DE60024133T2 - Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form - Google Patents

Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form Download PDF

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von kristallinem Atorvastatincalcium, das unter dem chemischen Namen [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,σ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamin(carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäurehemicalciumsalz bekannt ist.
  • Atorvastatin ist als ein selektiver und kompetitiver Inhibitor des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, dem ratenlimitierenden Enzym, das 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A nach Mevalonat umwandelt, einem Vorläufer von Sterolen, wie etwa Cholesterin, nützlich. Die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat ist ein früher und ratenlimitierender Schritt der Cholesterinbiosynthese.
  • Atorvastatin, wie auch einige seiner Metaboliten, sind in Menschen pharmakologisch aktiv und daher als hypolipidämische und hypocholesterolämische Agenzien nützlich. Die Leber ist der primäre Wirkort und der Hauptort der Cholesterinsynthese. Klinische und pathologische Studien zeigen, dass erhöhte Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin und assoziierten Triglyceriden die menschliche Athereosklerose fördern und Risikofaktoren zum Entwickeln einer kardiovaskulären Erkrankung sind.
  • Das US-Patent Nr. 4 681 893, das hier unter Bezugnahme inkorporiert ist, offenbart gewisse trans-6-[2-(3- oder 4- Carboxamid-substituierte-pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one einschließlich trans(±)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid.
  • Das US-Patent Nr. 5 273 995, das hierin unter Bezugnahme inkorporiert ist, offenbart ein Enantiomer, das die R-Form der ringgeöffneten Säure von trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl(ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid, aufweist, d.h. [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,σ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamin)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure.
  • Die oben beschriebenen Atorvastatinverbindungen sind durch eine überlegene konvergente Route hergestellt worden, die in US-Patent Nrn. 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482 und 5 149 837 offenbart sind, die hierin unter Bezugnahme inkorporiert sind, sowie Baumann K. L., Butler D. E., Deering C. F., et al, Tetrahedron Letters 1992; 33: 2283–2284.
  • Eines der in US-Patent Nr. 5 097 045 offenbarten kritischen Zwischenprodukte ist auch unter Verwendung neuer Chemie hergestellt worden, wie im US-Patent Nr. 5 155 251 offenbart, das hier unter Bezugnahme inkorporiert ist, und Brower P. L., Butler D. E., Deering C. F., et al, Tetrahedron Letters 1992; 33: 2279–2282.
  • Die US-Patent-Nummern 5 216 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 397 792; 5 342 952; 5 298 627; 5 446 054; 5 470 981; 5 489 690; 5 489 691; 5 109 488; 5 969 156; US 6 087 511; US 5 998 663; WO97/03958 und WO99/32434, die hier unter Bezugnahme inkorporiert sind, offenbaren verschiedene Prozesse und Schlüsselzwischenprodukte zum Herstellen von Atorvastatin.
  • Sowohl US 5 969 156 als auch WO97/03958 beschreiben neue kristalline Formen von Atorvastatin und Prozesse zu ihrer Herstellung gemäß der Präambel von Anspruch 1.
  • Atorvastatin wird als sein Calciumsalz hergestellt, d.h., [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,σ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamin)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäurecalciumsalz (2:1). Das Calciumsalz ist wünschenswert, da es ermöglicht, Atorvastatin bequem in beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Pulvern und dergleichen für die orale Verabreichung zu formulieren.
  • Es wurde unerwarteterweise gefunden, dass beim Hochskalieren auf einen kommerziellen Fabrikmaßstab die durchschnittliche Kristallgröße von Atorvastatincalcium in einigen Fällen kleiner war als erwartet.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher, ein Verfahren zum Herstellen von kristallinem Atorvastatincalcium im Fabrikmaßstab bereitzustellen, welches routinemäßig und konsistent Material in einem konsistenten Größenbereich produziert.
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Fabrikmaßstabsverfahren zum Herstellen von kristallinem Atorvastatin-Trihydrat-Hemicalciumsalz, welches die Schritte umfasst:
    Reagieren eines Gemischs aus Atorvastatinlacton, Methanol und Methyl-tert-Butylether mit Natriumhydroxid in einem Reaktionsgefäß, um das ringgeöffnete Natriumsalz zu bilden;
    Bilden einer produktreichen, wässrigen Lage und einer organischen Lage, die Methyl-tert-Butylether mit Unreinheiten umfasst;
    Entfernen der organischen Lage, die Methyl-tert-Butylether mit Unreinheiten umfasst;
    Extrahieren der produktreichen, wässrigen Lage mit Methyl-tert-Butylether; und
    Zugeben von Calciumacetathalbhydrat zur Bildung von Atorvastatin-Trihydrat-Hemicalciumsalz. Die Erfindung ist gekennzeichnet dadurch, dass:
    nach dem Extrahieren der produktreichen, wässrigen Lage eine Extracharge von Methyl-tert-Butylether zur produktreichen, wässrigen Lage in dem Gefäß in einer Menge von wenigstens 1% w/v (Gewichtsvolumen) des Inhalts des Gefäßes gegeben wird;
    nach dem Zugeben der Extracharge von MTBE das Reaktionsgefäß verschlossen wird;
    der Inhalt des verschlossenen Reaktionsgefäßes auf 47 bis 57°C in Anwesenheit der Extracharge von Methyl-tert-Butylether erwärmt wird, wodurch die Kristallisationsmatrix beim Erwärmen gesättigt wird;
    Calciumacetathalbhydrat in das verschlossene Reaktionsgefäß gegeben wird; und
    kurz nach dem Beginn der Zugabe von Calciumacetathalbhydrat in das verschlossene Reaktionsgefäß ein Impfgemisch von einem Breiaufbereitungs-/Lieferungsdruckgefäß in das verschlossene Reaktionsgefäß unter Druck gegeben wird, um die Sättigung der Kristallisationsmatrix durch Methyl-tert-Butylether bei erhöhter Temperatur in dem Reaktionsgefäß beizubehalten,
    wobei das Impfgemisch hergestellt wird durch Herstellen eines Mischbreis in einem Breiaufbereitungs-/Lieferungsdruckgefäß durch:
    Einleiten von Wasser in das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß;
    Einleiten von Methanol in das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß; und
    anschließend Zugeben von Impfkristallen aus Atorvastatin-Trihydrat-Hemicalciumsalz in das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß, um das Impfgemisch zu bilden.
  • Es wurde gefunden, dass die Zugabe einer Extracharge von Methyl-tert-Butylether nach Extraktionen mit Methyl-tert-Butylether eine gesättigte Kristallisationsmatrix bei der erhöhten Temperatur sicherstellt, die einen hinreichenden organischen Lösungsmittelgehalt aufweist, der jegliche erhöhte Löslichkeit bei Hitze und jeglichen Verlust an den Kopfraum kompensiert und es wurde überraschenderweise gefunden, dass dies zur Bildung von Kristallen aus Atorvastatincalcium mit einem konsistenten Größenbereich im Fabrikmaßstab führt.
  • Vorzugsweise beinhaltet das Verfahren den Schritt des Rührens von Methanol und Wasser in dem Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß, um ein Lösungsmittelgemisch zu erzeugen, bevor die Impfkristalle in das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß gegeben werden.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung beinhaltet das Verfahren den Schritt des Vermischens des Gemischs aus Wasser, Methanol und Impfkristallen aus Atorvastatin-Trihydrat-Hemicalciumsalz in dem Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß, um einen Impfkristallschlamm zu bilden, der von dem Breiaufbereitungs-/Lieferungsdruckgefäß in das verschlossene Druckreaktionsgefäß geführt wird, das die erwärmte, mit Methyl-tert-Butylether gesättigte Kristallisationsmatrix enthält.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Breiaufbereitungs-/Lieferungsgefäß schwenkbar auf einem Traggestell montiert und das Methanol- und Wassergemisch werden durch Schütteln des Aufbereitungs-/Lieferungsgefäßes gerührt, um das Lösungsmittelgemisch herzustellen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Breiaufbereitungs-/Lieferungsgefäß schwenkbar auf einem Traggestell montiert und das Lösungsmittelgemisch und die Impfkristalle werden durch Schütteln des Aufbereitungs-/Lieferungsgefäßes vermischt, um den Impfkristallbrei zu bilden.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, welches es gestattet, dass ein Impfbrei von Atorvastatin rasch und effizient hergestellt wird, der in das Reaktionsgefäß unter Druck eingeleitet werden kann, wodurch ein verschlossenes System aufrechterhalten wird. Ein verschlossenes System wird während des Atorvastatin-Calciumkristallisationsprozesses aufrechterhalten, um den Verlust von Lösungsmitteln durch Verdampfung zu verhindern.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Einleitung des Impfbreis aus dem unter Druck stehenden Breiaufbereitungs-/Lieferungsgefäß in das verschlossene Druckreaktionsgefäß spätestens 5 Minuten nach dem Beginn der Zugabe von Calciumacetat begonnen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die Erfindung wird aus der nachfolgenden Beschreibung klarer verstanden werden, die lediglich beispielhaft unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen gegeben wird, in denen:
  • 1 eine perspektivische Ansicht eines Aufbereitungs-/Lieferungsgefäßes ist, das im Verfahren der Erfindung verwendet wird;
  • 2 eine Frontaufsicht des Aufbereitungs-/Lieferungsgefäßes ist; und
  • 3 eine Seitenan-sicht des Aufbereitungs/Lieferungsgefäßes ist, was die Richtung der Bewegung illustriert, wenn das Gefäß geschüttelt wird.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Erfindung wird aus der nachfolgenden Beschreibung besser verstanden werden, die lediglich beispielhaft gegeben ist.
  • Kristallines Atorvastatincalcium ist ein weißer bis fast weißer Feststoff, der in wässrigen Lösungen pH 4 und darüber unlöslich ist. Atorvastatincalcium ist sehr wenig löslich in destilliertem Wasser, pH 7,4-Phosphatpuffer und Acetonitril, etwas löslich in Ethanol und vollständig in Methanol löslich. Kristallines Atorvastatin-Calcium-Trihydrat hat die folgende chemische Struktur:
  • Figure 00080001
    Schema 1
  • Das Verfahren zur Herstellung von Atorvastatincalcium aus Atorvastatinlacton involviert die Verseifung in einem Wasser/Methylalkohol/Methyl-tert-Butylether(2-methoxy-2-methyl-propan; tert-Butylmethylether)-Gemisch mit Natriumhydroxid. Die das Natriumsalz von Atorvastatin enthaltende wässrige Lage wird mit Methyl-tert-Butylether gewaschen, um kleine Mengen von Prozessunreinheiten zu entfernen. Eine kleine Menge von Methyl-tert-Butylether wird der Kristallisationsmatrix zugesetzt. Natrium-zu-Calciumsalzmetathese mit konkurrierender Kristallisation wird durch langsame Zugabe einer wässrigen Calciumacetatlösung zur Natriumsalzlösung erzielt. Um die Kristallisation gleichzeitig mit der Zugabe sicherzustellen, wird die Reaktionsmischung mit kristallinem Atorvastatin kurz nach Beginn der Calciumacetatzugabe angeimpft. Das Produkt wird durch Filtrierung isoliert und nach Waschen mit Wasser/Methylalkohol und Wasser zentrifugiert, vakuumgetrocknet und gemahlen, um kristallines Atorvastatin als Trihydrat zu erhalten. Dieses Reaktionsschema ist untenstehend in Schema 2 gezeigt.
  • Figure 00090001
    Schema 2
  • Primär besteht die Kristallisationsmatrix aus Wasser, etwas Methanol, Methyl-tert-Butylether und Natriumatorvastatin.
  • Methyl-tert-Butylether ist eine organische Verbindung, die bei Raumtemperatur flüssig ist. Sie wird im Verfahren zum Herstellen von Atorvastatin verwendet, um verfahrensgenerierte Verunreinigungen und/oder im Lacton vorhandene Verunreinigungen zu entfernen.
  • Methyl-tert-Butylether ist sehr flüchtig und könnte in der Kristallisationsmatrix an den Kopfraum des Reaktionsgefäßes verloren gehen, wodurch das Gleichgewicht der Kristallisationsmatrix gestört würde.
  • Es wurde gefunden, dass die Zugabe einer Extracharge von Methyl-tert-Butylether nach den Extraktionen mit Methyl-tert-Butylether eine gesättigte Kristallisationsmatrix bei der erhöhten Temperatur sicherstellt, die einen hinreichenden organischen Lösungsmittelgehalt aufweist, was jeglichen Verlust an den Kopfraum oder Ansteigen an Löslichkeit mit der Wärme kompensiert und es wurde überraschenderweise gefunden, dass dies zur Bildung von Kristallen aus Atorvastatincalcium innerhalb eines konsistenten Größenbereichs in einem Fabrikmaßstab führt.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, welches es gestattet, einen Impfbrei von Atorvastatin rasch und effizient herzustellen, der in das Reaktionsgefäß unter Druck eingeführt werden kann, wodurch ein verschlossenes System aufrechterhalten bleibt. Ein verschlossenes System wird während des Atorvastatin-Calcium-Kristalllisationsverfahrens aufrechterhalten, um den Verlust von Lösungsmitteln durch Verdampfung zu verhindern.
  • Die 1 bis 3 illustrieren ein Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß 1, um unter Druck Atorvastatincalcium-Impfkristalle in ein Reaktionsgefäß einzuleiten. Das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß 1 umfasst eine Trichterbasis 2, einen oberen Deckel 3 und eine allgemein zylindrische Seitenwand 4, die sich zwischen der Basis 2 und dem Deckel 3 erstreckt. Die Basis 2 hat ein mit einem manuell betätigten Ventil 6 versehenes Rohr 5. Ein Auslassschlauch kann über eine Schnellkupplung am Auslassrohr 5 verbunden sein.
  • Der Deckel 3 weist ein Einlassrohr 10 mit einem Muffenende 11 und einen Seitenzweig 12 auf, der mit einem manuellen Ventil 13 zur Verbindung über eine Schnellkupplung mit einem Zuführschlauch versehen ist. Der Deckel 3 weist eine Verbindungsleitung 15 mit einem Druckmesser 16 und einem Überdruckventil 17 auf.
  • Ein Paar diametral gegenüberliegende Stifte 19 sind an der Seitenwand 4 befestigt und erstrecken sich davon auswärts, um in Eingriff mit auf einem Trägerrahmen 21 getragenen Halterungen 20 zu kommen, die Bodenkomtaktrollen 22 aufweisen. Ein Handgriff 25 in Form eines Rohrstücks ist an einer Gefäßseitenwand 4 angebracht, um die Schüttelbewegung des Gefäßes 1 beim Mischen des Inhaltes zu erleichtern. Bei Verwendung werden Lösungsmittel durch das Einlassrohr 10 zugegeben und die Atorvastatin-Calciumanimpfung wird nach Entfernen des Deckels 3 zugegeben. Das gründliche Mischen wird durch Schütteln des Gefäßes 1 erleichtert. Dieses Verfahren wird unter Druck ausgeführt und bei Abschluss des Mischens wird der Inhalt des Gefäßes 1 Gas unter Druck durch die Auslassleitung 5 zu einem Reaktionsgefäß geliefert.
  • Die Erfindung wird aus dem nachfolgenden Beispiel klarer verstanden werden.
  • Beispiel 1
  • 250 kg Atorvastatinlacton, 1028 kg Methyl-tert-Butylether und 496 kg Methanol werden in ein 6000 Liter Glasausgekleidetes Reaktionsgefäß vorgelegt. Das Lacton wird wie in US 5 273 995 beschrieben, hergestellt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und auf 30°C erwärmt, um das Lacton zu lösen. Wenn das Lacton gelöst ist, wird ungefähr 3200 Liter kaustischer Lösung zugegeben (19 kg Natriumhydroxid 97,5%, aufgelöst in 3165 Liter deionisiertem Wasser). Der Inhalt des Gefäßes wird auf 47 bis 57°C erhitzt und für zumindest 45 Minuten gerührt.
  • Nach Abkühlen auf 25 bis 35°C unter einer inerten Atmosphäre wird dem Inhalt gestattet, sich abzusetzen und die organische Lage wird verworfen. 765 kg Methyl-tert-Butylether werden zu der wässrigen Lage gegeben, der Inhalt wird gemischt und ihm wird gestattet, sich abzusetzen. Die organische Lage wird verworfen.
  • 63 kg zusätzlicher Methyl-tert-Butylether werden der produkthaltigen wässrigen Lage im Reaktionsgefäß zugegeben, welches dann verschlossen wird. Der Inhalt des verschlossenen Reaktionsgefäßes wird auf 47 bis 57°C unter Erhalt eines Drucksystems erhitzt.
  • Eine Lösung von Calciumacetat (40 kg Calciumacetathemihydrat in 1365 Liter deionisiertem Wasser) wird in das Druckgefäß transferiert. Kurz nach Beginn der Calciumacetatzugabe wird der Transfer gestoppt und Atorvastatin-Thrihydrat-Hemicalciumsalzanimpfung, wie in US 5 969 156 , welche hierin unter Bezugnahme inkorporiert wird, beschrieben hergestellt, wird eingeleitet.
  • Ein Impfbrei wird durch Vorlegen von 37 Liter deionisiertem Wasser und 13 kg Methanol in ein Edelstahlzubereitungs-/Lieferungsgefäß 1, wie oben unter Bezugnahme auf die 1 bis 3 beschrieben, hergestellt. Die Lösungsmittelmischung wird durch Hin- und Her-Schaukeln des Gefäßes 1 gerührt. 3,6 kg Atorvastatin-Calcium-Impfkristalle werden dann dem Lösungsmittelgemisch zugegeben. Der Gehalt des Lieferungsgefäßes 1 wird dann durch Schütteln gemischt, bis ein Impfbrei gebildet wird. Es wird Druck auf das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß 1 so ausgeübt, dass der Druck im Gefäß 1 größer ist als der des Reaktionsgefäßes, in den der Inhalt geliefert werden soll. Das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß 1 wird dann über einen am Auslassrohr 5 angebrachten flexiblen Schlauch am Reaktionsgefäß angebracht und der Impfbreit wird rasch über 2 bis 3 Minuten unter Druck in das Reaktionsgefäß gegeben. Wir haben herausgefunden, dass für optimale Ergebnisse die Impfbreizufuhr nicht mehr als 5 und nicht weniger als 3 Minuten nach der Zugabe von Calciumacetat begonnen werden sollte.
  • Nach der Zugabe des Impfbreis wird die Calciumacetatzugabe unmittelbar wieder aufgenommen, um die Calciumübertragung zu beenden.
  • Der Produktkuchen wird zuerst mit einer Methanol/Wasserlösung gewaschen, gefolgt von einer Waschung mit Wasser. Das Produkt wird bei 60° bis 70°C unter Vakuum für 1 bis 4 Tage getrocknet um Atorvastatincalcium zu ergeben. Das getrocknete Produkt wird dann in Fässern gelagert.
  • Wir haben herausgefunden, dass das Verfahren die Routineherstellung von Atorvastatincalcium im Fabrikmaßstab mit einem konsistenten Größenbereich erleichtert.
  • Die Erfindung ist nicht auf die vorstehend beschriebenen Ausführungsformen beschränkt, die im Detail variiert werden können.

Claims (7)

  1. Großtechnisches Verfahren zur Herstellung von kristallinem Atorvastatin-Trihydrat-Hemicalciumsalz, umfassend die folgenden Schritte: Reagieren eines Gemischs aus Atorvastatinlacton, Methanol und Methyl-tert-Butylether mit Natriumhydroxid in einem Reaktionsgefäß, um das ringgeöffnete Natriumsalz zu bilden; Bilden einer produktreichen, wässrigen Lage und einer organischen Lage, die Methyl-tert-Butylether mit Unreinheiten umfasst; Entfernen der organischen Lage, die Methyl-tert-Butylether mit Unreinheiten umfasst; Extrahieren der produktreichen, wässrigen Lage mit Methyl-tert-Butylether; und Zugeben von Calciumacetathalbhydrat zur Bildung von Atorvastatin-Trihydrat-Hemicalciumsalz, dadurch gekennzeichnet, dass: nach dem Extrahieren der produktreichen, wässrigen Lage eine Extracharge von Methyl-tert-Butylether zur produktreichen, wässrigen Lage in dem Gefäß in einer Menge von wenigstens 1% w/v des Inhalts des Gefäßes gegeben wird; nach dem Zugeben der Extracharge von MTBE das Reaktionsgefäß verschlossen wird; der Inhalt des verschlossenen Reaktionsgefäßes auf 47 bis 57°C in Anwesenheit der Extracharge von Methyl-tert-Butylether erwärmt wird, wodurch die Kristallisationsmatrix beim Erwärmen gesättigt wird; Calciumacetathalbhydrat in das verschlossene Reaktionsgefäß gegeben wird; und kurz nach dem Beginn der Zugabe von Calciumacetathalbhydrat in das verschlossene Reaktionsgefäß ein Impfgemisch von einem Breiaufbereitungs-/Lieferungsdruckgefäß in das verschlossene Reaktionsgefäß unter Druck gegeben wird, um die Sättigung der Kristallisationsmatrix durch Methyl-tert-Butylether bei erhöhter Temperatur in dem Reaktionsgefäß beizubehalten, wobei das Impfgemisch hergestellt wird durch Herstellen eines Mischbreis in einem Breiaufbereitungs-/Lieferungsdruckgefäß durch: Einleiten von Wasser in das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß; Einleiten von Methanol in das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß; und anschließend Zugeben von Impfkristallen aus Atorvastatin-Trihydrat-Hemicalciumsalz in das Aufbereitungs-/Lieferungsgefäß, um das Impfgemisch zu bilden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend den Schritt des Rührens von Methanol und Wasser in dem Breiaufbereitungs-/Lieferungsgefäß, um ein Lösungsmittelgemisch zu erzeugen, bevor die Impfkristalle in das Breiaufbereitungs-/Lieferungsgefäß gegeben werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, umfassend den Schritt des Vermischens des Gemischs aus Wasser, Methanol und Impfkristallen aus Atorvastatin-Trihydrat-Hemicalciumsalz in dem Breiaufbereitungs- /Lieferungsgefäß, um einen Impfkristallschlamm zu bilden, der von dem Breiaufbereitungs-/Lieferungsdruckgefäß in das verschlossene Druckreaktionsgefäß geführt wird, das die erwärmte, mit Methyl-tert-Butylether gesättigte Kristallisationsmatrix enthält.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Breiaufbereitungs-/Lieferungsgefäß schwenkbar auf einem Traggestell montiert ist und das Methanol und Wassergemisch durch Schütteln des Aufbereitungs-/Lieferungsgefäßes gerührt werden, um das Lösungsmittelgemisch herzustellen.
  5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei das Breiaufbereitungs-/Lieferungsgefäß schwenkbar auf einem Traggestell montiert ist und das Lösungsmittelgemisch und die Impfkristalle durch Schütteln des Aufbereitungs-/Lieferungsgefäßes vermischt werden, um den Impfkristallbrei zu bilden.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Zuführung des Impfbreis von dem Breiaufbereitungs-/Lieferungsgefäß in das verschlossene Druckreaktionsgefäß spätestens 5 Minuten nach dem Beginn der Zugabe von Calciumacetat beginnt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Zuführung des Impfbreis frühestens 3 Minuten nach der Zugabe von Calciumacetat beginnt.
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