニル-1-[(2-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-
2-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの開環型の酸のR体を有するエ
ナンチオマー、即ち、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキ
シ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロ
ール-1-ヘプタン酸を開示している（本文献は、参照により本明細書中に組み入
れることとする）。
チル)-N,4-ジフェニル-1-[(2-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-
2-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの開環型の酸のR体を有するエ
ナンチオマー、即ち、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキ
シ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロ
ール-1-ヘプタン酸を開示している（本文献は、参照により本明細書中に組み入
れることとする）。
【０００６】
上記のアトルバスタチン化合物は、米国特許第5,003,080号；同第5,097,045号
；同第5,103,024号；同第5,124,482号；同第5,149,837号（これらは、参照によ
り本明細書中に組み入れることとする）およびBaumann K.L., Butler D.E., Dee
ring C.F., et al, Tetrahedron Letters 1992; 33: 2283-2284に開示された、
優れた集中的経路により調製されている。
；同第5,103,024号；同第5,124,482号；同第5,149,837号（これらは、参照によ
り本明細書中に組み入れることとする）およびBaumann K.L., Butler D.E., Dee
ring C.F., et al, Tetrahedron Letters 1992; 33: 2283-2284に開示された、
優れた集中的経路により調製されている。
【０００７】
米国特許第5,097,045号に開示されている重要な中間体の1つも、米国特許第5,
155,251号（本文献は、参照により本明細書中に組み入れることとする）およびB
rower P.L., Butler D.E., Deering C.F., et al, Tetrahedron Letters 1992;
33: 2279-2282に開示されているように、新規な化学反応を使って調製されてい
る。
155,251号（本文献は、参照により本明細書中に組み入れることとする）およびB
rower P.L., Butler D.E., Deering C.F., et al, Tetrahedron Letters 1992;
33: 2279-2282に開示されているように、新規な化学反応を使って調製されてい
る。
【０００８】
米国特許第5,216,174号；同第5,245,047号；同第5,248,793号；同第5,280,126
号；同第5,397,792号；同第5,342,952号；同第5,298,627号；同第5,446,054号；
同第5,470,981号；同第5,489,690号；同第5,489,691号；同第5,109,488号；同第
5,969,156号；同第6,087,511号；同第5,998,663号およびWO 99/32434（これらは
、参照により本明細書中に組み入れることとする）はアトルバスタチンを調製す
るための種々の製造方法および重要な中間体を開示している。
号；同第5,397,792号；同第5,342,952号；同第5,298,627号；同第5,446,054号；
同第5,470,981号；同第5,489,690号；同第5,489,691号；同第5,109,488号；同第
5,969,156号；同第6,087,511号；同第5,998,663号およびWO 99/32434（これらは
、参照により本明細書中に組み入れることとする）はアトルバスタチンを調製す
るための種々の製造方法および重要な中間体を開示している。
【０００９】
アトルバスタチンは、そのカルシウム塩として、即ち、[R-(R*,R*)]-2-(4-フ
ルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フ
ェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）とし
て調製される。カルシウム塩は、アトルバスタチンを、例えば、錠剤、カプセル
剤、薬用ドロップ剤、粉剤、または経口投与用の同様のものに、うまく製剤化で
きるため望ましいのである。
ルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フ
ェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）とし
て調製される。カルシウム塩は、アトルバスタチンを、例えば、錠剤、カプセル
剤、薬用ドロップ剤、粉剤、または経口投与用の同様のものに、うまく製剤化で
きるため望ましいのである。
【００１０】
意外にも、商業的な工場規模へスケールアップする際に、アトルバスタチンカ
ルシウムの平均結晶サイズは、場合によって、予測したものより小さくなること
が見出された。
ルシウムの平均結晶サイズは、場合によって、予測したものより小さくなること
が見出された。
【００１１】
従って、本発明の目的は、結晶サイズが一定の範囲内にある物質をルーチンに
また毎回安定して製造する、結晶質アトルバスタチンカルシウムの工場規模での
製造方法を提供することである。
また毎回安定して製造する、結晶質アトルバスタチンカルシウムの工場規模での
製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明は、結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製
造方法であって、 アトルバスタチンラクトン、メタノールおよびメチルtert-ブチルエーテルの
混合物と水酸化ナトリウムとを反応させて、開環したナトリウム塩を生成させ、 生成物に富む水性層と、不純物を含むメチルtert-ブチルエーテルからなる有
機層を形成させ、 不純物を含むメチルtert-ブチルエーテルからなる有機層を除去し、 生成物に富む水性層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、 生成物に富む水性層の入っている容器に、余剰量のメチルtert-ブチルエーテ
ルを、該容器の内容物の少なくとも１ｗ／ｖ％の量で加え、 反応容器を密封し、 密封した反応容器の内容物を、加熱時に結晶化マトリックスを飽和させる余剰
量のメチルtert-ブチルエーテルの存在下で、４７〜５７℃に加熱し、そして 酢酸カルシウム半水和物を、密封した反応容器に加えてアトルバスタチン三水
和物半カルシウム塩を生成させる、 各工程を含む方法を提供する。
造方法であって、 アトルバスタチンラクトン、メタノールおよびメチルtert-ブチルエーテルの
混合物と水酸化ナトリウムとを反応させて、開環したナトリウム塩を生成させ、 生成物に富む水性層と、不純物を含むメチルtert-ブチルエーテルからなる有
機層を形成させ、 不純物を含むメチルtert-ブチルエーテルからなる有機層を除去し、 生成物に富む水性層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、 生成物に富む水性層の入っている容器に、余剰量のメチルtert-ブチルエーテ
ルを、該容器の内容物の少なくとも１ｗ／ｖ％の量で加え、 反応容器を密封し、 密封した反応容器の内容物を、加熱時に結晶化マトリックスを飽和させる余剰
量のメチルtert-ブチルエーテルの存在下で、４７〜５７℃に加熱し、そして 酢酸カルシウム半水和物を、密封した反応容器に加えてアトルバスタチン三水
和物半カルシウム塩を生成させる、 各工程を含む方法を提供する。
【００１３】
メチルtert-ブチルエーテルによる抽出の後に、余剰量のメチルtert-ブチルエ
ーテルを加えると、昇温において、加熱に伴う溶解度の上昇およびヘッドスペー
スへの損失を補うのに十分な有機溶媒含量を有する飽和した結晶化マトリックス
が確実に得られることが見出された。また、驚くべきことに、工場規模において
、一定の範囲内にあるサイズのアトルバスタチンカルシウムの結晶が生成すると
いう結果になることが見出された。
ーテルを加えると、昇温において、加熱に伴う溶解度の上昇およびヘッドスペー
スへの損失を補うのに十分な有機溶媒含量を有する飽和した結晶化マトリックス
が確実に得られることが見出された。また、驚くべきことに、工場規模において
、一定の範囲内にあるサイズのアトルバスタチンカルシウムの結晶が生成すると
いう結果になることが見出された。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態では、上記方法は、
調製／送出容器に水を入れ、
調製／送出容器にメタノールを入れ、
続けて調製／送出容器にアトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の種結晶を
加えることにより、 加圧したスラリー調製／送出容器の中に混合スラリーを調製し、かつ、 酢酸カルシウム半水和物を反応容器に加えた後、このようにして作った種混合
物を、加圧した調製／送出容器から、反応容器中昇温においてメチルtert-ブチ
ルエーテルによる結晶化マトリックスの飽和を維持するため加圧下で、上記密封
反応容器中に加える、 各工程を含む。
加えることにより、 加圧したスラリー調製／送出容器の中に混合スラリーを調製し、かつ、 酢酸カルシウム半水和物を反応容器に加えた後、このようにして作った種混合
物を、加圧した調製／送出容器から、反応容器中昇温においてメチルtert-ブチ
ルエーテルによる結晶化マトリックスの飽和を維持するため加圧下で、上記密封
反応容器中に加える、 各工程を含む。
【００１５】
好ましくは、上記方法は、種結晶を調製／送出容器中に加える前に、調製／送
出容器中のメタノールと水を攪拌して混合溶媒を形成する工程を含む。
出容器中のメタノールと水を攪拌して混合溶媒を形成する工程を含む。
【００１６】
本発明のある実施形態では、上記方法は、調製／送出容器中で水とメタノール
とアトルバスタチン三水和物半カルシウム塩種結晶の混合物を混ぜ合わせて、メ
チルtert-ブチルエーテルで飽和された加温結晶化マトリックスが入っている密
封加圧反応容器中へ、加圧したスラリー調製／送出容器から送出するための種結
晶スラリーを形成する工程を含む。
とアトルバスタチン三水和物半カルシウム塩種結晶の混合物を混ぜ合わせて、メ
チルtert-ブチルエーテルで飽和された加温結晶化マトリックスが入っている密
封加圧反応容器中へ、加圧したスラリー調製／送出容器から送出するための種結
晶スラリーを形成する工程を含む。
【００１７】
好ましい実施形態では、調製／送出容器を支持フレーム上にピボット旋回可能
に取り付け、調製／送出容器を揺り動かすことによりメタノールと水の混合物を
かき混ぜて混合溶媒を作る。
に取り付け、調製／送出容器を揺り動かすことによりメタノールと水の混合物を
かき混ぜて混合溶媒を作る。
【００１８】
特に好ましい実施形態では、調製／送出容器を支持フレーム上にピボット旋回
可能に取り付け、調製／送出容器を揺り動かすことにより混合溶媒と種結晶を混
合して種結晶スラリーを形成する。
可能に取り付け、調製／送出容器を揺り動かすことにより混合溶媒と種結晶を混
合して種結晶スラリーを形成する。
【００１９】
本発明はまた、アトルバスタチンの種スラリーを迅速かつ効率的に調製するこ
とを可能にし、そのスラリーを、密封状態を維持したまま、加圧下で反応容器に
導入することができる製造方法を提供する。密封状態は、溶媒の蒸発による損失
を防止するため、アトルバスタチンカルシウムの結晶化の間ずっと維持する。
とを可能にし、そのスラリーを、密封状態を維持したまま、加圧下で反応容器に
導入することができる製造方法を提供する。密封状態は、溶媒の蒸発による損失
を防止するため、アトルバスタチンカルシウムの結晶化の間ずっと維持する。
【００２０】
本発明の一つの実施形態では、加圧した調製／送出容器から密封加圧反応容器
への種スラリーの送出を、酢酸カルシウムの添加開始後５分以内に開始する。
への種スラリーの送出を、酢酸カルシウムの添加開始後５分以内に開始する。
【００２１】
本発明は、単なる例として示した以下の説明からより明確に理解されるであろ
う。 結晶質アトルバスタチンカルシウムは、ｐＨ４以上の水溶液には不溶性の、白
色ないし灰白色の固体である。アトルバスタチンカルシウムは、蒸留水、ｐＨ７
．４のリン酸緩衝液およびアセトニトリルにほんの僅かに溶解し、エタノールに
は僅かに溶解し、メタノールに容易に溶解する。結晶質アトルバスタチンカルシ
ウム三水和物は以下の化学構造を有している。
う。 結晶質アトルバスタチンカルシウムは、ｐＨ４以上の水溶液には不溶性の、白
色ないし灰白色の固体である。アトルバスタチンカルシウムは、蒸留水、ｐＨ７
．４のリン酸緩衝液およびアセトニトリルにほんの僅かに溶解し、エタノールに
は僅かに溶解し、メタノールに容易に溶解する。結晶質アトルバスタチンカルシ
ウム三水和物は以下の化学構造を有している。
【００２２】
【化１】
【００２３】スキーム１
アトルバスタチンラクトンからのアトルバスタチンカルシウムの製造方法は、
水／メチルアルコール／メチルtert-ブチルエーテル（2-メトキシ-2-メチル-プ
ロパンまたはtert-ブチルメチルエーテル）混合物中での水酸化ナトリウムによ
る鹸化を必要とする。アトルバスタチンのナトリウム塩を含む水性層は、メチル
tert-ブチルエーテルで洗浄して少量存在しているプロセス不純物を除去する。
メチルtert-ブチルエーテルの少量（分割量）を結晶化マトリックスに加える。
結晶化と並行して起こるナトリウム塩からカルシウム塩へのメタセシス（複分解
）は、ナトリウム塩溶液に、酢酸カルシウム水溶液をゆっくり加えていくことに
より起こる。添加と同時に結晶化が確実に起こるように、酢酸カルシウムの添加
開始後まもなくして、反応混合物に結晶質アトルバスタチンを種結晶として加え
る。生成物を濾過により分離し、水／メチルアルコールおよび水で洗浄した後遠
心分離にかけ、真空乾燥し、その後ミリングして結晶質アトルバスタチンを三水
和物として得る。この反応スキームを以下のスキーム２に示す。
水／メチルアルコール／メチルtert-ブチルエーテル（2-メトキシ-2-メチル-プ
ロパンまたはtert-ブチルメチルエーテル）混合物中での水酸化ナトリウムによ
る鹸化を必要とする。アトルバスタチンのナトリウム塩を含む水性層は、メチル
tert-ブチルエーテルで洗浄して少量存在しているプロセス不純物を除去する。
メチルtert-ブチルエーテルの少量（分割量）を結晶化マトリックスに加える。
結晶化と並行して起こるナトリウム塩からカルシウム塩へのメタセシス（複分解
）は、ナトリウム塩溶液に、酢酸カルシウム水溶液をゆっくり加えていくことに
より起こる。添加と同時に結晶化が確実に起こるように、酢酸カルシウムの添加
開始後まもなくして、反応混合物に結晶質アトルバスタチンを種結晶として加え
る。生成物を濾過により分離し、水／メチルアルコールおよび水で洗浄した後遠
心分離にかけ、真空乾燥し、その後ミリングして結晶質アトルバスタチンを三水
和物として得る。この反応スキームを以下のスキーム２に示す。
【００２４】
【化２】
【００２５】スキーム２
結晶化マトリックスは主として水、若干のメタノール、メチルtert-ブチルエ
ーテルおよびアトルバスタチンナトリウムからなっている。
ーテルおよびアトルバスタチンナトリウムからなっている。
【００２６】
メチルtert-ブチルエーテルは、室温で液体の有機化合物であり、プロセスで
生成した不純物および／またはラクトン中に存在する不純物を除去するために、
アトルバスタチンの製造方法において使用される。
生成した不純物および／またはラクトン中に存在する不純物を除去するために、
アトルバスタチンの製造方法において使用される。
【００２７】
メチルtert-ブチルエーテルは非常に揮発性であり、結晶化マトリックス中に
在っては反応容器のヘッドスペースに移動して失われることにより、結晶化マト
リックスの平衡を乱すと考えられる。
在っては反応容器のヘッドスペースに移動して失われることにより、結晶化マト
リックスの平衡を乱すと考えられる。
【００２８】
メチルtert-ブチルエーテルによる抽出の後に、余剰量のメチルtert-ブチルエ
ーテルを加えると、昇温において、ヘッドスペースへの損失または加熱に伴う溶
解度の上昇を補うのに十分な有機溶媒含量を有する飽和した結晶化マトリックス
が確実に得られることが見出された。また、驚くべきことに、工場規模において
、一定の範囲内にあるサイズのアトルバスタチンカルシウムの結晶が生成すると
いう結果になることが見出された。
ーテルを加えると、昇温において、ヘッドスペースへの損失または加熱に伴う溶
解度の上昇を補うのに十分な有機溶媒含量を有する飽和した結晶化マトリックス
が確実に得られることが見出された。また、驚くべきことに、工場規模において
、一定の範囲内にあるサイズのアトルバスタチンカルシウムの結晶が生成すると
いう結果になることが見出された。
【００２９】
本発明はまた、アトルバスタチンの種スラリーを迅速かつ効率的に調製するこ
とを可能とし、そのスラリーを、密封状態に保ったまま、加圧下で反応容器に導
入することができる方法を提供するものである。密封状態は、蒸発による溶媒の
損失を防ぐために、アトルバスタチンカルシウムの結晶化プロセスの間中維持さ
れる。
とを可能とし、そのスラリーを、密封状態に保ったまま、加圧下で反応容器に導
入することができる方法を提供するものである。密封状態は、蒸発による溶媒の
損失を防ぐために、アトルバスタチンカルシウムの結晶化プロセスの間中維持さ
れる。
【００３０】
図１〜３は、加圧下で、アトルバスタチンカルシウムの種結晶を反応容器に仕
込むための調製／送出容器１を示す。調製／送出容器１は、ロト状の底２、上部
ふた３および（底２とふた３の間に延びる通常は円筒形の）側壁４から構成され
る。底２は、手動式バルブ６が取り付けられている流出用パイプ５を有している
。離脱型カップリングを介して流出用ホースを流出用パイプ５に連結してもよい
。
込むための調製／送出容器１を示す。調製／送出容器１は、ロト状の底２、上部
ふた３および（底２とふた３の間に延びる通常は円筒形の）側壁４から構成され
る。底２は、手動式バルブ６が取り付けられている流出用パイプ５を有している
。離脱型カップリングを介して流出用ホースを流出用パイプ５に連結してもよい
。
【００３１】
ふた３は、フランジが付けられた端部１１と（離脱型カップリングを介して仕
込み用ホースに連結するための手動バルブ１３が取り付けられている）側面分岐
１２を持つ投入用パイプ１０を有している。ふた３は、圧力計１６と圧力開放用
バルブ１７のある連結管路１５を有している。
込み用ホースに連結するための手動バルブ１３が取り付けられている）側面分岐
１２を持つ投入用パイプ１０を有している。ふた３は、圧力計１６と圧力開放用
バルブ１７のある連結管路１５を有している。
【００３２】
直径方向に相対する形で１対のピン１９が側壁４に取り付けられ、側壁４から
外側方向に向かって延びており、取付け具２０に通されている。この取付け具２
０は、地面とかみ合うキャスター２２を有する支持フレーム２１に担持されてい
る。ある長さのパイプの形をしたハンドル２５が容器の側壁４に取り付けられて
おり、これは内容物を混合する時の容器１の揺れ運動を容易にするためのもので
ある。使用に当たっては、溶媒を投入用パイプ１０から加え、アトルバスタチン
カルシウムの種を、ふた３を外してから加える。容器１を揺り動かすことにより
十分な混合を行なう。この方法は加圧下で行ない、混合が完了したら、容器1の
内容物を加圧下で流出用管路５から反応容器に素早く送出する。
外側方向に向かって延びており、取付け具２０に通されている。この取付け具２
０は、地面とかみ合うキャスター２２を有する支持フレーム２１に担持されてい
る。ある長さのパイプの形をしたハンドル２５が容器の側壁４に取り付けられて
おり、これは内容物を混合する時の容器１の揺れ運動を容易にするためのもので
ある。使用に当たっては、溶媒を投入用パイプ１０から加え、アトルバスタチン
カルシウムの種を、ふた３を外してから加える。容器１を揺り動かすことにより
十分な混合を行なう。この方法は加圧下で行ない、混合が完了したら、容器1の
内容物を加圧下で流出用管路５から反応容器に素早く送出する。
【００３３】
本発明は以下の実施例により更に明確に理解されるであろう。実施例１
２５０ｋｇのアトルバスタチンラクトン、１０２８ｋｇのメチルtert-ブチル
エーテルおよび４９６ｋｇのメタノールを、６０００Ｌのガラスのライニングを
施した反応容器に仕込む。ラクトンは、米国特許第5,273,995号に記載されるよ
うに調製する（この文献は、参照により、本明細書中に組み入れることとする）
。反応混合物を攪拌し、約３０℃に加温し、ラクトンを溶解する。ラクトンが溶
解したら、約３２００Ｌの苛性ソーダ溶液（純度９７．５％の水酸化ナトリウム
１９ｋｇを３１６５Ｌの脱イオン水に溶解する）を加える。反応容器の内容物を
４７〜５７℃に加熱し、少なくとも４５分間攪拌する。
エーテルおよび４９６ｋｇのメタノールを、６０００Ｌのガラスのライニングを
施した反応容器に仕込む。ラクトンは、米国特許第5,273,995号に記載されるよ
うに調製する（この文献は、参照により、本明細書中に組み入れることとする）
。反応混合物を攪拌し、約３０℃に加温し、ラクトンを溶解する。ラクトンが溶
解したら、約３２００Ｌの苛性ソーダ溶液（純度９７．５％の水酸化ナトリウム
１９ｋｇを３１６５Ｌの脱イオン水に溶解する）を加える。反応容器の内容物を
４７〜５７℃に加熱し、少なくとも４５分間攪拌する。
【００３４】
不活性雰囲気下で２５〜３５℃に冷却した後、内容物を静置させ、有機層を捨
てる。７６５ｋｇのメチルtert-ブチルエーテルを水性層に入れ、内容物を混合
し、その後静置させる。有機層を捨てる。
てる。７６５ｋｇのメチルtert-ブチルエーテルを水性層に入れ、内容物を混合
し、その後静置させる。有機層を捨てる。
【００３５】
６３ｋｇの余剰量のメチルtert-ブチルエーテルを、反応容器中の目的生成物
に富む水性層に加え、反応容器を密封する。密封した反応容器の内容物を、加圧
状態を維持したまま４７〜５７℃に加温する。
に富む水性層に加え、反応容器を密封する。密封した反応容器の内容物を、加圧
状態を維持したまま４７〜５７℃に加温する。
【００３６】
酢酸カルシウムの溶液（１３６５Ｌの脱イオン水中に４０ｋｇの酢酸カルシウ
ム半水和物）を、上記加圧反応容器に移す。酢酸カルシウムの添加開始後まもな
くして、上記移送を停止し、アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の種（こ
れは、米国特許第5,969,156号に記載されるようにして調製し、この文献を参照
により本明細書に組み入れることとする）を導入する。
ム半水和物）を、上記加圧反応容器に移す。酢酸カルシウムの添加開始後まもな
くして、上記移送を停止し、アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の種（こ
れは、米国特許第5,969,156号に記載されるようにして調製し、この文献を参照
により本明細書に組み入れることとする）を導入する。
【００３７】
種スラリーを、図１〜３に関連して上述したように、３７Ｌの脱イオン水と１
３ｋｇのメタノールをステンレス製の調製／送出容器１に仕込むことにより調製
する。この混合溶媒を、容器１を前後に揺り動かして攪拌する。その後、３．６
ｋｇのアトルバスタチンカルシウム種結晶を上記混合溶媒に仕込む。次に、送出
容器１の内容物を、種スラリーが形成されるまで、揺り動かすことにより混合す
る。調製／送出容器１に圧力をかけ、容器１の圧力が、その内容物が送出される
ことになる反応容器の圧力よりも大きくなるようにする。この後、調製／送出容
器１を、流出用パイプ５に取り付けたフレキシブルホースを介して反応容器に接
続し、種スラリーを、素早く２〜３分で、加圧下に反応容器に仕込む。本発明者
らは、最適な結果を得るためには、種スラリーの送出を、酢酸カルシウムの添加
後３分以上５分以内に開始すべきであることを見出した。
３ｋｇのメタノールをステンレス製の調製／送出容器１に仕込むことにより調製
する。この混合溶媒を、容器１を前後に揺り動かして攪拌する。その後、３．６
ｋｇのアトルバスタチンカルシウム種結晶を上記混合溶媒に仕込む。次に、送出
容器１の内容物を、種スラリーが形成されるまで、揺り動かすことにより混合す
る。調製／送出容器１に圧力をかけ、容器１の圧力が、その内容物が送出される
ことになる反応容器の圧力よりも大きくなるようにする。この後、調製／送出容
器１を、流出用パイプ５に取り付けたフレキシブルホースを介して反応容器に接
続し、種スラリーを、素早く２〜３分で、加圧下に反応容器に仕込む。本発明者
らは、最適な結果を得るためには、種スラリーの送出を、酢酸カルシウムの添加
後３分以上５分以内に開始すべきであることを見出した。
【００３８】
種スラリーの添加の後、酢酸カルシウム添加を直ちに再開してカルシウム転移
を完了させる。
を完了させる。
【００３９】
得られた生成物ケークを最初にメタノール／水溶液で洗浄し、その後水で洗浄
する。この生成物を減圧下６０〜７０℃で１〜４日間乾燥すると、アトルバスタ
チンカルシウムが得られる。この後この乾燥生成物をドラムに入れる。
する。この生成物を減圧下６０〜７０℃で１〜４日間乾燥すると、アトルバスタ
チンカルシウムが得られる。この後この乾燥生成物をドラムに入れる。
【００４０】
本発明者らは、本方法は、一定の結晶サイズ範囲にあるアトルバスタチンカル
シウムの工場規模でのルーチンな製造を容易にするものであることを見出した。
シウムの工場規模でのルーチンな製造を容易にするものであることを見出した。
【００４１】
本発明は、ここまで説明してきた実施形態に限定されるものでなく、細部にわ
たって変更しうるものである。
たって変更しうるものである。
【図１】
本発明の方法に用いられる調製／送出容器の透視図である。
【図２】
調製／送出容器の前面立面図である。
【図３】
容器を揺り動かした時の動きの方向を示す調製／送出容器の側面図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (8)
- 【請求項１】 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規
模での製造方法であって、 アトルバスタチンラクトン、メタノールおよびメチルtert-ブチルエーテルの
混合物と水酸化ナトリウムとを反応させて、開環したナトリウム塩を生成させ、 生成物に富む水性層と、不純物を含むメチルtert-ブチルエーテルからなる有
機層を形成させ、 不純物を含むメチルtert-ブチルエーテルからなる有機層を除去し、 生成物に富む水性層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、 生成物に富む水性層の入っている容器に、余剰量のメチルtert-ブチルエーテ
ルを、該容器の内容物の少なくとも１ｗ／ｖ％の量で加え、 反応容器を密封し、 密封した反応容器の内容物を、加熱時に結晶化マトリックスを飽和させる余剰
量のメチルtert-ブチルエーテルの存在下で、４７〜５７℃に加熱し、そして 酢酸カルシウム半水和物を、密封した反応容器に加えてアトルバスタチン三水
和物半カルシウム塩を生成させる、 各工程を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 調製／送出容器に水を入れ、 調製／送出容器にメタノールを入れ、 次に、調製／送出容器にアトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の種結晶を
加えることにより、 加圧したスラリー調製／送出容器の中に混合スラリーを調製し、かつ、 酢酸カルシウム半水和物を反応容器に加えた後、このようにして作った種混合
物を、加圧した調製／送出容器から、反応容器中昇温においてメチルtert-ブチ
ルエーテルによる結晶化マトリックスの飽和を維持するため加圧下で、上記密封
反応容器中に加える、 各工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 種結晶を調製／送出容器中に加える前に、調製／送出容器
中のメタノールと水を攪拌して混合溶媒を形成する工程を含むことを特徴とする
請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 調製／送出容器中で水とメタノールとアトルバスタチン三
水和物半カルシウム塩種結晶の混合物を混ぜ合わせて、メチルtert-ブチルエー
テルで飽和された加温結晶化マトリックスが入っている密封加圧反応容器中へ、
加圧したスラリー調製／送出容器から送出するための種結晶スラリーを形成する
ことを特徴とする請求項２又は３に記載の方法。 - 【請求項５】 調製／送出容器を支持フレーム上にピボット旋回可能に取
り付け、調製／送出容器を揺り動かすことによりメタノールと水の混合物をかき
混ぜて混合溶媒を作ることを特徴とする請求項３に記載の方法。 - 【請求項６】 調製／送出容器を支持フレーム上にピボット旋回可能に取
り付け、調製／送出容器を揺り動かすことにより混合溶媒と種結晶を混合して種
結晶スラリーを形成することを特徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項７】 加圧した調製／送出容器から密封加圧反応容器への種スラ
リーの送出を、酢酸カルシウムの添加開始後５分以内に開始することを特徴とす
る請求項２乃至６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 前記種スラリーの送出が、酢酸カルシウムを添加して３分
以上後に開始することを特徴とする請求項７に記載の方法。
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